CC BY
26
УДК 615.015.6(612.6.05)
КОМПЛЕКСНАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗА РИСКА ИНТЕРНЕТ-ЗАВИСИМОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИСТЕМЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ*
А.В.Трусова 12, А.Н. Гвоздецкий3, М.Г. Соловьева4, Н.А. Чупрова4,Т.В. Меркулова4, С.В. Гречаный5, В.А. Солдаткин6, А.Н. Яковлев7, Р.Д. Илюк1, П.А. Понизовский4, А.Ю. Егоров238, Е.М. Крупицкий19, А.Б. Шмуклер4, А.О. Кибитов4
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России 2ФГБОУ ВО «<Санкт-Петербургский государственный университет» 3ФГБОУ ВО «Северо-западный государственный медицинский университет
им. И.И. Мечникова» Минздрава России 4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России 5ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Минздрава России 6ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет»
Минздрава России 7ГУЗ «Липецкий областной наркологический диспансер» 8ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» Российской академии наук 9 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России
Несмотря на то, что развитие интернета и использующих его технологий является безусловно позитивным, в сфере мирового общественного здравоохранения растет обеспокоенность его проблемным использованием (problem usage of internet) и значительным ростом числа случаев интернет-зависимости (internet addiction - ИЗ). В рамках проекта «Горизонт 2020» (Horizon 2020) программы Европейского сотрудничества в науке и технологиях была определена задача продвижения междисциплинарных исследований в области проблемного использования интернета и ИЗ по всей Европе и за ее пределами. В опубликованном «Манифесте для европейской исследовательской сети проблемного использования интернета» описываются ряд важнейших и достижимых исследовательских приоритетов, опре-
* Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18-29-22079
деленных научным сообществом, которые необходимы для углубления понимания проблемного использования интернета и ИЗ с целью выявления наиболее уязвимых лиц для раннего вмешательства. Одним из таких приоритетов является уточнение возможной роли генетических факторов и особенностей личности в различных формах проблемного использования интернета и ИЗ [19].
Интернет-зависимость признана одним из распространенных вариантов болезней зависимости нехимической природы (6-18% популяции по разным оценкам) и имеет значительные негативные последствия для самого пациента, его семьи и социума в целом: социальные, медицинские и экономические [2]. Отмечается значительное ухудшение социального функционирования, психического и соматического медицинского статуса пациента [25], имеется потребность в квалифицированной медицинской
помощи с максимальным уровнем персонализации. Поиск достоверных предикторов формирования заболевания - важнейшая задача предиктивной медицины на основе персонализированного подхода к профилактике
Известно, что ИЗ выявляется преимущественно среди молодой части населения - у старших подростков и молодых взрослых. Считается, что факторами риска развития ИЗ являются специфические особенности функционирования центральной нервной системы, имеющие высокий уровень генетического контроля и проявляющиеся как своеобразный психологический паттерн [9]. При возможности нелимитированного использования интернета лица с такими особенностями быстро переходят к болезненному и патологическому его использованию - формируется болезнь зависимости от интернета (ИЗ).
Отсутствие возможностей клинической диагностики ИЗ в рамках современной МКБ-10 создает значительные проблемы при проведении исследований популяционного уровня, в том числе и генетических. В настоящее время изучение феномена ИЗ проводится с использованием психометрических шкал, которые позволяют оценить наличие или высокий риск наличия ИЗ без постановки клинического диагноза. Наиболее адекватной и широко применяемой в РФ является Шкала интернет-зависимости CIAS (Chinese Internet Addiction Scale) [17].
Генетический риск развития аддиктивного расстройства - вероятность развития заболевания, обусловленная только генетическими причинами, является следствием совместного, дополняющего (аддитивного) влияния значительного числа генов, влияние каждого из которых невелико [6]. Реализация генетического риска - переход вероятности в факт заболевания, происходит при совместном действии личностных и социальных факторов как «триггеров» или «модификаторов» риска в рамках биопсихосоциальной модели этиопатогенеза болезней зависимости [6].
В результате интенсивного изучения биологических механизмов формирования болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) установлено, что важнейшим звеном их патогенеза являются нарушения дофаминэргической нейромедиации в системе «награды» мозга (reward system). Функционирование системы награды обеспечивает подкрепляющий эффект как естественных (сахарин, пища), так и химических (ПАВ) стимулов, существенно зависит от пола, активно модулируется в процессе социальных отношений и находится под значительным генетическим контролем [6]. Данные многочисленных исследований однозначно указывают на генетическую природу изменений функционирования дофаминовой (ДА) системы в процессе развития, становления и поддержания болезней зависимости [6]. Очевидно, что гены, контролирующие ДА систему, являются наиболее важными в патогене-
тическом плане для болезней зависимости от любого вида ПАВ и прочих видов аддикций.
В случае нехимических (поведенческих) аддикций, стимулирование системы награды происходит не за счет химического вещества, а за счет других стимулов - определенных поведенческих актов, эффект которых подобен ПАВ в отношении влияния на систему подкрепления, возможно посредством нейроэндокринных механизмов. Накапливается все больше достоверных доказательств, что «поведенческие» аддикции напоминают химические аддикции во многих аспектах: историческом, феноменологическом, концепции толерантности, коморбидности, общем генетическом влиянии, нейробиологических механизмах и ответе на терапию [9]. Считается, что в случае поведенческих аддикций и особенно в случае ИЗ, роль личностного домена этиологии и патогенеза наиболее выражена.
Базовая гипотеза нашего исследования предполагает, что имеется несколько систем генетического влияния на риск формирования ИЗ: 1) влияние генов, контролирующих непосредственно патофизиологический субстрат ИЗ - систему награды мозга; 2) влияние генов, контролирующих формирование базовых психологических структур личности, некоторые из которых являются критическими для формирования ИЗ; 3) влияние генов, контролирующих сложные системы реакций на стрессоры. Вероятно, имеется ряд психологических маркеров, наличие которых также увеличивает риск формирования ИЗ, однако ограниченное число генов и их полиморфизмов в любом генетическом исследовании могут не обнаружить связи с такими психологическими маркерами. Наиболее адекватным подходом можно считать поиск маркеров риска ИЗ комплексного характера - комбинаций генетического маркера и психологического маркера в том или ином варианте.
В результате пилотного этапа нашего исследования на первичной выборке молодых взрослых были выявлены предварительные [8] и психологические [14] маркеры риска ИЗ. Представляется важным поиск комплексных маркеров риска в этой же первичной выборке путем моделирования риска ИЗ с оценкой эффектов генетических и психологических переменных в рамках общей системы маркеров риска и их взаимодействия с учетом эффектов пола и возраста. Также важной является оценка сохранения эффектов генетических и психологических маркеров, обнаруженных ранее на этапе независимого анализа, в рамках комплексной модели риска ИЗ.
Цель исследования: построить модель прогноза риска развития интернет-зависимости с использованием системы молекулярно-генетических и психологических маркеров.
Материалы и методы
Исследование является частью мультицентрового национального проекта по изучению генетических и
психологических маркеров высокого риска развития интернет-зависимости, детальное описание методологии и дизайна исследования было опубликовано ранее [7].
Участники исследования. Для оценки выраженности ИЗ была использована «Шкала Интернет-зависимости» CIAS (Chinese Internet Addiction Scale) [17] в переводе и адаптации В.Л.Малыгина и соавт. [10]. Сумма баллов 65 и выше по шкале CIAS характеризует устойчивое ИЗ поведение. Был проведен набор участников исследования в две группы сравнения: индивидуумы с наличием интернет-зависимости - группа ИЗ (балл по шкале CIAS 65 и более) и здоровые индивидуумы без признаков ИЗ (балл по шкале CIAS менее 65) - контрольная группа
Рекрутмент. В связи с трудностями адекватного набора лиц с ИЗ (низкая обращаемость, отсутствие специализированных медицинский учреждений, низкая выявляемость) набор участников в рамках национального мультицентрового исследования проводили в пяти Центрах исследования: «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» (Санкт- Петербург); «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» (Москва); «Ростовский государственный медицинский университет» (Ростов-на-Дону); «Липецкий областной наркологический диспансер» (Липецк); «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева» (Санкт-Петербург). Набор контрольной группы здоровых индивидуумов проводили с участием добровольцев (студенты ВУЗов, ординаторы, медицинские работники) проводили в этих же Центрах исследования.
Процедуры и мероприятия исследования для всех участников были идентичны. При включении в исследование со всеми участниками было проведено полуструктурированное диагностическое интервью MINI (The Mini international neuropsychiatrie interview) для верификации клинического психиатрического диагноза или его отсутствия.
Критерии включения: лица мужского и женского пола европейского происхождения в возрасте от 16 до 30 лет включительно. Участник исследования должен понимать суть исследования и подписать информированное добровольное согласие на включение в исследование.
Критерии невключения: сопутствующий психиатрический диагноз, соответствующий критериям МКБ-10 в рубриках F00-09 и F20-29; эпизоды судорог в анамнезе, за исключением случаев единичных простых фебрильных судорог в возрасте от 6 месяцев до 5 лет; анамнез участника содержит информацию об органическом заболевании головного мозга -тяжелая травма, острое нарушение кровообращения головного мозга или инфекционном заболевании ЦНС с устойчивым неврологическим расстройством (фокальным или диффузным), тяжелые соматиче-
ские заболевания в стадии декомпенсации; положительный установленный ВИЧ-статус.
Критерии исключения: участник делает запрос об исключении из исследования; участники, которые в любой момент исследования продемонстрировали, что они не способны продолжить участие в исследовании или не нацелены на конструктивное взаимодействие.
Процедуры и мероприятия исследования выполняли: врач-психиатр, врач психиатр-нарколог, медицинский психолог. В ходе исследования однократно был проведен забор образцов биоматериала (слюна) для проведения генетического анализа.
Этические принципы. Все участники подписали добровольное информированное согласие на включение в исследование. Персональные данные участников были полностью скрыты, участники идентифицированы по кодам исследования. Национальное мультицентровое исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева» Минздрава России (Санкт-Петербург).
Генетические исследования выполнялись путем генотипирования ДНК участников исследования, выделенной фенол-хлороформным методом из биоматериала (слюна), по полиморфным локусам генов в составе генетической панели. Генотипиро-вание проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (амплификатор для ПЦР в реальном времени CFX96) (Bio-Rad Laboratories, Inc, США), ПЦР с электрофорети-ческой детекцией, анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PDRF) с использованием эндонуклеаз рестрикции (СИБЭНЗИМ, Россия). Дизайн олигонуклеотидных праймеров был разработан нами самостоятельно, синтез праймеров и поставка наборов для определения однонуклео-тидных полиморфизмов по технологии TaqMan -ООО «ДНК-синтез» (Россия).
Наименования аллелей для однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) соответствуют вариантам замены нуклеотидов, для прочих полиморфизмов: 1) экзонШ 48 bpVNTR (DRD4 VNTR): S - все аллели с количеством повторов менее 7, L - все аллели с количеством повторов 7 и более; 2) rs 4646984 (5' UTR 120 bp дупликация, DRD4_120) нет дупликации - S, есть дупликация - L; 3) экзонШ 40 bpVNTR (DAT_40) SLC6A3, DAT1) - количество повторов меньше или равно 9 - аллель 9, количество повторов больше или равно 10 - аллель 10; 4) интрон 1 VNTR (TCAT/AATG (от 3 до 14) или HUMTH01: количество повторов меньше 9 - аллель S, количество повторов 9 и более - аллель L. Варианты повторов 10 и 10.1 (неполный 10) учитывались как 10.
Генетическая панель сформирована на основе данных литературы и собственных исследований [6]. Панель охватывает 31 полиморфный локус в 21 гене и содержит наиболее информативные генетические
варианты в генах, контролирующих систему «награды» и важнейшие как для аддикций, так и для аффективных нарушений нейромедиаторные системы: дофаминовую, серотониновую, систему ГАМК-глутамат.
Состав генетической панели:
1. rs1799971 (A118G,AsnAsp) в гене опиоидного рецептора типа мю (OPRM1);
2. rs6473797 (C>T) в гене опиоидного рецептора типа каппа (OPRK1);
3. rs4680 (Val15 8Met в экзоне II) гена катехол-орто-метил-трансферазы (COMT);
4. экзон III 48 bp VNTR (DRD4 VNTR), rs1800955 (5' промотер -521C/T, DRD4_521), rs 4646984 (5' UTR 120 bp дупликация, DRD4_120) в гене дофаминового рецептора 4 подтипа (DRD4);
5. rs 6275 (NcO, экзон VII (C/T His313His, DRD2_NcO), rs 1799732 (5' промотер -141С Ins\ Del, DRD2_141C), rs 6277 (C957T, DRD2_957) в гене дофаминового рецептора 2 подтипа (DRD2) и rs1800497 (экзон VIII Lys713Glu, C/T в гене ANKK1 (бывший Taq IA DRD2, DRD2_Taq I);
6. rs1611115 (-1021 С/Т) и rs1108580 (444 G/A) в гене дофамин-бета-гидроксилазы (DBH);
7. экзон III 40 bp VNTR (DAT_40) и rs 2702 (С/Т 3'UTR экзон XV, DAT_Msp) в гене переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1);
8. интрон 1 VNTR (TCAT/AATG (от 3 до 14) или HUMTH01 и rs6356, TH_V81(Val81Met M) экзон 2 в гене тирозингидроксилазы;
9. rs3219151 в гене альфа-6 субьединицы (GABRA6 ГАМК-альфа рецептора;
10. rs211014 в гене гамма 2-субъединицы GABRG2) ГАМК-альфа рецептора;
11. rs567926 и rs279858 в гене альфа-2 субъединицы (GABRA2) ГАМК-альфа рецептора;
12. rs2072450 в гене эпсилон-1 субьединицы NMDA подтипа глутаматных рецепторов (GRIN2A (NR2A);
13. rs2832407 в гене субьединицы GluR5 каинат-ного подтипа глутаматных рецепторов (GRIK1 GluR5);
14. rs706895 Fyn gene в гене Тирозин-киназа Fyn;
15. rs2236418 GAD65 в гене глутаматдекарбокси-лазы 2(GAD2);
16. rs1978340 GAD67 в гене глутаматдекарбокси-лазы 1(GAD1);
17. rs6265 (Val66Met) в гене нейротрофического фактора мозга (BDNF);
18. полиморфизм типа вставка/замена 5-HTTLPR в три-аллельном варианте (аллели L и S и rs25531 в L -аллеле) в гене трансмембранного переносчика серотонина (SLC6A4);
19. rs110402 в гене рецептора кортикотропин-рели-зинг гормона типа 1 (CRHR1);
20. rs2229910 в гене нейротрофического рецептора тирозин-киназы типа 3 (NTRK3);
21. rs1044396 в гене альфа-4 субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора (CHRNA4).
Анализ генетических маркеров проводился в рамках доминантной модели: три существующих генотипа преобразовывались в две генетические группы- гомозиготы по мажорному (доминантному) аллелю и все остальные (гетерозиготы и гомозиготы по минорному аллелю). Такой подход позволяет выявить эффекты носительства минорного аллеля при существенном упрощении анализа.
Психометрическая оценка психологических маркеров. В исследовании применяли шкалы - самоопросники: шесть шкал для оценки личностных характеристик, включая темперамент и характер и две шкалы для оценки уровня и спектра детского психотравмирующего опыта как существенных стрессорных факторов. Детальное описание психометрических инструментов исследования было опубликовано ранее [7]. Для оценки личностных характеристик были использованы опросник темперамента и характера Клонинджера (Temperament And Character Inventory - TCI-125) [4], а также краткая версии пятифакторного опросника личности TIPI Гослинга и соавт., в адаптации А.С.Сергевой (TIPI-RU) [13]. Оценка импульсивности проводилась с помощью шкалы Баррата (Barratt Impulsiveness Scale - BIS-11) [5, 29]. Дополнительно проводилась оценка факторов мотивации социального взаимодействия с помощью шкалы социальной тревожности Либовица (Liebowitz Social Anxiety Scale - LSAS) и краткаяой версия шкалы страха негативной оценки (Brief Fear оf Negative Evaluation Scale-Revised -BFNES-R) [1], оценка факторов эмоциональной саморегуляции - с помощью опросника эмоциональной регуляции Gross и John (Emotion Regulation Questionnaire - ERQ) [12], оценка агрессивности - с помощью опросника Басса-Перри (The Buss-Perry Aggression Questionnaire - BPAQ) [3]. Также при помощи методики PANAS (Positive and Negative Affect Schedule) изучалась общая позитивная и негативная эмоциональность как фактор поведенческой активации [11].
Для оценки влияния психотравмирующих событий детства использовались два инструмента - международный опросник неблагоприятного детского опыта (Adverse Childhood Experiences International Questionnaire - ACE-IQ) [34] и опросник детской травмы (Childhood Trauma Questionnaire - CTQ) [31]. Оба опросника (ACE-IQ и CTQ) измеряют пять видов плохого обращения в детстве: эмоциональное, физическое и сексуальное насилие, а также эмоциональное и физическое пренебрежение.
Статистический анализ: принципы построения моделей прогноза риска ИЗ. Большое количество потенциальных предикторов ИЗ содержит в себе риск наличия коррелирующих предикторов и малоинформативных переменных. Для улучшения качества потенциальной модели, снижения сложности её построения и, в известной мере, упрощения интерпретации полученных результатов на первом
этапе был выполнен разведочный поиск среди предикторов, которые бы расценивались как наиболее важные в соответствии с параметрами используемого алгоритма.
Поиск переменных-кандидатов для прогнозирования риска ИЗ осуществлялся при помощи реализации алгоритма «Random forest («Случайного леса») - Boruta (1 000 перевыборок, вероятность ошибки первого рода (p) 0,01) [26]. Выбор данного алгоритма обусловлен его устойчивостью и стабильностью при выборе предикторов-кандидатов [20]. В случае наличия пропусков в базе данных они также заполнялись с использование алгоритма «Случайного леса» [32].
Для каждого отобранного психометрического параметра производился поиск потенциальных ассоциаций с генетическими переменными - генотипами участников по каждому из маркеров в рамках генетической панели исследования. Данный этап вычислений производился для выявления потенциальных эффектов взаимодействия.
Для расширения круга потенциальных генетических маркеров отдельно строилась модель бинарной логистической регрессии с двумя исходами: наличие/ отсутствие ИЗ. С использованием алгоритма обратного пошагового отбора были получены генетические маркеры, которые не были ассоциированы с психометрическими переменными.
Поиск зависимости риска ИЗ от психометрических и генетических маркеров осуществлялся с помощью логистической регрессии. Коэффициенты регрессии представлялись в виде логарифма отношения шансов и стандартной ошибки. Также приведены данные в
виде отношения шансов и их 95%-го доверительного интервала (odd [95%CI]).
На первом этапе строилась полная модель, которая включала в себя все отобранные потенциальные предикторы и учитывалось их потенциальное взаимодействие с включением пола и возраста в качестве ковариат. Далее производилась процедура обратного пошагового отбора. Модели характеризовались информационным критерием Акаике (AIC), критерием Шварца (BIC), чувствительностью, специфичностью, площадью под кривой ошибок (AUC), коэффициентом псевдодетерминации Tjur (R2). Сравнение моделей с нулевой производилось критерием максимального правдоподобия (%2 (степень свободы)). Отбор итоговой модели осуществлялся по наименьшему значению AIC. Все расчёты производились на языке программирования R v3.6.1.
Алгоритм моделирования состоял из следующих этапов (рис. 1):
При помощи «Случайного леса» (Boruta) проводился поиск потенциальных предикторов ИЗ среди психологических маркеров - простых психометрических шкал, не имеющих композитных индексов и отдельных субшкал психометрических шкал, исключая сложные композитные индексы. Дополнительно осуществлялся поиск потенциальной зависимости шкальных оценок от генетических маркеров. Дальнейший анализ опирался только на отобранные переменные.
Строилась модель логистической регрессии оценки риска ИЗ с включением всех генетических маркеров; допускалось, что эффекты независимы друг от друга.
Шаг Зависимые переменные Независимые переменные Функции Результат
Первый Интернет-зависимость Все SNP Разведочный отбор (Boruta) Нет результатов
Все субшкалы Набор субшкал'
Все субшкальт Все SNP Разведочный отбор (Boruta) Набор cyöniKan SNPs
Второй Интернет-зависимость Все SNP Логистическая модель <glm) Набор SNP"
Субпжалы1 Набор субшкал"
1
Третий Интернет-зависимость SNP" хВозрастхПол Логистическая модель (glm) Набор SNP'"
СубшкальГхВозрастхПол Набор субшкал'"
1
Четвёртый Субшкалы xSNP Набор SNP'" Набор субшкал'" Попек перекрывающих значений (%in%) Комбинированный набор предпкторов
i
Пятый Интернет-зависимость Комбинированный набор предикторов Логистическая модель (glm) Финальный набор предпкторов
Рис.1. Алгоритм построения комплексной модели прогноза риска ИЗ Примечания: для краткости все генетические маркеры обозначены на рисунке как SNR
При помощи процедуры пошагового отбора по наименьшему AIC в модели были оставлены наиболее значимые генетические маркеры.
Для отобранных генетических маркеров проведена корректировка модели на пол и возраст, оценивались эффекты взаимодействия генетических маркеров с полом и возрастом, модель также оптимизировалась по минимизации AIC. Построена «генетическая» модель прогноза риска ИЗ.
Психологическая модель строилась по аналогии с предыдущими шагами для отобранных при помощи «Случайного леса» (Boruta) потенциальных шкальных оценок. Построена «психологическая» модель прогноза риска ИЗ.
После получения «генетической» и «психологической» моделей с учётом возможных эффектов взаимодействия с полом и/или возрастом строилась «комплексная» модель, которая включала все отобранные переменные из «генетической» и «психологической» моделей.
В комплексную модель дополнительно добавлялись потенциальные взаимодействия между психологическими и генетическими маркерами, полученные в результате отбора алгоритмом «Случайного леса» (Boruta).
Далее проводилась оптимизация «комплексной» модели по минимизации AIC/BIC. Построена «комплексная» модель прогноза риска ИЗ.
Результаты
Всего в исследование включено 164 человека, из них 43 женщины (26,2%), средний возраст составил 23,0 (2,9) лет. В группу ИЗ (балл по шкале CIAS 65 и более) вошли 44 человека, в группу здорового контроля (балл
Оценка эффектов генетических
по шкале CIAS менее 65) - 120 человек. Средний возраст в группе ИЗ составил 22,1(4,5) лет, в группе контроля - 23,3(1,9) лет (p=0,015). Различий по полу между изучаемыми группами не было - в группе контроля женщин - 32 чел. (26,7%), в группе ИЗ -11 чел. (25,0%) (p=0,830). Частота встречаемости генетических полиморфизмов в изучаемых группах соответствовала среднеевропейской и удовлетворяла равновесию Харди-Вайнберга (р>0,05).
Построение моделей прогноза риска ИЗ. Ни один из генетических маркеров не был выбран алгоритмом Boruta в качестве важного предиктора ИЗ. Среди психологических маркеров алгоритм Boruta выделил следующие потенциальные предикторы ИЗ: страх негативной оценки (BFNES-R), двигательная импульсивность (BIS), импульсивность планирования (BIS), сознательность (TIPI), открытость новому опыту (TIPI), опыт проживания в сообществе в высоким уровнем насилия (ACE), избегание вреда (TCI), самонаправленность (TCI), трансцендентность Я (TCI).
Потенциальные ассоциации между психологическими и генетическими маркерами согласно алгоритму Boruta были следующие: [Сознательность (TIPI) -GABRA2 rs279858, GABRA2 rs567926]; [Открытость новому опыту (TIPI) - GABRA2 rs279858, GABRA2 rs567926, GAD1 rs1978340, CHRNA4 rs1044396, DRD4 48bp, SLC6A4 5-HTTLPR]; [Самонаправленность (TCI) - GAD2 rs2236418, DRD4 48bp]; [Трансцендентность Я (TCI) - GAD2 rs2236418, GRIK1 rs2832407, SLC6A3 rs27072, DRD4 rs1800955].
«Генетическая модель». Модель была построена с использованием всех генетических маркеров. Сводка
Таблица 1
маркеров в отношении риска ИЗ
Переменные ГМ 1 ГМ 2 ГМ 3
Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%]
(Intercept) -1,58(1,60), p=0,323 0,21 [0,01;4,56] -1,21(0,46), p=0,008 0,30 [0,12;0,70] -1,85(0,59), p=0,002 0,16 [0,04;0,46]
BDNF rs6265 (GA+AA) 0,74(0,49), p=0,128 2,10 [0,80;5,53] 0,86(0,41), p=0,035 2,36 [1,06;5,23] 1,11(0,44), p=0,012 3,04 [1,28;7,33]
NTRK3 rs2229910 (GC+CC) 0,91(0,51), p=0,076 2,49 [0,94;7,23] 0,96(0,43), p=0,026 2,61 [1,16;6,38] 1,13(0,49), p=0,020 3,10 [1,25;8,63]
DRD4 48bp (SL+LL) -1,31(0,56), p=0,019 0,27 [0,08;0,77] -1,15(0,50), p=0,021 0,32 [0,11;0,79] -1,54(0,68), p=0,024 0,21 [0,05;0,70]
Возраст -1,15(0,45), p=0,011 0,32 [0,11;0,69]
Взаимодействие DRD4 rs1800955 (TC+CC) * возраст 1,44(0,53), p=0,006 4,23 [1,65;13,57]
Взаимодействие DRD4 48bp (SL+LL) * возраст -1,88(0,76), p=0,013 0,15 [0,02;0,55]
AIC / BIC 223,0/319,1 184,3/199,8 169,2/194,0
R2 0,18 0,09 0,22
Площадь под кривой^^) 0,768 [0,689;0,847] 0,683 [0,597;0,769] 0,774 [0,692;0,855]
Специфично сть 0,633 [0,542;0,717] 0,442 [0,350;0,533] 0 833 [0,767;0,892]
Чувствительность 0,841 [0,727;0,932] 0,864 [0,750;0,955] 0,614 [0,477;0,750]
Примечания: А1С - критерий Акаике, В1С - критерий Шварца, R2 - коэффициент псевдодетерминации, * — здесь и ПО всему тексту обозначено взаимодействие двух переменных.
характеристик полученных моделей представлена в табл. 1: генетическая модель 1 базовая (ГМ 1), генетическая модель 2 редуцированная (ГМ 2), генетическая модель 3 - редуцированная модель с корректировкой на пол и возраст и с учетом эффектов взаимодействия генетических маркеров с полом и возрастом (ГМ 3). Показаны только значимые эффекты.
Таким образом, в итоговую генетическую модель (ГМ 3), вошли маркеры риска ИЗ: BDNF ^6265 ^А+АА) (р=0,012, ОШ=3,04; ДИ 95% [1,28; 7,33]), Шт3 ГЙ229910 ^С+СС) (р=0,020, ОШ=3,1; ДИ 95% [1,25; 8,63] и протективный маркер DRD4 48Ьр (SL+LL) (р=0,024, ОШ=0,21; ДИ 95% [0,05; 0,70], для которого также выявлено взаимодействие с возрастом (р=0,013, 0Ш=0,15; ДИ 95% [0,02; 0,55]. Выявлен также маркер риска, эффект которого проявляется только во взаимодействии с возрастом: DRD4 ге1800955 (ТС+СС)*возраст (р=0,006, ОШ = 4,23; ДИ 95% [1,65; 13,57]. Значимых эффектов взаимодействия с полом не было обнаружено.
«Психологическая модель». Модель психологических предикторов была построена аналогично модели генетических предикторов. Изначально базовая модель (ПМ 1) включала психологические переменные, отобранные при помощи алгоритма Вогйа, затем были получены редуцированная модель (ПМ 2) и редуци-
рованная модель с корректировкой на пол и возраст и с учетом эффектов взаимодействия психологических маркеров с полом и возрастом (ПМ 3). Сводка характеристик полученных моделей приведена в табл. 2.
В итоговую психологическую модель вошли маркеры риска: двигательная импульсивность (р=0,005, ОШ=1,23; ДИ 95% [1,07; 1,44]), импульсивность планирования (р=0,014, ОШ=1,62; ДИ 95% [1,17; 2,60], а также протективный маркер -личностная характеристика «Самонаправленность» (р=0,012, 0Ш=0,59; ДИ 95% [0,35; 0,83], который также взаимодействует с возрастом - «Самонаправленность»* возраст (р=0,024, 0Ш=0,87; ДИ 95% [0,77; 0,98]. Однако для лиц мужского пола этот маркер имеет обратный эффект и является маркером риска ИЗ на уровне границы значимости - «Самонаправленность»* мужской пол (р=0,05, ОШ=1,53; ДИ 95% [1,06; 2,57]. Имеется дополнительный протективный маркер из диапазона детского психотравмирующего опыта, эффект которого проявляется только у мужчин - «Проживание в сообществе с насилием»* мужской пол ( р=0,038, ОШ = 0,26; ДИ 95% [0,07; 0,89].
«Комплексная модель» включала в себя предикторы из предыдущих итоговых генетической (ГМ 3) и психологической (ПМ 3) моделей с корректировкой на пол и возраст и с учетом взаи-
Таблица 2
Оценка эффектов психологических маркеров в отношении риска ИЗ
Переменные ПМ 1 ПМ 2 ПМ 3
Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициента: модели ОШ [ДИ 95%]
(Intercept) -3,39(2,95), p=0,251 0,03 [0,00;10,94] -5,39(2,13), p=0,011 0,00 [0,00;0,26] -13,13(5,41), p=0,015 0,00 [0,00;0,03]
Двигательная импульсивность (BIS) 0,14(0,07), p=0,042 1,15 [1,01;1,34] 0,16(0,07), p=0,013 1,18 [1,04;1,35] 0,21(0,07), p=0,005 1,23 [1,07;1,44]
Импульсивность планирования (BIS) 0,17(0,06), p=0,002 1,19 [1,07;1,33] 0,19(0,05), p<0,001 1,21 [1,09;1,35] 0,48(0,20), p=0,014 1,62 [1,17;2,60]
Самонаправленность (TCI) -0,11(0,07), p=0,095 0,89 [0,78;1,02] -0,13(0,05), p=0,012 0,88 [0,79;0,97] -0,53(0,21), p=0,012 0,59 [0,35;0,83]
Возраст 2,65(1,30), p=0,041 14,13 [1,26;216,17]
Взаимодействие «Проживание в сообществе с насилием»* мужской пол -1,35(0,65), p=0,038 0,26 [0,07;0,89]
Взаимодействие «Самонаправленность»* мужской пол 0,43(0,22), p=0,050 1,53 [1,06;2,57]
Взаимодействие «Самонаправленность»*возраст -0,13(0,06), p=0,024 0,87 [0,77;0,98]
AIC / BIC 148,5/179,5 140,3/155,8 135,9/173,1
R2 0,38 0,37 0,45
Площадь под кривой(АиС) 0,856 [0,787;0,924] 0,847 [0,776;0,918] 0,894 [0,838;0,949]
Специфично сть 0,883 [0,825;0,942] 0,933 [0,883;0,975] 0,900 [0,842;0,950]
Чувствительность 0,705 [0,568;0,841] 0,659 [0,523;0,795] 0,773 [0,636;0,886]
Примечания: AIC - критерий Акаике, BIC - критерий Шварца, R2 - коэффициент псевдодетерминации.
модействия маркеров с полом и возр астом. Также в комплексную модель были дополнительно добавлены взаимодействия психологических и генетических переменных, выявленные на первом этапе алгоритмом Boruta: 1) «Самонаправленность» (TCI) и генетических маркеров DRD4 48bp и GAD2 rs2236418; 2) «Открытость новому опыту» (TIPI) и генетического маркера DRD4 48bp; 3) «Трансцендентность Я» (TCI) и генетического маркера DRD4 rs1800955. Другие выявленные этим алгоритмом взаимодействия не включались в комплексную модель, так как не вошли в редуцированные модели генетических и психологических переменных (см. «Отбор переменных» выше). Кроме того, на первом
этапе был удален эффект взаимодействия «Двигательной импульсивности» и пола, так как в ходе инспекции модели для него был обнаружен эффект мультиколлинеарности (variance inflation factor -207.63, the standard error is increased - 14.41).
Были построены комплексная базовая модель (КМ 1), редуцированная модель, полученная пошаговым отбором для достижения наименьшего AIC (КМ 2), а также модель, в которой было исключено максимальное количество предикторов, приводивших к увеличению AIC, но снижению BIC (КМ 3) с корректировкой на пол и возраст, а также с оценкой возможных взаимодействий генетических и психологических маркеров. Сводка характеристик полученных моделей приведена в табл. 3.
Таблица 3
Комплексная оценка эффектов генетических и психологических маркеров в отношении риска ИЗ
Переменные КМ 1 КМ 2 КМ 3
Коэффиуи-енты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%] Коэффициенты модели ОШ [ДИ 95%]
(Intercept) -12,61(5,20), p=0,015 0,00 [0,00;0,05] -11,38(4,93), p=0,021 0,00 [0,00;0,11] -9,30(2,98), p=0,002 0,00 [0,00;0,03]
BDNF rs6265 (GA+AA) 1,95(0,81), p=0,017 7,02 [1,56;40,74] 2,06(0,81), p=0,010 7,85 [1,78;44,42] 1,64(0,62), p=0,009 5,13 [1,57;18,68]
NTRK3 rs2229910 (GC+CC) 1,90(0,95), p=0,046 6,67 [1,19;52,62] 1,58(0,85), p=0,063 4,84 [1,03;30,49] 1,54(0,62), p=0,013 4,67 [1,49;17,41]
DRD4 48bp (SL+LL) -5,83(4,49), p=0,194 0,00 [0,00;10,83] -3,97(1,25), p=0,002 0,02 [0,00;0,17] -2,63(0,88), p=0,003 0,07 [0,01;0,34]
Импульсивность планирования (BIS) 0,45(0,12), p<0,001 1,56 [1,28;2,02] 0,40(0,11), p<0,001 1,49 [1,24;1,89] 0,36(0,08), p<0,001 1,43 [1,24;1,70]
Самонаправленность (TCI) -0,50(0,24), p=0,039 0,61 [0,34;0,92] -0,49(0,24), p=0,041 0,61 [0,34;0,90] -0,22(0,06), p<0,001 0,80 [0,70;0,90]
Мужской пол 3,89(3,63), p=0,284 48,95 [0,04;77683,07] 3,41(3,61), p=0,345 30,25 [0,02;43416,16] 5,60(2,06), p=0,007 271,11 [5,28;19209,78]
Трансцендентность Я (TCI) 0,58(0,27), p=0,030 1,79 [1,11;3,23] 0,50(0,26), p=0,052 1,65 [1,05;2,88]
Взаимодействие DRD4 rs1800955 (TC+CC) * возраст 1,60(0,76), p=0,034 4,96 [1,26;25,71] 1,40(0,72), p=0,053 4,04 [1,12;20,61]
Взаимодействие DRD4 48bp (SL+LL)* возраст -5,57(2,00), p=0,005 0,00 [0,00;0,09] -4,39(1,29), p<0,001 0,01 [0,00;0,12] -2,98(0,99), p=0,003 0,05 [0,00;0,30]
Взаимодействие «Проживание в сообществе с насилием»* мужской пол -1,93(0,77), p=0,012 0,15 [0,03;0,62] -1,78(0,74), p=0,017 0,17 [0,03;0,69] -1,33(0,56), p=0,019 0,26 [0,09;0,81]
Взаимодействие «Проживание в сообществе с насилием»* возраст -0,46(0,28), p=0,098 0,63 [0,36;1,08] -0,51(0,26), p=0,051 0,60 [0,35;0,97]
Взаимодействие «Самонаправленность»* возраст -0,11(0,07), p=0,123 0,89 [0,77;1,03] -0,12(0,07), p=0,070 0,88 [0,77;1,01]
Взаимодействие DRD4 rs1800955 (TC+CC) * *Трансцендентность Я* -0,57(0,30), p=0,058 0,57 [0,30;0,97] -0,50(0,28), p=0,077 0,61 [0,33;1,01]
AIC / BIC 122,4/196,8 117,9/179,9 121,3/155,4
R2 0,63 0,61 0,50
Площадь под кривой (AUC) 0,958 [0,931;0,985] 0,954 [0,925;0,982] 0,929 [0,891;0,966]
Специфично сть 0,925 [0,875;0,967] 0,942 [0,892;0,983] 0,800 [0,725;0,867]
Чувствительность 0,886 [0,795;0,977] 0,841 [0,727;0,932] 0,955 [0,886;1,000]
Примечания: AIC - критерий Акаике, BIC - критерий Шварца, R2 - коэффициент псевдодетерминации.
Как базовая, так и редуцированная модели включают в себя пол, возраст, целый ряд как генетических, так и психологических переменных, а также эффекты взаимодействия с полом и возрастом (табл. 3). Итоговая комплексная модель включает в себя меньшее количество предикторов и наименьший BIC, что мы считаем применительно к этому набору данных более предпочтительным, несмотря на некоторое повышение показателя AIC в сравнении с моделью КМ 2.
Таким образом, в итоговую комплексную модель оценки риска ИЗ с корректировкой на пол и возраст вошли:
1. Генетические маркеры риска ИЗ: BDNF rs6265 (GA+AA) (р=0,009, ОШ=5,13; ДИ 95% [1,57; 18,68], NTRK3 rs2229910 (GC+CC) (р=0,013, ОШ=4,67; ДИ 95% [1,49; 17,41] и протективный генетический маркер: DRD4 48bp (SL+LL) (р=0,003, 0Ш=0,07; ДИ 95% [0,01; 0,34]. Имеется значимое взаимодействие DRD4 48bp (SL+LL) *возраст (р=0,003, 0Ш=0,05; ДИ 95% [0,00; 0,30] - при увеличении возраста у носителей генотипов SL и LL риск развития ИЗ существенно снижается (рис. 2).
2. Психологический маркер риска ИЗ: импульсивность планирования (p<0,001, 0Ш=1,43; ДИ 95% [1,24; 1,70] и протективный психологический маркер: личностная черта «Самонаправленность» (р<0,001, 0Ш=0,80; ДИ 95% [0,70; 0,90].
3. Дополнительный протективный маркер из диапазона детского психотравмирующего опыта, эффект которого проявляется только у мужчин-«Проживание в сообществе с насилием» * мужской пол ( р=0,019,0Ш=0,26; ДИ 95% [0,09; 0,81] (рис. 3).
S 1,00 H
-2 0 2 4
Стандартизированное значение возраста
Ген DRD4 — S/S --• S/L-L/L
Рис. 2. Эффект взаимодействия генетического полиморфизма DRD4.48 и возраста
4. Имеется также номинальный эффект пола: мужской пол увеличивает риск ИЗ (p=0,007), однако широкий 95% доверительный интервал не позволяет однозначно интерпретировать результаты.
Обсуждение результатов
Таким образом, впервые получена комплексная модель риска развития ИЗ, включающая как генетические, так и психологические маркеры с корректировкой на пол и возраст, а также с учетом взаимодействия пола и возраста с маркерами. Полученная модель обладает приемлемыми характеристиками в отношении прогностической мощности (R2=0,50, площадь под кривой (AUC)=0,929, специфично сть=0,800, чувствительно сть=0,955).
В итоговую комплексную модель вошли два генетических маркера риска ИЗ (BDNF rs6265 (GA+AA) и NTRK3 rs2229910 (GC+CC), один протективный генетический маркер (DRD4 48bp (SL+LL)), один психологический маркер риска ИЗ («импульсивность планирования») и один протективный психологический маркер - черта личности «самонаправленность». Из эффектов взаимодействия значимы оказались взаимодействие генетического полиморфизма DRD4 48bp и возраста - при увеличении возраста у носителей аллелей DRD4 48bp SL и LL существенно снижается риск ИЗ, а также взаимодействие пола и детского опыта проживания в сообществе с высоким уровнем насилия - у мужчин с таким опытом риск ИЗ снижен.
Полученная модель выявила независимые эффекты генетических и психологических маркеров, на данном этапе исследования не выявлены маркеры
А
к j А —
i А
% % \ % % 1 j А
\ % \ * ш А
s \ \ к А А ш
N - * % \ * *
2 4 6 8
Насилие в обществе, балл (АСЕ)
Пол ~- Женский - - • Мужской
Рис. 3. Эффект взаимодействия пола и детского опыта проживания в сообществе с высоким уровнем насилия
риска ИЗ комплексного характера как комбинаций генетического маркера и психологического маркера в том или ином варианте. Согласно нашим предварительным результатам, формирование риска ИЗ происходит независимо через значительные эффекты генетических и психологических маркеров, однако их значимого взаимодействия не наблюдается. Возможными причинами могут быть опосредованные и более сложные связи между генетическими вариантами и поведенческими характеристиками индивидуума, для выявления которых требуется более детальный анализ различных доменов структуры личности в связи с генетическими факторами.
Важно, что при построении комплексной многоступенчатой модели оценки риска ИЗ мы полностью подтвердили наши предыдущие результаты о предварительных генетических [8] и психологических [ 14] маркерах риска ИЗ и получили новые данные об их связи с полом и возрастом, что углубляет понимание процесса формирования риска ИЗ как сложного динамического процесса.
Два генетических маркера риска ИЗ связаны с функционированием системы нейротрофинов BDNF, важнейший представитель семейства нейро-трофинов мозга, играет важную роль в процессах роста, дифференцировки и жизненном цикле нейронов. Во взрослом мозге BDNF является функциональным модулятором нейрональных структур и активности нейронов с наибольшей ролью в механизмах нейропластичности и, в частности, синаптической пластичности и механизмов памяти и обучения. Функциональный характер генетического маркера риска BDNF ге6265 увеличивает его потенциальный вклад как фактора патогенеза ИЗ [8]. Имеются данные о вовлечении NTRK3 в процессы миелинизации и апоптоза, как нейронов, так и клеток глии [16], что гипотетически может связывать эффект полиморфизма этого гена с вариабельностью процессов функционирования ЦНС, в частности, свойств белого вещества головного мозга. Можно предположить, что нарушения функционирования ЦНС, связанные с недостаточностью системы нейротрофинов, могут быть одним из вариантов патогенетической системы развития интернет-зависимости.
Ген дофаминового рецептора четвертого типа фК04) является одним из наиболее важных генов в нейропсихиатрической генетике, в связи с его вовлечением в физиологию поведения, психопатологию и реакцию на фармакотерапию. Данные перекрестных исследований различных методологий позволяют предположить вероятность связи полиморфизма DRD4 48Ьр и предрасположенности к потреблению аддиктивных веществ и фенотипами, связанными с аддикциями [6]. Вероятно, именно этот протективный в отношении риска ИЗ генетический маркер связан с функцио-
нированием системы награды в процессе формирования ИЗ.
Кроме того, существуют данные о связи функционирования внимания и когнитивного контроля с полиморфизмом DRD4 48bp - по некоторым данным носители длинного аллеля L DRD4 демонстрируют нарушения внимания, связанные с избыточной переключаемостью (как это наблюдается при СДВГ) [28], а в других исследованиях была показана повышенная избирательность внимания по отношению к эмоционально и контекстуально значимым стимулам (как это наблюдается при аддикциях) [22]. Нам близка точка зрения о том, что ген DRD4 связан скорее с «пластичностью», а не с «уязвимостью» [15.]. Согласно этой точке зрения, носители длинных аллелей не просто более восприимчивы к неблагоприятным воздействиям окружающей среды, скорее их когнитивное функционирование в большей степени подвержено «мотивационному искажению» - влиянию внешних факторов, вызывающих изменения в поведении. Есть мнение, что носители длинных аллелей проявляют повышенное внимание к стимулам с высокой мотивационной значимостью (высокий приоритет) и ослабленное внимание к стимулам с низкой мотивационной значимостью (низкий приоритет), что проявляется, например, в большей продуктивности обучения и памяти в выборке здоровых испытуемых [22]. В отношении ИЗ такая пластичность внимания потенциально может иметь протективный эффект за счет большей чувствительности к динамическому балансу потребностей и формированию более широких поведенческих паттернов.
Импульсивность является многомерным сложным феноменом и считается важным фактором в этиологии болезней зависимости и имеет высокий уровень генетического контроля [24]. В данном исследовании для оценки импульсивности была использована шкала Баррата, имеющая кроме общего показателя еще три субшкалы: импульсивность внимания, двигательная импульсивность и импульсивность планирования. По нашим данным в окончательную модель предикторов ИЗ вошла только импульсивность планирования, что отчасти совпадает с данными одних исследований и противоречит другим. Например, в исследовании L.Su-Jiao и соавт. с использованием аналогичных математических методов на выборке китайских студентов такого же возраста была показана преобладающая роль импульсивности внимания, что не подтвердилось в нашем исследовании [33]. В исследовании D.Zonglin и соавт. также на выборке китайских студентов, но с использованием для анализа данных метода опорных векторов (Support Vector Machine), было показано, что импульсивность планирования является одним из 6 факторов, дающих наилучшую эффективность обнаружения
ИЗ (96,32%), наряду с общим показателем импульсивности, показателем самоконтроля, двигательной импульсивности, нейротизма и добросовестности (Conscientiousness) как личностной черты в пяти-факторной структуре [35]. Таким образом, вопрос специфичности спектральных характеристик импульсивности в оценке ее роли при формировании проблемного использования Интернета и развитии ИЗ остается открытым.
Самонаправленность (Self-directedness) как личностная черта характеризует способность к самоконтролю и саморегуляции, она ассоциирована с высоким уровнем удовлетворенности собой и жизнью [21] и имеет значительный уровень наследуемости - 59% [23]. В ряде исследований было показано, что низкие значения этого показателя связаны с большей выраженностью признаков ИЗ [27, 30]. В нашем исследовании была подтверждена протективная роль высокого уровня самонаправленности в отношении риска формирования ИЗ.
Мы получили значимый эффект взаимодействия между фактором пола и детским психотравмиру-ющим опытом проживания в сообществе с высоким уровнем насилия - у мужчин с таким опытом риск ИЗ значительно снижен. Это отчасти противоречит устоявшейся точке зрения, что хронические психосоциальные стрессоры и физиологические реакции людей на угрожающие стимулы внешней среды, особенно в детском и подростковом возрасте, связаны с увеличением аддиктивного риска [18]. В данном случае мы можем предположить, что проживание в сообществе с высоким уровнем насилия формирует у мальчиков (но не у девочек) определенную социальную активность и поведенческие паттерны, не способствующие длительному использованию интернета, и, возможно, при сочетании других неблагоприятных предрасполагающих факторов облегчает формирование химической зависимости - от алкоголя или наркотиков.
В целом мы косвенно подтвердили гипотезу исследования о существовании нескольких систем генетического влияния на риск формирования ИЗ и наличия психологических маркеров, которые также увеличивают риск формирования ИЗ, однако ограниченное число генов и их полиморфизмов в генетическом исследовании могут не обнаружить связи с такими психологическими маркерами. Эффекты обнаруженных ранее генетических и психологических маркеров подтвердились, что говорит об
их устойчивом и независимом характере. Построенная нами модель прогноза риска интернет-зависимости с использованием системы молекулярно-генетических и психологических маркеров показала свою адекватность и может быть использована как базовая модель для дальнейших исследований сложных процессов, формирующих риск развития интернет-зависимости.
Ограничения исследования. Исследование проведено на небольшой выборке, что существенно ограничивает возможности использования результатов в популяционном формате и требуют известной осторожности в их интерпретации. Требуются исследования в подобном дизайне на расширенных выборках, что осуществляется в нашем текущем исследовании. Использование психометрических шкал-самоопросников потенциально вносит искажения социальной желательности или избегания неприятных воспоминаний (напр., в отношении детского психотравмирующего опыта). Также следует отметить, что итоговая комплексная модель с наименьшим AIC содержит как большое количество генетических и психологических маркеров, так и эффекты взаимодействия, которые могут представлять интерес для анализа, хотя по формальным критериям не достигают статистической значимости, в силу чего для интерпретации была выбрана более экономная модель.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18-29-22079
Благодарности: коллегам, обеспечивающим набор участников, формирование и анализ баз данных, координацию мультицентрового национального исследования: Ильичев А.Б., Поздняк В.В., Хуторянская Ю.В. (Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург); Николишин А.Е., Ханыков В.В. (Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского, Москва), Сидоров А.А., Магоме-дова Е.А. (Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону); Громыко Д.И., Нечаева А.И., Ерофеева Н.А., Кибитов А.А., Семенова Ю.В. (Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург); Вантей В.Б., Долгих Н.В., Пашкевич Н.В. (Липецкий областной наркологический диспансер, Липецк).
ЛИТЕРАТУРА
1. Григорьева И.В., Ениколопов С.Н. Апробация опросников «Шкала социальной тревожности Либовица» и «Шкала страха негативной оценки (краткая версия)» // Национальный психологический журнал. 2016. № 1. С. 31-44.
2. Егоров А.Ю. Современные представления об интернет-аддикциях и подходах к их коррекции // Медицинская психология в России.
2015. № 4. С. 4.
3. Ениколопов С.Н., Цибульский Н.П. Психометрический анализ русскоязычной версии Опросника диагностики агрессии А.Басса и М.Перри // Психологический журнал. 2007. № 1. С. 115-124.
4. Ениколопов С.Н., Ефремов А.Г. Апробация биосоциальной методики Клонинжера «Структура характера и темперамента» // Материалы 1 международной конференции, посвящённой памяти Б.В.Зейгарник. М.: 2001. С. 104-105.
5. Ениколопов С.Н., Медведева Т.И. Апробация русскоязычной версии методики «Шкала импульсивности Барратта» (BIS-11 ) [Электронный ресурс] // Психология и право. 2015. Т. 5. № 3. С. 75-89.
6. Кибитов А.О., Анохина И.П. Генетические основы этиологии и патогенеза болезней зависимости от психоактивных веществ // Наркология. 2016. № 6. С. 84-104.
7. Кибитов А.О., Егоров А.Ю., Трусова А.В., Николишин А.Е., Гречаный С.В., Рыбакова К.В., Илюк Р.Д., Солдаткин В.А., Баранок Н.В., Яковлев А.Н., Понизовский П.А., Ханыков В.В., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Соловьева М.Г., Крупицкий Е.М., Шмуклер
A.Б. Система комплексных молекулярно-генетических и психологических маркеров высокого риска развития интернет-зависимости: возможности изучения, дизайн и методология исследования // Наркология. 2019. № 8. С. 18-39.
8. Кибитов А.О., Соловьева М.Г., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Гречаный С.В., Солдаткин В.А., Яковлев А.Н., Илюк Р.Д., Николишин А.Е., Понизовский П.А., Вантей В.Б., Громыко Д.И., Долгих Н.В., Ерофеева Н.А., Ильичев А.Б., Магомедова Е.А., Нечаева А.И., Пашкевич Н.В., Поздняк В.В., Семенова Ю.В., Сидоров А.А., Ханыков В.В., Хуторянская Ю.В., Крупицкий Е.М., Шмуклер А.Б., Егоров А.Ю. Пилотное исследование генетических маркеров риска интернет-зависимости: роль генов нейротрофического фактора мозга (BDNF) и дофаминового рецептора типа 4 (DRD4) // Вопросы наркологии. 2019. № 6. С. 27-72.
9. Кибитов А.О., Трусова А.В., Егоров А.Ю. Интернет-зависимость: клинические, биологические, генетические и психологические аспекты // Вопросы наркологии. 2019. № 3. С. 22-47.
10. Малыгин В.Л., Феклисов К.А., Искандирова А.С., Антоненко А.А., Смирнова Е.А., Хомерики Н.С. Интернет-зависимое поведение. Критерии и методы диагностики. Учебное пособие для студентов факультета клинической психологии по дисциплине специализации «Психологическая коррекция аддиктивного поведения». М.: МГМСУ, 2011.
11. Осин Е.Н. Измерение позитивных и негативных эмоций: разработка русскоязычного аналога методики PANAS // Психология. Журнал Высшей школы экономики. 2012. Т. 9. № 4. С. 91-110.
12. Панкратова А.А., Корниенко Д.С. Русскоязычная адаптация опросника ERQ (Emotion Regulation Questionnaire) Дж. Гросса // Вопросы психологии. 2017. № 5. С.139-149.
13. Сергеева А.С., Кириллов Б.А., Джумагулова А.Ф. Перевод и адаптация краткого пятифакторного опросника личности (TIPI-RU): оценка конвергентной валидности, внутренней согласованности и тест-ретестовой надежности // Экспериментальная психология.
2016. Т. 9. № 3. С. 138-154.
14. Трусова А.В., Гречаный С.В., Солдаткин В.А., Яковлев А.Н., Илюк Р.Д., Чупрова Н.А., Николишин А.Е., Понизовский П.А., Кибитов А.А., Вантей В.Б., Громыко Д.И., Долгих Н.Н., Ерофеева Н.А., Ильичев А.Б., Магомедова Е.А., Нечаева А.И., Пашкевич Н.В., Поздняк В.В., Семенова Ю.С., Сидоров А.А, Ханыков В.В., Хуторянская Ю.В., Крупицкий Е.М., Шмуклер А.Б., Егоров А.Ю., Кибитов А.О. // Предикторы развития интернет-аддикции: анализ психологических факторов Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени
B.М.Бехтерева. 2020. № 1. С. 72-82.
15. Belsky J., Pluess M. The Nature (and Nurture?) of Plasticity in Early Human Development // Perspect. Psychol. Sci. 2009. Vol. 5. P. 345-351.
16. Beltaifa S., Webster M.J., Ligons D.L., Fatula R.J., Herman M.M., Kleinman J.E., Weickert C.S. Discordant changes in cortical TrkC mRNA and protein during the human lifespan // Eur. J. Neurosci. 2005. Vol. 21. N 9. P. 2433-2444.
17. Chen S.H., Weng L.C., Su Y.J., Wu H.M., Yang, P.F. Development of Chinese Internet Addiction Scale and its psychometric study // Chin. J. Psychol. 2003. Vol. 45. N 3. P. 279-294.
18. Ewald D.R., Strack R.W., Orsini M.M. Rethinking Addiction // Glob. Pediatr. Health. 2019. N 6. P. 219-243.
19. Fineberg N.A., Demetrovics Z., Stein D.J., Ioannidis K., Potenza M.N., Grünblatt E., Brand M., Billieux J., Carmi L., King D.L., Grant J.E., Yücel M., Dell'Osso B., Rumpf H.J., Hall N., Hollander E., Goudriaan A., Menchon J., Zohar J., Burkauskas J., Martinotti G., Van Ameringen M., Corazza O., Pallanti S.; COST Action Network, Chamberlain S.R. Manifesto for a European research network into Problematic Usage of the Internet // Eur. Neuropsychopharmacol. 2018. Vol. 28. N 11. P. 1232-1246.
20. Frauke D., Seifert S., Szymczak S. Evaluation of variable selection methods for random forests and omics data sets // Briefings Bioinformatics. 2019. Vol. 20. N 2. P. 492-503.
21. Garcia D., Lester N., Cloninger K. et al. The Temperament and Character Inventory (TCI). [Encyclopedia of Personality and Individual Differences] // Springer. 2017. P. 1-3.
22. Gorlick M.A., Worthy D.A., Knopik V.S., McGeary J.E., Beevers C.G., Maddox W.T. DRD4 long allele carriers show heightened attention to high-priority items relative to low-priority items // J. Cogn. Neurosci. 2015. Vol. 27. N 3. P. 509-521.
23. Hahn E., Reuter M., Spinath F.M., Montag C. Internet addiction and its facets: the role of genetics and the relation to self-directedness // Addict. Behav. 2017. Vol. 65. P. 137-146.
24. Jentsch J.D., Ashenhurst J.R., Cervantes M.C., Groman S.M., James A.S., Pennington Z.T. Dissecting impulsivity and its relationships to drug addictions //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2014. Vol. 1327. P. 1-26.
25. Kelley K.J., Gruber E.M. Problematic Internet use and physical health // J. Behav. Addict. 2013. Vol. 2. N 2. P.108-112.
26. Kursa M.B., Rudnicki W.R. Feature Selection with the Boruta Package // J. Statistical Software. 2010. Vol. 36. N 11. P.1-13.
27. Montag C., Jurkiewicz M., Reuter M. Low self-directedness is a better predictorfor problematic internet use than high neuroticism // Computers Human Behav. 2010. Vol. 26. N 6. P. 1531-1535.
28. Nikolaidis A., Gray J.R. ADHD and the DRD4 exon III 7-repeat polymorphism: an international meta-analysis // Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 2010. Vol. 5. N 2-3. P. 188-193.
29. Patton J.H., Stanford M.S., Barratt E.S. Factor structure of the Barratt Impulsiveness Scale // J. Clin. Psychol. 995. Vol. 51. P. 768-774.
30. Sariyska R., Reuter M., Bey K., Sha P., Li M., Chen Y. F. et al. Self-esteem, personality and internet addiction: A cross-cultural comparison study // Person. Individ. Differences. 2014. Vol. 61. P. 28-33.
31. Spinhoven P., Penninx B.W., Hickendorff M., van Hemert A.M., Bernstein D.P., Elzinga B.M. Childhood Trauma Questionnaire: Factor Structure, Measurement Invariance, and Validity Across Emotional Disorders // Psychol. Assessment. 2014. Vol. 26. N 3. P. 717-729.
32. Stekhoven D.J., Buehlmann P. MissForest - non-parametric missing value imputation for mixed-type data // Bioinformatics. 2012. Vol. 28. N 1. P. 112-118.
33. Su-Jiao L., Yan L., Lin W., Wan-Sen Y. Profiles of Impulsivity in Problematic Internet Users and Cigarette Smokers // Front. Psychol. 2019. Vol. 10. P. 772.
34. Violence and Injury Prevention: Adverse Childhood Experiences International Questionnaire (ACE-IQ). World Health Organization. WHO. Дата обращения 19.12.2018
35. Zonglin D., Xiaoliang G., Jingyu S., Hosameldin O.A., Asoke K.N. Internet addiction disorder detection of Chinese college students using several personality questionnaire data and support vector machine // Addict. Behav. Rep. 2019. Vol.10. P. 100-102.
КОМПЛЕКСНАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗА РИСКА ИНТЕРНЕТ-ЗАВИСИМОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИСТЕМЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ:
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
А.В.Трусова, А.Н. Гвоздецкий, М.Г. Соловьева, Н.А. Чупрова, Т.В.Меркулова, С.В. Гречаный, В.А. Солдаткин, А.Н. Яковлев, Р.Д. Илюк, П.А. Понизовский, А.Ю. Егоров, Е.М. Крупицкий, А.Б. Шмуклер, А.О. Кибитов
Интернет-зависимость (ИЗ) признана одним из распространенных вариантов болезней зависимости нехимической природы и имеет значительные негативные последствия для самого пациента, его семьи и социума в целом: социальные, медицинские и экономические.
Цель исследования: построить модель прогноза риска развития интернет-зависимости с использованием системы молекулярно-генети-ческих и психологических маркеров в рамках общей системы маркеров риска и их взаимодействия с учетом эффектов пола и возраста.
Материалы и методы. Для оценки выраженности ИЗ использовали «Шкалу интернет-зависимости» CIAS (Chinese Internet Addiction Scale). В исследование включено 164 человека (26,2% женщины), средний возраст составил 23,0(2,9) лет, из них в группу ИЗ (балл по CIAS 65 и более) вошли 44 человека, остальные составили группу контроля. Генетическая панель: 31 полиморфный локус в 21 гене, содержит наиболее информативные генетические варианты в генах, контролирующих систему «награды» и важнейшие нейромедиаторные системы и систему нейротрофинов. Психологическая панель состояла из шкал- самоопросников: шесть шкал для оценки личностных характеристик, включая темперамент и характер и две шкалы для оценки уровня и спектра детского психотравмирующего опыта. Поиск переменных-кандидатов для прогнозирования риска ИЗ осуществлялся при помощи алгоритма «Random forest («Случайного леса») - Boruta. Моделирование проводили методом бинарной логистической регрессии с последовательным трехступенчатым построением генетической, психологической и итоговой комплексной моделей.
Результаты. Впервые получена комплексная модель риска развития
ИЗ, включающая как генетические, так и психологические маркеры с корректировкой на пол и возраст, а также с учетом взаимодействия пола и возраста с маркерами. Комплексная модель также обладает приемлемыми характеристиками в отношении прогностической мощности ^2=0,50, площадь под кривой (АиС)=0,929, специфич-ность=0,800, чувствительность=0,955). В итоговую комплексную модель оценки риска ИЗ вошли: 1) генетические маркеры риска: BDNF ге6265 (р=0,009), МШК3 ге2229910 (р=0,013), и протективный генетический маркер: DRD4 48Ьр (р=0,003), эффект которого связан с полом (р=0,003) - при увеличении возраста у носителей генотипов DRD4 48Ьр SL и ЬЬ риск развития ИЗ существенно снижается. 2) психологический маркер риска ИЗ: «импульсивность планирования» (р<0,001) и протективный психологический маркер: личностная черта «Самонаправленность» (р<0,001). 3) дополнительный протективный маркер из диапазона детского психотравмирующего опыта «Проживание в сообществе с высоким уровнем насилия», эффект которого проявляется только у мужчин (р=0,019).
Заключение. Полученная модель риска ИЗ выявила существенные независимые эффекты генетических и психологических маркеров, показала свою адекватность и может быть использована как базовая модель для дальнейших исследований сложных процессов, формирующих риск развития ИЗ. Результаты носят предварительный характер и необходимы дополнительные исследования на расширенных выборках.
Ключевые слова: аддикции, интернет-зависимость, генетические маркеры, психологические маркеры, импульсивность, самонаправленность, нейротрофины, дофамин.
A COMPLEX MODEL FOR PREDICTING THE RISK OF INTERNET ADDICTION USING A SYSTEM OF GENETIC AND PSYCHOLOGICAL MARKERS: PRELIMINARY RESULTS
A.V. Trusova, A.N. Gvozdetsky, M.G. Solovieva, N.A. Chuprova, T.V. Merkulova, S.V. Grechany, V.A. Soldatkin, A.N. Yakovlev, R.D. Ilyuk, P.A. Ponizovskiy, A.Yu. Egorov, E.M. Krupitskiy, A.B. Shmukler, A.O. Kibitov
Internet addiction (IA) is recognized as one of the most common types of non-chemical addictions and has significant negative consequences for the patient himself, his family and society: social, medical and economic
Aims: to build a complex model for predicting the risk of Internet addiction using a system of genetic and psychological markers and their interactions, taking into account the effects of gender and age.
Materials and methods. To assess the severity of IA, the Chinese Internet Addiction Scale (CIAS) was used. The study included 164 people (26.2% women), the average age was 23.0 (2.9) years, of which 44 people were included in the IA group (CIAS score 65 or more), the rest made up the control group.Genetic panel: 31 polymorphic loci in 21 genes, contains the most informative genetic variants in the genes that control the "reward" system and important neurotransmitter systems and the neurotrophins system. The psychological panel consisted of psychometric self- questionnaires: 6 for assessing personality characteristics, including temperament and character, and 2 for assessing the level and spectrum of childhood traumatic experiences. The search for candidate variables for predicting the risk of IA was carried out using the algorithm "Random forest" - Boruta. Modeling was made by the binary logistic regression with a sequential three-stage construction of genetic, psychological and final complex models. Results. For the first time, a comlex model of the IA risk was obtained,
including both genetic and psychological markers, adjusted for sex and age, as well as taking into account the interaction of sex and age with potential markers. The complex model has acceptable predictive power characteristics (R2=0.50, area under the curve (AUC) = 0.929, specificity = 0.800, sensitivity = 0.955). The final complex IA risk assessment model included: 1) genetic risk markers: BDNF rs6265 (p = 0.009), NTRK3 rs2229910 (p=0.013), and a protective genetic marker: DRD4 48bp (p = 0.003), the effect of which is sex-related ( p=0.003) - with increasing age in carriers of the DRD4 48bp SL and LL genotypes, the risk of developing IZ is significantly reduced. 2) psychological risk marker: "non-planning impulsivity" (p<0.001) and protective psychological marker: personality trait "Self-directedness" (p<0.001). An additional protective marker from the range of childhood traumatic experiences "Community violence", the effect of which is manifested only in men (p 0.019).
Conclusion. The final complex IA risk assessment model revealed significant independent effects of genetic and psychological markers, and showed its adequacy and can be used as a basic model for further studies of complex processes that shape the risk of IA development. The results are preliminary and more studies on expanded samples are needed.
Key words: addictions, Internet addiction, genetic markers, psychological markers, impulsivity, self-directedness, neurotrophins, dopamine.
Трусова Анна Владимировна - кандидат психологических наук, доцент кафедры медицинской психологии и психофизиологии Санкт-Петербургского государственного университета; старший научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева» Минздрава России; email: anna.v.trusova@gmail.com
Гвоздецкий Антон Николаевич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры психиатрии и наркологии ФГБОУ «Северозападный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России
Соловьева Мария Геннадьевна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Чупрова Наталья Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Меркулова Тамара Викторовна - лаборант-исследователь лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Гречаный Северин Вячеславович - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Солдаткин Виктор Александрович - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Яковлев Алексей Николаевич - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача Государственного учреждения здравоохранения «Липецкий областной наркологический диспансер»
Илюк Руслан Дмитриевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель отделения аддиктивных расстройств ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева» Минздрава России
Понизовский Павел Александрович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения терапии психических расстройств, осложненных болезнями зависимости Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России
Егоров Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией нейрофизиологии и патологии поведения ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова Российской академии наук»; профессор кафедры психиатрии и наркологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета; профессор кафедры психиатрии и наркологии ФГБОУ «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России
Крупицкий Евгений Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела наркологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.М.Бехтерева» Минздрава России; руководитель лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний Института фармакологии им. А.В.Вальдмана ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздрава России
Шмуклер Александр Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России; email: shmukler.a@serbsky.ru
Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярной генетики ННЦ наркологии -филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России; email: druggen@mail.ru
