CC BY
34
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.132.2-089-037-07
Михеев С.Л.1'2, Мандель И.А.3, Подоксенов Ю.К.12, Свирко Ю.С.12, Суходоло И.В.2, Андреев С.Л.1, Александрова Е.А.1, Пряхин А.С.1, Гусакова А.М.1, Козлов Б.Н.12, Шипулин В.М.12
КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА МАРКЁРОВ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДА ОПЕРАЦИЙ В КОРОНАРНОЙ ХИРУРГИИ
'Научно-исследовательский институт кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», 634012, Томск;
2ФБГОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России 634050, Томск; 3Федеральный научно-клинический центр (больница №83) ФМБА России, 115682, Москва
Цель. Оценить динамику показателей маркёров эндотелиальной дисфункции при операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и их значимость в качестве предикторов осложнённого течения послеоперационного периода в коронарной хирургии.
Материал и методы. В исследование включено 30 больных, перенёсших АКШ в условиях искусственного кровообращения. Изучена концентрация маркёров эндотелиальной дисфункции в плазме крови, включая эндотелин-1 (ET-1) и метаболиты оксида азота (NO): нитрита (NO-), нитрата (NO-) и суммарную концентрацию (NOx.total), до операции, в конце операции и через 24 ч после операции.
Результаты. Осложнённое течение послеоперационного периода наблюдалось у 5(16,7%) больных (1-я группа). В этой группе наблюдалось достоверное превышение уровня ET-1 во всех трёх контрольных точках: как на доопераци-онном этапе, так и по окончании операции и через 24 ч после неё (p = 0,012; p = 0,010;p = 0,015) по сравнению с показателями во 2-й группе (неосложнённое течение). Уровень эндогенного NO-в 1-й группе к концу операции был достоверно ниже, чем во 2-й группе, — 3,98 (1,96—5,82) и 10,53 (7,39—14,15) мкмоль/л соответственно (p = 0,041). Уровень NO- до операции был практически одинаковым в обеих группах, но к концу операции в 1-й группе концентрация NO-была в значительно ниже, чем во 2-й группе, — 0,34 (0,18—0,53) и 1,12 (0,85—1,40) мкмоль/л соответственно (p = 0,001). Выводы. Высокая концентрация ET-1 на всех этапах операции, а также снижение уровня NO2-u NO3- к концу операции могут рассматриваться как предикторы осложнённого течения послеоперационного периода. Гиперпродукция ET-1 и дисбаланс продукции NO при АКШ могут способствовать развитию микроциркуляторной дисфункции и полиорганной недостаточности.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция; аортокоронарное шунтирование; эндотелин-1; оксид азота; нитрат; нитрит; синдром полиорганной недостаточности.
Для цитирования: Михеев С.Л., Мандель И.А., Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С., Суходоло И.В., Андреев С.Л., Александрова Е.А., Пряхин А.С., Гусакова А.М., Козлов Б.Н., Шипулин В.М. Комплексная оценка маркёров дисфункции эндотелия в прогнозировании исхода операций в коронарной хирургии. Клин. мед. 2017; 95 (11): 1026—1034. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1026-1034
Для корреспонденции: Михеев Сергей Леонидович — канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния сердечно-сосудистой хирургии; e-mail: [email protected]
Mikheev S.L.12, Mandel I.A.3, Podoksenov Yu.K.12, Svirko Yu.S.12, Sukhodolo I.V.2, Andreev S.L.1, Aleksandrova E.A.1, Pryakhin A.S.1, Gusakova A.M.1, Kozlov B.N.1,2, Shipulin V.M.1,2 COMPLEX EVALUATION OF ENDOTHELIAL DYSFUNCION MARKERS FOR PREDICTION OF OUTCOMES IN CORONARY SURGERY
'Cardiology Research Institute, 634012, Tomsk, Russia; 2Siberian state medical university, 634050, Tomsk, Russia;
3City clinical hospital №83 of Federal medical-biological agency, 115682, Moscow, Russia
Objective: to evaluate the dynamics of endothelial dysfunction markers during coronary artery bypass grafting (CABG) and to estimate their significance as predictors of postoperative complications in coronary surgery.
Methods. The study included 30patients scheduledfor coronary artery bypass surgery (CABG) with cardiopulmonary bypass. We determined the concentration of endothelial dysfunction markers is blood plasma, including endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide metabolites: total content (NOx.total), nitrite (NO-) and nitrate (NO-) before the surgery, at the end of the surgery and 24 hours postoperatively.
Results. 5 patients (16,7%) demonstrated the complicated course of postoperative period (group I). In this group there was a significantly higher level of ET-1 in all three control points: before the surgery, at the end of the surgery and 24 hours postoperatively (p = 0,012; p = 0,010; p = 0,015) comparing to group II (uncomplicated course). Concentration of NO- at the end of the surgery was substantially lower than in group II — 3,98 (1,96—5,82) and 10,53 (7,39—14,15) ¡xmol/l, accordingly (p = 0,041). Concentration of NO- before the surgery was about the same in both groups, but at the end of the surgery concentration of NO- was significantly lower in group I comparing to group II — 0,34 (0,18—0,53) and 1,12 (0,85—1,40) ¡xmol/l, accordingly, p = 0,001. Conclusion. High level of ET-1 at all stages of the surgery, as well as decline of NO-and NO-levels by the end of the surgery may be regarded as predictors of complicated course ofpostoperative period in CABG patients. Overproduction of ET-1 and imbalance of NO production during CABG may facilitate microcirculatory dysfunction and multiple organ failure. K e y w o r d s: endothelial dysfunction; coronary artery bypass grafting (CABG); endothelin-1 (ET-1); nitric oxide (NO); nitrate; nitrite; multiple organ failure.
For citation: Mikheev S.L., Mandel I.A., Podoksenov Yu.K., Svirko Yu.S., Sukhodolo I.V., Andreev S.L., Aleksandrova E.A., Pryakhin A.S., Gusakova A.M., Kozlov B.N., Shipulin V.M. Complex evaluation of endothelial dysfuncion markers for prediction of outcomes in coronary surgery. Klin. med. 2017; 95 (11): 1026—1034. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1026-1034
For correspondence: Sergei L. Mikheev - MD, PhD,, Dpt. Cardiovascular Surgery; е-mail: [email protected]. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. Part of investigation was performed in the framework of KKhO project «Modern strategy of efficient surgical
treatment of congenital and acquired pathology of left ventricular outflow tract and aortic root associated with heart failure»
approved by biomedical commission of the Institute of Cardiology.
Information about authors:
Mikheev S.L., http://orcid.org/0000-0003-2405-8680
Mandel I.A., http://orcid.org/0000-0001-9437-6591
Podoksenov Yu.K., http://orcid.org/0000-0002-8939-2340
Svirko Yu.S., http://orcid.org/0000-0002-2258-3564
Sukhodolo I.V., http://orcid.org/0000-0001-9848-2068
Andreev S.L., http://orcid.org/0000-0003-4049-8715
Aleksandrova E.A., http://orcid.org/0000-0002-1787-4260
Pryakhin A.S., http://orcid.org/0000-0003-0532-8091
Gusakova A.M., http://orcid.org/0000-0002-3147-3025
Kozlov B.N., http://orcid.org/0000-0002-0217-7737
Shipulin V.M., http://orcid.org/0000-0003-1956-0692
Received 08 .11.16 Accepted 21.02.17
Известно, что у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) имеет место дисбаланс в системе гуморальных вазоактивных веществ, к числу которых относятся эндотелин-1 (ЕТ-1) и метаболиты оксида азота (N0) [1—6]. N0 является одним из ключевых звеньев в патофизиологии окислительного стресса, в частности в процессе ишемии-реперфузии при кардиохирурги-ческих операциях в условиях искусственного кровообращения (ИК) [4, 7—9]. В норме синтезированный в эндотелии N0 диффундирует в подлежащие глад-комышечные клетки, реализуя свои вазоактивные эффекты через систему цГМФ [10]. При ИБС значительно нарушается функциональная активность эндотелия, развивается гиперпродукция N0, который попадает в поток крови, где инактивируется в результате реакций свободнорадикального окисления [11, 12]. Избыточная продукция N0 на ранних этапах атеросклеротическо-го поражения артерий имеет компенсаторное значение, направленное на поддержание тканевой перфузии, затем избыток N0 способствует усилению дисфункции эндотелия путём активации апоптоза, подавления N0-синтаз и угнетения сократительной функции миокарда [10—14]. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органах, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов при ИБС [7, 15]. Публикации последних лет указывают на нарушение продукции N0 при операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях ИК, однако исследования противоречивы [16, 17] и представленные клинические данные требуют дополнительного изучения.
Эндотелин-1 (ЕТ-1) — вазоактивный пептид, идентифицированный впервые в 1988 г. [18] и секретируе-мый преимущественно эндотелием (60—85% от общего количества), а также гладкомышечными клетками, кардиомиоцитами, фибробластами [19, 20]. Активные исследования последних лет изменили первичную точку зрения на ЕТ-1: показано, что это не просто мощный вазоконстриктор, но важный регулятор ремоделирова-ния и гипертрофии миокарда, ангиогенеза и продук-
ции внеклеточного матрикса, экскреции натрия и воды [21]. Доказана важная роль системы ЕТ-1 в патогенезе системной и лёгочной гипертензии, атеросклероза, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности [21, 22]. Показано, что повышенный уровень ЕТ-1 положительно коррелирует с тяжестью некротического поражения и частотой развития аритмий в остром периоде инфаркта миокарда [23]; при этом селективная блокада эндотелиновых рецепторов ЕТ-А в эксперименте благоприятно влияет на выживаемость, частоту аритмий, морфологию и функцию миокарда [24]. Также показана отрицательная корреляция между уровнем ЕТ-1 у пациентов с инфарктом миокарда и значением фракции выброса левого желудочка через 30 дней после инфаркта, и положительная корреляция с необходимостью коронарной реваскуляри-зации [25]. В проспективном исследовании В. Dorman и соавт. [26] показано, что уровень ЕТ-1 повышается во время операции АКШ; при этом АКШ в условиях ИК приводит к значимому (на 200%) повышению уровня ЕТ-1 в крови по сравнению с АКШ на работающем сердце (повышение на 50%). В послеоперационном периоде у пациентов, перенесших АКШ в условиях ИК, также отмечалось повышение уровня ЕТ-1, что коррелировало с длительностью искусственной вентиляции лёгких и сроками пребывания больных в стационаре. Через 1, 6 и 24 ч (пиковые значения) после операции АКШ в условиях ИК наблюдается достоверное повышение уровня ЕТ-1, которое сохраняется до 7 сут после операции. При этом выявлена положительная корреляция между концентрацией ЕТ-1 и активностью воспалительного ответа в послеоперационном периоде, что указывает на потенциальную взаимосвязь между ИК и гиперпродукцией ЕТ-1 [27]. При этом исследователи не находят корреляций между предоперационным уровнем ЕТ-1 и частотой ранней (3 мес после операции) окклюзии шунтов, а также количеством неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 5 лет после операции [28]. Показано, что эндотелиальная дисфункция и нарушение эндотелийзависимой вазодилатации
развиваются к 90-й минуте ИК, усиливаясь с течением времени [29]. В связи с этим длительность ИК является независимым фактором риска осложнений послеоперационного периода [30]. Значение метаболитов N0 и ЕТ-1 как маркёров благоприятного/неблагоприятного
Клиническая характеристика пациентов
Таблица 1
Показатель Исходные показатели (n = 30) 1-я группа (n = 5) 2-я группа (n = 25)
Средний возраст, годы 66 ± 5 64 (58—67) 65 ± 6
Пол, n (%):
мужской 19 (63,3) 3 (60) 16 (64)
женский 11 (36,6) 2 (40) 9 (36)
Площадь поверхности тела, м2 1,96 ± 0,18 1,97 (1,79—2,08) 1,94 ± 0,19
Индекс массы тела, кг/м2 26,8 ± 3,15 28,2 (25,3—30,1) 26,3 ± 3,7
Стенокардия напряжения, ФК, n (%):
II 10 (33,3) 0 10 (40)
III 20 (66,6) 5 (100) 15 (60)
Недостаточность кровообращения, ФК по NYHA, n (%):I
II 12 (40) 2 (40) 10 (40)
III 18 (60) 3 (60) 15 (60)
Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 26 (86,7) 5 (100) 21 (84)
Фракция выброса левого желудочка, % 53 ± 3,6 46 (44—51)* 54 ± 4,1*
Систолическое давление в лёгочной
артерии, мм рт. ст., n (%):
до 25 26 (86,6) 3 (60) 23 (92)
30—60 4 (13,3) 2 (40)* 2 (8)*
Периферическая ангиопатия, n (%):
брахиоцефальных артерий (стеноз > 50%) 8 (26,6) 1 (20) 7 (28)
артерий нижних конечностей (стеноз > 50%) 11 (36,6) 2 (40) 9 (36)
Курение, n (%):
на момент исследования 11 (36,6) 3 (60)* 8 (32)*
в анамнезе 7 (23,3) 1 (20) 6 (24)
Количество шунтируемых артерий, n (%):
2 3 (10) 0* 3 (12)*
3 19 (63,3) 2 (40) 17 (68)
4 8 (26,6) 3 (60)* 5 (20)*
Длительность ИК, мин (M ± m) 113,1 ± 17,6 148 (114—169)* 98,2 ± 19,4*
Время пережатия аорты, мин (M ± m) 93,9 ± 15,7 116 (99—142)* 86,3 ± 17,8*
Оценка риска операции по EuroSCORE, баллы, n (%):
2 3 (10) 0 3 (10)
3 11 (36,6) 1 (20) 10 (33,3)
4 9 (36,6) 2 (40)* 7 (23,3)*
5 7 (23,3) 2 (40)* 5 (16,6)*
Примечани е.Здесь и в табл. 2: * -пами (p < 0,05).
- достоверность различии между груп-
Original investigations
течения послеоперационного периода в коронарной хирургии изучено недостаточно, не ясны взаимосвязь между активностью вазопрессорных и вазодилати-рующих факторов и точные причины их дисбаланса. В контексте изложенного выяснение механизмов эндо-телиальной дисфункции, определение предикторов осложнённого течения послеоперационного периода при АКШ является актуальным и практически востребованным.
Цель настоящего исследования — оценить динамику показателей маркёров эндотелиальной дисфункции как предикторов осложнённого течения послеоперационного периода в коронарной хирургии.
Материал и методы
Клиническое исследование, одобренное локальным этическим комитетом, выполнено в отделении сердечнососудистой хирургии НИИ кардиологии Томска в 2013—2015 гг. В исследование включено 30 больных ИБС, стенокардией напряжения II—III функционального класса (ФК), перенесших операцию АКШ в условиях ИК. Перед включением в исследование диагноз верифицировался на основании комплекса клинических и инструментальных данных (лабораторные исследования, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиография, коронарография). Все пациенты получали медикаментозную терапию ИБС и фоновой патологии согласно принципам доказательной медицины и Российским национальным рекомендациям [31, 32]. Необходимым критерием включения являлось также наличие подписанного пациентом информированного согласия. Клиническая характеристика и особенности оперативного вмешательства у пациентов, включённых в исследование, до и после разделения на группы отражена в табл. 1.
Критерии исключения из исследования: некорригированная артериальная гипертензия; наличие постинфарктной аневризмы левого желудочка; фракция выброса левого желудочка менее 40%; нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия по классификации Лауна—Вольфа—Райяна III класса и выше, трепетание и фибрилляция предсердий); врождённые и приобретённые клапанные пороки сердца; хроническая
почечная и печёночная недостаточность; сахарный диабет; наличие онкологического заболевания; тяжёлые, требующие коррекции декомпенсированные заболевания гематолимфоидного комплекса, лёгких, эндокринных органов.
По классификации EuroSCORE [33] больные отнесе -ны к категории средней и высокой степени операционного риска: 2—5 баллов (1,51—3,74%). Хирургическое вмешательство у всех больных не различалось по характеру и проводилось с применением стандартного анестезиологического протокола и протокола перфу-зиологического обеспечения [34].
Определение концентрации маркёров эндотелиаль-ной дисфункции проводилось за 24 ч до операции (1-я проба), по окончании операции (2-я проба), через 24 ч после операции (3-я проба). Исследование функции эндотелия включало определение концентрации ET-1, эндогенного нитрита (NO-) и нитрата (NO-), а также суммарной концентрации метаболитов NO (NOx.total). За 2 сут до оперативного вмешательства утром натощак у пациентов после 10-минутного отдыха в положении сидя производили забор 4 мл венозной крови в пробирку с ЭДТА (1-я проба); 2-ю и 3-ю пробы забирали в условиях отделения реанимации из периферической вены без использования катетеров. Полученные образцы центрифугировали в течение 15 мин при 3000 g об/мин для отделения плазмы. Образцы плазмы были затем заморожены и хранились при -40°C до выполнения анализа. Концентрацию ET-1 определяли тест-системой фирмы Biomedica (Австрия) методом твердофазного иммуноферментного анализа с пиком абсорбции 450 нм. Указанный набор имеет предел чувствительности, равный 0,02 фмоль/мл. Специфичность используемых в этом наборе антител описана ранее [35], он также использовался в исследованиях в популяции людей нашей группой и другими исследователями [36, 37]. Концентрацию метаболитов NO определяли с помощью наборов R&D system System (R&D Systems Parameter Total NO/Nitrite/NitrateKit, NO- 32—80 мкмоль/л, NO-63—165 мкмоль/л, США) ферментным колориметрическим методом [38], методика успешно апробирована в научных исследованиях [39]. Все образцы, полученные от одного субъекта, исследованы одним набором во избежание межтестовой вариации.
Статистический анализ и обработка полученных данных проведены в программах Excel из пакета Microsoft Office 2007 (США), Statistica 6.0 for Windows компании StatSoft Inc. (США) [40]. Данные представлены в виде M ± Sd, где M — среднее значение показателя; Sd — среднеквадратическое отклонение, и Me (25% Q—75% Q), где Me — медианное значение показателя, а (25% Q—75% Q) — интерквартильный размах (Q75%—Q25%). Нормальность законов распределения числовых показателей проверяли при помощи критерия Колмогорова—Смирнова. Для исследования взаимосвязи количественных показателей рассчитывали коэффициент непараметрической корреляции Спирме-
на. Достоверность различий количественных показателей проверяли при помощи и-критерия Манна—Уит-ни (сравнения попарно независимых групп данных), ^-критерия Вилкоксона (сравнения попарно связанных групп данных). Различия считали достоверными при р < 0,05 [40].
Результаты
После оперативного вмешательства в зависимости от характера течения послеоперационного периода все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (осложнённое течение послеоперационного периода) включено 5 пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде развился синдром полиорганной недостаточности (СПОН). У 2 пациентов СПОН развился по причине желудочного кровотечения, у 3 больных причиной стала острая сердечная недостаточность. Эндоскопически у 2 больных верифицированы эрозивно-геморрагический гастрит и кровоточащие эрозии слизистой оболочки желудка, потребовавшие применения эндоскопического гемостаза и медикаментозного лечения. В 1-й группе у 3 больных проводилась внутри-аортальная баллонная контрпульсация в течение 3—5 дней; 1 пациент получал заместительную почечную терапию; все 5 пациентов нуждались в проведении продлённой искусственной вентиляции лёгких в течение от 8 до 12 сут.
Во 2-ю группу включены больные с неосложнённым течением послеоперационного периода. Длительность ИК в этой группе пациентов составила 78,2 ± 9,4 мин, время пережатия аорты — 54,3 ± 22,8 мин. Пробуждение пациентов в послеоперационной палате происходило через 2—4 ч после операции, восстановление самостоятельного дыхания — через 7—11 ч. Во 2-й группе ни у одного из пациентов не требовалось проводить продлённую ИВЛ, заместительную почечную терапию, внутриаортальную баллонную контрпульсацию. Проводили стандартную консервативную терапию, включая антикоагулянты, дезагреганты, Р-блокаторы, ингибиторы протонной помпы, инфузионную терапию и другие лекарственные препараты (по показаниям). Все пациенты были в течение 48 ч переведены в кардиологические отделения, осложнений в раннем послеоперационном периоде в этой группе пациентов не отмечалось.
Обращает на себя внимание, что для пациентов 1-й группы характерны значительно большие продолжительность ИК (и = 1,875; р = 0,021) и время пережатия аорты (и = 2,348; р = 0,033) по сравнению со 2-й группой, что может быть обусловлено достоверно большим количеством шунтируемых артерий (и = 9,498; р = 0,044). При анализе исходных клинических данных достоверных различий по полу и возрасту, степени недостаточности кровообращения по NYHA, тяжести стенокардии напряжения, выраженности периферической ангиопатии в группах не выявлено. В то же время для пациентов 1-й группы характерна более низкая
Концентрация ET-1, фмоль/л 14,0-
10,5-
7,0-
3,5-
9,01 -1 9,23 1 »
-II
-■— 1 -я группа (n = 5) -О- 2-я группа (n = 25)
8,68
До операции
Окончание операции
24 ч после операции
Рис. 1. Динамика концентрации ET-1 в плазме крови у больных с различным течением послеоперационного периода.
фракция выброса левого желудочка (и = 11,683; р = 0,046) и более высокая частота лёгочной гипертензии (и = 3,182; р = 0,021), а также более высокий средний балл EuroSC0RE (и = 9,394; р = 0,040), что может объяснять развитие СПОН у данной когорты пациентов.
На дооперационном этапе у пациентов 1-й группы выявлен высокий уровень ЕТ-1 — 9,01 (5,86—12,48) фмоль/мл (и = 1,238; р = 0,012). В динамике уровень ЕТ-1 в 1-й группе оставался высоким: к концу операции он со -ставил 9,23 (6,03—12,96) фмоль/мл, через 24 ч после операции — 8,68 (5,64—12,06) фмоль/мл. При этом наблюдалось достоверное превышение уровня ЕТ-1 в группе с осложнённым течением послеоперационного периода во всех трёх контрольных точках как на дооперационном этапе, так и по окончании операции и через 24 ч после неё (р = 0,012; р = 0,010; р = 0,015). На дооперационном этапе в 1-й группе были выявлены низкие показатели N0- — 9,23 (6,48—12,53) мкмоль/л, Шх^оЫ — 10,51 (7,44—13,21) мкмоль/л, однако различия с показателями во 2-й группе были статистически недостоверны (р = 0,11). Во 2-й группе концентрация ЕТ-1 до операции составила 1,83 (0,87—3,12) фмоль/мл, Ж)- — 13,98 (10,96—18,45) мкмоль/л, Ш- — 1,32 (1,04—1,61) мкмоль/л, Шх^оЫ — 15,30 (12,13— 18,06) мкмоль/л. Уровень ЕТ-1 в конце операции у больных 2-й группы составил 1,53 (0,79—2,96) фмоль/мл, через 24 ч после операции — 1,57 (0,81—3,07) фмоль/мл (табл. 2, рис. 1).
Между уровнем ЕТ-1 в конце операции и риском кардиохирургического вмешательства по шкале EuroSC0RE отмечена сильная корреляция (г = 0,75; р = 0,001) .
Содержание N0x.total к концу операции у больных 1-й группы составило 4,22 (1,98—6,79) мкмоль/л, что достоверно ниже доопераци-онного значения (р = 0,041). К концу первых операционных суток концентрация N0x.total повышалась до 26,76 (24,01—29,87) мкмоль/л, что превышало аналогичный показатель как во 2-й группе, составивший 12,65 (9,68—15,85) мкмоль/л (р = 0,02), так и в 1-й группе до операции и сразу после операции (р = 0,021 и р = 0,003 соответственно). Во 2-й группе уровень
Original investigations
NOx.total колебался незначительно. Динамика концентрации NOx.total в плазме крови приведена на рис. 2.
Уровень эндогенного NO- в 1-й группе при осложнённом течении послеоперационного периода уже к концу операции был достоверно ниже, чем во 2-й группе, — 3,98 (1,96—5,82) и 10,53 (7,39—14,15) мкмоль/л соответственно (p = 0,041), а через 24 ч после операции значитель -но возрастал и составлял 25,9 (22,85—29,93) мкмоль/л, достоверно превышая аналогичный показатель во 2-й группе (p = 0,011), в которой колебания уровня NO-на протяжении периоперационного периода были незначительными(рис. 3).
Уровень NO- до операции был практически одинаковым в обеих группах и составлял 1,28 (1,04— 1,46) мкмоль/л в 1-й группе и 1,32 (1,04—1,61) мкмоль/л во 2-й группе, однако уже к концу операции в 1-й группе концентрация NO- была в 3 раза ниже, чем во 2-й группе: 0,34 (0,18—0,53) и 1,12 (0,85—1,40) мкмоль/л соответственно (p = 0,001), и незначительно повышалась к концу первых суток после операции, оставаясь, однако, на достоверно более низком уровне по сравнению с показателем во 2-й группе — 0,86 (0,67—1,02) и 1,37 (1,10—1,66) мкмоль/л соответственно (p = 0,48; рис. 4).
Обсуждение
Высокий уровень ET-1 в плазме наблюдается при сахарном диабете, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности [21]. ET-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, но очень быстро образуется под воздействием гипоксии из многих факторов: адреналина, ангиотензина II, цитокинов [3, 5], синтез и высвобождение которых в большом количестве происходят во время ИК.
Таблица 2
Концентрация маркёров функции эндотелия в периоперацион-ном периоде, Me(Q25—Q75)
Показатель 1-я группа (n = 5) 2-я группа (n = 25)
ЕТ-1, фмоль/мл:
до операции 9,01 (5,86- -12,48)* 1,83 (0,87- -3,12)*
конец операции 9,23 (6,03- -12,96)* 1,53 (0,79- -2,96)*
24 ч после операции 8,68 (5,64- -12,06)* 1,57 (0,81- -3,07)*
N03", мкмоль/л:
до операции 9,23 (6,48- -12,53) 13,98 (10,96- -18,45)
конец операции 3,98 (1,96- -5,82)* 10,53 (7,39- -14,15)*
24 ч после операции 25,9 (22,85- -29,93)* 11,28 (8,08- -14,96)*
N0", мкмоль/л:
до операции 1,28 (1,04- -1,46) 1,32 (1,04- -1,61)
конец операции 0,34 (0,18- 0,53)* 1,12 (0,85- -1,40)*
24 ч после операции 0,86 (0,67- -1,02)* 1,37 (1,10- -1,66)*
N0x.total, мкмоль/л:
до операции 10,51 (7,44- -13,21) 15,30 (12,13- -18,06)
конец операции 4,22 (1,98- 6,79)* 11,65 (8,45- -14,97)*
24 ч после операции 26,76 (24,01- -29,87)* 12,65 (9,68- -15,85)*
Концентрация 1ЧОхЛо1а1, мкмоль/л
операции операции операции
Рис. 2. Динамика NOx.total в плазме крови у больных с различным течением послеоперационного периода.
Концентрация N07, мкмоль/л
операции операции операции
Рис. 3. Динамика концентрации NO- в плазме крови у больных с различным течением послеоперационного периода.
Концентрация N07, мкмоль/л
операции операции операции
Рис. 4. Динамика концентрации эндогенного NO:¡ в плазме крови у больных с различным течением послеоперационного периода.
Результаты нашего исследования продемонстрировали чёткую взаимосвязь между повышением концентрации ЕТ-1 в плазме крови и осложнённым течением послеоперационного периода после АКШ, причём повышение концентрации ЕТ-1 у пациентов с СПОН наблюдалось уже на дооперационном этапе и сохранялось во всех контрольных точках, что позволяет говорить об исходном уровне ЕТ-1 как о достоверном предикторе повышенного риска оперативного вмешательства.
Исследования А. Не^ап и соавт. [28] показали, что концентрация ЕТ-1 не связана с окклюзией шунтов в послеоперационном периоде и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями в сроки от 3 до 7 лет после операции. В других исследованиях отмечена чёткая корреляция между активностью воспалительного ответа в послеоперационном периоде и концентрацией
ЕТ-1 [27]. Это соотносится с тем фактом, что провоспа-лительные цитокины (фактор некроза опухоли а, трансформирующий ростовой фактор в и др.) и тканевая гипоксия являются мощными индукторами продукции ЕТ-1 в эндотелии [41, 42]. В нашем исследовании также выявлена чёткая корреляция между длительностью ИК и концентрацией ЕТ-1. Активность воспалительного ответа может объяснить гиперпродукцию ЕТ-1 после операции и через 24 ч после неё как связанную с массивным высвобождением провоспалительных факторов во время ИК, но не объясняет исходно высокий уровень ЕТ-1 у пациентов с осложнённым течением послеоперационного периода, что указывает на необходимость проведения дальнейших исследований в этой области. Обращает на себя внимание чёткая корреляция между уровнем ЕТ-1 и риском кардиохирургического вмешательства по шкале EuroSCORE, что также свидетельствует о высокой прогностической значимости этого маркёра.
Высокая концентрация ЕТ-1 в условиях атероскле-ротического поражения сосудов и выраженного дисбаланса продуктов N0 может приводить к микроангио-патии и гипоперфузии органов и тканей. Наше исследование продемонстрировало, что концентрации N0^ и N0^ до операции у пациентов обеих групп достоверно не различались; таким образом, этот показатель не может являться прогностическим маркёром осложнённого течения послеоперационного периода и высокого риска кардиохирургического вмешательства. Уровень эндогенного N0^ у пациентов 1-й группы демонстрировал чёткую тенденцию к снижению интраоперационно и оставался низким через 24 ч после операции. Подобная динамика выявлена у пациентов, перенёсших АКШ на фоне непульсирующего режима ИК [16], но не у больных, перенёсших операцию на работающем сердце.
Динамика концентрации N0^ у пациентов 1-й группы отличалась достоверным снижением уровня маркёра к концу операции, и демонстрировала значимый прирост через 24 ч после начала оперативного вмешательства. Указанные изменения могут характеризовать активацию индуцибельной и эндотелиальной N0-синтаз в раннем послеоперационном периоде как одно из звеньев патогенеза системного воспалительного ответа [43]. Физиологически низкая концентрация N0 увеличивает сократимость миокарда, в то время как патологически высокая концентрация оказывает отрицательное инотропное действие, нарушая функцию потенциал-зависимых кальциевых каналов [44]. Кроме того, в больших концентрациях N0 опосредованно угнетает сократительную функцию миокарда через реакцию с супероксид-анионом с формированием токсичного пероксинитрита, оказывающего кардиодепрессив-ное действие [45]. Анализ полученных нами данных показывает, что дисбаланс синтеза и деградации N0 на фоне АКШ в условиях ИК имеет дезадаптивный характер и способствует осложнённому течению послеоперационного периода.
Проведение ИК способствует разрушению эритроцитов в сосудистом русле, приводя к повышению концентрации свободного гемоглобина в плазме крови. Содержащийся в плазме гемоглобин в свою очередь способен связывать образующийся N0 и усугублять дисфункцию эндотелия [13, 46]. По нашим данным, характер динамики концентрации продуктов N0 при тяжёлом течении послеоперационного периода согласуется с данными экспериментальных исследований, приведённых в литературе [1, 47].
Показано, что адекватная продукция N0 препятствует повреждению слизистой оболочки желудка, связанному с микроциркуляторной дисфункцией, в то время как ЕТ-1 является одним из медиаторов, способствующих образованию стрессовых язв [48]. В связи с этим показательно, что у 2 из 5 пациентов 1-й группы причиной формирования СПОН явилось именно желудочное кровотечение. Это подтверждает патогенетическую роль дисбаланса в системе ЕТ-1 и N0 в формировании стрессовых язв желудка у пациентов, перенёсших АКШ [37], а также указывает на потенциальную пользу активной антисекреторной терапии у пациентов с исходно высоким уровнем ЕТ-1 в плазме крови перед плановым кардиохирургическим вмешательством.
ЕТ-1 оказывает значимое положительное инотроп-ное действие, стимулируя сократительную способность кардиомиоцитов путём регуляции ионных токов через систему протеинкиназы С [49]. Кроме того, ЕТ-1 способен приводить к развитию гипертрофии миокарда, что является формой компенсаторного ответа на патологическое увеличение постнагрузки [50]. Эти факты позволяют предполагать адаптивную роль гиперпродукции ЕТ-1 у пациентов с острой сердечной недостаточностью в послеоперационном периоде, направленную на поддержание перфузии жизненно важных органов за счёт инотропного эффекта и централизации кровообращения, что, с учётом сильнейшей вазокон-стрикторной активности, приводит к микроциркуля-торной органной дисфункции.
Заключение
Осложнённое течение послеоперационного периода в коронарной хирургии характеризуется достоверными изменениями концентрации маркёров функции эндотелия: высокой концентрацией эндотелина-1 и дисбалансом продуктов деградации оксида азота. Высокий уровень эндотелина-1 на всех этапах операции, а также снижение концентрации нитрата и нитрита к концу операции могут рассматриваться как предикторы осложнённого течения послеоперационного периода. Кроме того, гиперпродукция эндотелина-1 и дисбаланс продукции оксида азота в периоперационном периоде при аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения являются важным патогенетическим звеном развития послеоперационных осложнений, способствуя развитию микроциркуля-торной дисфункции и полиорганной недостаточности,
Original investigations
и могут использоваться в качестве прогностических маркёров.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Настоящее исследование проведено в рамках выполнения темы научно-исследовательских работ КХО 025 «Современная стратегия эффективного хирургического лечения врождённой и приобретённой патологии выходного отдела левого желудочка и корня аорты, ассоциированной с сердечной недостаточностью», одобренной комиссией по биомедицинской этике НИИ кардиологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Медведев Д.В., Звягина В.И. Изучение окислительных процессов в ткани сердца крыс при моделировании дефицита оксида азота. Сибирский медицинский журнал. 2013; 2: 92—6.
2. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Картавенко В.И. и др. Генерация оксида азота лейкоцитами периферической крови в норме и при патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003; 4: 11—3.
3. Brett S.J., Quinlan G.J., Mitchell J. Production of nitric oxide during surgery involving cardiopulmonary bypass . Crit. Care Med. 1998; 26: 208—9.
4. Gemici B., Tan R., Ongut G., Izgut-Uysal V.N. Expressions of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in gastric ischemia-reperfusion: role of angiotensin II . J. Surgical Research. 2010; 161: 126—33.
5. Lazaratos S., Kashimura H., Nakahara A., Fukutomi H., Osuga T., Goto K. L-arginine and endogenous nitric oxide protect the gastric mucosa from endothelin-l-induced gastric ulcers in rats J. Gastroenterol. 1995; 30: 578—84.
6. Meeta J., La Russo N.F., Gores G.J. Nitric oxide in gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis: linking inflammation to oncogenesis. Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001; 281: 626—34.
7. Calatayud S., Barrachina D., Esplugues J.V. Nitric oxide: relation to integrity, injury, and healing of the gastric mucosa . Microscopy Research and Technique. 2001; 53: 325—35.
8. Абакумов М.М., Голиков П.П. Оксид азота и свертывающая система крови в клинике. Вестник Российской академии мед. наук. 2005; 10: 53—7.
9. Lancaster J.R. Nitric oxide in cells. American Scientist. 1992; 80: 248—59.
10. Гуревич К.Г., Шимановский Н.Л. Оксид азота: биосинтез, механизм действия, функции. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.. 2000; 29(4): 16—22.
11. Кравчун П.Г., Лапшина Л.А., Глебова О.В. Эндотелиальная функция и кардиогемодинамика в кластерах, разделённых по уровню эндотелина-1, при остром инфаркте миокарда и позднем постинфарктном периоде. Международный медицинский журнал. 2012; 18(1): 22—7.
12. Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелин. Россй-ский кардиологический журнал. 2008; 1(69): 71—5.
13. Чумакова С.П., Уразова О.И., Шипулин В.М., Новицкий В.В. Патология эритроцита: предикторы гемолиза в кардиохирургии. Томск: Печатная мануфактура; 2015.
14. Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Капилевич Л.В., Медведев М.А. Роль оксида азота в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц. Бюллетень сибирской медицины, 2004; 1: 7—26.
15. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O., Paragano A., Cacharron J.L., Machado R.A . Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal . Cardiovasc. Diabetol. 2006; 5: 4—22.
16. Lanzarone E., Gelmini F., Fumero A., Carini M., Costantino M.L., Fumero R . et al . Preservation of endothelium nitric oxide release during beating heart surgery with respect to continuous flow cardiopulmonary bypass . Perfusion. 2010; 25(2): 57—64.
17. Viaro F., Baldo C.F., Capellini V.K., Celotto A.C., Bassetto S., Rodrigues A.J. et al. Plasma nitrate/nitrite (NOx) is not a useful biomarker to predict inherent cardiopulmonary bypass inflammatory response J. Card. Surg. 2008; 23(4): 336—8.
Оригинальные исследования
18 . Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y. et al .A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988; 332: 411—5.
19. Miyauchi T., Masaki T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system . Annu. Rev. Physiol. 1999; 61: 391—415.
20. Kisanuki Y.Y., Emoto N., Ohuchi T., Widyantoro B., Yagi K., Nakayama K. et al. Low blood pressure in endothelial cell-specific endothelin-1 knockout mice . Hypertension. 2010; 56(1): 121—8.
21. Rodriguez-Pascual F., Busnadiego O., Lagares D., Lamas S. Role of endothelin in the cardiovascular system . Pharmacol. Res. 2011; 63(6): 463—72.
22. Kedzierski R.M., Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease . Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001; 41: 851—76.
23. Kolettis T.M., Barton M., Matsumura Y. Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction Cardiol. Rev. 2013; 21(5): 249—56.
24. Ozdemir R., Parlakpinar H., Polat A., Colak C., Ermis N., Acet A. Selective endothelin a (ETA) receptor antagonist (BQ-123) reduces both myocardial infarct size and oxidant injury. Toxicology. 2006; 219(1—3): 142—9.
25. Mayyas F., Al-Jarrah M., Ibrahim K., Mfady D., Van Wagoner D.R. The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization . Cardiovasc. Pathol. 2015; 24(1): 19—25.
26. Dorman B.H., Kratz J.M., Multani M.M., Baron R., Farrar E., Walton S. et al. A prospective, randomized study of endothelin and postoperative recovery in off-pump versus conventional coronary artery bypass surgery J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2004; 18(1): 25—9.
27. Cuculi F., Lim C.C., van Gaal W., Testa L., Westaby S., Arnold J.R. et al. Systemic levels of endothelin correlate with systemic inflammation and not with myocardial injury or left ventricular ejection fraction in patients undergoing percutaneous coronary intervention and on-pump coronary artery bypass grafting Interact. Cardiovasc Thorac. Surg. 2011; 13(6): 585—9.
28. Hedman A., Larsson P.T., Alam M., Wallen N.H., Nordlander R., Samad B.A. CRP, IL-6 and endothelin-1 levels in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Do preoperative inflammatory parameters predict early graft occlusion and late cardiovascular events? Int. J. Cardiol. 2007; 120(1): 108—14.
29. Ohri S.K., Velissaris T. Gastrointestinal dysfunction following cardiac surgery. Perfusion. 2006; 21(4): 215—23.
30. Viana F.F., Chen Y., Almeida A., Baxter H.D., Cochrane A.D., Smith J. Gastrointestinal complications after cardiac surgery: 10-year experience of a single Australian centre . ANZ J. Surgery. 2013; 81(9): 651—6.
31. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность, 2013, 14(7).
32. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10(6) Приложение 2.
33. Roques F., Nashef S.A., Michel P., Gauducheau E., de Vincentiis C., Baudet E. et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur. J. Cardiothorac Surg. 1999; 15(6): 816—22.
34. Бунятян А.А., ред. Справочник по анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина; 2005; 400 с.
35. Wagner A., Domanovits H., Holzer M., Roggla M., Mullner M., Oschatz E . et al . Plasma endothelin in patients with acute aortic disease . Resuscitation. 2002; 53: 71—6.
36. Katayama T., Yano K., Nakashima H., Takagi C., Honda Y., Suzuki S. et al. Clinical significance of acute-phase endothelin-1 in acute myocardial infarction patients treated with direct coronary angioplasty. Circ. J. 2005; 69: 654—8.
37. Мандель И.А., Суходоло И.В., Плешко Р.И., Анищук А.А., Киселев В.О., Подоксенов Ю.К. и др. Желудочно-кишечные кровотечения в кардиохирургии при эндотелиальной дисфункции. Клиническая медицина. 2014; 92(3): 63—8.
38. Miles A.M., Wink D.A., Cook J.C., Grisham M.B. Determination of nitric oxide using fluorescence spectroscopy. Methods Enzymol. 1996; 268: 105—20.
39. Whitworth J.R., Ivy D.D., Gralla J., Narkewicz M.R., Sokol R.J. Pulmonary vascular complications in asymptomatic children with portal hypertension. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009; 49(5): 607—12.
40. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICAL.: Ме-диаСфера; 2006; 3-е изд.; 312 с.
41. Kurihara H., Yoshizumi M., Sugiyama T., Takaku F., Yanagisawa M., Masaki T. et al . Transforming growth factor-beta stimulates the expression of endothelin mRNA by vascular endothelial cells. BiochemBiophys. Res. Commun. 1989; 159: 1435—40.
42. Wort S.J., Ito M., Chou P.C., Mc Master S.K., Badiger R., Jazrawi E. et al. Synergistic induction of endothelin-1 by tumor necrosis factor alpha and interferon gamma is due to enhanced NF-kappa-b binding and histone acetylation at specific kappa-b sites. J. Biol. Chem. 2009; 284: 24297—305
43. Dashwood M.R., Loesch A. Inducible nitric oxide synthase and vein graft performance in patients undergoing coronary artery bypass surgery: physiological or pathophysiological role? Curr. Vasc. Pharmacol. 2014; 12(1): 144—51.
44. Stangl V., Baumann G., Stangl K., Felix S.B. Negative inotropic mediators released from the heart after myocardial ischaemia— reperfusion . Cardiovasc. Res. 2002; 53(1): 12—30.
45. Ishida H., Ichimori K., Hirota Y., Fukahori M., Nakazawa H. Peroxynitrite-induced cardiac myocytes injury Free Radic. Biol. Med 1996; 20: 343—50.
46. Денисов Е.Н. Состояние эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности. Вестник ОГУ. 2005; 12: 72—5.
47. Fagan K.A., Morrissey B., Fouty B.W., Sato K., Harral J.W., Morris K.G. Jr. et al. Upregulation of nitric oxide synthase in mice with severe hypoxia-induced pulmonary hypertension . Respir. Res. 2001; 2(5): 306—13.
48. Kawano S., Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 15: Suppl: D1—6.
49. Sugden P.H. An overview of endothelin signaling in the cardiac myocyte . J. Mol. Cell. Cardiol. 2003; 35: 871—86.
50. Arai M., Yoguchi A., Iso T., Takahashi T., Imai S., Murata K. et al Endothelin-1 and its binding sites are upregulated in pressure overload cardiac hypertrophy. Am. J. Physiol. 1995; 268: H2084— 91.
REFERENCES
1. Medvedev D.V., Zvyagina V.I. Study of oxidative processes in the cardiac tissue of rats in the model of nitric oxide deficiency. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2013; 2: 92—6. (in Russian)
2. Golikov P.P., Nikolaeva N.Yu., Kartavenko V.I. et al. Production of nitric oxide by peripheral blood leukocytes in normal and pathological conditions . Pat. fiziologiya i eksperim. terapiya. 2003; 4: 11—3. (in Russian)
3. Brett S.J., Quinlan G.J., Mitchell J. Production of nitric oxide during surgery involving cardiopulmonary bypass Crit. Care Med. 1998; 26: 208—9.
4. Gemici B., Tan R., Ongut G., Izgut-Uysal V.N. Expressions of induc-ible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in gastric ischemia-reperfusion: role of angiotensin II . J. Surgical Research. 2010; 161: 126—33.
5. Lazaratos S., Kashimura H., Nakahara A., Fukutomi H., Osuga T., Goto K. L-arginine and endogenous nitric oxide protect the gastric mucosa from endothelin-l-induced gastric ulcers in rats J. Gastroen-terol. 1995; 30: 578—84.
6. Meeta J., La Russo N.F., Gores G.J. Nitric oxide in gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis: linking inflammation to oncogenesis. Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001; 281: 626—34.
7. Calatayud S., Barrachina D., Esplugues J.V. Nitric oxide: relation to integrity, injury, and healing of the gastric mucosa. Microscopy Research and Technique. 2001; 53: 325—35.
8. Abakumov M.M., Golikov P.P. Nitric oxide and blood coagulation in clinical practice . VestnikRossiyskoy akademii med. nauk. 2005; 10: 53—7. (in Russian)
9. Lancaster J.R. Nitric oxide in cells. American Scientist. 1992; 80: 248—59.
10. Gurevich K.G., Shimanovskiy H.L. Nitric oxide: biosynthesis, mechanism of action, function Vopr. biol. meditsiny i farm. khimii. 2000; 29(4): 16—22. (in Russian)
11. Kravchun P.G., Lapshina L.A., Glebova O.V. Endothelial function and cardiac hemodynamic in clusters separated by the level of en-dothelin-1 in acute myocardial infarction and late post-MI period Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal. 2012; 1: 22—7. (in Russian)
12. Titov V.N. Anatomical and functional basis of endothelium-depen-
dent vasodilation, nitric oxide and endothelin . Ros. kardiol. zhurn. 2008; 1(69): 71—5. (in Russian)
13. Chumakova S.P., Urazova O.I., Shipulin V.M., Novitskiy V.V. Pathology of erythrocyte: predictors of hemolysis in cardiac surgery. Tomsk: Pechatnaya manufaktura; 2015. (in Russian)
14. Kovalev I.V., Baskakov M.B., Kapilevich L.V., Medvedev M.A. The role of nitric oxide in the regulation of electrical and contractile activity of smooth muscle . Byulleten' sibirskoy meditsiny. 2004; 1: 7—26. (in Russian)
15. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O., Paragano A., Cacharrön J.L., Machado R .A. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal . Cardiovasc. Diabetology. 2006; 5: 4—22.
16. Lanzarone E., Gelmini F., Fumero A., Carini M., Costantino M.L., Fumero R . et al . Preservation of endothelium nitric oxide release during beating heart surgery with respect to continuous flow cardiopulmonary bypass. Perfusion. 2010; 25(2): 57—64.
17. Viaro F., Baldo C.F., Capellini V.K., Celotto A.C., Bassetto S., Rodrigues A.J. et al. Plasma nitrate/nitrite (NOx) is not a useful bio-marker to predict inherent cardiopulmonary bypass inflammatory response . J. Card. Surg. 2008; 23(4): 336—8.
18. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y. et al . A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells . Nature. 1988; 332: 411—5.
19. Miyauchi T., Masaki T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system . Ann. Rev. Physiol. 1999; 61: 391—415.
20. Kisanuki Y.Y., Emoto N., Ohuchi T., Widyantoro B., Yagi K., Na-kayama K. et al. Low blood pressure in endothelial cell-specific en-dothelin-1 knockout mice . Hypertension. 2010; 56: 121—8.
21. Rodriguez-Pascual F., Busnadiego O., Lagares D., Lamas S. Role of endothelin in the cardiovascular system . Pharmacol. Res. 2011; 63: 463—72.
22. Kedzierski R.M., Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease . Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001; 41: 851—76.
23. Kolettis T.M., Barton M., Matsumura Y. Endothelin in coronary artery disease and myocardial infarction. Cardiol. Rev. 2013; 21(5): 249—56.
24. Özdemir R., Parlakpinar H., Polat A., Colak C., Ermis N., Acet A. Selective endothelin a (ETA) receptor antagonist (BQ-123) reduces both myocardial infarct size and oxidant injury. Toxicology. 2006; 219(1—3): 142—9.
25. Mayyas F., Al-Jarrah M., Ibrahim K., Mfady D., Van Wagoner D.R. The significance of circulating endothelin-1 as a predictor of coronary artery disease status and clinical outcomes following coronary artery catheterization . Cardiovasc. Pathol. 2015; 24(1): 19—25.
26. Dorman B.H., Kratz J.M., Multani M.M., Baron R., Farrar E., Walton S. et al. A prospective, randomized study of endothelin and postoperative recovery in off-pump versus conventional coronary artery bypass surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2004; 18(1): 25—9.
27. Cuculi F., Lim C.C., van Gaal W., Testa L., Westaby S., Arnold J.R. et al. Systemic levels of endothelin correlate with systemic inflammation and not with myocardial injury or left ventricular ejection fraction in patients undergoing percutaneous coronary intervention and on-pump coronary artery bypass grafting . Interact. Cardiovasc Thorac. Surg. 2011; 13(6): 585—9.
28. Hedman A., Larsson P.T., Alam M., Wallen N.H., Nordlander R., Samad B.A. CRP, IL-6 and endothelin-1 levels in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Do preoperative inflammatory parameters predict early graft occlusion and late cardiovascular events? Int. J. Cardiol. 2007; 120(1): 108—14.
29. Ohri S.K., Velissaris T. Gastrointestinal dysfunction following cardiac surgery. Perfusion. 2006; 21(4): 215—23.
30. Viana F.F., Chen Y., Almeida A., Baxter H.D., Cochrane A.D., Smith J. Gastrointestinal complications after cardiac surgery: 10-year experience of a single Australian centre . ANZ J. Surgery. 2013; 81(9): 651—6.
Original investigations
31. National guidelines OSSN, RKO and RNMOT for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (fourth revision) . Zhurnal Serdech-naya Nedostatochnost'. 2013; 14(7). (in Russian)
32. National guidelines on cardiovascular prophylaxis. Kardiovasku-lyarnaya terapiya i profilaktika. 2011; 10(6) Prilozhenie 2. (in Russian)
33. Roques F., Nashef S.A., Michel P., Gauducheau E., de Vincentiis C., Baudet E. et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients . Eur. J. Cardiothorac Surg. 1999; 15(6): 816—22.
34. Bunyatyan A.A., red. Handbook of Anesthesiology and Intensive Care. Moscow: Meditsina; 2005; 400 s. (in Russian)
35. Wagner A., Domanovits H., Holzer M., Roggla M., Mullner M., Oschatz E . et al . Plasma endothelin in patients with acute aortic disease . Resuscitation. 2002; 53: 71—6.
36. Katayama T., Yano K., Nakashima H., Takagi C., Honda Y., Suzuki S. et al. Clinical significance of acute-phase endothelin-1 in acute myocardial infarction patients treated with direct coronary angioplasty. Circ. J. 2005; 69: 654—8.
37. Mandel I.A., Sukhodolo I.V., Pleshko R.I., Anishchuk A.A., Kise-lev V.O., Podoksenov Yu.K. et al. Gastrointestinal bleeding in cardiac surgery with endothelial dysfunction . Klinicheskaya meditsina. 2014; 92(3): 63—8. (in Russian)
38. Miles A.M., Wink D.A., Cook J.C., Grisham M.B. Determination of nitric oxide using fluorescence spectroscopy. Methods Enzymol. 1996; 268: 105—20.
39. Whitworth J.R., Ivy D.D., Gralla J., Narkewicz M.R., Sokol R.J. Pulmonary vascular complications in asymptomatic children with portal hypertension . J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009; 49(5): 607—12.
40. Rebrova O.U. Statistical analysis ofmedical data. The application of a package of applied programs STATISTICA. Moscow: MediaSfera; 2006: 3-e izd.; 312 s.
41. Kurihara H., Yoshizumi M., Sugiyama T., Takaku F., Yanagisawa M., Masaki T. et al . Transforming growth factor-beta stimulates the expression of endothelin mRNA by vascular endothelial cells. Biochem Biophys. Res. Commun. 1989; 159: 1435—40.
42. Wort S.J., Ito M., Chou P.C., Mc Master S.K., Badiger R., Jazrawi E. et al. Synergistic induction of endothelin-1 by tumor necrosis factor alpha and interferon gamma is due to enhanced NF-kappa-b binding and histone acetylation at specific kappa-b sites. J. Biol. Chem. 2009; 284: 24297—305.
43. Dashwood M.R., Loesch A. Inducible nitric oxide synthase and vein graft performance in patients undergoing coronary artery bypass surgery: physiological or pathophysiological role? Curr. Vasc. Pharmacol. 2014; 12(1): 144—51.
44. Stangl V., Baumann G., Stangl K., Felix S.B. Negative inotropic mediators released from the heart after myocardial ischaemia—reperfu-sion. Cardiovasc. Res. 2002; 53(1): 12—30.
45. Ishida H., Ichimori K., Hirota Y., Fukahori M., Nakazawa H. Per-oxynitrite-induced cardiac myocytes injury. Free Radic. Biol. Med. 1996; 20: 343—50.
46. Denisov E.N. Endothelium-dependent regulation of a vascular tone in chronic heart failure . Vestnik OGU. 2005; 12: 72—5. (in Russian)
47. Fagan K.A., Morrissey B., Fouty B.W., Sato K., Harral J.W., Morris K.G. Jr. et al. Upregulation of nitric oxide synthase in mice with severe hypoxia-induced pulmonary hypertension . Respir. Res. 2001; 2(5): 306—13.
48. Kawano S., Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 15: Suppl: D1—6.
49. Sugden P.H. An overview of endothelin signaling in the cardiac myocyte . J. Mol. Cell. Cardiol. 2003; 35: 871—86.
50. Arai M., Yoguchi A., Iso T., Takahashi T., Imai S., Murata K. et al. Endothelin-1 and its binding sites are upregulated in pressure overload cardiac hypertrophy. Am. J. Physiol. 1995; 268: H2084—91.
Поступила 08.11.16 Принята в печать 21.02.17
