CC BY
146
ЕЮ
УДК 616-053.3:616.523-022.6
комплексная оценка состояния здоровья детей
раннего возраста, инфицированных герпетическими вирусами
в первом полугодии жизни
о.в. Халецкая, А.Ю. Шуткова, А.С. федяева,
ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития»
Халеикая Ольга Владимировна - e-mail: ovh14@mail.ru
У детей первого года жизни, не имеющих клиники герпетической инфекции, проведено исследование сыворотки методом иммуноферментного анализа на наличие антител классов IgM, IgG с определением авидности антител класса IgG к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса первого и второго типа, вирусу Эпштейна-Барр. Выделены варианты динамики антителообразования к герпесвирусам у детей данной возрастной группы. Проанализирована корреляция между характером активности инфекционного процесса и показателями физического, нервно-психического развития и уровнем резистентности. Установлено, что у детей, имеющих серологические показатели активного инфекционного процесса, достоверно чаще регистрируются нарушения нервно-психического развития и более низкий уровень резистентности.
Ключевые слова: дети, ранний возраст, герпетические инфекции, иммуноферментный анализ, динамика атителообразования, показатели физического, нервно-психического развития, уровень
резистентности, комплексная оценка состояния здоровья.
We performed blood serum investigation among children of the 1st year of life without clinical signs of herpetic infection on the presence of antibodies of classes IgM and IgG with antibodies of class IgG avidity detection for cytomegalovirus, herpes simplex virus of type 1 and type 2, Epstein-Barr virus using enzyme immunodetection. Among children of this age different variants of dynamics of antibody formation for herpetic viruses are separated. A correlation between activity of infection process and indices of physical, neurologic-and-behavioral development and level of resistance has been analyzed. It was established that disorders of neurologic-and-behavioral development and lower level of resistance are registered significantly more often among children with serological indices of active infectious process.
Key words: children of the first year of life, herpetic infections, enzyme immunodetection, dynamics of antibody formation, indices of physical and neurologic-and-behavioral development,
level of resistance, integrated estimate of health state.
Введение
В последние годы при постоянном совершенствовании методов диагностики и лечения все больше внимания уделяется профилактической медицине, цель которой предупредить возникновение патологии. В связи с этим проведение мониторинга здоровья детей и подростков является не только актуальной медицинской, но и острой социальной проблемой.
Комплексная оценка состояния здоровья детей проводится в соответствии с Инструкцией по комплексной оценке здоровья детей, утвержденной приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 621 от 30 декабря 2003 года (Приложение 1) и включает в себя 4 базовых критерия:
а) наличие или отсутствие функциональных нарушений и/ или хронических заболеваний (с учетом клинического варианта и фазы течения патологического процесса);
б) уровень функционального состояния основных систем организма;
в) степень сопротивляемости организма неблагоприятным внешним воздействиям;
г) уровень достигнутого развития и степень его гармоничности.
На основании полученных данных выставляется диагноз и определяется группа здоровья [1]. Известно, что во многом показатели здоровья подростков и детей старшего возраста определяются состояниями, перенесенными на первом году жизни.
В свою очередь среди причин перинатальной, неонатальной патологии и отклонений в состоянии здоровья детей раннего возраста отмечается увеличение удельного веса инфекционных агентов, в том числе и вирусов семейства герпеса. Инфицирование ребенка может произойти как внутриутробно, так и интранатально и постнатально. Заражение на ранних сроках беременности, когда идут процессы бласто- и эмбриогенеза, как правило, приводит к внутриутробной гибели и тяжелым врожденным порокам, часто не совместимым с жизнью. При инфицировании в более поздние сроки (фетальный период) и интранатально чаще возникают воспалительнодегенеративные изменения в различных тканях и органах, определяющие полиморфность и неспецифичность клинической картины, трудность диагностики. У детей, «повстречавшихся» с герпесвирусами в раннем постнатальном и грудном периодах, данная инфекция в подавляющем большинстве (72-95%) протекает бессимптомно или под масками других заболеваний (ОРВИ, затяжная желтуха и др.). Данные о сроках инфицирования детей герпесвирусами в постнатальном периоде варьируют, тем не менее, считается, что оно происходит в первые месяцы и годы жизни ребенка [2-5, 7].
В литературе появляется все больше данных об участии герпетических вирусов в патогенезе ряда соматических и неврологических заболеваний, возникающих преимущественно у взрослых (рак шейки матки и предстательной железы, эрозивные поражения желудочно-кишечного тракта, атеросклеротическое поражение сосудов, радикулопа-тии, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, синдром хронической усталости) [6, 8, 9]. Несмотря на неугасающий интерес к проблеме герпетических инфекций (ГИ), остается ряд спорных и малоизученных вопросов. Так, имеет место дефицит данных о состоянии специфического иммунитета к герпесвирусам и влиянии этих возбудителей на рост и развитие ребенка раннего возраста.
Цель исследования
Целью исследования явилось изучение показателей специфического иммунитета к ГИ и выявление особенностей состояния здоровья у детей, инфицированных герпесвиру-сами в первом полугодии жизни.
Материал и методы
В исследование включено 66 детей первого полугодия
жизни, находившихся на лечении в отделении раннего возраста МЛПУ «Детская городская клиническая больница № 1» г. Нижнего Новгорода (главный врач - Смирнова Л.А.) по поводу острой соматической патологии. У всех пациентов наблюдалось отягощение анамнеза по реализации риска внутриутробного инфицирования, но на момент включения в обследование манифестная клиника ГИ отсутствовала. Наличие хронической соматической патологии и органического поражения центральной нервной системы являлись критериями исключения из обследования.
Детям проведены: оценка жалоб и анамнеза путем анкетирования родителей, анализа истории болезни и амбулатор-
Педиатрия
ной карты развития ребенка; оценка соматического и неврологического статуса по стандартной методике; лабораторноинструментальное обследование согласно стандартам лечения основного заболевания; исследование специфического иммунитета к ГИ методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие антител (АТ) классов IgM, IgG с определением авидности АТ класса IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ), к вирусу простого герпеса первого (ВПГ-1) и второго типа (ВПГ-2), к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) при поступлении в стационар. Динамика антителообразования у пациентов к данным возбудителям оценивалась через 2 недели, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Кровь матерей исследовалась однократно при поступлении ребенка в стационар.
Всем детям после выписки из стационара проведено динамическое наблюдение в течение года с изучением показателей физического развития центильным методом с определением положения антропометрических показателей (длины, массы тела, окружности головы, окружности грудной клетки), нервно-психического развития по методике Пантюхиной Г.В., Печоры К.Л., Фрухт Э.Л., (1983 г.) [10] и резистентности организма по частоте перенесенных заболеваний за период наблюдения. В настоящее время динамическое наблюдение в течение года осуществлено за 22 детьми из 66 пациентов, включенных в исследование.
Статистическая обработка данных проводилась методами параметрической и непараметрической статистики с помощью прикладного пакета программ Microsoft Excel, лицензионных статистических программ «Statistica 6.0», «Biostat». Использовались критерии хи-квадрат, Спирмена. В качестве вероятности ошибки допускалась величина, равная 0,05 (p<0,05).
Результаты и обсуждение
Анализ возрастного состава пациентов на момент включения в исследование показал преобладание детей в возрасте от 0 до 3 месяцев (57,6%, или 38 человек). Доля детей от 4 до 6 месяцев составила 18,2% (12 человек), от 7 до 9 месяцев - 16,7% (11 человек), от 10 до 12 месяцев - 7,6% (5 человек). Среди пациентов преобладали мальчики (63,6%, или 42 человека).
Основным диагнозом, по поводу которого проводилось лечение, у 36,4% детей была патология бронхолегочной системы, у 25,8% - синдром желтухи, у 10,6% - инфекция мочевой системы. В качестве сопутствующего заболевания у большинства пациентов (72,7%) была выявлена перинатальная патология нервной системы средней степени тяжести, у половины (46,9%) - острая респираторная вирусная инфекция.
Изучение состояния специфического иммунитета к ГИ у матерей подтвердило факт о высокой распространенности данных возбудителей в человеческой популяции [3, 6, 8]. Так, серопозитивными к ВПГ-1 были 91%, к ВЭБ - 92,4%, к ЦМВ - 85%, к ВПГ-2 - 51,5% женщин (рисунок 1). Латентный характер инфекционного процесса (наличие
Педиатрия
Em&jSfc
высокоавидных IgG) был выявлен в большинстве случаев: к ЦМВ - у 73,8%, к ВЭБ - у 63,6%, к ВПГ-1 - у 95,4%, к ВПГ-2 - у 91% матерей. По изолированному наличию IgM первичная ЦМВ-инфекция зарегистрирована у 17,8%, ВЭБ-инфекция - у 14,2% женщин.
100 с
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
РИС. 1.
85
91
51,5
J
92,4
ЦМВ ВПП ВПГ-2 □ суммарные антитела
ВЭБ
Состояние специфического иммунитета к ГИ у матерей (%).
Сочетание высокоавидных АТ класса ^ с АТ класса 1дМ, свидетельствующее о реактивации ЦМВ-инфекции, было обнаружено у 8,5% матерей. Одновременная регистрация высокоавидных и ранних нуклеарных АТ класса ^ к ВЭБ, свидетельствующая о реактивации данной инфекции, имелась у 21,3% матерей. Серопозитивными одновременно к трем ГИ были 42,4%, ко всем четырем - 40,9% матерей. У трети женщин (30,3%) было обнаружено наличие какой-либо одной активной ГИ, у 16,5% - их сочетание.
телям: сохранение серонегативности, развитие первичном инфекции, снижение титра высокоавидных АТ класса ^ в динамике вплоть до их полного исчезновения, стабильный уровень высокоавидных АТ класса ^ в динамике.
Развитие первичной инфекции к ЦМВ по серологическим показателям к концу первого года жизни имели 33,3% пациентов, снижение титра высокоавидных АТ класса ^ в динамике - 9% обследованных, что, вероятно, указывает на их материнское происхождение. Стабильное сохранение титра АТ класса ^ к данному возбудителю обнаружено у 33,3% пациентов, серонегативными остались 24,4% детей. Серонегативными к ВЭБ в течение всего периода наблюдения были 7,8%, инфицировались на первом году жизни -33,3%, снижение титра АТ вплоть до полного их исчезновения имели 19,7%, отсутствие изменения титра АТ - 39,2% детей. К ВПГ-1 серонегативными оказались 42,7% обследованных, снижение титра высокоавидных АТ класса ^ в динамике имели 28,8%, первичная инфекция выявлена лишь у 4,5% детей. Серонегативными к ВПГ-2 осталось большинство детей (89,5%), инфицирование произошло лишь в единичных случаях (1,5%). Таким образом, анализ динамики антителообразования к ГИ у обследованных детей первого года жизни выявил случаи развития первичной инфекции, обусловленные всеми четырьмя возбудителями, но наиболее часто (у трети пациентов) - ЦМВ и ВЭБ (рисунок 3).
90 ,
80
70 --
60
50 --
40
30
20
10 --
0
78,8
15,9
а:
36,4
ЦМВ
л
ВПГ-1
л
68,2
26,5
13,6
5,3
ВПГ-2
ВЭБ
■ активный инфекционный процесс Ш серонегативные □ серопозитивные
РИС. 2.
Состояние специфического иммунитета к ГИ у детей в возрасте до 3 месяцев при первичном обследовании (%).
Оценка данных ИФА при первичном обследовании у детей в возрасте до 3 месяцев показала преобладание детей, серопозитивных к ЦМВ (78,8%) и к ВЭБ (68,2%). Реже пациенты имели АТ класса ^ к ВПГ-1 (63,6%) и к ВПГ-2 (13,6%). При этом активный инфекционный процесс по данным серологического исследования (1дМ) встречался в единичных случаях только при ЦМВ и ЭБВ инфекциях (5,3%) (рисунок 2). Низкую частоту встречаемости активной ГИ у детей первых 3 месяцев жизни необходимо считать результатом передачи плоду трансплацентарно материнских АТ класса ^.
Изучение показателей антителообразования у детей на протяжении одного года наблюдения выявило четыре основных варианта динамики АТ к ГИ по серологическим показа-
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
89,5
427
' Дт3^ \ 28,8
”?44 g WZ 242 ~45~
.IMXHUbZ
ЦМВ ВПП
39,2 33,3
7,8
W
ВПГ-2
■
1S 7
ВЭБ
□ серонегативные □ снижение титра
□ стабильный титр ■ первичная инфекция
РИС. 3.
Оценка динамики антител к ГИ у детей в возрасте одного года (%).
При проведении комплексной оценки состояния здоровья было выявлено, что все дети, включенные в исследование, имеют II группу здоровья. Наличие врожденных пороков развития и хронической патологии не обнаружено ни у одного из пациентов. Оценить функциональное состояние не представляется возможным в связи с ранним возрастом детей.
Оценка физического развития детей, находившихся под динамическим наблюдением, показала, что доля детей с нормальным физическим развитием составила 36,4%, отклонения в виде высокой массы и длины тела (7-8 центи-ли) выявлена у 27,2%, снижения значений массы тела, окружности грудной клетки (2-3 центили) при нормальных показателях длины тела либо снижение значения всех антропометрических показателей - у 36,4% пациентов (рисунок 4).
4
100
100 so 6o 4o 2o o
серонегативные, стабильный т AT снижение т AT Rio42^P=0 041
■ норма □ задержка I □ задержка II ■ задержка III
РИС. 4.
Анализ взаимосвязи уровня нервно-психического развития и характера динамики антител к ГИу детей (%).
Анализ показателей нервно-психического развития позволил выделить следующие группы детей по степени его отклонения. Опережение в нервно-психическом развитии или нормальное нервно-психическое развитие имели 22,7%, задержку навыков на 1 эпикризный срок - 18,2%, задержку на 2 эпикризных срока - 4,6%, задержку на 3 и более эпи-кризных срока - 54,5%. Чаще у обследованных регистрировались отклонения в нервно-психическом развитии в виде задержки формирования активной речи, сенсорных навыков, конструктивной и игровой деятельности (рисунок 5).
При изучении частоты заболеваемости детей на первом году жизни все пациенты были разделены на 3 группы. Самой малочисленной (9%) была группа детей, не имевших острых респираторных заболеваний или болевших не более двух раз без осложнений. Вторую группу составили дети с частотой заболеваний 3-4 раза в год - 27,3%. Наибольшее количество обследованных было отнесено к третьей группе детей (63,7%), перенесших более 4 заболеваний, имевших осложненный или вялотекущий характер (рисунок 6).
Анализ взаимосвязи медико-социальных, биологических факторов риска, в том числе и острой асфиксии в родах, с показателями физического, нервно-психического развития и резистентности у обследованных детей на первом году жизни достоверной зависимости не выявил (р > 0,05).
Нами было проведено изучение степени отклонения, как в физическом, так и в нервно-психическом развитии в груп-
Педиатрия
пах детей, остававшихся серонегативными к ГИ в течение всего периода динамического наблюдения либо имевшими снижение титра АТ, имеющих стабильный титр АТ к ГИ, имевших серологические признаки активации хотя бы одной из ГИ.
Поиск корреляции между динамикой антителообразова-ния и показателями физического развития не выявил статистически значимой зависимости между этими параметрами. Так, у детей, серонегативных к ГИ либо имевших снижение титра АТ, отклонений антропометрических показателей не было. Среди детей со стабильным титром АТ к ГИ зарегистрировано наличие высокого физического развития в 16,7% случаев, низкой массы тела и окружности грудной клетки при нормальном росте в 50% случаев. В группе детей с серологическими признаками активной ГИ нормальное физическое развитие, отклонения в виде высоких либо низких значений антропометрических показателей выявлено в одинаковом проценте случаев (по 33,3%, г=0,121; р=0,600).
Известно, что физическое развитие ребенка - это совокупность морфологических и функциональных свойств организма. Процессы количественного роста антропометрических размеров тела обусловлены воздействием совокупности наследственных и внешнесредовых факторов. Вероятно, активность инфекционного процесса в данном случае не является определяющим фактором для формирования отклонений антропометрических показателей.
Напротив, изучение взаимосвязи характера активности инфекционного процесса и показателей нервно-психического развития выявило следующую зависимость. Оказалось, что все дети (100%), остававшиеся серонегативными либо имевшие снижение титра АТ к герпесвирусам, имели нормальное нервно-психическое развитие. В группе детей с сохранением стабильного титра АТ к ГИ в течение всего периода наблюдения нормальное нервно-психическое развитие, а также задержку развития данных показателей на 1 эпикризный срок, на 3 и более эпикризных срока имели по 33,3% обследованных. В группе детей с серологическими признаками активной инфекции достоверно возрастала доля детей с задержкой становления возрастных навыков на 3 и более эпикризных срока, которая составила 66,7%, и значительно
100
титра АТ АТ Р=0,190 р=0,389
■ норма □ высокое ФР □ недостаток веса ■ недостаток веса и роста
РИС. 5.
Анализ взаимосвязи уровня физического развития и характера динамики антител к ГИ у детей (%).
100
66,6
100
80604020-
серонегативные и дети стабильное сохранение первичное со снижением титра АТ титра АТ инфицирование
1^=0,571 р=0,005 ■ 0 - 2 заболевания □ 3 - 4 острых заболевания ■ более 4 заболеваний
РИС. 6.
Анализ взаимосвязи уровня резистентности и характера динамики антител к ГИ у детей (%).
16,7
-Г
Педиатрия
ЕЮ
реже (в 13,3% случаев) встречались дети без отклонений в нервно-психическом развитии (г=0,422; р=0,041).
Уровень нервно-психического развития человека определяется индивидуальной генетической программой, которая реализуется в условиях воздействия целого ряда пренатальных и постнатальных факторов, в том числе и инфекционных агентов. Первый год жизни является периодом очень интенсивного развития нервной системы ребенка, характеризующегося становлением двигательных, речевых, сенсорных, коммуникативных навыков, основ психической деятельности.
Согласно данным литературы, высокий тропизм герпетических вирусов к нервной системе, раннее инфицирование и длительная персистенция в организме способны привести к морфологическим изменениям в нервной ткани в виде нарушения процессов миелинизации нервных волокон, преимущественно коры, некроза отдельных нейронов, пролиферации глии, снижения мозгового кровотока. Данные отклонения в головном мозге могут усугублять уже имеющиеся повреждения нервной ткани другого генеза (например, вызванные гипоксией), что может проявляться различными патологическими состояниями, в частности, синдромом хронической усталости и иммунной дисфункции [11, 12]. Считаем возможным предположить, что данные структурные нарушения в наиболее интенсивно развивающихся отделах коры головного мозга ребенка раннего возраста могут способствовать нарушению темпов формирования корковых функций. Несомненно, предположение о воздействии герпетических вирусов на уровень нервно-психического развития у детей раннего возраста, не имеющих манифестной клиники ГИ, требует дальнейшего изучения.
Изучение взаимосвязи характера инфекционного процесса с уровнем резистентности, выявило достоверную зависимость между этими показателями. Так, все дети, с сохранением серонегативности или со снижением титра АТ, в динамике по данным ИФА в 100% случаев имели не более 2 острых заболеваний в год с неосложненным течением. У детей со стабильным уровнем АТ к ГИ отмечалась более высокая заболеваемость за период наблюдения. Так, 66,6% пациентов этой группы имели 3-4, 16,7% - 4 и более эпизодов острого респираторного заболевания в год. В группе детей с серологическими признаками активности ГИ была отмечена самая высокая частота встречаемости острых респираторных инфекций: половина детей имели 3-4 эпизода, и столько же детей - более 4 эпизодов простудных заболеваний за период наблюдения. В этой группе пациентов также чаще выявлялись осложнения в виде наслоения бактериальной инфекции, что требовало назначения антибактериальных препаратов (г=0,571; р=0,005).
Роль ГИ в формировании группы часто и длительно болеющих детей достаточно изучена и неоспорима. Участие гер-песвирусов в развитии иммунодефицитов у детей обусловлено тропностью данных инфекционных агентов к лимфоидной ткани, что ведет к угнетению клеточного и менее
гуморального иммунитета. Следствием этого является снижение реактивности организма и увеличение частоты встречаемости острых респираторных заболеваний.
Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы:
1. У детей первых трёх месяцев жизни обнаружена высокая частота встречаемости серопозитивных к ЦМВ (78,8%), ВЭБ (68,2%), ВПГ-1 (63,6%), при этом активная инфекция регистрируется редко, что обусловлено защитными свойствами материнских антител.
2. На первом году жизни у детей выявлено четыре основных варианта динамики антителообразования к ГИ: сохранение серонегативности, развитие первичной инфекции по серологическим показателям, снижение титра высокоавид-ных АТ класса ^ в динамике вплоть до их полного исчезновения, стабильный уровень высокоавидных АТ класса ^.
3. Развитие первичной инфекции по серологическим показателям на первом году жизни наиболее часто отмечено к ЦМВ и ВЭБ (в 33,3% случаев при каждой инфекции); большинство обследованных детей к первому году жизни остаются серонегативными к ВПГ-1 и ВПГ-2.
4. Статистически значимая зависимость нарушений ФР у детей раннего возраста от характера активности инфекционного процесса не обнаружена.
5. Установлена статистически значимая зависимость нарушений НПР и уровня резистентности у детей раннего возраста от характера активности инфекционного процесса: у детей, имеющих серологически активный инфекционный процесс, достоверно чаще регистрируются нарушения НПР и более низкий уровень резистентности организма. И
ЛИТЕРАТУРА
1. Клименов Л.Н., Гордеев В.В. Комплексная оценка состояния здоровья детей и подростков: группы здоровья. Методическое пособие для студентов, интернов и клинических ординаторов. Барнаул: Издательство Алтайский государственный медицинский университет, 2007. 36 с.
2. Черняховский О.Б., Абрамова И.В., Полянчикова О.Л. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска. Российский вестник перинато-логии и педиатрии. 2009. № 1. 88 с.
3. Харламов Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет. Детские инфекции. 2006. № 5 (3). С. 3-10.
4. Баранова И.П., Керимова Ж.Н., Коннова О.А. и др. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни. Детские инфекции. 2007. № 6 (4). С. 75-79.
5. Долгих Т.И., Дроздова С.Г., Кмито Н.Л. и др. Совершенствование диагностики смешанной герпетической инфекции у детей раннего возраста. Детские инфекции. 2006. № 5 (2). С. 64-66.
6. Перинатальные инфекции: практическое пособие. Под ред. проф. Сенчука А.Я., проф. Дубоссарской З.М. М.: МИА, 2005. 318 с.
7. Учайкин В.Ф. Роль инфекции в патологии детей. Педиатрия. 2000. № 5. С. 23-36.
8. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. Под ред. Исакова В.А. СПб.: СпецЛит, 2006. 303 с.
9. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: рекомендации для врачей. СПб. 2006. 96 с.
10. Пантюхина Г.В., Печора К.Л., Фрухт Э.Л. Диагностика нервно-психического развития детей первых трех лет жизни: учебное пособие. М. 1983. 86 с.
11. Володин Н.Н., Корнюшин М.А., Медведев М.И. и др. Выявление структурных изменений головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста при врожденной герпетической инфекции с помощью лучевой диагностики. Вопросы практической педиатрии. 2007. № 2 (1). С. 43-46.
12. Чикина Т.А. Ранние и поздние неврологические осложнения у детей с латентной формой цитомегаловирусной инфекции. Вопросы практической педиатрии. 2007. № 2 (3). С. 18-20.
