CC BY
54
001: 10.24411/2071-5315-2018-12053
Коморбидный пациент
^ и и
с диабетической невропатией и цереброваскулярной болезнью
И.П. Амелина, Э.Ю. Соловьева
Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), приводящая к острым и хроническим формам сосудисто-мозговой недостаточности, является одной из основных медико-социальных проблем нашего времени. Статья посвящена одному из важнейших факторов риска развития всех форм ЦВБ - сахарному диабету (СД). Патология периферической нервной системы неразрывно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением. Из всех форм диабетической периферической невропатии (ДПН) дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полиневропатия является наиболее частой. Несмотря на различия этиологических факторов ЦВБ и СД, особенности их патогенеза во многом сходны, так как в его основе лежат функциональные расстройства нейрональной активности с последующими морфологическими нейронально-глиальными нарушениями, влияющими на когнитивную сферу и формирующими очаговый неврологический дефицит, что свидетельствует об идентичных механизмах повреждения тканей метаболически-ан-гиогенного характера. В статье подчеркивается, что проблема разрушения взаимодействия этих двух механизмов является основополагающей задачей в лечении указанной группы больных. Постулируется положение об этапности и комплексности медикаментозной терапии, что позволяет предотвратить полипрагмазию и соблюсти нейробиохими-ческое равновесие: с одной стороны, воздействовать на все звенья ишемического каскада, с другой - регулировать энергетические и трофические возможности организма в целом. Показана роль а-липоевой кислоты и дипиридамола в комплексной терапии ДПН.
Ключевые слова: коморбидность, цереброваскулярная болезнь, сахарный диабет, диабетическая периферическая невропатия, а-липоевая кислота, дипиридамол.
Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), приводящая к острым и хроническим формам сосудисто-мозговой недостаточности, становится одной из основных медико-социальных проблем нашего времени. На сегодняшний день ЦВБ страдает приблизительно 9 млн. человек. В последние годы в нашей стране отмечается увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Заболеваемость ОНМК составляет 400 000-450 000 новых случаев в год. В России более 1 000 000 больных с инсультом. Частота повторных случаев составляет 26-32%. Летальность в остром периоде инсульта (30-дневная) достигает 35%, а к концу года - уже 47-50% [1, 2].
Наряду с высокой смертностью острые и хронические ЦВБ, прежде всего церебральный инсульт и хроническая ишемия головного мозга (ХИМ), являются ведущей причиной инвалидизации населения. Постоянный уход требуется почти 1/3 пациентов, к труду возвращаются 20% больных, к прежней работе - всего 8% [1, 2]. Предполагается, что в ближайшие годы медико-социальная значимость инсульта может возрасти еще в большей степени в связи с поста-
Кафедра неврологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Инна Павловна Амелина - врач-невролог, аспирант. Элла Юрьевна Соловьева - докт. мед. наук, профессор. Контактная информация: Амелина Инна Павловна, inna.filatova03@mail.ru
рением населения и увеличением в популяции числа лиц с факторами риска. По расчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 г. количество первичных инсультов увеличится до 23 млн. в год, число лиц, выживших после инсульта, - до 77 млн., умерших - до 7,8 млн. [3].
Число пациентов с явлениями ХИМ в нашей стране возрастает так же неуклонно, как и число больных с ОНМК, составляя не менее 700 на 100 000 населения. Однако к настоящему времени в России нет достоверных статистических данных о числе больных с ХИМ. Это в основном пациенты амбулаторного звена, поход в поликлинику для них сложен, зачастую им выставляются комплексные диагнозы, в которых цереброваскулярная патология не учитывается или стоит в разряде осложнений, что затрудняет получение объективных данных.
Хроническая ишемия головного мозга обычно возникает на фоне вегетативно-сосудистой дистонии, а также сердечно-сосудистых заболеваний. Чаще всего это атеросклероз, гипертоническая болезнь и их сочетания, сахарный диабет (СД), возможны васкулиты при системных заболеваниях соединительной ткани и другие заболевания, сопровождающиеся поражением сосудов, болезни крови, приводящие к увеличению ее вязкости (эритремия, макро-глобулинемия, криоглобулинемия и др.). Указанные выше, а также некоторые другие формы патологии могут приводить к изменениям общей и локальной гемодинамики с
проявлениями периодических, а в дальнейшем постепенно прогрессирующих хронических ЦВБ.
Одним из важнейших факторов риска развития всех форм ЦВБ является СД. В связи с огромной распространенностью, а также самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью СД считается неинфекционной эпидемией XXI века. По прогнозам, к 2045 г СД будут страдать примерно 629 млн. человек во всем мире [4]. В России численность больных СД возросла в 1,5 раза за последние 10 лет [5].
Взаимосвязь между СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечается многими исследователями [6]. При СД 1-го и 2-го типов имеется повышенный риск микрососудистых (ретинопатия, невропатия, нефропатия) и макро-сосудистых осложнений [7-9]. Диабетические макрососу-дистые осложнения проявляются во всех основных сосудистых руслах. По оценкам специалистов, у больных СД отмечается 2-4-кратное увеличение частоты симптоматической ишемической болезни сердца и заболеваний периферических артерий [10, 11]. Самыми частыми последствиями всех сосудистых заболеваний являются внезапная смерть и коронарная болезнь, составляющие примерно половину всех причин общей летальности при СД, что приходится на долю приблизительно 15% всех цереброваскулярных заболеваний [12]. По результатам статистических исследований последних лет, более 10% больных СД погибают вследствие нарушения церебрального кровообращения. Повышенный риск развития ЦВБ у больных СД обусловлен высокой частотой у них поражений как мелких (микроан-гиопатия), так и крупных (макроангиопатия) артерий, нарушений коагуляции, артериальной гипертонии [13].
Глобальная эпидемия СД приводит к увеличению распространенности его осложнений, в том числе поражений нервной системы. Невропатические осложнения являются значительным бременем и для больных, и для общества в целом. Наряду с другими диабетическими осложнениями структурные и функциональные изменения нервной системы - как центральной, так и периферической - играют роль фактора, снижающего качество и сокращающего продолжительность жизни больных. За последние 20 лет увеличилась распространенность СД среди пациентов с инсультом [13, 14]. Так, инсульт относится к основным причинам смерти при СД: от ОНМК погибает примерно 20% таких больных [15]. Гипергликемия при остром инсульте отражает как спектр острого стресса, так и спектр резистентности к инсулину. У пациентов с наличием гипергликемии. но неустановленным СД в анамнезе имеет место худший прогноз, чем у пациентов с известным СД [16]. Одной из причин такого неблагоприятного исхода является ранняя геморрагическая трансформация [17]. В то же время поражение периферической нервной системы относится к наиболее частым осложнениям СД. Примерно у 50% больных СД в целом и у 20% больных в дебюте СД 2-го типа отме-
чаются признаки диабетической периферической невропатии (ДПН) [18]. Так, частота невропатии, определяемой на основании симптомов, составляет приблизительно 25%, а при проведении электронейромиографического исследования невропатия обнаруживается практически у 100% больных СД [19]. Вероятность развития этого осложнения повышается с увеличением длительности и тяжести заболевания [20].
Несмотря на различия этиологических факторов ЦВБ и СД, особенности их патогенеза во многом сходны, так как в его основе лежат функциональные расстройства нейро-нальной активности с последующими морфологическими нейронально-глиальными нарушениями, влияющими на когнитивную сферу и формирующими очаговый неврологический дефицит.
Выраженность и продолжительность нарушений углеводного обмена при СД играют ключевую роль в повреждении органов и тканей. Основная причина развития всех осложнений при этом заболевании отводится хронической гипергликемии. Эффект глюкозотоксичности, взаимодействия глюкозы с липидами, белками, в том числе структурными, компонентами биологических жидкостей реализуется в образовании конечных продуктов гликирования. При СД и длительной гипергликемии происходит гликирование различных белков организма [21].
Увеличение количества конечных продуктов гликози-лирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидант-ной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскрипционного ядерного фактора NF-кB непосредственно изменяет функцию многих генов, ответственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма [22]. Это вызывает развитие сосудисто-метаболических нарушений, которые, изначально являясь функционально обратимыми, впоследствии приводят к грубой дегенерации и демиелинизирующим изменениям нервного волокна, развитию эндотелиальной дисфункции, что порождает тяжелые поражения нервной ткани [23, 24].
В многочисленных исследованиях были продемонстрированы структурные изменения эндоневральных сосудов при СД в виде пролиферации эндотелиальных клеток и утолщения базальной мембраны, приводящие к уменьшению размеров эндоваскулярного просвета и ишемическим состояниям нервных волокон наряду с другими сосудистыми факторами, такими как повышение вязкости крови [25]. Согласно недавней гипотезе, тканевая гипоксия в нейронах и шванновских клетках, усугубляющая оксидантный стресс и воспалительные процессы, может быть первоначально вызвана не очевидным снижением эндоневрального кровоснабжения, а скорее нарушением регуляции капилляр-
Л
ного кровотока, что приводит к высокой гетерогенности и увеличению времени капиллярного кровотока и, следовательно, к нарушению экстракции диффузных молекул, таких как кислород и глюкоза [26, 27]. По теории сосудистых расстройств, в основе развития невропатии при СД лежат микрососудистые поражения [28]. Микроангиопатия при СД проявляется микротромботическими осложнениями и стойкими спастическими феноменами капилляров, которые способствуют развитию дегенеративно-ишемических поражений нервных волокон. В основе патологических нарушений лежит эндотелиальная дисфункция, приводящая к многообразным повреждающим воздействиям и являющаяся критическим звеном в микрососудистой этиологии СД [29]. Основными функциями эндотелия являются барьерная, секреторная, гемостатическая, вазотоническая, участие в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки, антиатерогенная и антитромботическая. Нарушение любой из функций эндотелия способно приводить к развитию заболеваний, среди которых самые распространенные - атеросклероз и тромбоз. Это позволяет считать эндотелиальную дисфункцию одним из важнейших независимых факторов риска атеросклероза и тромбоза, а следовательно, всех сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных заболеваний. Эндотелиальные клетки регулируют артериальный тонус и кровоток путем выделения вазоактивных веществ, таких как оксид азота (N0), про-стациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, которые вызывают расширение сосудов, и вазоконстрик-торных факторов, таких как эндотелин-1 и ангиотензин II. В микрососудах регуляция кровотока осуществляется в основном не эндотелийзависимыми вазодилататорами, но эндотелийзависимая вазодилатация доминирует в случае повышенной потребности в кислороде [30]. При СД на фоне комплексных метаболических расстройств всех видов обмена и нарастания оксидантного стресса глубоко страдают практически все вышеперечисленные эндоте-лиальные функции, но прежде всего функция выделения биологически активных веществ, для которой характерен дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангио-протективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов - с другой.
В результате развития вышеописанных патологических процессов в сосудистой стенке у больных СД развиваются функционально-морфологические расстройства, формирующие микро- и макроангиопатии. Функциональный компонент возникающей при СД эндотелиальной дисфункции заключается в стойкой вазоконстрикции и повышенном тромбообразовании, а морфологический - в пролиферации гладкомышечных клеток, избыточном клеточном росте, резком повышении адгезии и инфильтрации клеток крови, а главное - в накоплении в стенке сосудов липидов. Диабетические ангиопатии возникают практически во всех
отделах сосудистой системы, и в их развитии одинаково важную роль играют как механизмы оксидантного стресса, так и механизмы, приводящие к развитию эндотелиальной дисфункции, предопределяя тем самым неизбежное и раннее развитие осложнений СД.
Таким образом, при СД имеет место сочетание факторов ишемически-гипоксического повреждения и метаболических расстройств, оказывающих выраженное негативное воздействие на сосудистое микроциркуляторное русло, а также состояние эндотелиоцитов, выстилающих сосудистую стенку. В конечном счете эти расстройства приводят к формированию морфофункциональных нейро-глиальных расстройств, близких по патоморфологической картине к тяжелому течению хронической ишемии "чисто" сосудистого характера, не только обусловливая тем самым однотипность клинических проявлений при патологических процессах в разных органах, но и диктуя единую методологию подходов к их профилактике и адекватной терапии.
Исходя из изложенного, значимость поражений нервной системы при СД приобретает всё большее значение, учитывая колоссальное увеличение числа людей, страдающих этим недугом. Поражение периферической нервной системы неразрывно сопутствует СД, являясь его характерным осложнением.
Диабетическая невропатия - патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая невропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная невропатия) [31]. Наряду с микроангиопатией сосудов сетчатки и почек ДПН является одной из главных причин уменьшения продолжительности и снижения качества жизни больных СД.
Клиническая картина ДПН определяется выраженностью метаболических расстройств и степенью структурных изменений в периферической нервной системе [32]. Поражение волокон малого диаметра проявляется нарушением или потерей болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическими расстройствами, которые могут приводить к формированию диабетической стопы [33, 34]. Поражение миелинизированных толстых волокон вызывает ощущение онемения, нарушение тактильной, мышечно-суставной, дискриминационной чувствительности, что в тяжелых случаях приводит к сенсорной атаксии (атактическая походка), которая нарушает повседневную активность больных, нередко служит причиной падений и переломов [35].
Из всех форм ДПН дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полиневропатия является наиболее частой и составляет 75% в структуре диабетических невропатий [36]. По данным D. Ziegler et al., эта форма полиневропатии выявляется у 30% больных СД в условиях
стационара и у 25% пациентов, наблюдающихся амбула-торно [37].
В случае дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полиневропатии симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, а позднее - на кисти. Наблюдается симметричное нарушение всех видов чувствительности по типу "носков" и "перчаток". Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической невропатии конечных ветвей большеберцового и/или малоберцового нервов - атрофии мышц, формирование "отвисающей" или "когтистой" стопы. У части больных проявления дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатии имеют незначительную выраженность, ограничиваясь ощущением онемения и па-рестезиями стоп (ощущение "песка в ногах", "хождения по гальке"). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достигают значительной интенсивности, распространяются на область голени и бедра, носят гиперпатический характер, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает резкое усиление боли. Такие боли плохо поддаются лечению и могут сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение подобного рода болей связано с поражением симпатической нервной системы.
Как видно из изложенного, при данном типе поражения идентичны механизмы повреждения тканей метаболиче-ски-ангиогенного характера. При этом расстройства метаболизма при СД приводят к повреждению и гибели непосредственно клеточных структур, а ангиогенные механизмы вызывают ишемически-гипоксические тканевые расстройства. Оба эти механизма, если и не являются двумя сторонами одной медали, взаимно усиливают патофизиологические воздействия друг друга, замыкая смертельный порочный круг поражения организма при указанной патологии. Поэтому именно проблема разрушения взаимодействия этих двух механизмов является основополагающей задачей в лечении больных СД любого типа.
Традиционно основным способом профилактики и лечения ДПН считается интенсивная гипогликемическая терапия. Однако такая тактика позволяет лишь замедлить про-грессирование ДПН, но добиться значительного регресса процесса не удается. Кроме того, в ряде исследований указано, что примерно у 7% пациентов с впервые выявленным СД уже можно обнаружить признаки невропатии [38].
В связи с изменением взгляда на патогенез ДПН в центре внимания оказались методы воздействия на его ключевые механизмы, и в первую очередь на те из них, кото-
рые влияют на восстановление антиоксидантной защиты и снижение продукции свободных радикалов кислорода. Поэтому логичным является применение препаратов, обладающих антиоксидантным действием. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восстановление пораженных нервов, она включает в себя использование прежде всего а-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК) и бенфотиамина, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозоредук-тазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии [39].
Первые работы о применении антиоксидантных препаратов (витамины С и Е, убихинон) в лечении ДПН появились в начале XX века. После открытия Е.Е. ЭпеН в! а1. в 1937 г. АЛК [40] и определения ее роли в цикле Кребса стали появляться публикации об антиоксидантных свойствах и возможностях использования тиоктовой кислоты в лечении осложнений СД. На сегодняшний день АЛК является препаратом выбора, способным разорвать цепь метаболических нарушений, представляющих основу патогенеза ДПН. Кроме того, среди всех лекарственных средств, позиционируемых как антиоксиданты, только препараты АЛК имеют доказательную базу клинической эффективности при ДПН [41, 42].
Доказаны следующие лечебные эффекты АЛК:
• снижение концентрации активных метаболитов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов;
• восстановление аксонального транспорта с повышением скорости проведения возбуждения по нерву;
• улучшение функции эндотелия, восстановление N0^-висимой вазодилатации и эндоневрального кровотока;
• подавление активности NF-кB в условиях повышенного тонуса симпатической нервной системы (характерное проявление диабетической автономной невропатии);
• снижение скорости гликозилирования белков эндотелия;
• восстановление температурной, вибрационной, болевой чувствительности;
• снижение выраженности болевого синдрома при хронической болевой полиневропатии.
а-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Препарат способен непосредственно инактивировать свободные радикалы, выступая своего рода "ловушкой" для них. Кроме того, он приводит к нормализации функции глутатионовой системы антирадикальной защиты, выступая как донор ЭН-групп и замещая восстановленный глутатион в реакциях, обеспечиваемых глутати-онпероксидазой. Антиоксидантный эффект АЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса. В результате АЛК оказывает благоприятное влияние на обмен углеводов, белков, холестерина и является детоксицирую-щим агентом при отравлении солями тяжелых металлов и снотворными средствами [41, 42].
Одним из очень важных свойств АЛК является ее влияние на многие метаболические нарушения, возникающие в
организме больного СД. Тиоктовая кислота действует как коэнзим комплекса ферментов, принимающих участие в окислительном декарбоксилировании а-кетокислот. Препарат усиливает транспорт глюкозы и положительно влияет на энергетический обмен клетки, активируя ферменты митохондрий. а-липоевая кислота тормозит процессы глюконеогенеза и кетогенеза, что способствует нормализации обменных процессов и компенсации заболевания. Под воздействием АЛК усиливается взаимодействие инсулина и рецепторов, повышаются активность транспортеров глюкозы и внутриклеточный транспорт глюкозы. В результате этого уменьшается отложение глюкозы на внутренней поверхности кровеносных сосудов и снижается интенсивность гликозилирования и повреждения свободными радикалами нервных клеток. Это, в свою очередь, уменьшает гипоксию нервных волокон и клеток, защищает их от свободных радикалов, а также улучшает их питание и функционирование. В результате у больных СД уменьшается выраженность невропатии, связанной с избыточным гликозилированием белков, купируются болевой синдром, жжение, онемение [43, 44]. У пациентов с ДПН, получающих терапию препаратами АЛК, отмечается улучшение проводимости по чувствительным и двигательным нервным волокнам ног [45].
Установлено, что АЛК подавляет процессы липолиза, и при ее применении высвобождение жирных кислот из жировой ткани снижается на 50% [41].
В России АЛК используется более 15 лет. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований свидетельствуют о высокой эффективности этого препарата при лечении больных с различными формами диабетической невропатии [46, 47]. Так, было отмечено, что применение АЛК в дозе 600 мг/сут внутривенно или перорально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН [48, 49]. В рандомизированном плацебоконтролируемом 3-недельном исследовании наблюдалось уменьшение выраженности ДПН и болевого синдрома у пациентов с СД на фоне лечения бенфотиамином в дозе 200-300 мг/сут [50]. Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать АЛК и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полиневропатии [51].
Одним из пусковых механизмов развития диабетических микроангиопатий служит генетический дефект сосудистой стенки, который реализуется в результате нарушения обмена веществ при СД. Хроническая гипергликемия провоцирует развитие целого каскада патологических процессов: гликозилирование структурных белков базаль-ных мембран микрососудов, снижение синтеза гликозами-ногликанов, пролиферацию эндотелия и мезангиального матрикса. Наряду с этим под влиянием конечных продуктов гликозилирования уменьшается содержание простацик-
лина в эндотелии и увеличивается уровень тромбоксана, что также служит дополнительной причиной нарушения микроциркуляции, повышенного тромбообразования [52-56]. Учитывая имеющиеся обстоятельства, лечение и профилактика ангиопатий у указанной группы пациентов осуществляются за счет коррекции энергодефицита путем длительных курсов антиоксидантов и антигипоксантов, са-ногенетическое действие которых направлено на стимуляцию работы энергосберегающих шунтов цикла Кребса. Использование таких методов коррекции расстройств энергодефицита позволяет замедлить формирование последующих стадий метаболически-ангиогенных механизмов развития болезни. Саногенетические механизмы действия энергокорректоров основаны на [57]:
• прямом стимулировании ресинтеза глюкозы, значительной активации синтеза аденозинтрифосфата и устранении ацидоза (актовегин);
• стимулировании энергосберегающего шунта Робертса, активирующего обменные процессы в центральной и периферической нервной системе и предотвращающего прогрессирование оксидантного стресса (препараты янтарной кислоты);
• активации собственных антиоксидантных систем (аскорбиновая кислота);
• активации энергосберегающего шунта цикла Кори, предотвращающего повреждение фосфолипидов мембран (цитиколин).
Коррекция эндотелиальной дисфункции возможна при помощи применения эндотелио- и ангиопротекторов, механизмы действия которых основаны на поддержании [57]:
• активности и структурной целостности эндотелия (ал-простадил, сулодексид);
• реологических свойств и текучести крови за счет снижения адгезии и агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота (АСК), дипиридамол, клопидогрел);
• реологических свойств и текучести крови за счет воздействия на эритроциты (пентоксифиллин, винпоцетин);
• текучести крови и предотвращении тромбообразования за счет нормализации механизмов свертывания крови (варфарин, гепарин натрия, эноксапарин натрия, надро-парин кальция).
Применение АСК полезно у пациентов с высоким риском кардиоваскулярного заболевания. Но эффективность АСК у больных с нарушением обмена глюкозы в отношении редукции риска инсульта не является абсолютно доказанной. В качестве альтернативы АСК может быть рассмотрен дипиридамол.
Дипиридамол - классический представитель анти-агрегантных препаратов, отличающийся от АСК в первую очередь своей безопасностью, в частности меньшей способностью к индуцированию кровотечений. Кроме того, преимуществами дипиридамола перед АСК являются отсутствие гастротоксичности и возможность, варьируя дозу,
Г
управлять антитромботическим эффектом. Антитромбо-тический эффект дипиридамола реализуется через два дополняющих друг друга механизма: антиагрегантное действие, которое препятствует формированию тромба, и действие, связанное с активацией плазмина, которое редуцирует образовавшийся тромб. У больных СД особое внимание уделяется дополнительным эффектам дипири-дамола, в первую очередь его возможностям в редукции эндотелиальной дисфункции. Известно, что дипиридамол усиливает N0-опосредованный вазодилатационный эффект и подавляет образование эндотелиальных клеток, выделяющих активные формы кислорода, что улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия [58]. Таким образом, дипиридамол регулирует одновременно N0-опосредованную вазодилатацию и выделение супероксида из эндотелия [59]. В результате этих комбинированных (антиагрегантного и вазодилататорного) эффектов дипиридамол приводит к улучшению перфузии ткани.
Как потенциальный окислительный агент, передающий электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, дипиридамол "убирает" продукты свободнорадикального окисления, повышая васкулярную протекцию. Во многих экспериментальных исследованиях было выявлено, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает как развитие патологической вазореактивности, так и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что важно для профилактики церебральной микроангиопатии [60, 61]. Низкие дозы дипиридамола продемонстрировали эффективность в предотвращении индуцированной ангиопатии и нефропатии на экспериментальных моделях СД за счет снижения вазоренального окислительного стресса [62]. Наконец, противовоспалительные эффекты дипиридамола направлены на ключевое звено патогенеза СД. Важнейшей особенностью дипиридамола является его способность увеличивать образование эндотелиально-го фактора роста и стимулировать развитие капиллярной сети за счет действия аденозина на аденозиновые рецепторы в капиллярах.
Диабетическая полиневропатия - сложный и многогранный клинический феномен, нередко являющийся следствием не всегда однозначных и успешных подходов к коррекции комплекса метаболических изменений у больных СД. Так, достигнутые за последние десятилетия успехи в фармакотерапии СД позволяют в настоящее время безопасно улучшать показатели углеводного обмена, при этом лечение ДПН должно проводиться индивидуализированно и с использованием комплексного подхода, включающего, в частности, патогенетическую коррекцию и применение антиоксидантных субстратов (АЛК), а также препаратов, регулирующих эндотелиальную дисфункцию (дипиридамол).
При этом важно отметить, что СД 2-го типа также ассоциируется с увеличением риска развития когнитивных нарушений и деменции (сосудистой, смешанной, болезни
Aльцгеймера) [63-65]. Эти менее известные осложнения также широко распространены у больных СД 2-го типа и могут напрямую влиять на их качество жизни, что требует акцентирования внимания на проблеме коморбидности у этой категории больных.
Коморбидность - обилие факторов риска, сосуществование двух и/или более синдромов или заболеваний у одного пациента, патогенетически взаимодействующих между собой или совпадающих по времени. Одно из них создает условия для развития другого, первое является этапом развития второго. Оба состояния служат результатом патологического процесса, различия обусловлены влиянием внешних факторов, но при этом выявляются единые механизмы патогенеза. Наличие у пациента коморбидных заболеваний способствует увеличению длительности трудопо-терь и стационарного лечения, повышает риск инвалиди-зации, затрудняет проведение реабилитации, уменьшает продолжительность жизни, особенно у пожилых лиц.
Медикаментозная терапия у таких пациентов должна быть этапной, для предотвращения полипрагмазии, и в то же время комплексной. Применение комбинации лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические механизмы патологических процессов (энергодефицит, нарушение целостности мембран клеток, нейромедиаторный дисбаланс), позволяет решить эти проблемы, соблюдая нейробиохимическое равновесие: с одной стороны, воздействовать на все звенья ишемиче-ского каскада, с другой - регулировать энергетические и трофические возможности организма в целом.
Кроме того, у пациентов с соматической патологией увеличивается адаптационная возможность сосудистого русла, что позволяет отсрочить клинические неврологические проявления [66].
Список литературы
1. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт 2007:25-7.
2. Инсульт. Руководство для врачей. Под ред. Стаховской Л.В., Котова С.В. М.: MИA; 2014: 179-84.
3. Emre U, Rantanen K, Tatlisumak T. Antithrombotic treatment in the prevention of ischemic stroke. Current Drug Targets 2007 Jul;8(7):817-23.
4. IDF diabetes atlas, 8th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017. 150 p.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Петеркова ß.A., Галстян Г.Р., Майоров A.IO., Кураева Т.Л., Сухарева О.Ю. Результаты реализации подпрограммы "Сахарный диабет" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы". Сахарный диабет 2013;2S:2-48.
6. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979 Mar;241(19):2035-8.
7. ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and
vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2008 Jun;358(24):2560-72.
8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. The New England Journal of Medicine 2005 Dec;353(25):2643-53.
9. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000 Aug;321(7258):405-12.
10. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 2006 Jan;332(7533):73-8.
11. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N, Boulton AJ. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients: a comparison of severity and outcome. Diabetes Care 2001 Aug;24(8):1433-7.
12. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999 Aug;354(9179):617-21.
13. Lange LA, Bowden DW, Langefeld CD, Wagenknecht LE, Carr JJ, Rich SS, Riley WA, Freedman BI. Heritability of carotid artery intima-medial thickness in type 2 diabetes. Stroke 2002 Jul;33(7):1876-81.
14. Khoury JC, Kleindorfer D, Alwell K, Moomaw CJ, Woo D, Adeoye O, Flaherty ML, Khatri P, Ferioli S, Broderick JP, Kissela BM. Diabetes mellitus: a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population. Stroke 2013 Jun;44(6):1500-4.
15. Phipps MS, Jastreboff AM, Furie K, Kernan WN. The diagnosis and management of cerebrovascular disease in diabetes. Current Diabetes Reports 2012 Jun;12(3):314-23.
16. Stead LG, Gilmore RM, Bellolio MF, Mishra S, Bhagra A, Vaidyana-than L, Decker WW, Brown RD Jr. Hyperglycemia as an independent predictor of worse outcome in non-diabetic patients presenting with acute ischemic stroke. Neurocritical Care 2009;10(2):181-6.
17. Paciaroni M, Agnelli G, Caso V, Corea F, Ageno W, Alberti A, La-nari A, Micheli S, Bertolani L, Venti M, Palmerini F, Billeci AM, Comi G, Previdi P, Silvestrelli G. Acute hyperglycemia and early hemorrhagic transformation in ischemic stroke. Cerebrovascular Diseases (Basel, Switzerland) 2009;28(2):119-23.
18. Stino AM, Smith AG. Peripheral neuropathy in prediabetes and the metabolic syndrome. Journal of Diabetes Investigation 2017 Sep;8(5):646-55.
19. Dyck PJ, Karnes JL, O'Brien PC, Litchy WJ, Low PA, Melton LJ 3rd. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992 Jun;42(6):1164-70.
20. Усанова Е.А., Чаусова С.В., Гуревич К.Г., Арутюнова Е.Э. Исследование функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов крови у пациентов с гнойно-воспалительными осложнениями при сахарном диабете 2-го типа. Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье" 2017;2:5-10.
21. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutz-ky J, Popma JJ, Stevenson W. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006 Dec;114(25):2850-70.
22. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. Пособие для врачей. М.; 2003. 85 c.
23. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В. Глюкованс -высокоэффективная комбинация метформина и глибенкла-
мида в одной таблетке. Русский медицинский журнал 2008;16(15):1017-24.
24. Бирюкова Е.В. Нейромультивит в комплексной терапии диабетической нейропатии. Русский медицинский журнал 2015;2:100-2.
25. Nukada H. Ischemia and diabetic neuropathy. Handbook of Clinical Neurology 2014;126:469-87.
26. 0stergaard L, Finnerup NB, Terkelsen AJ, Olesen RA, Drasbek KR, Knudsen L, Jespersen SN, Frystyk J, Charles M, Thomsen RW, Christiansen JS, Beck-Nielsen H, Jensen TS, Andersen H. The effects of capillary dysfunction on oxygen and glucose extraction in diabetic neuropathy. Diabetologia 2015 Apr;58(4):666-77.
27. Goncalves NP, Vaegter CB, Andersen H, Ostergaard L, Cal-cutt NA, Jensen TS. Schwann cell interactions with axons and microvessels in diabetic neuropathy. Nature Reviews. Neurology 2017;13(3):135-47.
28. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В., Яхно Н.Н. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии. Неврологический журнал 2000;5:14-9.
29. Топчий Н.В., Топорков А.С., Денисова Н.В. Полиневропатии в работе врача общей практики - возможности диагностики, профилактики и коррекции. Русский медицинский журнал 2015;23(16):946-57.
30. Tabit CE, Chung WB, Hamburg NM, Vita JA. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: molecular mechanisms and clinical implications. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2010 Mar;11(1):61-74.
31. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М.: Гэотар-Медиа; 2008. 1072 с.
32. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003;103(10):15-20.
33. Левин О.С. Полиневропатии. Клиническое руководство. М.: МИА; 2006. 496 с.
34. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврологический журнал 2001;6:47-55.
35. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2008 May-Jun;24(Suppl 1):S52-7.
36. Bansal V, Kalita J, Misra UK. Diabetic neuropathy. Postgraduate Medical Journal 2006 Feb;82(964):95-100.
37. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in prediabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangio-pathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008 Mar;31(3):464-9.
38. Vincent А, Russell J, Low P, Feldman EL. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocrine Reviews 2004 Aug;25(4):612-28.
39. Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. The American Journal of Medicine 1999;107:17-26.
40. Snell E, Tatum E, Peterson W. Growth factors for bacteria: III. Some nutritive requirements of Lactobacillus delbruckii. Journal of Bacteriology 1937 Feb;33(2):207-25.
41. Строков И.А., Головачева В.А., Фокина А.С. Эффективность препаратов альфа-липоевой кислоты при диабетической по-линейропатии. Эффективная фармакотерапия 2013;29:38-46.
42. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997 Sep;46(Suppl 2):54-7.
43. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N, Litchy WJ, Low PA, Nehrdich D, Novosadova M, O'Brien PC, Reljanovic M, Samigullin R, Schuette K, Strokov I, Tritschler HJ, Wessel K, Yakh-no N, Ziegler D; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003 Mar;26(3):770-6.
44. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscu-
lar and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011 May;76(20):1758-65.
45. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия диабетической ней-ропатии. Русский медицинский журнал 2006;14(9):647-52.
46. Ziegler D. Современные принципы ведения больных с диабетической полинейропатией. Нервно-мышечные болезни 2012;2:7-19.
47. Han T, Bai J, Liu W, Hu Y A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. European Journal of Endocrinology 2012 Oct;167(4):465-71.
48. Бреговский В.Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы). Боль 2008;1(18):29-34.
49. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Yakhno N, Raz I, Novosadova M, Maus J, Samigullin R. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006 Nov;29(11):2365-70.
50. Haupt E, Ledermann H, Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). International Journal of Clinical Pharmacology Therapeutics 2005 Feb;43(2):71-7.
51. Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008 Feb;10(2):99-108.
52. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. М.: Медицина; 2002. 751 с.
53. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Роль дисфункций клубочковых клеток в развитии диабетической нефропатии. Прoблемы эндокринологии 2006;52(4):45-9.
54. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг; 2000. 239 с.
55. Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия. М.: Медицина; 2002. 238 с.
56. Abaterusso C, Gambaro G. The role of glycosaminoglycans and sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy. Treatments in Endocrinology 2006;5(4):211-22.
57. Ступин В.А., Румянцева С.А., Силина Е.В. Сосудистые осложнения сахарного диабета. Учебно-методическое пособие. М.: РГМУ; 2009.
58. Aktas B, Utz A, Hoenig-Liedl P, Walter U, Geiger J. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphop-rotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies. Stroke 2003 Mar;34(3):764-9.
59. Chakrabarti S, Freedman JE. Dipyridamole, cerebrovascular disease, and the vasculature. Vascular Pharmacology 2008 Apr-Jun;48(4-6):143-9.
60. Nelson CW, Wei EP, Povlishock JT, Kontos HA, Moskowitz MA. Oxygen radicals in cerebral ischemia. The American Journal of Physiology 1992 Nov;263(5 Pt 2):H1356-62.
61. Weisbrot-Lefkowitz M, Reuhl K, Perry B, Chan PH, Inouye M, Mi-rochnitchenko O. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reper-fusion damage. Brain Research. Molecular Brain Research 1998 Jan;53(1-2):333-8.
62. Balakumar P, Nyo YH, Renushia R, Raaginey D, Oh AN, Varathara-jan R, Dhanaraj SA. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: not enough light to illuminate the dark tunnel? Pharmacological Research 2014;87:144-50.
63. Leibson CL, Rocca WA, Hanson VA, Cha R, Kokmen E, O'Brien PC, Palumbo PJ. Risk of dementia among person with diabetes melli-tus: a population-based cohort study. American Journal of Epidemiology 1997 Feb 15;145(4):301-8.
64. Xu WL, Qiu CX, Wahlin A, Winblad B, Fratiglioni L. Diabetes melli-tus and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study. Neurology 2004 Oct 12;63(7):1181-6.
65. Barrou Z, Lemaire A, Boddaert J, Verny M. Diabetes mellitus and cognition: is there a link? Psychologie & Neuropsychiatrie du Vieillissement 2008 Sep;6(3):189-98.
66. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач 2012;4:69-73. J
Comorbid Patient with Diabetic Neuropathy and Cerebrovascular Disease
I.P. Amelina andE.Yu. Solovieva
Cerebrovascular disease (CVD), leading to the development of acute and chronic forms of cerebrovascular insufficiency, is one of the major medical and social problems of our time. The article is devoted to diabetes which is the one of the most important risk factors of any form of CVD. Disorders of peripheral nervous system accompany diabetes, being its typical complication. Of all forms of diabetic peripheral neuropathy, distal symmetric sensory or sensorimotor polyneuropathy is the most common. Despite the differences in the etiological factors of CVD and diabetes, they share several features of pathogenesis, which is based on functional disorders of neuronal activity with subsequent morphological neuronal-glial impairments affecting cognitive functions and leading to the development of forming focal neurological deficit. This may indicate identical mechanisms of metabolic and angiogenic tissue damage. The article emphasizes that the problem of the destruction of this interaction plays the primary role in the treatment of this group of patients. It is postulated about the phasing and complexity of drug therapy, which helps prevent polypragmasy and maintain neurobiochemical balance: on the one hand, treatment should affect all stages of the ischemic cascade, while, on the other hand, it should regulate the energy and trophic capabilities of the body as a whole. The role of a-lipoic acid and dipyridamole in the complex therapy of diabetic neuropathy is demonstrated.
Key words: comorbidity, cerebrovascular disease, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, a-lipoic acid, dipyridamole.
Л
