CC BY
38
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 616.24-007.272-036.12-06:616.831=005:4-036.11]-092
Гельцер Б.И.12, Курпатов И.Г.1, Котельников В.Н.1, Заяц Ю.В.2
КОМОРБИДНОСТЬ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ И ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
1ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 690002, Владивосток; 2ФГАОУ ВО «Дальневосточный федеральный университет» Минобрнауки России, 690091, Владивосток
В обзоре представлены данные литературы по проблеме коморбидности хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и ишемического инсульта (ИИ). По разным данным, распространённость ИИ среди больных ХОБЛ на 20% выше, чем в общей популяции. Рассмотрены основные механизмы взаимосвязи указанных заболеваний. ХОБЛ и ИИ имеют общие факторы риска, главными из которых считают возраст и курение. Такие проявления ХОБЛ, как хроническое системное воспаление, оксидативный стресс, ускоренный атерогенез, повышение риска тромботиче-ских событий, артериальная гипоксемия и гиперкапния, могут влиять на частоту возникновения ИИ. Важное значение уделено роли ХОБЛ в развитии отдельных подтипов ИИ. Так, хроническое системное воспаление увеличивает интенсивность процессов атерогенеза и вызывает дестабилизацию атеросклеротических бляшек, что повышает риск формирования атеротромботического подтипа ИИ. ХОБЛ как важнейший фактор сосудистой коморбидности способствует развитию кардиоэмболического и гемодинамического подтипов ИИ. Поэтому очевидно, что более частая встречаемость ишемических повреждений центральной нервной системы у пациентов с ХОБЛ по сравнению с показателями в общей популяции является результатом комплексного влияния на церебральный кровоток и морфологические структуры головного мозга многочисленных патогенетических факторов, связанных с системными проявлениями этого заболевания. Терапия коморбидных вариантов течения ХОБЛ и ИИ нуждается в совершенствовании. Таким образом, дальнейшее исследование механизмов коморбидности ХОБЛ и ИИ, понимание роли и места респираторной и цереброваскулярной синтропии в развитии этих заболеваний открывает перспективы для реализации современной стратегии их рациональной терапии.
К л ю ч е в ы е с л о в а: обзор; ишемический инсульт; хроническая обструктивная болезнь лёгких. Для цитирования: Гельцер Б.И., Курпатов И.Г., Котельников В.Н., Заяц Ю.В. Коморбидность хронической обструктивной болезни лёгких и ишемического инсульта. Клин. мед. 2018; 96(1): 5-12. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12 Для корреспонденции: Котельников Владимир Николаевич — д-р мед. наук; e-mail: vkotelnikov@hotmail.com_
Geltser B.I.1-2, Kurpatov I.G.1, Kotelnikov V.N.1, ZayatsYu.V.2
COMORBIDITY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND ISCHEMIC STROKE
'Pacific state medical university, 690002, Vladivostok, Russia;
2Far Eastern federal university, 690091, Vladivostok, Russia
This review summarizes the literature on the problem of comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and ischemic stroke (IS). The basic mechanisms of interrelation of these diseases. According to various sources the prevalence of IS in patients with COPD by 20% higher than in the general population. COPD and IS have common risk factors, the main of which is considered the age and smoking. Such manifestations of COPD such as chronic systemic inflammation (HSV), oxidative stress, accelerated atherogenesis, increased thrombotic risk events, arterial hypoxemia and hypercapnia may also influence the frequency of occurrence of IS. The importance given to the role in the development of COPD, certain subtypes of IS. Thus, HSV increases the intensity of the processes of atherogenesis and causes destabilization of atherosclerotic plaques, which increases the risk of developing atherothrombotic subtype of IS. COPD is a major factor of vascular comorbidity, promotes hemodynamic and cardioembolic subtype IS. It is therefore evident that a more frequent occurrence of ischemic central nervous system damage in patients with COPD compared to the general population is the result of the combined effect on cerebral blood flow and brain morphological structure of multiple pathogenic factors associated with systemic manifestations of the disease. Therapy options for comorbid COPD and IS flow needs to be improved. Thus, further study of comorbidity of COPD and AI mechanisms, understanding of the role and place of the respiratory and cerebrovascular syntropy, in the development of these diseases opens up prospects for the implementation of modern strategies of rational therapy. K e y w o r d s: overview; ischemic stroke; chronic obstructive pulmonary disease.
For citation: Geltser B.I., Kurpatov I.G., Kotelnikov V.N.- ZayatsYu.V. Comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease and ischemic stroke . Klin. medL 2018; 96(1): 5-12. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12
For correspondence: Vladimir N. Kotelnikov - MD, PhD. DSc; e-mail: vkotelnikov@hotmail.com Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors.
Geltser B.I., http://orcid.org/0000-0002-9250-557X Kotelnikov V.N., http://orcid.org/0000-0001-5830-1322 Kurpatov I.G., http://orcid.org/0000-0002-4031-2979 Zayats Y.V., http://orcid.org/0000-0003-1529-1587
Received 26.12.16 Accepted 17.01.17
Коморбидность является одной из самых актуальных проблем современной медицины, и интерес к ней неуклонно возрастает [1—4]. Это обусловлено прежде всего поиском фундаментальных механизмов взаимоотягощения сочетанной патологии, типовых патологических реакций, объединяющих различные варианты коморбидности, а также оценкой их генетических, молекулярно-клеточных, иммунологических и других проявлений [5—7]. Анализ коморбидного статуса с определением прогноза и назначением адекватного лечения — важнейшая задача клинической практики.
Коморбидность хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и ишемического инсульта (ИИ) — классический пример сочетания двух заболеваний, каждое из которых имеет высокий риск неблагоприятного исхода. Так, летальность от ИИ в Российской Федерации составляет 35—40% и ещё 30% больных навсегда утрачивают трудоспособность [8]. ХОБЛ занимает 4-е место в мире среди причин смертности
[9], а количество заболевших ежегодно увеличивается
[10]. Внутригоспитальная летальность при обострении ХОБЛ тяжёлой степени составляет от 10 до 29% [11, 12]. Исследования показали, что распространённость ИИ у больных ХОБЛ на 20% выше, чем в общей популяции [8],причём при обострениях ХОБЛ этот показатель резко возрастает [13]. По данным патоморфологических исследований, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) выявляется у больных ХОБЛ в 20,9% случаев, а хроническая ишемия головного мозга на фоне мультифокального атеросклероза — в 40,2% [14].
Различные аспекты кардиореспираторной комор-бидности широко представлены в научных исследованиях [15—19]. Вместе с тем существуют лишь единичные работы, посвящённые исследованиям патофизиологических взаимосвязей, особенностям клинического течения и терапии ХОБЛ при её сочетании с ИИ [3]. В частности, выявлена ассоциация между снижением лёгочных функций, заболеваемостью ИИ и смертностью от этого заболевания. К предикторам развития ИИ у больных ХОБЛ относят также артериальную гипоксемию и гиперкапнию, мерцание и трепетание предсердий, гиперкоагуляцию, артериальную гипер-тензию (АГ) [20]. Отмечена связь между снижением функции лёгких и ростом риска бессимптомных це-реброваскулярных нарушений даже у людей, которые никогда не курили [21—23]. Выявлена обратная линейная зависимость между инцидентами ИИ и значением объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) . Вместе с тем аналогичной связи с отношением величины ОФВ1 к форсированной жизненной ёмкости лёгких не обнаружено [24].
Бессимптомные лакунарные инфаркты головного мозга, поражение белого вещества и микрокровоизлияния являются предвестниками развернутой клинической картины инсульта или проявлением поражения мелких сосудов головного мозга [25]. Ввиду этого интересны исследования, указывающие на наличие связи
между снижением ОФВ1 и маркёрами субклинического атеросклероза [15, 26, 27]. Так, например, наблюдается прямая обратная зависимость между показателями ОФВ1 и толщиной комплекса интима — медиа — одним из ведущих маркёров субклинического атеросклероза [28]. В ряде исследований показано, что от 50 до 80% больных с тяжёлой формой ХОБЛ умирают от респираторных причин в период обострения заболевания [29]. В то же время от 20 до 50% всех причин смерти пациентов с нетяжёлыми формами ХОБЛ приходится на нереспираторные проблемы, прежде всего на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсульты [30]. Недавно было показано, что через несколько недель после тяжёлого обострения ХОБЛ риск развития ИИ повышается приблизительно в 7 раз, что связывают с дальнейшим про-грессированием лёгочного и системного воспаления [31]. В другом исследовании установлено, что максимальный риск развития ИИ регистрируется в первые 2 года после постановки диагноза ХОБЛ [13]. Интересны сравнительные данные о частоте развития у больных ХОБЛ в периоде обострения инфаркта миокарда (ИМ) и ИИ. В течение двухлетнего наблюдения за большой когортой больных с обострениями ХОБЛ установлено, что уровень заболеваемости ИМ и ИИ составил соответственно 1,1 и 1,4 случая на 100 пациентов в год. Эти данные указывают на более высокий риск ИИ при обострении ХОБЛ. Кроме того, показано значительное (на 26%) повышение риска ИИ или транзиторной ишеми-ческой атаки в первые 49 дней после обострения. Необходимо также отметить, что частота обострения ХОБЛ у пациентов, перенёсших ИИ, достоверно выше, чем в когорте пациентов без инсульта [32]. Несмотря на наличие взаимосвязи между ХОБЛ и цереброваскуляр-ными нарушениями, лежащие в их основе механизмы до конца не изучены и всё ещё обсуждаются. Наиболее вероятное объяснение респираторной и цереброваску-лярной синтропии заключается в том, что нарушение деятельности этих функциональных систем при комор-бидном течении ХОБЛ и ИИ является результатом одних и тех же фундаментальных патофизиологических закономерностей, реализующихся в едином анатомическом и функциональном пространстве целостного организма.
Общие факторы риска развития хронической обструктивной болезни лёгких и ишемического инсульта
Известно, что два наиболее важных фактора риска развития ХОБЛ — курение и возраст — являются и факторами риска ИИ. При этом фактор возраста в отличие от курения проявляется процессами естественной инволюции различных функциональных систем. Всё ещё неясно, однако, что приводит к развитию заболевания: сам процесс старения или же многолетняя кумуляция всех различных вредных воздействий на организм. Роль возрастного фактора убедительно демонстрируется в многочисленных эпидемиологиче-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12_
Обзоры и лекции
ских исследованиях, посвящённых изучению ХОБЛ. Доказано, в частности, что распространённость ХОБЛ ступенеобразно повышается с возрастом, достигая максимума у людей старше 60 лет [33, 34].
Известно, что с возрастом респираторная система претерпевает разнообразные морфологические и функциональные изменения, обозначаемые термином «сенильное лёгкое». Эти изменения в значительной мере определяют манифестацию ХОБЛ в старших возрастных группах. «Сенильное лёгкое» является уникальной «платформой» для развития и прогрессирова-ния ХОБЛ. Более того, ряд инволютивных процессов в органах дыхания имеет общие черты с некоторыми патофизиологическими механизмами развития ХОБЛ [35, 36]. Процесс старения проявляется увеличением остаточного объёма лёгких, снижением их васкуляри-зации и эластичности, атрофией мышечной оболочки бронхов и их склерозированием, значительным расширением альвеолярных ходов и другими дегенеративными процессами, ухудшающими газообмен. Кроме того, у людей старшего возраста изменяются ритм и глубина дыхания, ухудшается эффективность мукоцилиарного и диспергационного транспорта, снижается сила дыхательных мышц, возрастает микробная колонизация респираторного тракта за счёт подавления механизмов местной защиты лёгких, что создаёт условия для пер-систирующего воспаления.
В стареющем мозге, так же как и в респираторной системе, снижается плотность микрососудистой сети, что ухудшает кровоток и кислородное обеспечение тканей. Возрастные цереброваскулярные изменения обусловлены дисфункцией сосудистого эндотелия, ремоделированием сосудистой стенки, увеличением её жёсткости, ослаблением реакции на действие ней-рогенных и метаболических регуляторов сосудистого тонуса, атеросклеротическими изменениями [37—39]. Инволюция сосудистой системы головного мозга происходит на фоне уменьшения его массы. Так, в возрасте от 60 до 90 лет гиппокамп редуцируется на 35%, кора головного мозга — на 5%, белое вещество — на 25%. Более того, риск развития ИИ у пациентов старше 60 лет увеличивается вдвое [34].
В ряде исследований убедительно доказано, что среди всех экзогенных факторов риска на долю табачного дыма приходится не менее 95% патогенного потенциала, провоцирующего развитие ХОБЛ [21, 22]. Хроническое воздействие табачного дыма приводит к развитию персистирующего воспаления в органах дыхания с последующим ремоделированием морфологической структуры кондуктивного и респираторного отделов. При ХОБЛ тяжёлой степени индекс курильщика и индекс курящего человека (показатель«пачка/лет») в среднем в 1,5 раза выше, чем у пациентов с лёгкой степенью этого заболевания [23].
Пагубное влияние сигаретного дыма на структуру и функцию головного мозга во многом реализуется через влияние никотина на процессы роста капилляров, что
приводит к разрежению микрососудистой сети. Одновременно с обеднением микрососудистого русла отмечается и уменьшение количества клеточных элементов в веществе головного мозга, о чем свидетельствует снижение удельной плотности распределения клеток нейроглии. В эксперименте установлено двукратное снижение удельной плотности клеток нейроглии при воздействии табачного дыма [19].
Таким образом, коморбидность ХОБЛ и ИИ в определённой мере «запрограммирована» наличием общих факторов риска. Возраст и курение повышают предрасположенность к ИИ и ускоряют развитие ХОБЛ за счёт естественной инволюции функционально-морфологических структур и хронического воздействия на них табачного дыма. Сочетание этих факторов создаёт наилучшие условия для реализации механизмов респираторной и цереброваскулярной коморбидности.
Ассоциированные с хронической обструктивной болезнью лёгких факторы риска ишемического инсульта и основные механизмы их реализации
В ряде исследований показано, что ОНМК занимает 3-е место в структуре сосудистой коморбидности у больных ХОБЛ, уступая лишь АГ и постинфарктному кардиосклерозу [13, 19, 57]. Известно, что на долю ИИ проходится до 80% всех случаев ОНМК. Одним из важнейших достижений в области ангионеврологии являются концепция гетерогенности ИИ и выделение его подтипов. При этом доминирует атеротромботический вариант, удельный вес которого в структуре ИИ достигает 40% [40]. В этих случаях ИИ развивается в результате атеротромбоза церебральных и прецеребральных артерий за счёт гемодинамически значимых стенозов или полной окклюзии сосудов. Фрагменты тромба или атеротромботической бляшки могут быть источником эмболии более дистального отдела артерии (артерио-артериальная эмболия). В настоящее время воспалительная теория атерогенеза является общепризнанной, но причины, приводящие к развитию хронического внутрисосудистого воспаления, в том числе в магистральных прецеребральных артериях и интракрани-альных сосудистых бассейнах, до конца не выяснены. Одной из причин этого процесса и ассоциированного с ним ускоренного атерогенеза у больных ХОБЛ могут быть проявления ХСВ, характерного для этого заболевания [29, 41]. ХСВ — типовой патологический процесс, характеризующийся патогенетически взаимосвязанными феноменами: микротромбообразованием, стресс-реакцией нейроэндокринной системы, органной дисфункцией, повреждением эндотелиоцитов, клеточных и плазменных факторов крови, дисбалансом иммунной системы. Латентное течение ХСВ определённое время обеспечивается за счёт активности буферных систем противовоспалительной резистентности. Респираторная система в этом смысле имеет высокий ресурс противостояния патогенетическим факторам воспаления, в том числе за счёт высокой метаболической активно-
сти лёгких, однако при острой ишемии головного мозга эта активность существенно нарушается [37].
При ХОБЛ как в период обострения, так и при стабильном течении в крови повышена концентрация провоспалительных цитокинов, прежде всего интер-лейкинов (ИЛ) 1, 2, 6, 8, 18 и фактора некроза опухоли а (ФНОа), участвующих в повреждении сосудистого эндотелия и формировании атеросклеротических бляшек (АТБ). В последние годы пул провоспалительных цитокинов относят к проатерогенным факторам [7, 42, 43]. Особая роль в воспалительном каскаде атерогене-за принадлежит С-реактивному белку (СРБ), который способствует миграции моноцитов в зоны сосудистого воспаления, АТБ, стимулирует образование в них ксан-томных («пенистых») клеток и участвует в процессах их дестабилизации. Являясь высокочувствительным маркёром воспаления и тканевой деструкции, СРБ в основном синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6. Его также продуцируют альвеолярные макрофаги, макрофаги, присутствующие в АТБ, и лимфоциты. Связываясь с модифицированными липопротеинами низкой плотности и накапливаясь в местах атероскле-ротического поражения артерий, он может активировать систему комплемента, повышать активность Т- и В-лифоцитов и макрофагов. Кроме того, СРБ усиливает образование свободных радикалов «пенистыми клетками» и макрофагами, выработку тканевого фактора моноцитами, а также вызывает экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, стимулирует продукцию хемоаттрактантного белка моноцитов 1. Поддерживая ХСВ и локальный воспалительный процесс в лёгочной ткани, СРБ является одновременно и вторичным триггером воспалительного процесса в АТБ [38]. Воспалению придаётся особое значение в процессах дестабилизации АТБ. Так, истончение её фиброзной покрышки менее чем на 65 мкм и увеличение липидного ядра на 30% и более от объёма АТБ являются важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву АТБ и развитию атеротромботического ИИ [18]. В «пенистых» клетках, перегруженных избыточным количеством модифицированных липопротеинов низкой плотности, запускаются механизмы апоптоза, что приводит к высвобождению их содержимого в экстрацеллюлярное пространство и увеличению размера липидного пятна. Показано, что липидное пятно содержит наибольшее количество тканевого фактора, который активирует внешний путь свёртывания крови и является одним из основных стимуляторов тромбообразования [15, 44]. Гиперкоагуляция при ХОБЛ как фактор риска ИИ обеспечивается в том числе и иммуновоспалительными механизмами. Так, СРБ и провоспалительные цитоки-ны способны индуцировать продукцию протромбо-тических факторов и факторов хемотаксиса, которые в свою очередь стимулируют активацию тромбоцитов. Активированные тромбоциты способны связываться с моноцитами и эндотелиальными клетками, способствуя высвобождению ими протромботических и про-
воспалительных факторов. Особая роль в активации коагуляционного каскада связана с высвобождением под влиянием СРБ и цитокинов тромбоксана А2, тканевого лиганда CD40 на тромбоцитах, фактора Вил-лебранда. Показано резкое повышение концентрации тканевого фактора в АТБ [44].
В ряде проспективных исследований доказано прогностическое значение иммуновоспалительных маркёров атерогенеза для предсказания острых сердечно-сосудистых событий, в том числе ИИ. Наиболее информативными из них были СРБ, ИЛ-6, ФНОа, хе-моаттрактантный белок моноцитов 1, моноцитарно-ма-крофагальный колониестимулирующий фактор, молекулы межклеточной адгезии или их комбинации. Так, высокий риск ИИ и ИМ отмечен у обследованных при концентрации СРБ >3 мг/л, ИЛ-6 >1,5 пг/мл, моноци-тарно-макрофагального колониестимулирующего фактора — 800-950 пг/мл, ФНОа >3,6 пг/мл [15]. Риск ИИ возрастал в этих случаях в 1,5—2,7 раза. К биомаркёрам активности атеросклеротического процесса относят также липопротеин-ассоциированную фосфолипа-зу А2, липопротеин А, металлопротеиназы, неоптерин, фактор роста эндотелия, фактор роста фибробластов. Среди биомаркёров воспалительной реакции сосудистой стенки и атерогенеза наибольшей специфичностью в отношении сосудистого воспаления в сонных артериях обладает липопротеин-ассоциированная фос-фолипаза А2, которая синтезируется макрофагами в АТБ, особенно интенсивно в бляшках сонных артерий [38]. Данные литературы свидетельствуют о том, что у больных ХОБЛ интенсивность процессов атерогенеза, являющегося морфологической основой атеротромбо-тического подтипа ИИ, имеет прямую зависимость от активности ХСВ и оксидативного стресса — облигат-ных признаков этого заболевания.
Кардиоэмболический подтип ИИ составляет около 22% всех случаев этого заболевания. При этом варианте ИИ развивается вследствие формирования эмболических фрагментов на клапанах сердца или образования внутрисердечного тромба. Большинство случаев кардиогенных эмболий связано с развитием фибрилляции предсердий (ФП) — частой спутницы сердечной недостаточности, ИМ и АГ. Риск возникновения ИИ при ФП возрастает на 4,5% в год, если не проводится адекватной терапии [45]. По данным литературы, ФП развивается у 30% больных ХОБЛ примерно через 10,5 года после манифестации заболевания, а через 15 лет впервые дебютирует ОНМК [11]. Патогенез ФП у больных ХОБЛ имеет многофакторный характер. Провоцировать ФП у больных ХОБЛ могут бронходилата-торы с симпатомиметической активностью, теофиллин и его дериваты, артериальная гипоксемия с сопутствующим усилением симпатоадреналовой активности, респираторный ацидоз, гипокалиемия и гипомагниемия, дисфункция проводящей системы сердца на фоне ИБС или АГ. У больных ХОБЛ независимым факторами, ассоциированными с ФП, являются увеличение объёма ле-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12_
Обзоры и лекции
вого и правого предсердий, а также носительство аллеля С полиморфного маркёра G(-174) С гена ИЛ-6 [6, 42].
С позиций ХСВ высокий процент тромботических осложнений при ХОБЛ может быть связан со значительным повышением уровня сывороточного фибриногена [29]. Последний, являясь острофазовым белком и маркёром ХСВ, играет существенную роль в про-грессировании заболеваний воспалительной природы, в том числе ХОБЛ. Стремительное нарастание концентрации фибриногена при обострении ХОБЛ резко повышает риск тромботических событий в пре- и/или интрацеребральных артериях, что позволяет рассматривать его как один из предикторов ИИ.
Несомненным фактором риска ИИ является АГ. Последняя встречается примерно у 40% больных ХОБЛ. В основе развития АГ при ХОБЛ лежит раннее развитие эндотелиальной дисфункции в малом и большом круге кровообращения, повышение симпатической активности с дисбалансом в синтезе катехоламинов, нарушение метаболической активности лёгких в отношении вазоактивных веществ, ХСВ, оксидативный стресс, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [46]. Пусковым механизмом развития АГ при ХОБЛ считают хроническую артериальную гипоксе-мию и гиперкапнию. Помимо гипоксемии, причиной повышения артериального давления (АД) у больных ХОБЛ могут быть резкие колебания интраторакально-го давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые активируют симпатоадреналовую систему и способствуют развитию системной вазоконстрикции. При АГ у пациентов с ХОБЛ преобладают патологические изменения суточных ритмов АД, характеризую -щиеся недостаточной степенью его ночного снижения, что обусловлено, по-видимому, нейрогуморальной активацией в условиях усугубляющейся ночной гипоксе-мии и гиперкапнии. У пациентов с ХОБЛ без АГ также отмечено недостаточное снижение ночного АД. Это свидетельствует о том, что обструкция дыхательных путей на фоне локального воспаления и ХСВ является патогенетическим поводом для нарушения нормального циркадного ритма АД.
Нестабильность суточного профиля АД и системной гемоциркуляции у больных ХОБЛ может быть причиной развития гемодинамического подтипа ИИ, который встречается в 15% случаев. Гемодинамические инсульты реализуются по механизму сосудисто-мозговой недостаточности и развиваются при патологических изменениях экстра- и интракраниальных артерий, обусловленных их атеросклеротическим поражением, септальными стенозами, дефектами развития сосудистой системы головного мозга [40]. Формирующиеся по мере прогрессирования ХОБЛ гиподинамия миокарда и систолическая дисфункция левого желудочка сердца со снижением фракции выброса способствуют гипо-перфузии мозга. Систолическая дисфункция в зависимости от стадии ХОБЛ и фазы заболевания встречается у 10—46% больных, а снижение фракции выброса ме-
нее 45% регистрируется у 42% госпитализированных больных. Предполагают, что ХСВ и хроническая гипоксия препятствуют гипертрофии миокарда и являются основой для его дистрофических изменений. Так, среди больных ХОБЛ с сосудистой коморбидностью при переходе заболевания в более тяжёлую стадию последовательно уменьшается доля лиц с гипертрофией миокарда левого желудочка и увеличивается количество больных с его концентрическим ремоделировани-ем. При IV стадии ХОБЛ преобладают атрофические и склеротические изменения миокарда с уменьшением массы кардиомиоцитов и «истончением» стенок левого желудочка [12]. В этих случаях нарастают его гиподинамия и снижение мозгового кровотока.
Следует отметить, что роль АГ в патогенезе гемоди-намического подтипа ИИ связана также с нарушением механизмов ауторегуляции мозгового кровотока. В результате происходит его сдвиг в сторону более высоких значений системного АД в сочетании с неспособностью мозговых сосудов к дополнительному расширению, в том числе и при относительно небольшом снижении АД. В этих условиях даже незначительные колебания уровня АД, особенно у пациентов с лабильным течением АГ и стенозирующим поражением прецеребральных артерий, могут приводить к развитию ИИ. Необходимо отметить, что высокая вариабельность АД — характерная особенность «пульмоногенной» АГ [36].
Лакунарный подтип ИИ диагностируется примерно у 20% больных с ишемическим повреждением головного мозга и обусловлен поражением небольших перфорантных артерий, расположенных в глубинных отделах полушарий и ствола мозга. В 80% случаев этот вид ИИ протекает бессимптомно. Основными механизмами развития лакунарного ИИ считают микроангиопатию, пролиферацию внутренней оболочки перфорантных артерий на фоне атеросклеротического процесса и эмболию из карди-ального или артериального источника. Реализация этих механизмов патофизиологически взаимосвязана с ключевыми проявлениями ХОБЛ: артериальной гипоксемией и тканевой гипоксией, ХСВ, окси-дативным стрессом, эндотелиальной дисфункцией, ускоренным атерогенезом, гиперкоагуляцией и др. У пациентов с частыми обострениями ХОБЛ существенно возрастает артериальная жёсткость, что рассматривается в качестве предиктора лакунарных инсультов и поражения белого вещества мозга [13].
В научной литературе мы не встретили данных о частоте распространения отдельных подтипов ИИ у больных ХОБЛ и доминирующем влиянии на них тех или иных факторов риска, ассоциированных с этим заболеванием. Вместе с тем очевидно, что существенное преобладание у этих больных ишемических повреждений головного мозга по сравнению с показателями в общей популяции является следствием комплексного влияния на мозговой кровоток и морфологические структуры головного мозга многочисленных патогене-
тических факторов, связанных с системными проявлениями ХОБЛ.
Клиническое значение коморбидности хронической обструктивной болезни лёгких и ишемического инсульта
В литературе достаточно широко представлены различные клинико-патогенетические аспекты экстра-пульмональных проявлений ХОБЛ [45, 47—51]. Исследования сосудистой коморбидности у этой категории больных обычно связаны с ИБС и АГ. Вместе с тем сочетание ХОБЛ и цереброваскулярных нарушений трудно отнести к случайному совпадению сопутствующих заболеваний. В этих случаях врач имеет дело с проявлениями ассоциативной (неслучайной) коморбидности, в основе которой лежат общие факторы риска и фундаментальные патофизиологические механизмы, объединяющие ХОБЛ и ИИ не только на этапе развития последнего, но и в процессе взаимоотягощения этих заболеваний. По данным патоморфологических исследований, ИИ встречается у каждого пятого больного ХОБЛ, что подчёркивает степень их патогенетических взаимосвязей [13, 40, 52]. Распространённость хронической ишемии головного мозга у мужчин в возрасте от 36 до 60 лет с ХОБЛ I—III стадии составляет 18,4% [25]. Установлено, что изменения со стороны центральной нервной системы формируются у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях этого заболевания [53]. Так, при ХОБЛ I—II стадии в области вертебробазиллярного бассейна обнаружено повышение периферического сосудистого сопротивления, что указывает на нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения в этой области [54]. При III и IV стадиях ХОБЛ эти нарушения дополняются снижением скорости кровотока и в каро-тидном бассейне, что приводит к ишемическим изменениям в тканях головного мозга в виде лейкоареоза, расширения периваскулярных пространств и ишеми-ческих очагов [55]. При комбинации ХОБЛ с другими очагами воспаления риск развития ОНМК существенно возрастает. Так, при наличии трёх и более очагов частота выявления ОНМК повышается на 12,4%, достигая 30% [40]. Таким образом, клиническое значение ХОБЛ как фактора риска ИИ не вызывает сомнений, и этот факт должен учитываться при комплексной оценке состояния больных, определении прогноза и планировании лечебной тактики. Вместе с тем уже развившийся ИИ серьёзно ухудшает прогноз у больных ХОБЛ за счёт быстроразвивающихся функционально-анатомических ограничений, связанных с этим заболеванием. Резкое ухудшение лёгочной вентиляции и газообмена в результате центральной дизрегуляции дыхания, дисфункция дыхательной мускулатуры и мукоцилиарного транспорта, подавление кашлевого рефлекса, нарушение глотания, нарастающая гипоксемия и гиперкап-ния являются показанием для интенсивной терапии в специализированных отделениях. Алгоритмы такой терапии должны учитывать различные варианты ос-
ложнённой коморбидности, оценка которой проводится с помощью общепризнанных методов её измерения [56]. Выраженность дыхательных расстройств при ИИ в значительной мере определяется степенью угнетения сознания, что в тяжёлых случаях требует респираторной поддержки. Нарушения лёгочной вентиляции при ИИ развиваются, как правило, по обструктивно-ре-стриктивному типу и чаще выявляются при левостороннем двигательном дефиците [25]. При тяжёлых расстройствах сознания угнетение дыхания фиксируется у всех больных ИИ даже при отсутствии респираторной коморбидности. ХОБЛ существенно ухудшает прогноз ИИ в остром периоде заболевания, особенно у людей пожилого и старческого возраста [22]. Нозокомиальная пневмония (НП) развивается у половины больных, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии с тяжёлым инсультом и в 14% случаев является основной причиной смерти. Почти у 20% больных НП развивается в первые сутки госпитализации (ранние НП). Поздние же НП обычно диагностируются после 3 сут нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии [5]. В развитии ранней НП особое значение придают нарушениям кортиковисце-ральной регуляции, что подтверждается развитием заболевания преимущественно у больных с локализацией ИИ в области расположения высших вегетативных центров. В патогенезе поздних НП решающую роль играет фактор гипостаза. Установлено, что у больных ХОБЛ с НП снижение сывороточного уровня СРБ в течение 48 ч определяет летальность на уровне 15%, тогда так повышение концентрации СРБ в течение 48 ч увеличивает летальность до 61% [58]. Клиническая картина НП на фоне ХОБЛ в 91% наблюдений характеризуется синдромом системного воспалительного ответа и признаками нарастающей дыхательной недостаточности.
К сожалению, в литературе практически отсутствуют результаты анализа особенностей коморбидного течения ХОБЛ и ИИ, связанных со взаимоотягощением этих заболеваний и совершенствованием их терапии. Вместе с тем очевидно, что потребность в таких исследованиях возрастает в интересах не только фундаментальной, но и клинической медицины.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 1. Куценко М.А., Чучалин А.Г. Парадигма коморбидности: синтро-
пия ХОБЛ и ИБС. РМЖ. 2014; 22 (5): 389-392. 8. Стаховская Л.В., Ключихина О.А., Богатырева М.Д., Коваленко В.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам терри-ториально-популяционного регистра. Жур. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 5: 4-10. 16. Верткин А. Л., Скотников А. С., Губжокова О. М. Коморбид-ность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического воспаления и клиникофармакологические ниши рофлумиласта. Лечащий врач. 2013; 9: 10-23.
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-5-12_
Обзоры и лекции
27. Барышева Н.А., Меркулова И.Н, Шабанова Н.С. Структурные изменения атеросклеротических бляшек по данным мультиспи-ральной компьютерной томографии при динамическом наблюдении. Атеросклероз и дислипидемии. 2015; 4: 5-14.
33. Биличенко Т.Н., Быстрицкая Е.В., Чучалин А.Г., Белевский А.С., Батын С.З. Смертность от болезней органов дыхания в 20142015 годах и пути ее снижения Пульмонология. 2016; 26 (4): 389-97.
37. Уракова М.А., Брындина И.Г., Герасимов П.Н. и др. Метаболическая активность легких при экспериментальной ишемии головного мозга в условиях капсаициновой блокады блуждающего нерва. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016; 102 (5): 567-74.
38. Будневский А.В., Овсянников Е.С. Чернов А.В. Дробышева Е.С. Диагностическое значение биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких. Клиническая медицина. 2014; 92 (9): 16-22.
41. Волчкова Е.А., Затейщиков Д.А. Генетические особенности факторов воспаления и фиброза - возможный общий путь формирования предрасположенности к мерцательной аритмии и хронической обструктивной болезни легких. Кардиология. 2015; 55 (12): 81-9.
44. Шелест Е.А., Попова Л.В., Шуганов Е.Г., Бокарев И.Н.. Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови при хронической обструктивной болезни лёгких, атеротромбозе и тром-бофилии. Клиническая медицина 2013; 91 (11): 4-7.
45. Леонова Е.И., Шехян Г.Г., Задионченко В.С., Багатырова К.М. Фибрилляция предсердий у больных хронической обструктив-ной болезнью легких. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10(3); 328-33.
47. Кароли Н. А., Бородкин А. В., Ребров А. П. Диагностика хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина. 2015; 93(5): 50-6.
48. Суханова Г.И., Киняйкин М.Ф., Рассохина Н.Ю., Крамар А.В. Роль гипоксемии в развитии дисфункции мускулатуры верхних конечностей при хронической обструктивной болезни легких. Тихоокеансукий медицинский журнал. 2012; 1 (47): 90-2.
52. Путилина М.В. Коморбидность у пациентов пожилого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 5: 106-11.
57. Авдеев С.Н. Можно ли улучшить прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких Пульмонология. 2015; 25 (3): 469-76.
58. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г. Нозокомиальная пневмония у больных хронической обструк-тивной болезнью легких. Пульмонология. 2010; 4: 58-65.
REFERENCES
1. Kutsenko M . A . , Chuchalin A . G . The paradigm of comorbidity: syn-tropy COPD and coronary heart disease . Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2014; 22(5): 389-92. (in Russian)
2. Massucci M., Perrero L., Mantellini E., Petrozzino S., Gamna F., Nocella A. et al. Cardiorespiratory comorbidity: a new challenge for physical and rehabilitation medicine specialist. Eur J. Phys. Rehabil. Med 2012; 48(1): 1-8.
3. Bernardo I., Bozinovski S., Vlahos R. Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of COPD and its comorbidities . Pharmacol. Ther. 2015; 155: 60-79.
4. Dalal A.A., Shah M., Lunacsek O., Hanania N.A. Clinical and economic burden of patients diagnosed with COPD with comorbid cardiovascular disease . Respir. Med. 2011; 105(10): 1516-22.
5. Chen H., Chu H., Shi Y., Bhuyan S.S., Li J., Liu S.R. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and atrial fibrillation: a meta-analysis. J. Cardiovasc. Translat. Res. 2012; 5(4): 528-34.
6. Gungor B., Ekmekci A., Arman A., Ozcan K.S., Ucer E., Alper A.T. et al. Assessment of interleukin-1 gene cluster polymorphisms in lone atrial fibrillation: new insight into the role of inflammation in atrial fibrillation. PACE. 2013; 36(10): 1220-7.
7. Shukla R.K., Kant S., Bhattacharya S., Mittal B. Association of cytokine gene polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease . Oman Med. J. 2012; 27(4): 285-90.
8. Stakhovskaya L.V., Klyuchikhina O.A., Bogatyreva M.D., Kova-lenko V.V. Epidemiology of stroke in Russia as a result of territorial and population register Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2013; 113(5-1): 4-10. (in Russian)
9. World Health Organization . Surveillance and population-based prevention . Department of chronic diseases and health promotion . Available at: http://www.who.int Accessed3 July 2016.
10. Pauwels R.A., Buist A.S., Calverley P.M., Jenkins C.R., Hurd S.S. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease . Am. J. Respir Crit. Care Med.. 2001; 163: 1256-76.
11. de Barros e Silva P.G., Califf R.M., Sun J.L., McMurray J.J., Hol-man R . , Haffner S . et al . Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular risk: Insights from the NAVIGATOR trial. Int. J. Cardiol. 2014; 176(3): 1126-8.
12. Srivastava K., Thakur D., Sharma S., Punekar Y.S. Systematic review of humanistic and economic burden of symptomatic chronic obstructive pulmonary disease . Pharmacoeconomics. 2015; 33(5): 467-88.
13. Portegies M.L., Lahousse L., Joos G.F. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of stroke . The Rotterdam Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193(3): 251-8.
14. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990—2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. 2013. Lancet. 2015; 386(9995): 743-800.
15. Chindhi S., Thakur S., Sarkar M., Negi P.C. Subclinical atherosclerotic vascular disease in chronic obstructive pulmonary disease: Prospective hospital-based case control study. Lung India. 2015; 32(2): 137-341.
16. Vertkin A.L., Skotnikov A.S., Gubzhokova O.M. Comorbidity in chronic obstructive pulmonary disease: the role of chronic inflammation and klinikofarmakologicheskie roflumilast niche. Lechashchiy vrach. 2013; (9): 10-23. (in Russian)
17. Ives S.J., Harris R.A., Witman M.A., Fjeldstad A.S., Garten R.S., McDaniel J. et al. Vascular dysfunction and chronic obstructive pulmonary disease: the role of redox balance . Hypertension. 2014; 63(3): 459-67.
18. Lahousse L., van den Bouwhuijsen Q.J., Loth D.W., Joos G.F., Hof-man A., Witteman J.C. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and lipid core carotid artery plaques in the elderly: The Rotterdam study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187(1): 58-64.
19. Vlahos R., Bozinovski S. Recent advances in pre-clinical mouse models of COPD . Clin. Sci. (Lond). 2014; 126(4): 253-65.
20. Kazmierczak M., Ciebiada M., Pekala-Wojciechowska A., Pawlows-ki M., Nielepkowicz-Gozdzinska A., Antczak A. Evaluation of markers of inflammation and oxidative stress in COPD patients with or without cardiovascular comorbidities . Heart Lung Circ. 2015; 24(8): 817-23.
21. Hagstad S., Bjerg A., Ekerljung L., , Backman H., Lindberg A., Ronmark E . et al . Passive smoking exposure is associated with increased risk of COPD in never smokers. Chest. 2014; 145(6): 1298-304.
22. Tan W.C., Sin D.D., Bourbeau J., Hernandez P., Chapman K.R., Cowie R et al Characteristics of COPD in never-smokers and ever-smokers in the general population: results from the CanCOLD study. Thorax. 2015; 70(9): 822-9.
23. Terzikhan N., Verhamme K., Hofman A., Stricker B.H., Brusselle G.G., Lahousse L. Prevalence and incidence of COPD in smokers and non-smokers: the Rotterdam Study. Eur J. Epidemiol. 2016; 31(8): 785-92.
24. Lange P., Celli B., Agusti A., Boje Jensen G., Divo M., Faner R. et al. Lung-function trajectories leading to chronic obstructive pulmonary disease . N. Engl. J. Med. 2015; 373(2): 111-22.
25. Lahousse L., Tiemeier H., Ikram M.A., Brusselle G.G. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebrovascular disease: a comprehensive review. Respir. Med. 2015; 109(11): 1371-80.
26. Can U., Yerlikaya F.H., Yosunkaya S. Role of oxidative stress and serum lipid levels in stable chronic obstructive pulmonary disease J. Chin. Med. Assoc. 2015; 78(12): 702-8.
27. Barysheva N.A., Merkulova I.N, Shabanova N.S. Structural changes of atherosclerotic plaques according to multislice computed tomography in the follow. Ateroskleroz i dislipidemii. 2015; (4): 5-14. (in Russian)
28. Akramova E . G . Clinical and diagnostic value of the thickness of the intima-media complex in patients with chronic obstructive pulmonary disease . Terapevticheskiy arkhiv. 2013; 85(12): 36-40. (in Russian)
29. Haeusler K.G., Herm J., Konieczny M., Grittner U., Lainscak M., Endres M. et al. Impact of chronic inflammatory airway disease on stroke severity and long-term survival after ischemic stroke—a retrospective analysis. BMC Neurol. 2015; 15: 164.
30. Lahousse L., Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Rijnbeek P.R., Joos G.F., Hofman A. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death: the Rotterdam study. Eur. Heart J. 2015; 36(27): 1754-61.
31. Austin V., Crack P.J., Bozinovski S., Miller A.A., Vlahos R. et al. COPD and stroke: are systemic inflammation and oxidative stress the missing links? Clin. Sci. (Lond). 2016; 130(13): 1039-50.
32. Hofman A., Brusselle G.G., Darwish-Murad S., van Duijn C.M., Franco O.H., Goedegebure A. et al. The Rotterdam Study: 2016 objectives and design update . Eur. J. Epidemiol. 2015; 30(8): 661-708.
33. Bilichenko T.N., Bystritskaya E.V., Chuchalin A.G., Belevskiy A.S., Batyn S.Z. Deaths from respiratory diseases in 2014-2015 and ways to reduce Pul'monologiya. 2016; 26(4): 389-97. (in Russian)
34. Taki Y., Kinomura S., Ebihara S., Thyreau B., Sato K., Goto R. et al . Correlation between pulmonary function and brain volume in healthy elderly subjects. Neuroradiology. 2013; 55(6): 689-95.
35. Barnes P.J. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease . Clin. Chest Med. 2014; 35(1): 71-86.
36. Huitema M.P., Reesink H.J., Post M.C. Incremental value of pulmonary artery diameter indexed for BSA in pulmonary hypertension. Thorax. 2015; 70(11): 1087.
37. Urakova M.A., Bryndina I.G., Gerasimov P.N., Zelenina A.O., Koly-eva E . I . The metabolic activity of lung in experimental cerebral ischemia in a kapsaitsinovoy vagal blockade . Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2016; 102(5): 567-74. (in Russian)
38. Budnevskiy A.V., Ovsyannikov E.S. Chernov A.V. Drobysheva E.S. The diagnostic value of biomarkers of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease Klinicheskaya meditsina. 2014; 92(9): 16-21. (in Russian)
39. Bhatt S.P., Wells J.M., Dransfield M.T. Cardiovascular disease in COPD: a call for action. LancetRespir. Med. 2014; 2(10): 783-5.
40. Soderholm M., Inghammar M., Hedblad B., Egesten A., Engstrom G. Incidence of stroke and stroke subtypes in chronic obstructive pulmonary disease . Eur. J. Epidemiol. 2016; 31(2): 159-68.
41. Volchkova E.A., Zateyshchikov D.A. Genetic features of inflammatory factors and fibrosis - a possible way of forming a common predisposition to atrial fibrillation and chronic obstructive pulmonary disease . Kardiologiya. 2015; 55(12): 81-9. (in Russian)
42. Zheng D.D., Ji S.N., Chen C., Deng X.T., Su Y.M., Pan H.Y. et al. Association of Interleukin-10 promotor polymorphisms with atrial fibrillation in Han Chinese. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014; 7(11): 4199206.
43. Xie Z.K., Huang Q.P., Huang J., Xie Z.F. Association between the IL1B, IL1RN polymorphisms and COPD risk: A meta-analysis. Sci. Rep. 2014; 4: 6202.
44. Shelest E.A., Popova L.V., Shuganov E.G., Bokarev I.N. The intensity of intravascular blood microcoagulation in chronic obstructive pulmonary disease, atherothrombosis and thrombophilia . Kliniches-kaya meditsina. 2013; 91(11): 4-7. (in Russian)
Reviews and lectures
45. Leonova E.I., Shekhyan G.G., Zadionchenko V.S., Bagatyrova K.M. Atrial fibrillation in patients with chronic obstructive pulmonary disease . Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2014; 10(3); 328-33. (in Russian)
46. Shrikrishna D., Astin R., Kemp P.R., Hopkinson N.S. Renin-angio-tensin system blockade. a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease . Clin. Sci. 2012; 123(8): 487-98.
47. Karoli N.A., Borodkin A.V., Rebrov A.P. Diagnosis of chronic heart failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease Klin-icheskaya meditsina. 2015; 93(5): 50-6. (in Russian)
48. Sukhanova G.I., Kinyaykin M.F., Rassokhina N.Yu., Kramar A.V. The role of hypoxia in the development of dysfunction of the muscles of the upper extremities in patients with chronic obstructive pulmonary disease Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 1(47): 90-2. (in Russian)
49. Stefanelli F. , Meoli I . , Cobuccio R . , Curcio C . , Amore D . , Casazza D . et al . High-intensity training and cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic obstructive pulmonary disease and non-small-cell lung cancer undergoing lobectomy. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2013; 44(4): e260-5.
50. Patel A.R., Kowlessar B.S., Donaldson G.C., Mackay A.J., Singh R., George S.N. et al. Cardiovascular risk, myocardial injury, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(9): 1091-9.
51. Maclay J.D., MacNee W. Cardiovascular disease in COPD: mechanisms . Chest. 2013; 143(3): 798-807.
52. Putilina M.V. Comorbidity in the elderly. Zhurnal nevrologii ipsikhi-atrii im. S.S. Korsakova. 2016; (5): 106-11. (in Russian)
53. Herse F., Kiljander T., Lehtimaki L. Annual costs of chronic obstructive pulmonary disease in Finland during 1996—2006 and a prediction model for 2007—2030. NPJPrim. Care Respir. Med. 2015; 25: 15015.
54. Gea J., Pascual S., Casadevall C., Orozco-Levi M., Barreiro E. Muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. update on causes and biological findings. J. Thorac. Dis. 2015; 7(10): E418-38.
55. Lahousse L., Vernooij M.W., Darweesh S.K., Akoudad S., Loth D.W., Joos G.F. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebral microbleeds . The Rotterdam Study Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 188(7): 783-8.
56. Tilert T., Dillon C., Paulose-Ram R., Hnizdo E., Doney B. Estimating the U.S. prevalence of chronic obstructive pulmonary disease using pre- and post-bronchodilator spirometry: the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2007—2010. Respir. Res. 2013; 14: 103.
57. Avdeev S.N. Is it possible to improve the prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease . Pul'monologiya. 2015; 25(4): 469-76. (in Russian)
58. Avdeev S.N., Baymakanova G.E., Zubairova P.A., Chuchalin A.G. Nosocomial pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease . Pul'monologiya. 2010; (4): 58-65. (in Russian)
Поступила 26.12.16 Принята в печать 17.01.17
