CC BY
339
СИЛА ДВИЖЕНИЯ
Острый подагрический артрит 120 мг*
Остеоартроз
60 мг
аВ рандомизированное, двойное слепое, параллельное исследовании различных доз с плацебо- и активным контролем было включено 398 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте 16 лет и старше, страдавших болевым синдромом умеренной и выраженной интенсивности после экстракции двух или более 111 моляров, в том числе минимум один из которых был частично ретенирован. Пациенты получали препарат АРКОКСИА® в дозах 60 мг (п = 75), 120 мг (п = 76), 180 мг (п = 74) и 240 мг (п = 76) 1 раз в сутки, ибупрофен в дозе 400 мг 1 раз в сутки (п = 48) или плацебо (п = 49). Первичной конечной точкой исследования являлось полное купирование боли через 8 часов после приема препаратов.
Ревматоидный артрит
90 мг
Анкилозирующий спондилит
90 мг
БЫСТРАЯ И ДЛИТЕЛЬНАЯ СИЛА ДЕЙСТВИЯ1-2________________
В клиническом исследовании оценки быстроты эффекта при острой боли
• Быстрый обезболивающий эффект уже через
• Длительный обезболивающий эффект до
|Ац0
ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ ПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА АРКОКСИА® В РОССИИ2
Приведенные дозы для каждого показния соответствуют максимальным рекомендуемым суточным дозам.
ьПрепарат АРКОКСИА® 120 мг следует использовать только для купирования острой боли; длительность терапии при этом не должна превышать 8 суток2.
1 РАЗ В СУТКИ
Сокращенная инструкция по медицинскому применению препарата АРКОКСИА®
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: АРКОКСИА®. МНН: эторикоксиб. СОСТАВ: на 1 таблетку: эторикоксиб 60 мг, 90 мг, 120 мг. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Эторикоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2, в терапевтических концентрациях блокирует образование простагландинов и обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Селективное подавление ЦОГ-2 эторикоксибом сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов, связанных с воспалительным процессом, при этом отсутствует влияние на функцию тромбоцитов и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. ПО КАЗАН ИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Симптоматическая терапия: остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, болей и воспалительной симптоматики, связанной с острым подагрическим артритом. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Остеоартроз: Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит: Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день.Острый подагрический артрит: Рекомендуемая в остром периоде доза составляет 120 мг один раз в день. Продолжительность использования препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом. Средняя терапевтическая доза при болевом синдроме составляет однократно 60 мг в день. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или 12-перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; цереброваскулярное или иное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; выраженная сердечная недостаточность (NYHA II-IV); выраженная печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или активное заболевание печени; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; период после проведения аортокоронарного шунтирования; заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания, клинически выраженная ишемическая болезнь сердца; стойко сохраняющиеся значения артериального давления, превышающие 140/90 мм рт. ст. при неконтролируемой артериальной гипертензии; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 16 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: Язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное использование НПВП, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, отеки и задержка жидкости, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, сопутствующий прием некоторых препаратов (антикоагулянты, антиагре-ганты, пероральные глюкокортикостероиды и др.). У пациентов с печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется не превышать суточную дозу 60 мг. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Прием препарата АРКОКСИА требует тщательного контроля артериального давления, а также показателей функции печени и почек. Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП. Применение препарата может отрицательно влиять на фертильную функцию у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ (ниже перечислены наиболее важные варианты проявления побочного действия препарата): Эпигастральная боль, тошнота, диарея, диспепсия, метеоризм; головная боль, головокружение, слабость; сердцебиение, повышение АД; экхимозы; отеки, задержка жидкости; гриппоподобный синдром; повышение «печеночных» транса-миназ. ФОРМА ВЫПУСКА: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг, 90 мг, 120 мг. По 2, 4, 7 или 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ и алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. СРОК ГОДНОСТИ: 2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК: По рецепту врача.ФИРМА-ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: «Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды. Представительство в России "Мерк Шарп и Доум Идеа, Инк."
Литература: 1
study. Clin Ther. в особенности
Malmstrom К, Sapre A, Coughlin Н, et al. Etoricoxib in аш te pain associated with dental surgery: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled dose-ranging 2004; 26(5):667-679. 2. Данные компании MSD. Перед назначением препарата АРКОКСИА® пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению, с разделами, посвященными, противопоказаниям и мерам предосторожности.
Дата создания материала июль 2009 г. Авторские права Merck Sharp & Dohme Corp., подразделение Merck & Co., Inc., Whltehouee Station, Нью-Джерси, США. Все права защищены.
Перед назначением, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Адрес: ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия, 119049, г. Москва, Шаболовка, д. 10, корп. 2. Тел.: +7 495 916 71 00, факс: +7 495 916 70 94, HYPERLINK «http://www.merck.com>» www.merck.com. 09-2012-ACX-2009-RUCA-013 (W-1245704)-JA
ХУМИРА
Сила Побеждать
«ИТШ №1ЫРИЦу ПО ПРМШИЫМЮ m
мнюпумииндм vfejrio*-uRrK слылмжйк
2«и>-М|Ш-|9«^МЦ !
k^-'CCMJ^fcl'tl-CU ***** -4
Гм* <тм<п woc i Xr*ric* члмша ниинпип с смг. і. ни* xv mj: if-к-мгг иММ лгтичгэОаятш гоиш ик иерапи^э** и axrierw) «хвет Gum. ttajCiwe ГЬ4*+^1-. -ь*. >'X£KUh* '7TKrZl -! ПМ*-Ч WKTO WV »1*Y H-J
уяяі »>фдл итгггьм»»идотч н-ггтвугеч Уущаі*’ I wonnn
ім ■'^гиЬіміїапсі Skimi аг- напгкіі ГЛЛ
U. 3UCMU Я*тйО и «Ііаі І яіім«%У«- КвМСЯИС. і«
ХУМИРА*
адалимумаб
СИЛА ПОБЕЖДАТЬ
Abbott
A Promise for Life
т
Новое поколение золотого стандарта
ЯПШ
0,Pwtw.
П N013504/01
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Аэртал® обладает прекрасной ЖКТ-переносимостью из-за незначительного угнетения синтеза простагландинов в слизистой желудка.1
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Уникальный многофакторный механизм действия на целый ряд медиаторов воспаления.2 Оказывает хондропротективное действие.3
L
КОМФОРТНАЯ ТЕРАПИЯ
Позитивная оценка препарата Аэртал® пациентами — более 90%. Общее количество пациентов, прошедших лечение, составило 96,6 миллионов за 15 лет.4
1. Llorente MJ, et a I. A comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig 2002; 94(1): 13-18 2. Насонова B.A. Ацеклофенак - эффективность и безопасность. РМЖ, том 11, №5,2003 г. 3. Blanco FJ et al. Effects of NSAIDs on synthesis of IL-1 Receptor antagonist (IL-1 Ra) by human articular chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage. 2000. 4. Lemme et al. Patient and Physician satisfaction with ACF Results of the European observational cohort study. Current Med. Res. And Op. Vol 18(3); 2002:146-153
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8 Тел.: (495) 363-3950, Факс: (495) 363-3949, e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru
r n R h e u m a
СОВPEМЕННАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ Издается с 2007 г
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
акад. РАМН Е.Л. Насонов
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
В.Г. Барскова, докт. мед. наук
Ответственный секретарь
О.Н. Егорова, канд. мед. наук
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
Б.С. Белов, докт. мед. наук И.С. Дыдыкина, канд. мед. наук Д.Е. Каратеев, докт. мед. наук
А.Е. Каратеев, докт. мед. наук И.П. Никишина, канд. мед. наук
Н.А. Шостак, докт. мед. наук
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Л.Э. Атаханова (Узбекистан)
A.В. Глазунов (Москва)
B.О. Горбачев (Германия)
Л.Г. Гроппа (Молдова)
А.И. Дубиков (Владивосток)
И.В. Егоров (Москва)
Н.В. Загородний (Москва)
И.А. Зборовская (Волгоград)
ТК. Логинова (Москва)
Л.В. Лучихина (Москва)
К.А. Лыткина (Москва)
Н.А. Мухин (Москва)
C.Е. Мясоедова (Иваново)
О.А. Назарова (Иваново)
Б.Ф. Немцов (Киров)
Ш.Ф. Одинаев (Таджикистан)
Л.А. Стаднюк (Москва)
С.Ш. Сулейманов (Хабаровск)
ТД. Тябут (Беларусь)
Н.А. Хитров (Москва)
П.А. Чижов (Ярославль)
SCIENTIFIC SUPERVISOR
acad. RAMS E.L. Nasonov
EDITOR-IN-CHIEF
V.G. Barskova, MD
Executive Secretary
0.N. Egorova, PhD
EDITORIAL BOARD
B.S. Belov, MD I.S. Dydykina, PhD D.E. Karateyev, MD A.E. Karateyev, MD
1.P. Nikishina, PhD N.A. Shostak, MD
EDITORIAL BOARD
L.E. Atakhanova (Uzbekistan)
A.V. Glazunov (Moscow)
V.O. Gorbachev (Germany)
L.G. Groppa (Moldova)
A.I. Dubikov (Vladivostok)
I.V Yegorov (Moscow)
N.V. Zagorodniy (Moscow)
I.A. Zborovskaya (Volgograd)
T.K. Loginova (Moscow)
L.V. Luchikhina (Moscow)
K.A. Lytkina (Moscow)
N.A. Mukhin (Moscow)
S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)
O.A. Nazarova (Ivanovo)
B.F. Nemtsov (Kirov)
Sh.F. Odinayev (Tadzhikistan)
L.A. Stadnyuk (Moscow)
S.Sh. Suleimanov (Khabarovsk)
T.D. Tyabut (Belarus)
N.A. Khitrov (Moscow)
P.A. Chizhov (Yaroslavl)
Предпечатная подготовка ООО «ИМА-ПРЕСС»
Адрес редакции:
123104, Москва, а/я 68, ООО «ИМА-ПРЕСС» Телефон: (495) 941-99-61 е-таіі: info@ima-press.net; podpiska@ima-press.net
При перепечатке материалов ссылка на журнал обязательна.
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых материалов. Ответственность за содержание рекламы несут рекламодатели.
Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия.
ПИ № ФС 77-28 869 от 25 июля 2007 г
Подписной индекс в каталоге «Пресса России»: 42195
Электронная версия журнала — на сайте издательства ООО «ИМА-ПРЕСС»: http://www.ima-press.net
в Научной электронной библиотеке: http://www.elibrary.ru
на сайте НИИР РАМН: http://rheumatology.beweb.ru/doctor/zhurnaly/sr/
Современная ревматология, 2011, №4, 1-88
Отпечатано в типографии «Деком»
Тираж 3000 экз.
СОДЕРЖАНИЕ
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
А.Г. Бочкова
Комментарии к новым рекомендациям Л8Л8 по использованию ингибиторов
фактора некроза опухоли а при аксиальном спондилоартрите.....................................................7
ОБЗОР
A.Е. Каратеев
Международный опыт применения опиоидных анальгетиков в ревматологической практике...........................10
Н.Г. Клюквина
Системная красная волчанка: многообразие форм и вариантов течения...........................................25
С.Г. Раденска-Лоповок Биопсия синовиальной оболочки как метод оценки эффективности терапии
ревматоидного артрита: подход к стандартизации клинических испытаний........................................31
М.С. Елисеев, М.В. Мукагова, В.Г. Барскова Качество жизни больных подагрой.............................................................................35
ЛЕКЦИЯ
B.Г. Барскова, М.В. Мукагова
Современные представления о патогенезе и методах коррекции уратного нефролитиаза у больных подагрой.........39
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
М.С. Елисеев, И.С. Денисов, Р.А. Осипянц, В.Г. Барскова Расшифровка диагноза с помощью поляризационной микроскопии
после 12 лет существования артрита (описание случая)........................................................44
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
М.С. Елисеев, С.А. Владимиров
Применение мелоксикама (Амелотекс®) у больных хронической подагрой с целью профилактики артрита.............49
Т.А. Раскина, М.В. Летаева, М.В. Королева Профиль побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов
при ревматических заболеваниях..............................................................................53
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Р.М. Балабанова, Г.Г. Корешков, О.Н. Егорова, М.Е. Запрягаева
Еще раз о безопасности нимесулида...........................................................................58
Т.А. Раскина, В.А. Семенов, М.В. Королева, М.В. Летаева Неврологические проявления системных ревматических заболеваний.
Возможности фармакологической коррекции.....................................................................61
А.А. Годзенко
Нестероидные противовоспалительные препараты: основа лечения анкилозирующего спондилита.....................65
А.Е. Каратеев
К вопросу о «гастропротективных» свойствах тизанидина.......................................................69
Р.М. Балабанова
Роль иммунного воспаления в патогенезе остеоартроза, возможности коррекции иммунных нарушений...............74
И.С. Дыдыкина, П.С. Дыдыкина, Ю.В. Муравьев Основы изучения безопасности лекарственных средств.
Спектр редких и неожиданных неблагоприятных реакций бисфосфонатов...........................................79
ПРЕСС-РЕЛИЗ
Крупнейшее исследование с анализом костных биопсий при остеопорозе демонстрирует превосходное действие Бивалоса® (стронция ранелата)
на процессы формирования костной ткани по сравнению с бисфосфонатами........................................72
СОБЫТИЕ
Четыре года журналу «Современная ревматология»..............................................................87
CONTENTS
CURRENT GUIDELINES: DIAGNOSIS, TREATMENT
A.G. Bochkova
Comments on the new ASAS guidelines for the use of tumor necrosis factor a
inhibitors in axial spondyloarthritis.....................................................................................7
REVIEW
A.Е. Karateev
International experience with opioid analgesics in rheumatologic practice................................................10
N.G. Klyukvina
Systemic lupus erythematosus: diversity of types and variants of its course..............................................25
S.G. Radenska-Lopovok Synovial membrane biopsy as a method for evaluating the efficiency of therapy
for rheu-matoid arthritis: approach to standardizing clinical trials.....................................................31
M.S. Eliseyev, M.V. Mukagova, V.G. Barskova Quality of life in gouty patients........................................................................................35
LECTURE
V.G. Barskova, M.V. Mukagova Current ideas on the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis
and its correction methods in gouty patients.............................................................................39
CLINICAL NOTE
M.S. Eliseyev, I.S. Denisov, R.A. Osipyants, V.G. Barskova Diagnosis interpretation by polarized microscopy after 12 years of having arthritis (case report)........................44
ORIGINAL INVESTIGATIONS
M.S. Eliseyev, S.A. Vladimirov
Use of meloxicam (Amelotex®) in patients with chronic gout to prevent arthritis..........................................49
T.A. Raskina, M.V. Letayeva, M.V. Koroleva The side effect profile of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatic diseases...................................53
PHARMACOTHERAPY
R.M. Balabanova, G.G. Koreshkov, O.N. Egorova, M.E. Zapryagayeva
Once more about the safety of nimesulide.................................................................................58
T.A. Raskina, V.A. Semenov, M.V. Koroleva, M.V. Letayeva Neurological manifestations of systemic rheumatic diseases. Possibilities of pharmacological correction..................61
A.A. Godzenko
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a basis for the treatment of ankylosing spondylitis................................65
A.Е. Karateev
The gastroprotective properties of tizanidine ...........................................................................69
R.M. Balabanova Role of immune inflammation in the pathogenesis of osteoarthrosis
and possibilities of correction of immune impairments....................................................................74
I.S. Dydykina, P.S. Dydykina, Yu.V. Muravyev Bases for the study of the safety of medicines.
The spectrum of rare and unexpected ad-verse reactions of bisphosphonates................................................79
PRESS RELEASE
The largest bone biopsy study in osteoporosis demonstrates the excellent effect of Bivalos®
(strontium ranelate) versus bisphophonates on the processes of bone formation ...........................................72
EVENTS
The journal «Sovremennaya Revmatologiya» is four years...................................................................87
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Комментарии к новым рекомендациям АЭАБ по использованию ингибиторов фактора некроза опухоли а при аксиальном спондилоартрите
А.Г. Бочкова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит, ингибиторы фактора некроза опухоли а. Key words: ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, tumor necrosis factor-а inhibitors.
Контакты: Анна Георгиевна Бочкова botchkova@inbox.ru Contact: Anna Georgiyevna Bochkova botchkova@inbox.ru
В июньском номере журнала Annals of Rheumatic Disease опубликованы рекомендации Международного общества по изучению спондилоартритов (Assessment
SpondyloArthritis international Society — ASAS), касающиеся использования ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНО а) у больных аксиальным спондилоартритом (аксСПА) [1]. Первые рекомендации по использованию ан-ти-ФНО а-терапии у больных анкилозирующим спондилитом (АС) были разработаны в 2003 г. и обновлены в 2006 г [2, 3]. В новых рекомендациях учтены изменения концепции СПА, произошедшие за последние 10 лет, которые привели к созданию новых классификационных критериев ак-сСПА [4, 5]. Новые рекомендации практически не отличаются от прежних, разработанных для больных АС, но в то же время дают возможность начинать анти-ФНО а-терапию при наличии показаний на самых ранних стадиях СПА. В том же номере журнала опубликованы рекомендации ASAS/EULAR по лечению больных АС [6, 7], впервые обновленные с 2006 г. [8].
Основой для новой редакции рекомендаций по использованию ингибиторов ФНО а при аксСПА послужили рекомендации 2006 г. [3], данные литературы о лечении аксСПА, появившиеся после 2005 г., данные анкетирования 1242 ревматологов из 18 стран, а также национальные рекомендации по лечению АС из 23 стран. Вся эта информация была представлена членам ASAS на ежегодном рабочем совещании в январе 2009 г. Затем были проведены открытая дискуссия и голосование по тем пунктам, которые предлагалось изменить. Если большинство членов ASAS голосовало за внесение изменений в ту или иную рекомендацию, то рекомендация в новой редакции вновь обсуждалась, проводилось повторное голосование, после чего это изменение утверждалось.
Существующие рекомендации по ведению больных АС [6—8] позволяют лечить только тех пациентов, которые полностью соответствуют модифицированным Нью-Йоркским критериям диагноза. В то же время анкетирование практических ревматологов показало, что они считают эти рекомендации барьером для назначения терапии большому числу пациентов, не достигших критериев достоверного АС. Более 60% опрошенных ревматологов
предпочитали диагностировать сакроилиит у больных АС по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Среди членов А8А8 эта цифра была еще больше — 94%. За возможность дополнительно использовать новые критерии аксСПА (А8А8, 2009) проголосовал 81% членов А8А8. За 2 года, прошедшие со времени опубликования критериев, стало ясно, что все пациенты, соответствующие Нью-Йоркским критериям, одновременно соответствуют и критериям аксСПА (Л8Л8) [4, 5] и что и те и другие критерии в равной степени могут использоваться для диагностики АС, поскольку аксСПА по сути — более ранняя стадия АС. За эти годы в ряде работ [9] было показано, что активность аксСПА и АС примерно одинакова и не зависит от того, каким критериям соответствует пациент. Эффективность же ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНО а) примерно одинакова при развернутом АС и аксСПА (ранняя стадия АС), а результаты некоторых исследований свидетельствуют о более высокой эффективности анти-ФНО а-терапии при аксСПА (или раннем АС).
Представления об активности и оценке эффективности СПА не изменились. По-прежнему в ежедневной практике рекомендуется использовать критерии А8А8 счета и индекс ВА8ВА1. Хотя изначально высокой активностью СПА считается индекс ВА8БА1 >4, в процессе обсуждения новых рекомендаций вновь поднимался вопрос о том, при какой активности аксСПА следует назначать ингибиторы ФНО а. 86% опрошенных врачей указали ВА8БА1 >7 по шкале
0—10. Однако 78% членов А8А8 проголосовали за неизменность прежних критериев активности (BASDAI >4), что и определило финальную версию рекомендаций. При оценке эффективности терапии используются критерии 20 и 40% улучшения и критерии частичной ремиссии. Эффективность оценивают после 12 нед терапии.
Существенно изменена длительность предшествующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП): 76% членов А8А8 голосовали за ее сокращение до 1 мес перед началом анти-ФНО а-терапии. Анализ данных литературы, отражающих оптимальное время проявления эффекта НПВП, показал, что исследований на эту тему очень мало. Только в двух исследованиях [10, 11] детально проанализировано время появления
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Рекомендации 2010 г. по использованию ингибиторов ФНО а у больных аксСПА
Диагноз
Активность
Недостаточный эффект предшествующей терапии
Оценка активности Критерии улучшения
Модифицированные Нью-Йоркские критерии и критерии ASAS для аксСПА
Сохраняющаяся активность в течение >4 нед BASDAI >4 (0—10) и положительное мнение эксперта
Все пациенты должны принимать максимально рекомендуемую или максимально переносимую дозу не менее двух НПВП в течение 4 нед при отсутствии противопоказаний Пациентам с преимущественно аксиальными проявлениями перед началом анти-ФНО а-терапии
не должны назначаться БМП У пациентов с симптомами периферического артрита должна быть оценена эффективность одной внутрисуставной инъекции ГК и одного БМП, предпочтительно сульфасалазина, назначенного в адекватной дозе не менее чем на 4 мес Пациентам с симптомами энтезита необходимо провести локальную терапию ГК
Критерии ASAS и BASDAI
BASDAI 50% улушение или абсолютное улучшение на 2 (0—10) ед.; мнение эксперта о необходимости продолжения терапии
Время оценки
После 12 нед терапии
Классификационные критерии Л8Л8 для аксСПА (для пациентов с болью в спине продолжительностью >3 мес
при начале заболевания в возрасте до 45 лет)
Сакроилиит по данным МРТ или рентгенографии + >1 признака СПА
Признаки СПА:
• воспалительная боль в спине;
• артрит;
• энтезит (пяточный);
• увеит;
• дактилит;
• псориаз;
• болезнь Крона/язвенный колит;
• хороший ответ на НПВП;
• семейный анамнез СПА;
• HLA-B27;
• повышенный уровень СPБ
HLA-B27 + >2 других признаков СПА
Сакроилиит:
• активное (острое) воспаление по данным МРТ, характерное для сакроилиита при СПА;
• достоверный сакроилиит по данным рентгенографии по модифицированным Нью-Йоркским критериям
максимального эффекта НПВП, и это время составило
2 нед. Поэтому было решено оставить два НПВП, которые должны быть назначены пациенту в течение 4 нед. Эта рекомендация ограничивает время приема неэффективного НПВП и связанный с этим риск нежелательных явлений. Пациент может принимать один НПВП в течение 1 нед, другой НПВП — в течение 3 нед или принимать два НПВП по 2 нед, при этом любые варианты приема при недостаточной эффективности будут соответствовать рекомендациям, как бы НПВП ни использовались.
Рекомендации по применению болезнь-модифициру-ющих препаратов (БМП) у пациентов с преимущественно аксСПА остались без изменения, что было поддержано всеми членами А8А8. Интересно, что только 9% экспертов А8А8 предпочитают использовать БМП при преимущественно периферическом СПА; 13% предлагали оставить сульфасалазин как основной препарат, но уменьшить время его применения; 48% голосовали за исключение
любых БМП; 30% предлагали оставить один БМП на усмотрение лечащего врача. Анализ имеющихся публикаций на эту тему не обнаружил исследований, оценивающих эффективность БМП, кроме сульфасалазина, при периферическом артрите. В то же время в ряде исследований показана неэффективность таких БМП, как метотрексат и лефлуномид. В итоге рекомендация по лечению БМП периферического СПА осталась достаточно гибкой: прием одного препарата, предпочтительно сульфасалазина, имеющего наиболее доказанную эффективность.
Предшествующая терапия для пациентов с преимущественным энтезитом не изменилась: НПВП+локальная терапия глюкокортикоидами (ГК).
В предыдущих рекомендациях перечислены противопоказания для анти-ФНО а-терапии, в настоящих рекомендациях противопоказания не представлены, потому что абсолютных противопоказаний очень немного и в основном они связаны с сопутствующими заболеваниями, про-
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
филактическим лечением и возможностью наблюдения за больными. Интересно, что 27% ответивших на вопросы анкеты ревматологов считают, что порой индивидуальные противопоказания и национальные перечни противопоказаний отличаются от тех, что приведены в рекомендациях. Список противопоказаний можно найти в общих рекомендациях по лечению АС [7].
Поскольку большая часть данных о безопасности ингибиторов ФНО а неспецифична для АС, эта информация также исключена из новых рекомендаций. Кроме того было учтено, что подобные рекомендации разрабатываются и
публикуются редко (пока 1 раз в 4 года), а данные о безопасности должны обновляться ежегодно в рекомендациях по использованию биологических агентов в ревматологии.
Таким образом, впервые ингибиторы ФНО а рекомендованы А8А8 для использования у больных с аксСПА. Новые рекомендации основаны на достижениях последнего десятилетия в области визуализации воспаления, завершившихся созданием новых критериев аксСПА и периферического СПА. Данные рекомендации должны стать основой для национальных рекомендаций по терапии спондилоар-тритов, в том числе анти-ФНО а-терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Van der Heijde D., Sieper J., Maksimowych W. et al. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rgeum Dis 2011;70(June):905-8.
2. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-24.
3. Braun J., Davis J., Dougados M. et al.
First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-20.
4. Rudwaleit M., Landew? R., van der Heijde D. et al. SpondyloArthritis international Society (ASAS) Classification Criteria for Axial Spondyloarthritis (Part I): Classification
of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis 2009;68:770-6.
5. Rudwaleit M., LandewО R., van der Heijde D. et al. SpondyloArthritis international Society (ASAS) Classification Criteria for Axial Spondyloarthritis (Part II): Validation and Final Selection. Ann Rheum Dis 2009;68:777-83.
6. Бочкова А.Г. Рекомендации EULAR: ведение больных анкилозирующим спондилитом. Совр ревматол 2009;4:5-10.
7. Braun J., van den Berg R., Baraliakos X. et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896-904.
8. Zochling J., van der Heijde D., Burgos-Vargas R. et al. ASAS/EULAR rec-
ommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;54:442-52.
9. Rudwaleit M., Haibel H., Baraliakos X. et al. The early disease stage in axial spondy-loarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inseption Cohort. Arthr Rheum 2009;60:717-27.
10. Van der Heijde D., Baraf H.S.B., Ramos-Remus C. et al. Evalution of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthr Rheum 2005;52:1205-15.
11. Sieper J., Klopsch T., Richter M. et al. Comparison of 2 different dosages of celecox-ib with diclofenac for the treatment of active AS: results of a 12-week randomized doubleblind controlled study. Ann Rheum Dis 2008;67(3):323-9.
НОВАЯ КНИГА
В январе в издательстве ИМА-ПРЕСС выходит новая книга — «Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб».
Монография, авторами которой являются ведущие отечественные ревматологи, сотрудники Научно-исследовательского института ревматологии РАМН под руководством академика РАМН Е.Л. Насонова, посвящена терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулиты, миопатии, системная склеродермия.
В центре внимания — применение в ревматологии анти-В-кле-точного генно-инженерного биологического препарата ритуксимаб. Ритуксимаб (Мабтера) — химерные моноклональные антитела к трансмембранному СВ20-антигену В-клеток. Описаны особенности терапии ритуксимабом широкого спектра аутоиммунных заболеваний, представлены данные клинических исследований и собственный опыт применения препарата.
Монография предназначена в первую очередь для ревматологов, а также может представлять интерес для смежных специалистов, врачей общей практики, студентов и аспирантов медицинских вузов.
Заказ книг по телефону: (495) 941 9961
g
ОБЗОР
Международный опыт применения опиоидных анальгетиков в ревматологической практике
А.Е. Каратеев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: ревматические заболевания, хроническая боль, опиоиды, трамадол. Контакты: Андрей Евгеньевич Каратеев аекага1ееу@гашЫег.ги
Key words: rheumatic diseases, chronic pain, opioids, tramadol. Contact: Andrei Evgenyevich Karateev aekarateev@rambler.ru
Симптоматическая терапия — комплекс лечебных мер, не оказывающих прямого влияния на прогрессирование заболевания, но обеспечивающих максимально полное купирование основных клинических проявлений, которые определяют страдание и снижение качества жизни пациента. Несомненно, в XXI в. лечение любой нозологической формы должно быть этиотропным (если это возможно) и патогенетически направленным. Однако даже самые совершенные методы лечения, влияющие на основные механизмы развития болезни, далеко не всегда позволяют добиться полного, а главное — быстрого контроля над ее симптомами. Прежде всего речь идет о боли — наиболее тягостном проявлении патологического процесса.
Для ревматологии эта проблема имеет огромное значение, поскольку боль — основной симптом поражения опорно-двигательного аппарата. Конечно, революционные достижения в области разработки новых методов патогенетической терапии, такие как внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), позволили существенно улучшить прогноз при многих тяжелых ревматических заболеваниях, прежде всего ревматоидном артрите ^А). Тем не менее рациональное и эффективное обезболивание остается необходимой составной частью ведения пациентов с ревматическими заболеваниями. Это связано с тем, что современная базисная противовоспалительная терапия не всегда обеспечивает терапевтический успех. Она не всегда может быть начата в дебюте заболевания (требуется время для уточнения диагноза, обследования, оценки эффекта базисных препаратов «первой линии» и т. д.). Кроме того, существенную часть пациентов с ревматическими заболеваниями, к сожалению, составляют лица, длительно болеющие и имеющие серьезное, необратимое повреждение суставов и позвоночника, которое уже невозможно «исправить» с помощью терапевтических методов. Это оправдывает широкое использование в ревматологической практике симптоматических анальгетиков, среди которых наиболее популярны парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [1—3].
В ряде случаев боль, связанная с поражением опорнодвигательной системы, достигает очень высокой интенсивности и применение «стандартных» симптоматических средств, даже в максимальных дозах, уже не может существенно улучшить ситуацию. Например, выраженные болевые
ощущения, существенно нарушающие качество жизни, сопровождают развитие тяжелого деструктивного артрита и асептического некроза при РА и остеоартрозе (ОА); они являются нередким спутником центральной формы анкилозиру-ющего спондилоартрита (АС) при наличии выраженного анкилоза и стойких функциональных нарушений; в ряде случаев крайне тягостно переносится хроническая боль в нижней части спины (БНЧС). И здесь вполне закономерно возникает вопрос об использовании более сильных обезболивающих средств с принципиально иным механизмом действия [1—3].
Речь идет о применении опиоидов. Несомненно, подавляющее большинство современных врачей считают эти препараты наиболее сильными анальгетиками, «золотым стандартом», эталоном эффективного купирования боли. Мы видим несомненный успех при использовании опиоидов в анестезиологии и онкологии — тех областях медицины, для которых борьба с болью является принципиальной задачей. Хотя недостатки наркотических анальгетиков очевидны (они могут вызывать серьезные осложнения и лекарственную зависимость), обходиться без них при лечении хирургической и онкологической боли современная медицина не может.
Интерес к данным препаратам оправдывает исторический опыт человечества, ведь составы на основе сока опиумного мака были первыми из известных людям обезболивающих средств. История их использования в медицинской практике насчитывает более 3500 лет. Первые упоминания о медицинском применении опиума встречаются в клинописных текстах Месопотамии. Однако началом современной эры использования опиоидов следует считать 1804 г., когда немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер выделил морфин в виде чистой субстанции. С началом широкого производства инъекционных игл (середина XIX в.) появилась возможность широкого применения раствора морфия для обезболивания в хирургии и травматологии. Этим тотчас воспользовались военные врачи: так, морфин прочно вошел в практику военной медицины в годы Гражданской войны в США (1861—1865 гг.). Именно тогда, кстати, врачи столкнулись с проблемой формирования наркотической зависимости после медицинского применения морфия (эта проблема ранее считалась связанной лишь со злоупотреблением опиумом). Более 100 тыс. раненых перенесли так называемую солдатскую болезнь — тяжелый абстинентный синдром, возникающий после введения высоких доз опиоидов [4].
ОБЗОР
Терапевты также крайне заинтересованы в столь мощном инструменте воздействия на болевой синдром. Вполне естественно предположить, что если опиоиды эффективны для купирования сильнейшей острой боли, при хирургических вмешательствах или тяжелых травмах, они окажутся столь же действенными и при терапевтических заболеваниях. Кроме того, неоспоримыми достоинствами опиоидов в отличие от наиболее популярных в терапевтической практике анальгетиков — НПВП являются минимальный риск развития опасных желудочно-кишечных осложнений, а также отсутствие прямого негативного влияния на сердечно-сосудистую систему [2, 5—8].
Конечно, в ревматологической практике невозможно использовать наиболее эффективные наркотические анальгетики в их традиционной лекарственной форме — путем парентерального введения, поскольку этот метод чреват развитием угрожающих жизни осложнений. Однако имеется достаточное количество синтетических и полусинтетиче-ских препаратов, обладающих высоким анальгетическим потенциалом, но гораздо лучшей переносимостью, чем традиционные («сильные») опиоиды. Это такие популярные в США и Западной Европе препараты, как кодеин, оксико-дон, декспропоксифен и др. (табл. 1), а также стоящий несколько особняком препарат трамадол, именуемые в англоязычной литературе «слабыми» («week») опиоидами. Кроме того, создание особых лекарственных форм с предсказуемым лечебным действием и существенно более низким риском осложнений (типа трансдермальной системы — ТДС и таблеток с контролируемым замедленным высвобождением действующего вещества) сделало возможным применение в терапевтической практике даже наиболее сильных наркотических опиоидов, таких как фентанил и морфин [4].
К сожалению, в нашей стране из-за громоздкой и неоправданно сложной системы регистрации и учета опиоидных анальгетиков врачам терапевтических специальностей из всего разнообразия препаратов этого ряда реально доступен только трамадол [5]. Лишь проявив немалое упорство и настойчивость в некоторых особых случаях врач может получить возможность использовать у больного с неонкологической болью ТДС с фентанилом (ТДФ). Конечно, у нас имеются некоторые комбинированные анальгетики на основе НПВП и парацетамола, содержащие маленькую дозу кодеина (<10 мг). Однако такая добавка, скажем прямо, едва ли может принципиально повысить эффективность аналгезии. Тем не менее мы должны больше знать о возможностях использования опиоидов в ревматологической практике, их эффективности и безопасности, а также, и это самое главное, об их достоинствах и недостатках по сравнению с другими анальгетиками.
«Законодателем моды» в вопросах использования опио-идов в терапевтической практике являются США. С подачи медицинской общественности этой страны хроническая боль в развитых странах рассматривается не только как проявление той или иной болезни, но и как фактор, существенно ущемляющий право человека на достойное существование. С этой точки зрения боли должна быть объявлена беспощадная война (в которой хороши все средства), а предложение терпеть страдание представляется совершенно абсурдным. Неэффективное купирование боли при наличии огромного разнообразия анальгетических средств может стать предметом серьезного недовольства больного и поводом для юридического преследования лечащего врача [4, 9].
Можно предположить, что широкое использование опиоидов в США и Западной Европе связано также с тем, что существенная часть населения этих стран хорошо знакома с анальгетическими возможностями некоторых наркотических средств. Ведь юность людей в возрасте старше 55 лет, составляющих сегодня основной контингент лиц с хроническими болевыми синдромами, приходилась на 60-70-е годы, когда «легкие» наркотики были доступны и составляли неотъемлемую часть (именно так!) молодежной культуры тех лет. И в настоящее время некоторые пациенты с хронической болью используют, например, марихуану как действенное анальге-тическое средство, а ряд врачей активно выступают за легализацию каннабиноидов в медицинской практике [10, 11].
Поэтому, учитывая легкую доступность «слабых» опио-идов и достаточно свободную (по сравнению с Россией) процедуру выписки «сильных» опиоидов, не следует удивляться тому, что эти препараты применяются в клинической практике западных стран все чаще. Так, в США за последнее десятилетие (с 1997 по 2006 г.) терапевтическое применение морфина возросло на 184%, гидрокодона — на 231%, фентанила — на 450%, оксикодона — на 899%, а метадона — на 1129% (!) [12].
В целом количество назначений обезболивающих препаратов с жестким рецептурным контролем увеличилось за этот период на 154%. Существенно возросли и используемые дозы, а также сроки применения данных препаратов, что хорошо демонстрирует среднее количество опиоидов, принятых пациентами: оно поднялось с 74 до 329 мг. Суммарное количество опиоидов, используемых в США с терапевтическими целями, удивляет: в 1997 г. оно составило 50,7 тонны, а в 2006 г. — уже 115,3 тонны, и существенная часть этих препаратов используется для лечения боли, связанной с патологией опорно-двигательной системы, прежде всего БНЧС и ОА [12].
Так, G. Franklin и соавт. [13], проанализировав лекарственные назначения у 1883 работающих американцев, у которых было документировано развитие БНЧС, показали, что опиоиды были использованы в 781 (42%) случае. При этом 111 пациентов (т. е. 16%), которым назначали опиоиды, вынуждены были регулярно принимать эти лекарства не менее 12 мес.
В качестве иллюстрации американского опыта применения опиоидов уместно привести описание клинического случая, представленного в 2008 г. в журнале американской медицинской ассоциации (JAMA) [14].
Больной С., 50 лет, страдает хронической БНЧС. В 70-е годы появилась постоянная боль в правой ноге, по данным мие-лограммы диагностирована грыжа диска. В 1977 г. проведена дискэктомия Lv—Si, после чего наступило умеренное улучшение. Появилась БНЧС, которую лечили с помощью физиотерапии, неопиоидных и опиоидных анальгетиков. В последующие 10 лет сохранялась боль в спине и обеих ногах при нагрузке. Резкое ухудшение наступило в 1994 г. после падения в ванной. Для купирования локальной боли назначали инъекции глюкокортикои-дов с умеренным успехом. В 1996 г. повторная дискэктомия — боль в правой ноге уменьшилась, но сохранилась БНЧС. После операции получил травму правой ноги, что замедлило выздоровление. В 1996—2002 гг. проводились блокады фасеточных суставов, эпидуральные инъекции, физиотерапия — все без эффекта. С 2003 г. признан больным с хронической болью. Получает метадон и оксикодон с ацетаминофеном с умеренным эффектом, но хотел бы получать более эффективную терапию.
ГО
Препарат Механизм действия Коммерческие препараты Эффективность Период Риск
(морфин 20 мг = 1) полувыве- привыкания
дения,ч
Бупренорфин Слабый ц,1,2-агонист, к-антагонист Раствор для инъекций 0,003%, ТДС 32; 52,5 0,7 1,2—7,0 Средний
и 70 мкг/ч, таблетки сублингвальные от 0,4 до 8,0 мг*
Буторфанол Слабый ц,1,2-агонист, к-агонист Раствор для инъекций 2% 0,1 3 Низкий
Гидрокодон Слабый ц.1,2-агонист В составе комбинированных препаратов, 0,5 2,5-4 Средний
содержащих парацетамол и НПВП*
Гидроксиморфон ц.1,2-агонист, слабый 6,к-агонист Таблетки и капсулы от 0,5 до 32 мг 7-11 2-3 Высокий
(замедленного высвобождения), раствор для
инъекций, свечи, ТДС*
Дигидрокодеин Слабый [і 1,2-агонист ДГК континус таблетки пролонгированного 0,5 2,5-4 Средний
действия 60; 90; 120 мг
Кодеин Слабый [і 1,2-агонист Таблетки кодеин 50 и 100 мг*; в составе 0,5 2,5-3,0 Средний
комбинированных препаратов с НПВП и
парацетамолом (8—10 мг) — солпадеин, ну-
рофен плюс, седалгин-Н и др.
Леворфанол ц.1,2-агонист, слабый 6,к-агонист, Раствор для подкожных инъекций, 4-8 11-16 Высокий
ММОА-антагонист таблетки 4 мг*
Метадон ц.1,2-агонист Таблетки 40 мг* 1 24—150 Высокий
Меперидин Слабый ц.1,2-агонист, слабый 6-агонист с вы- Раствор для инъекций 5%, таблетки 25 мг* 0,1 3 Низкий
(петидин) раженным антихолинергическим действием
Морфин ц1,2-агонист, слабый к-агонист Раствор для инъекций 1,0 мл 1%; МСТ кон- — 3, 12 (МСТ континус) Высокий
тинус (перорально) 50; 100 мг
Налбуфин к-агонист, слабый ц,1,2-антагонист Раствор для инъекций 2% 1,0 2,5—3 Низкий
Оксикодон ц.1,2-агонист; к-агонист В составе комбинированных препаратов, 1 2,5-3 Средний
содержащих парацетамол и НПВП*
Оксиморфон ц.1,2-агонист, слабый 6,к-агонист Таблетки 5; 10; 20; 40 мг*, 10 7-9 Высокий
раствор для инъекций 1%*
Пентазоцин к-агонист, слабый ц,1,2-антагонист Раствор для инъекций 3%, таблетки 50 мг 0,1 3—4 Низкий
Пропоксифен Слабый ц.1,2-агонист, оказывает антихолинер- В составе комплексных анальгетиков 0,5 3,6-6,5 Высокий
(декспропоксифен) гическое действие, слабый СИОЗС (30—100 мг), содержащих парацетамол или аспирин*
Промедол [її,2-агонист Раствор для инъекций 1; 2%; таблетки 25 мг ~1 3—4 Высокий
Просидол ц.1,2-агонист Раствор для инъекций 1%; таблетки 25 мг, Не известна 1-6 Низкий
таблетки буккальные 20 мг
ОБЗОР
ей
о -
S £ , 1 = 2 !£■ С§ч
фф
л §
м
м
о
а
А
а
ы
В
^ I 2 а
С- о О ^ £ *
г&
ш
0 б й ),
§ ^ 8 Й 3 s
ед
(л
аЗ
И
ко
Он f-^
О . ; Й Q
$ ^ $ Рн<-4^
Ф
Из этого короткого описания ясно, что речь идет о действительно тяжелой ситуации. Мало того, что у пациента исходно имелась стойкая БНЧС, связанная с наличием грыжи диска, течение болезни явно ухудшилось из-за последствий неудачной операции. Осложнения после хирургического лечения БНЧС, проявляющиеся стойкими расстройствами функции позвоночника, быстрым развитием вторичного артроза и усилением хронической боли, к сожалению, не редкость. Большое число пациентов с этой патологией досталось современной медицине в наследство от чрезмерной хирургической активности прошлых лет, когда операции по поводу грыжи диска были чрезвычайно широко распространены как метод радикального лечения не только хронической, но и острой БНЧС. Для обозначения подобных осложнений в англоязычной литературе даже введен специальный термин failed back surgery syndrome (FBSS) — синдром неудачной операции на позвоночнике. Сложность данного клинического случая усугубляется наличием у пациента множественной коморбидной патологии. У него имеются «артериальная гипертензия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сезонная аллергия, депрессия, анемия и гиперли-пидемия, а в 1990 г. больной перенес тонзиллэк-томию и удаление аденоидов по поводу обструктивного ночного апноэ».
Назначения, сделанные пациенту, должны были бы ужаснуть некоторых отечественных специалистов, являющихся принципиальными противниками полипрагмазии, поскольку он получает: «клоназепам 1 мг 3 раза в день; цикло-бензапирин 10 мг 3раза в день; метадон 40 мг вечером, З0 мг в полдень и 40 мг на ночь; напроксен 500 мг 2 раза в день и оксикодон-парацетамол (5мг/325 мг) до 4раз в день «по требованию». Он также принимает аторвастатин, фенофибрат, лизиноприл/гидрохлортиазид, омепразол, рани-тидин, сертралин и верапамил. Больной не курит и не злоупотребляет алкоголем, но иногда курит марихуану для контроля боли».
Как видим, когда были исчерпаны практически все легальные (парацетамол, НПВП, «слабые» опиоиды в сочетании со вспомогательной терапией) и нелегальные методы фармакотерапии боли, лечащий врач перешел к «сильному» опиоиду — метадону. Это фактически жест отчаянья. Ведь запрещенный в Poссии метадон, хотя и применяется в западных странах в качестве средства для преодоления опиоидной зависимости (в том числе героиновой), сам способен ее вызывать достаточно быстро; кроме того, регулярный прием этого мощного препарата может приводить к развитию угрожающих жизни осложнений, таких как нарушение сердечного ритма и депрессия дыхания. По данным статистики, в США в 2004 г. было отмечено З849 летальных исходов, связанных с этим «безопас-
ным» лекарством [15]. Но самое поучительное в этом наблюдении то, что даже использование сильного наркотического анальгетика не позволило радикально улучшить состояние пациента.
В Европе опиоиды не столь популярны, как в США; тем не менее они очень широко используются у больных при ревматических заболеваниях. В этом плане весьма показательна работа шведских эпидемиологов М. Вга1^а11 и со-авт. [16], которые проанализировали назначение пероральных анальгетиков у 23 457 больных с мышечно-скелетной болью с 2004 по 2008 г. Как и ожидалось, лидировали НПВП, их назначили 79% больных. Остальным пациентам (21%) были выписаны рецепты на опиоиды — наиболее часто применялся трамадол (9% всех назначений анальгетиков), затем кодеин (7%) и декспропоксифен (5%).
Перейдем к реальной оценке терапевтического потенциала опиоидов при лечении хронической боли. Как известно, все препараты этого ряда представляют собой агонисты или агонисты/антагонисты нескольких видов эндорфи-новых рецепторов ЦНС — ^, А и к. Их действие определяется активацией антиноцицептивной системы, естественного регулятора передачи болевого импульса. В острой ситуации влияние опиоидов подобно физиологическому действию эндорфинов, только во много раз сильнее, они «перекрывают» главный путь передачи болевого сигнала, возникшей вследствие активации периферических ноцицепторов. Поэтому при остром тканевом повреждении любого генеза опиоиды очень действенны [4]. При хронической боли ситуация иная, патогенез этого страдания определяется множеством компонентов, на которые опиоиды не влияют. В частности, они не подавляют синтез провоспалительных медиаторов, а значит, не влияют не только на периферический компонент развития боли, но и на процесс «нейронального воспаления» и феномен «взвинчивания», столь важные для формирования хронического болевого синдрома. Поэтому едва можно ожидать при хронической боли столь же высокой эффективности опиои-дов, как при острой боли.
В качестве примера, демонстрирующего весьма умеренную эффективность даже «сильных» опиоидов при хронических ревматических заболеваниях, можно привести масштабное европейское исследование Е. Како и соавт. [17]. В это рандомизированное клиническое исследование (РКИ) было включено 680 больных с хронической БНЧС (61% женщин, средний возраст — 52 года, средняя длительность болезни — 12,5 года). Согласно плану исследования, пациенты в течение 13 мес получали перорально морфин замедленного высвобождения или ТДФ, причем доза препарата подбиралась индивидуально методом титрования в зависимости от выраженности боли и переноси-
ОБЗОР
Рис. l. Применение ТДФ у больных ОА с неэффективностью НПВП и «слабых» опиоидов (n=399, 6 нед) [18]
мости терапии. В исследование не включали больных, до этого регулярно получавших «сильные» опиоиды. Выраженность боли оценивали по ВАШ в покое, при движении, днем и ночью и фиксировали в дневнике; терапевтическое действие препаратов оценивали постоянно в ходе исследования. Оказалось, что существенное улучшение состояния (на 30% и более в сравнении с исходным) было достигнуто лишь у половины пациентов: у 55% при использовании морфина и у 54% — ТДФ. У 4 и 5% больных лечение было прервано из-за неэффективности, а у 31 и 37% — из-за различных побочных эффектов.
Близкие результаты получили R. Langford и соавт. [18], изучая эффективность ТДФ по сравнению с плацебо у 399 больных с тяжелым ОА крупных суставов. Это были пациенты (преимущественно женщины, средний возраст — 66 лет) с выраженной стойкой болью, нуждающиеся в проведении эндопротезирования. Достаточно сказать, что средняя выраженность болевых ощущений (по ВАШ) составляла у них 73 мм. Ни прием НПВП, ни «слабые» опиоиды не позволяли контролировать симптомы заболевания. ТДФ назначали из расчета 25 мг/ч с возможным увеличением дозы до 100 мг/ч. При этом больные могли продолжать прием назначенных ранее НПВП, а также парацетамола до 4 г/сут.
Завершила исследование лишь половина пациентов (n=199). Через 6 нед терапии использование ТДФ позволило достичь статистически более выраженного эффекта: площадь под кривой ВАШ в зависимости от времени лечения составила 20,0 и 14,6 мм соответственно (р=0,007). Однако абсолютная выраженность анальгетического действия была достаточно умеренной — в среднем боль (по ВАШ) снизилась на 17,9+1,9 мм при использовании плацебо и на 23,6±1,8 мм на фоне применения ТДФ (рис. 1). Любопытно, что в этом исследовании четко проявился эффект плацебо. Так, в лечебной группе большинство (60%) пациентов оценили терапию как более эффективную по сравнению с предыдущим лечением. Однако такую же оценку плацебо дали 35% больных контрольной группы, которым, напомним, уже не помогали ни НПВП, ни «слабые» опиоиды (!).
Понятно, что побочные эффекты гораздо чаще возникали на фоне ТДФ. Хотя всем больным было разрешено использовать метоклопрамид для купирования тошноты и слабительные для предотвращения запора, различные лекарственные осложнения стали причиной отмены терапии у 26% пациентов, использоваваших ТДФ, и лишь у 8% — плацебо.
Столь же умеренные результаты были получены в ходе исследования J. Caldwell и соавт. [19], в котором 295 больных ОА, испытывавших выраженную боль, в течение 4 нед получали морфин в виде таблеток с замедленным высвобождением (1 раз в день) или плацебо. Хотя на фоне приема «сильного» опиоида отмечалось статистически более значимое уменьшение боли, оно составило в среднем лишь 22% от исходного уровня. Такое улучшение представляется незначительным, ведь в группе плацебо состояние пациентов улучшилось в среднем на 14%.
В то же время в ряде случаев при правильном подборе дозы и тщательной оценке переносимости применение «сильных» опиои-дов позволяет достичь весьма существенных результатов. Это подтверждают данные нескольких открытых исследований, в том числе достаточно крупных, продемонстрировавших успешный опыт применения ТДФ при РА [20]. Так, в работе немецких ученых M. Berliner и соавт. [21] ТДФ назначали на 30 дней 227 больным РА с выраженной болью, не купировавшейся стандартной терапией. Авторы отметили значительное улучшение — снижение уровня боли в 2 раза (в среднем с 8 до 4 баллов по 11-балльной ВАШ). При этом переносимость терапии была хорошей, побочные эффекты отмечались не более чем у 10% больных.
Проблемы, связанные с назначением морфина и фента-нила, характерны и для других представителей этой лекарственной группы. В качестве примера можно привести данные 6-недельного исследования эффективности и безопасности гидроморфона и оксикодона у 138 больных ОА, у которых применение неопиоидных анальгетиков не позволило контролировать симптомы заболевания. Опиоиды (гид-роморфон и оксикодон) были использованы в виде перо-ральных форм с замедленным высвобождением действующего вещества — один в начальной дозе 8 мг 1 раз в день, а другой по 10 мг 2 раза в день. Под влиянием этой терапии наступило значимое улучшение состояния пациентов, которые оценили действие обоих препаратов как благоприятное: и в той и в другой группе уровень облегчения боли составил в среднем 2,3 пункта (по шкале от 0 до 4). Однако в целом успех был не столь велик. Например, интенсивность боли снизилась на 0,6 и 0,4 пункта (шкала от 0 до 3), а общее самочувствие улучшилось на 1,0 и 1,2 пункта (шкала от 1 до 5). И, как всегда при использовании опиоидов, было много осложнений, которые являлись причиной прерывания терапии у 35,2 и 32,8% больных в каждой группе [22].
Реальная клиническая практика также показывает умеренную эффективность опиоидов. Так, в упомянутом выше исследовании G. Franklin и соавт. [13] приведены результаты опроса пациентов, касающиеся уровня обезболивания. Значимое уменьшение боли и улучшение функции (>30% от исходного уровня) отмечены лишь у 26% больных, получавших эти препараты в течение короткого времени, и у 16% получавших их длительно.
Неутешительные выводы о перспективах использования опиоидов для лечения боли при ОА сделали швейцарские исследователи E. Nu esch и соавт. (база данных
О Б
Cochrane) [23]. Они провели метаанализ исследований, в которых изучались сравнительная эффективность и безопасность различных препаратов этой группы: 3 РКИ перо-рального кодеина, 4 РКИ перорального оксикодона, 2 РКИ оксиморфина, по 1 РКИ ТДФ и перорального морфина. По сравнению с плацебо активная терапия обеспечивала статистически значимое облегчение страданий и улучшение функционального статуса; однако абсолютное значение благоприятного эффекта, по мнению авторов, было не слишком велико и не компенсировало высокий риск развития побочных эффектов. Так, лекарственные осложнения, требующие прерывания терапии, при назначении опиоидов возникали в 4 раза чаще, чем при использовании плацебо. Авторы высказывают мнение о нецелесообразности рутинного использования опиоидных анальгетиков при ОА.
Столь же скептическими являются выводы B. Martell и соавт. [24], выполнивших метаанализ 9 РКИ, в которых оценивали эффективность и безопасность опиоидных анальгетиков при лечении БНЧС. Анализ суммарных результатов 4 РКИ позволил заключить, что лечебное действие опиоидов не отличалось от такового плацебо. Лишь в 5 других исследованиях показано статистически значимое (но умеренное) снижение выраженности боли и улучшение функции позвоночника. Важно отметить, что формирование лекарственной зависимости и привыкания при использовании опиои-дов наблюдалось у 5—24% больных.
Возможность развития лекарственной зависимости при длительном использовании как «сильных», так и «слабых» опиоидов вызывает серьезное беспокойство врачей и организаторов медицины. Хотя ряд специалистов указывает на достаточно низкий риск развития этого неприятного осложнения, ссылаясь на опыт большого числа клинических исследований, тем не менее данные B. Martell и соавт. свидетельствуют об обратном. Правда, нужно иметь в виду, что многие пациенты, включенные в анализируемые РКИ, до этого уже длительно получали опиоиды, т. е. имели определенную предрасположенность к развитию зависимости. Кроме того, у пациентов с хронической болью сложно отделить истинную физическую зависимость от психической. Ведь существенная часть лиц, вынужденных длительно принимать сильнодействующие анальгетики (особенно если те достаточно эффективны), отказываются ограничить их прием, опасаясь «прорыва» боли [25, 26].
Особенностью этого класса анальгетиков, в том числе и «слабых» опиоидов, является постепенное снижение эффекта, требующее повышения суточной дозы. В этом плане весьма показательно 3-летнее наблюдательное исследование эффективности полусинтетического опиоида оксикодона у 233 больных с ОА, БНЧС и диабетической полинейропатией. В целом терапия дала хорошие результаты и позволила успешно контролировать боль длительное время. Правда, подавляющее большинство участников выбыли из исследования по разным причинам, так что на момент его окончания их осталось только 39. При этом у 44% пациентов потребовалось увеличение дозы к концу 3-го месяца наблюдения, у 23% — к 4—6-му и у 17% — к 10—12-му месяцу [27].
Это положение подтверждает работа G. Franklin и соавт.
[13]: если пациенты с БНЧС в первом квартале лечения получили в среднем суммарно 2364+4019 мг оксикодона (в эквиваленте морфина), то к концу первого года (в тех случаях,
З О Р
когда требовалось столь длительное лечение опиоидами) — уже 3824+5998 мг.
Необходимость повышения дозы наркотических анальгетиков в процессе длительной терапии хронической боли — серьезная проблема, поскольку является одним из важнейших факторов формирования лекарственной зависимости. Естественно, что чем выше доза мощного анальгетика, тем сложнее отказаться от его приема (даже при возникновении тех или иных осложнений) или перейти на альтернативное лечение [28].
Важнейшей проблемой, связанной с применением опиоидов, как видно из приведенных выше данных, является их плохая переносимость. Часто они вызывают крайне неприятные побочные эффекты, с трудом поддающиеся контролю: тошноту, рвоту, запор, головокружение, головную боль, сонливость (и наоборот, бессонницу), вялость и т. д. Наркотические анальгетики (характерно для морфина) способны вызывать выброс гистамина, что иногда проявляется выраженной кожной (псевдоаллергической) реакцией. Не следует забывать и о риске опасных осложнений, которые в большей степени свойствены «сильным» опиоидам, но могут в ряде случаев возникать и при использовании более мягких представителей данной лекарственной группы. Это депрессия дыхания, задержка мочеиспускания, нарушения сердечного ритма (особенно часто при использовании метадона) [9, 28].
Центральные побочные эффекты опиоидов могут стать серьезной угрозой для пожилых пациентов с нарушениями функции опорно-двигательной системы и остеопорозом, поскольку хорошо известна связь между головокружением, нарушением сна и падениями. Вопрос о влиянии психотропных препаратов на частоту переломов крупных костей (в частности, шейки бедра) у пожилых являлся предметом специального анализа и ряда крупных популяционных исследований. Риск подобного осложнения тем более вероятен, если речь идет о длительном применении опиоидов без должного контроля за пожилым пациентом [29—31].
Сенсационные данные, заставляющие во многом пересмотреть представление о риске осложнений при использовании опиоидов, опубликованы в 2010 г. D. Solomon и соавт.
[32] проанализировали серьезные осложнения на фоне приема различных анальгетиков у 12 840 жителей США, страдавших ОА крупных суставов (США, 1999—2005 гг.). Неселективные НПВП традиционно повышали риск развития желудочно-кишечных кровотечений; опиоиды и селективные НПВП (коксибы) были в этом плане гораздо безопаснее. Но риск кардиоваскулярных катастроф был максимальным не у лиц, получавших коксибы (HR 1,28), что было бы естественно, а на фоне приема опиоидов (HR 1,77). Самое неприятное, что наркотические анальгетики значительно увеличивали риск переломов, связанных с падениями (HR 4,47), чего не наблюдалось при лечении НПВП. В итоге опиоиды обусловили наибольший риск госпитализации из-за лекарственных осложнений (HR 1,68).
Приведенные здесь исследования наглядно демонстрируют, что при лечении опоидами могут возникнуть определенные сложности и что они не являются магическим средством, разом прекращающим страдания больных. Очевидно, есть большой контингент лиц с заболеваниями опорнодвигательной системы, которым даже «сильные» опиоиды помогают очень слабо или не помогают совсем. Кроме того,
ОБЗОР
их переносимость и безопасность оставляют желать лучшего. Однако все это не дает оснований отказываться от их применения в терапевтической практике. Опиоиды — важный и нужный класс анальгетических препаратов, и задача современной медицины — разрабатывать способы их более успешного и безопасного применения.
В первую очередь для повышения эффективности опио-идов необходимо понять, в каких ситуациях они действуют наилучшим образом. Этот вопрос был предметом специального рассмотрения Е. Kalso и соавт. [17], которые сравнивали лечебное действие ТДФ и морфина при хронической БНЧС. Результаты длительного масштабного исследования позволили сделать вывод, что единственным четким показателем, позволяющим прогнозировать успех длительного использования опиоидов, является выраженность облегчения боли в первые недели после начала терапии. Так, у подавляющего большинства пациентов, у которых к первому месяцу лечения опиоидами не достигнуто улучшения самочувствия, хорошего ответа на лечение не отмечалось и в дальнейшем.
Ни пол, ни возраст пациентов, ни исходная выраженность болевого синдрома на эффективность терапии не влияли. Правда, пациентам старшего возраста для хорошей анал-гезии требовались меньшие дозы ТДФ и морфина, чем молодым. Важным фактором, который влиял на эффективность опиоидов, как показал мультивариантный анализ, было наличие нейропатической боли (нередкого проявления хронической БНЧС), при которой наркотические анальгетики оказались достоверно слабее, чем при ноцицептивной боли.
Важным фактом, который отмечен авторами, является дозозависимость терапевтического влияния опиоидов. Так, у пациентов, у которых в процессе титрования доза изучаемых препаратов была повышена до максимально допустимой (>100 мкг/ч для ТДФ и >390 мг/сут для морфина), эффективность купирования боли оказалась достоверно выше. Улучшение состояния >30% по сравнению с исходным в этой подгруппе было достигнуто у 70% больных, а среди получавших меньшие дозы — у 54% (p=0,043) [17].
Предшествующая терапия опиоидами не снижает их эффективность. Такие данные были получены J. Peniston и E. Gould, изучавшими факторы, влияющие на лечебное действие оксиморфона у пациентов с хронической БНЧС. Материалом для анализа стали результаты 12-недельного плацебо-контролируемого РКИ (n=347). Оксиморфон существенно превосходил плацебо, хотя чаще вызывал лекарственные осложнения. При этом ни пол, ни возраст больных не влияли на его эффективность. Разницы в обезболивающем действии у лиц, которые впервые получали опиои-ды или принимали их раньше, не было. Так, число отмен препаратов из-за неэффективности в этих подгруппах было равным (11,4 и 11,6%) [33].
Важными, но малоизученными проблемами остаются индивидуальная чувствительность к болевой стимуляции и особенности фармакодинамики опиоидов, которые могут влиять на их эффективность. Так, индивидуально низкий порог ощущения боли, который рассматривается в качестве одной из наиболее важных причин развития таких страданий, как фибромиалгия и хроническая БНЧС, может в существенной степени определять и выраженность действия обезболивающих средств. В то же время возможны мутации генов, отвечающих за различные варианты ^-рецепторов, снижающих их аффинность к молекулам экзогенных опиоидов. Эффект
данного типа анальгетиков также может изменяться вследствие мутаций гена цитохрома Р450 и катехол-О-метилтранс-феразы, отвечающих за метаболизм опиоидов и нейротрас-миттеров, играющих важнейшую роль в передаче болевого импульса. К сожалению, фармакогенетические исследования, которые позволяют определить индивидуальные особенности «поведения» того или иного лекарства в организме человека, из-за дороговизны и сложности интерпретации пока не вошли в широкую клиническую практику [34—36].
Как отмечено выше, одно из основных ограничений при использовании опиоидов — большое число побочных эффектов. Четких рекомендаций по их предупреждению не разработано. Для профилактики и купирования желудочно-кишечных осложнений целесообразно применять прокинетики центрального действия. Однако насколько эта мера эффективна, сказать трудно. Так, использование антагониста серотониновых рецепторов метоклопрамида в исследовании R. Langford и соавт. [18] привело лишь к умеренному облегчению тошноты и рвоты и не уменьшило число лиц, прервавших терапию ТДФ из-за этих неприятных симптомов.
Использование опиоидов имеет и социальный аспект, который также надо учитывать. Американские врачи нередко сталкиваются с ситуацией, когда больные с низким доходом продают опиоидные анальгетики, пользующиеся высоким спросом на нелегальном рынке. Кроме того, рецепт на наркотический препарат может быть украден или потерян и в дальнейшем стать предметом криминальной активности. Поэтому врач должен объяснить пациенту, что рецепт — важный документ и относиться к нему нужно ответственно. Крайне важно подтверждать, что пациент действительно принимает назначенное лекарство. С этой целью периодически проводят анализ мочи (экпресс-тест на наличие наркотиков) или даже высокоточную жидкостную хромотографию для точного определения концентрации конкретного препарата [9].
Больные, включенные в программу лечения хронической боли с использованием наркотических анальгетиков, должны подписывать информированное согласие. Важнейшей частью этого документа являются пункты о согласии на проведение регулярного врачебного контроля за соблюдением правил терапии опиоидами, включая подсчет принятых таблеток (или иной лекарственной формы). При этом отдельно оговариваются ситуации, в которых лечение будет прервано, в частности при развитии зависимости и нецелевом использовании препарата.
Правила применения наркотических анальгетиков в виде алгоритма «десять шагов» представлены в руководстве, выпущенном Американским обществом врачей интервенционной терапии боли (ASIPP) (табл. 2) [9].
Суммируя приведенные данные, для четкого понимания места опиоидов при лечении ревматических заболеваний приведем мнение ведущих американских экспертов, являющихся, как уже было отмечено, «законодателями моды» в этом вопросе. Их мнение выражено в руководстве ASIPP (2008) и основано на анализе всех доступных данных
о применении опиоидов при лечении хронической боли у пациентов с неонкологическими заболеваниями (методические обзоры, метаанализы и результаты наиболее крупных РКИ). В соответствии с принятой в последние годы в США градацией эксперты определили «силу» рекомендации по использованию опиоидов как 2А — это «слабая» рекомендация. Она основана на доказательствах высокого уровня (по-
ОБЗОР
Таблица 2. «Десять шагов»: алгоритм длительного назначения опиоидов при хронической боли (адаптировано из [9])
«Десять шагов»
1 Первоначальная всесторонняя оценка
2 Формулировка диагноза:
рентгенологическое исследование, магнитно-резонансная, компьютерная томография, нейрофизиологическое исследование; оценка психологического статуса; точные диагностические мероприятия
3 Определение медицинских показаний (отсутствие улучшения от предыдущего лечения или необходимость дополнительной терапии):
физикальная диагностика; оценка предыдущей обезболивающей терапии; оценка состояния больного; поведенческая терапия
4 Оценка соотношения пользы и риска терапии:
принятие решения о целесообразности применения опиоидов
5 Определение цели терапии
6 Получение информированного согласия больного
7 Начальный этап подбора дозы (до 8-12 нед):
начинать с маленьких доз; использовать комбинацию опиоидов, НПВП и адъювантной терапии Прекращение лечения:
при отсутствии обезболивания; при появлении побочных эффектов; при отсутствии улучшения функционального статуса
8 Стабильная фаза (умеренные дозы) с ежемесячным контролем эффекта (оценка по четырем «а»):
аналгезия; активность; абберантное поведение; анализ побочных эффектов Лечение побочных эффектов
9 Наблюдение за выполнением назначений:
контроль за рецептами; выявление приема запрещенных средств; подсчет упаковок использованного препарата
10 Оценка результатов:
хороший - продолжить лечение:
использование стабильной дозы; эффективное обезболивание и хорошая физическая активность; отсутствие злоупотребления и побочных эффектов плохой — прекратить лечение:
существенное повышение дозы; отсутствие значимого обезболивания, низкая физическая активность; злоупотребление препаратом; развитие побочных эффектов; несоблюдение назначений
лученных в ходе хорошо организованных РКИ и масштабных наблюдательных исследованиях), свидетельствующих о том, что преимущества опиоидов граничат с риском и проблемами. «Слабость» рекомендации говорит о том, что опиоидные анальгетики могут быть эффективны далеко не всегда и их действие зависит от клинической ситуации и социального уровня пациента [9].
Трамадол
Трамадол (4-фенил пиперединовый аналог кодеина) — единственный реально доступный российским ревматологам опиоид на момент написания данной статьи [5]. Препарат разработан немецкой компанией «Грюненталь» в 1962 г. и с конца 70-х годов прошлого века (начал продаваться в Европе в 1977 г.) и по сегодняшний день является одним из наиболее известных и продаваемых обезболивающих средств во всем мире. Трамадол — центральный анальгетик с комбинированным действием и свойствами слабого агониста ^-, А- и к-опиоидных рецепторов: он связывается с ними в 6000 раз слабее, чем морфин, и в 5—10 раз слабее, чем кодеин. Тем не менее трамадол вызывает стойкую стимуляцию опиоидной антиноцицептивной системы, уступая морфину по обезболивающему потенциалу примерно в 10 раз. Кроме того, препарат проявляет свойства селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норад-реналина, что сближает его с антидепрессантами из группы СИОЗС, обеспечивая дополнительный путь воздействия на восходящую передачу болевого импульса. Кроме того, тра-
мадол влияет на Са2+-каналы мембраны нейронов, снижая чувствительность нервных окончаний и ослабляя болевую афферентацию. При этом способность трамадола оказывать действие на серотонинергическую систему может иметь даже большее значение для получения быстрого анальгетиче-ского эффекта, чем его потенциал слабого агониста ^-ре-цепторов [4, 5, 37, 38].
Столь многоплановое влияние обеспечивает успех при использовании трамадола в тех ситуациях, когда классические опиоиды и неопиоидные анальгетики оказываются малоэффективными, в частности при невропатической боли и фибромиалгии [39—42].
Примером успешного применения трамадола при фибромиалгии является исследование R. Bennett и соавт., в котором 313 пациентов с фибромиалгией, испытывавших выраженную распространенную боль, в течение 3 мес получали комбинированный препарат трамадол 37,5 мг + парацетамол 325 мг 4 раза в сутки или плацебо. Оценку эффективности проводили через 3 мес. Отмечена четкая разница между основной и контрольной группами: выраженность боли (по ВАШ) в конце исследования составила 53 и 65 мм (р<0,001), облегчение боли (6-балльная шкала) — 1,7+1,4 и 0,8+1,3 пункта (р<0,001). Кроме того, наблюдалось существенное улучшение качества жизни, что выразилось в статистически значимом различии ряда показателей SF-36, а также FIQ [41].
Одно из первых исследований, в котором показан хороший терапевтический потенциал трамадола при фи-
ОБЗОР
бромиалгии, проведено в нашей стране (Н.В. Чичасова и соавт.) [42].
Важным достоинством трамадола является обилие лекарственных форм: он представлен в виде простых таблеток, таблеток и капсул с контролируемым высвобождением (в том числе 24-часового действия), ректальных свечей и раствора для внутривенного и внутримышечного введения.
Для ревматологической практики трамадол имеет чрезвычайно большое значение, поскольку по многим параметрам является наиболее приемлемой альтернативой НПВП. При этом опыт использования трамадола для купирования хронической боли при ревматических заболеваниях достаточно велик и документирован серией хорошо организованных РКИ, что позволяет сделать выводы о его достоинствах и недостатках. Наибольший опыт применения трамадола связан с лечением хронической боли при ОА. Его анальге-тический потенциал у таких пациентов доказан в многочисленных масштабных хорошо организованных исследованиях. Однако эффективное обезболивание в большинстве случаев достигается лишь при использовании средних и высоких (>200 мг/сут) доз препарата.
Такие выводы можно сделать, например, на основании данных исследования в. Уока^ег и соавт., испытывавших различные дозы трамадола (100—400 мг) у 317 больных с гонартрозом и коксартрозом. Через 12 нед терапии лишь использование 300 мг трамадола обеспечило статистически значимое (по сравнению с плацебо) уменьшение боли и улучшение функции суставов. Вместе с тем назначение меньших доз все же дало улучшение по некоторым параметрам: уменьшились выраженность симптомов, связанных с нарушениями сна, боль в ночное время и при пробуждении [43].
Аналогичные данные, опубликованные в этом году, получены в масштабном 12-недельном исследовании
В. Бе1ешо8 и соавт. [44]. Исследуемую группу составил 1001 пациент с ОА коленного или тазобедренного суставов, испытывающий выраженную боль: >40 мм по ВАШ. Больные были включены в 5 групп в соответствии с назначенной терапией: трамадол 100; 200 и 300 мг/сут, целекоксиб 200 мг (в качестве оценки чувствительности модели) и плацебо. Эффективность терапии оценивали по динамике индекса WOMAC (шкала боли и функциональных нарушений) и общей оценке самочувствия. Оказалось, что лишь наибольшая доза трамадола (300 мг) обеспечивала значимое улучшение общего самочувствия пациентов. Но достоверного влияния на показатели WOMAC при использовании этого препарата не отмечено. При этом целекоксиб, выступавший в качестве «эталона», оказался стабильно эффективным — при его использовании улучшение состояния было более отчетливо выражено, чем при применении плацебо.
Наилучшим способом применения трамадола при ревматических заболеваниях, если изначально прогнозируется длительное лечение, является «титрование» дозы, начиная с минимальной, с постепенным ее повышением до индивидуально эффективной, как это было сделано в 4-недельном перекрестном РКИ эффективности трамадола при ОА [45]. Сто больных ОА принимали трамадол в дозе 150 мг/сут, еженедельно увеличивая ее до 400 мг/сут. После 4 нед наблюдения в каждой фазе исследования отмечена статистически достоверная разница между активным лечением и действием плацебо по всем параметрам оценки. Однако достигнутые результаты едва ли можно признать превосходными. Напри-
мер, выраженность боли по ВАШ после применения трама-дола и плацебо составила 37,4+23,9 и 45,1±24,3 мм (р=0,0009), а значение шкалы боли WOMAC — 189,4+105,0 и 230,0+115,4 (р=0,0001). Интересно, что предпочтение тра-мадолу отдали 55,8% больных, а 44,2% посчитали более эффективным плацебо или не определились с выбором.
В одном из наиболее крупных исследований эффективности трамадола при ОА [46] 552 больных гонартрозом в течение 12 нед получали 200 или 300 мг трамадола (1 раз в день, лекарственная форма с замедленным высвобождением) или плацебо. В качестве дополнительного анальгетика применяли парацетамол. В итоге в обеих лечебных группах отмечалось более значимое улучшение, чем в контроле. Так, значимое улучшение после начала приема трамадола 200 и 300 мг/сут отметили 75 и 80% больных, улучшение индекса WOMAC на 50% и более было у 46 и 43%, что можно оценить как превосходный результат. Правда, аналогичное улучшение было достигнуто и у 32% больных, получавших плацебо, но этот показатель был достоверно меньше, чем в группах лечения (р<0,05). Негативным моментом оказалась высокая частота (87%) типичных побочных эффектов у лечившихся трамадолом, но эти осложнения были в основном умеренно или слабо выражены.
В 2007 г. M. Cepeda и соавт. [47] представили данные метаанализа 11 РКИ, в которых изучалась сравнительная эффективность трамадола (в качестве монотерапии и в комбинации с парацетамолом) при ОА. Всего участниками данных исследований стали 1939 больных, причем 1019 получали трамадол и трамадол/парацетамол, а 920 — плацебо или иные обезболивающие препараты. Согласно полученным результатам, трамадол оказывал значимое, но весьма умеренное терапевтическое действие. Так, по сравнению с плацебо уменьшение боли в среднем составило -8,5 пункта по 100-миллиметровой ВАШ (т. е. 12% по сравнению с исходным уровнем); у 1 из 6 больных отмечалось умеренное улучшение общего самочувствия и на 8,5% — улучшение индекса WOMAC в отношении скованности и нарушения функции. Расплатой за облегчение боли была достаточно высокая частота побочных эффектов — по сравнению с плацебо они отмечались у каждого 5-го больного, а у каждого 8-го стали причиной прерывания терапии.
Другой «классической» областью применения трамадола является купирование острой и хронической БНЧС. Эффективность трамадола при этой патологии достаточно высока, что демонстрируют данные нескольких крупных исследований. Так, в. Яиой' и соавт. [48] оценили действие комбинированного препарата трамадола 37,5 мг и парацетамола 325 мг у 318 больных с хронической БНЧС. Участники исследования после постепенного повышения дозы получали по 1 или 2 таблетки активного препарата 4 раза в день или плацебо в течение 3 мес. Применение трамадола в комбинации с парацетамолом обеспечило существенное улучшение по сравнению с плацебо по всем параметрам, которые использовали для оценки уровня боли и качества жизни (ВАШ, удовлетворенность лечением, 8Б-36 и др.). Однако у части больных лечение оказалось абсолютно неэффективным — общее число отмен по этой причине в группе активной терапии составило 22,1% (41,0% при использовании плацебо; р<0,001). Другой проблемой стала переносимость. Осложнения, связанные с трамадолом, возникали достаточно часто: тошнота — у 13,0%, сонливость — у 12,4%, запор — у 11,2%.
ОБЗОР
Аналогичное по плану, длительности и числу больных (n=336) исследование проведено Р. Peloso и соавт. [49]. Как и в предыдущем клиническом испытании, комбинация тра-мадола и парацетамола по сравнению с плацебо давала гораздо лучшие результаты. Средний уровень боли к концу наблюдения составил 47,4 и 62,9 мм по ВАШ (p<0,001), а число больных, удовлетворенных лечением, — 63,6 и 25,2% (p<0,001) соответственно.
В более позднем исследовании [50] проводилось 10-дневное сравнение эффекта трамадола и его комбинации с парацетамолом у 119 больных с подострой БНЧС. Адекватный уровень обезболивания (от «удовлетворительного» до «превосходного») был достигнут у 81,6 и 82,9% больных. Переносимость комбинированного препарата была лучше (ее оценили как хорошую 84,3% больных), чем «чистого» трамадола (лишь 68,8%).
Вообще переносимость трамадола является серьезной (если не главной) проблемой, ограничивающей его широкое использование. Не менее 25—30% больных, получающих этот препарат, отмечают такие неприятные ощущения, как нарушение сна, головная боль, головокружение, слабость, потливость, тошнота и рвота, а также запор. В редких случаях возникают нейропсихические расстройства, которые можно связать с серотонинергическим влиянием препарата — моторные нарушения, тремор, депрессия, панические атаки и др. По данным клинических исследований, от 10 до 20% больных прекращают использовать трамадол из-за побочных эффектов [51].
Предметом особого внимания является риск развития лекарственной зависимости. Большинство экспертов как за рубежом, так и в России считают, что опасность данного осложнения невелика, и это несомненное достоинство трама-дола. Данный вопрос активно изучался. Так, в 1999 г. в США опубликована работа, посвященная риску развития привыкания у американских потребителей этого лекарства. Тра-мадол появился на фармакологическом рынке США лишь в 1995 г. именно как лекарственное средство, не вызывающее привыкания и не требующее контроля за выпиской. Однако в первое время контроль со стороны FDA был весьма жестким. Оказалось, что число эпизодов формирования зависимости за первые 18 мес использования препарата было ничтожно мало — 2 на 100 тыс. пациентов. Последующее наблюдение показало, что и это число склонно к снижению: к 1998 г. оно составляло менее 1 случая на 100 тыс. потребителей трамадола [52].
Определению риска формирования лекарственной зависимости при использовании трамадола было посвящено исследование E. Adams и соавт. [53], в котором 11 352 пациента с хронической болью в течение 12 мес получали трама-дол, НПВП или гидрокодон. В процессе наблюдения проводили серию опросов пациентов для выявления нарушений при использовании лекарств, указывающих на формирование зависимости (повышение дозы препаратов без назначения врача, использование изучаемых лекарств с иной целью и невозможность прервать терапию или отказаться от нее). Такие признаки отмечены у 2,5% больных, принимавших НПВП, 2,7% — трамадол и 4,9% — гидрокодон. Как видно, риск развития лекарственной зависимости при использовании трамадола фактически такой же, как при использовании ненаркотических анальгетиков, и заметно ниже, чем при лечении «слабыми» опиоидами.
Тем не менее в реальной клинической практике встречаются случаи формирования зависимости к трамадолу и эпизоды тяжелого абстинентного синдрома, связанные с прерыванием лечения [54—56]. Важные данные, подтверждающие такую возможность, получены в недавнем исследовании немецких ученых [57], в котором участвовали 9 пациентов с опиоидной зависимостью, принимавших трамадол в дозе 200 или 800 мг/сут. В ходе двойного слепого РКИ они получали плацебо, налоксон (антагонист опиодиов) или гидро-морфон. Тест с налоксоном (он указывает на наличие физической зависимости), к сожалению, был положительным — после введения этого лекарства у лиц, принимавших трама-дол, отмечалось появление симптомов абстиненции, чего не наблюдалось на фоне плацебо. Этот эффект был выше при использовании высокой дозы трамадола. Но при этом трамадол не уменьшал эффективность гидроморфона.
Pharmaceutical Research Institute (США) — независимое некоммерческое учреждение, занимающееся фармакологическими исследованиями, — к 2003 г. собрал 621 сообщение о развития зависимости и/или абстинентного синдрома, связанных с приемом коммерческого препарата трамадола (ультрам). Поскольку многие случаи подобных осложнений носят стертый характер, для их выявления необходим тщательный контроль за состоянием пациентов [58].
Шведские ученые [59] представили анализ 104 документированных случаев развития зависимости при лечении трамадолом (1995—2006 гг.). Большинство больных (58%) составляли женщины, примерно треть из них имели ранее проблемы с наркотиками. Большинство (69%) случаев сопровождались выраженными симптомами, потребовавшими госпитализации и дезинтоксикации.
Печально, но в ряде регионов мира трамадол оказался весьма популярным нелегальным наркотическим средством. Так, в апреле 2010 г. авторитетная британская газета «Гардиан» опубликовала статью «Контрабанда обезболивающего средства трамадола в сектор Газа», рассказывающую о злоупотреблении этим препаратом в Палестине [60]. По мнению автора статьи, тяжелая экономическая и социальная ситуация, сложившаяся в секторе Газа на фоне противостояния правящей в Палестине партии Хамас и руководства Израиля, заставляет многих молодых палестинцев искать забвения в психотропных лекарствах. Резкий рост потребления трамадола (в основном он поступает в Палестину из Египта), который невозможно оправдать медицинскими целями, вызывает серьезное беспокойство местной администрации. Вот что заявил Associated Press местный житель 25-летний студент Халил: «Мы все живем в тяжелой психологической ситуации, и мы используем трамадол, чтобы забыть наши ежедневные заботы и проблемы. Я обращаюсь к трамадолу и могу забыть все это». Местные врачи сообщают, что им приходится сталкиваться с абстинентным синдромом, связанным с использованием трамадола. Ситуация осложнилась настолько, что чиновники Хамас недавно показательно сожгли на площади 2 млн таблеток контрабандного трамадола. После таких публикаций едва ли можно говорить об отсутствии у трамадола наркотических свойств.
Как было отмечено выше, в ряде случаев после отмены трамадола развивается абстинентный синдром, причем его проявления могут существенно отличаться от типичных проявлений абстиненции, связанной с классическими опиоидами. Причиной этого, очевидно, является воздейст-
ОБЗОР
Число больных с улучшением >30% по сравнению с исходным уровнем
%
80,0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0 10,0
0
63,2 04,l
49,9 55,l
1-е исследование
2-е исследование
□ Трамадол U Целекоксиб
Рис. 2. Сравнение эффективности трамадола 200 мг/сут и целекоксиба 400 мг/сут у больных с хронической БНЧС (2 идентичных по плану РКИ, n=1598, 6 нед)
вие трамадола на серотонинергическую систему. Описывается развитие панических атак, галлюцинаций, тревоги, депрессии, парестезии, потливости, сердцебиения, синдрома беспокойных ног, чиханья, бессонницы, тремора и др. По данным американских специалистов, соотношение таких случаев и эпизодов «обычной» (опиоидной) абстиненции составляет 1:8. При этом длительность абстинентного синдрома после прекращения приема трамадола может достигать 7 дней, что существенно больше, чем после использования обычных опиоидов. Хотя подавляющее большинство случаев развития зависимости и абстиненции связано с длительным использованием высоких доз трамадола, появление данных осложнений во многом определяется индивидуальной чувствительностью. Поэтому в некоторых ситуациях серьезные нейропсихиатрические проблемы могут возникать и после кратковременного приема препарата [61, 62].
Сравнение опиоидов и НПВП
Опиоиды и трамадол как анальгетики центрального действия имеют как минимум два важных преимущества по сравнению с НПВП. Первое из них — принципиальное различие в механизмах аналгезии, которое позволяет с успехом использовать их при нейропатической боли и фибромиалгии, когда НПВП малоэффективны. Второе — отсутствие риска развития типичных для НПВП опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы [2, 8].
Однако по эффективности при ревматических заболеваниях симптоматическая терапия опиоидами не только не превосходит, но и, по некоторым данным, уступает НПВП; кроме того, в отношении суммарной переносимости опиои-ды отчетливо проигрывают последним. Это демонстрирует серия клинических исследований, результаты некоторых приведены ниже. D. Parr и соавт. [63] в 8-недельном РКИ провели сравнение лечебного действия диклофенака 100 мг/сут и декстропоксифена в дозе 180 мг/сут (в комбинации с парацетамолом 2 г/сут) у 846 больных ОА. Диклофенак оказался достоверно эффективнее — снижение выраженности боли было в среднем больше на 8% (р=0,05), а улучшение физической активности — на 13% (р=0,01). При этом побочные эффекты, связанные с влиянием на ЦНС, достоверно чаще возникали при использовании опиоидного препарата, в частности нарушение сна отмечено у 21 и 50 больных
в каждой группе (р=0,01). Правда, ди-клофенак достоверно чаще вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ: диспепсия отмечена у 40 и 18 больных соответственно (р=0,01).
В другом исследовании, проведенном B. Metsher и соавт. [64], сравнивали трамадол 50 мг З раза в день и декскетопрофен 25 мг З раза в день у 192 больных с БНЧС, испытывающих выраженную боль (ВАШ >50 мм). Все больные в качестве дополнительного анальгетика получали парацетамол до 2 г/сут. К 4-му дню исследования декскетопрофен демонстрировал достоверно больший клинический эффект (на 22,9%). При этом весьма показательно, что дополнительный прием парацетамола перестал быть необходимым в основной группе уже после первого дня лечения, в то время как принимавшим трамадол использование парацетамола требовалось в среднем 3 дня (р=0,011).
В недавнем исследовании A. Beaulieu и соавт. [65] сравнивали влияние диклофенака 75—100 мг/сут или трамадола 200—400 мг/сут на основные симптомы заболевания у 107 больных с кокс- и гонартрозом в течение 8 нед. При этом доза как диклофенака, так и трамадола варьировала в зависимости от полученного эффекта и выраженности боли, а больные в обеих группах в качестве дополнительного анальгетика могли получать парацетамол. В обеих группах отмечены достоверное снижение боли, скованности и улучшение функции пораженных суставов, причем эффективность препаратов была практически одинаковой. При этом в работе
D. Parr, опиоид-зависимые побочные эффекты также достоверно чаще возникали у больных, получавших трамадол.
В хорошо организованном двойном слепом перекрестном исследовании чешских ученых [66] 60 больных ОА крупных суставов в течение 4 нед получали трамадол 50—100 мг
3 раза в день или диклофенак 25—50 мг 3 раза в день в режиме «по требованию». Достоверной разницы по эффективности трамадола и диклофенака в отношении уменьшения боли и улучшения функционального статуса не отмечено. Однако на фоне приема трамадола побочные эффекты возникали гораздо чаще (20% случаев), чем при использовании диклофенака (всего 3%).
Наиболее показательным сравнением трамадола и НПВП стали 2 масштабных и сходных по плану PКИ, проведенных J. O'Donnell и соавт. [67] (суммарно 1598 больных). Исследуемую группу составили пациенты с хронической БНЧС, которым назначали целекоксиб по 200 мг 2 раза в день или трамадол по 50 мг 4 раза в день на 6 нед. Основным критерием оценки эффективности являлся благоприятный ответ на лечение (уменьшение боли не менее чем на З0% от исходного уровня на момент окончания исследования). В обеих работах целекоксиб отчетливо демонстрировал большее облегчение страданий, чем трамадол: в первой из них число пациентов, у которых отмечалось улучшение более чем на 30%, составило 63,2 и 49,9%, во второй — 64,1 и 55,1% (р=0,001) (рис. 2). При этом число побочных эффектов на фоне приема трамадола оказалось гораздо выше — из-за лекарственных осложнений пришлось прервать
ОБЗОР
лечение у 16% получавших этот препарат и лишь у 4% — целекоксиб (что в 4 раза реже!).
Сравнение трамадола и других опиоидных анальгетиков
В немногочисленных прямых сравнениях трамадола и других опиоидов у пациентов с ревматическими заболеваниями трамадол не уступал классическим представителям этой лечебной группы по анальгетическому потенциалу, но и не превосходил их по переносимости. Так, M. Karlsson и A. Berggren [68] провели 12-недельное открытое сравнение эффективности трамадола и ТДС с бупренорфином у 134 пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов. Дозу препаратов постепенно титровали до максимально переносимой: 20 мкг/ч для ТДС и 400 мг/сут для трамадола. Причем в течение всего периода исследования они также могли принимать в качестве дополнительного анальгетика парацетамол до 4 г/сут. Лечебное действие определяли по динамике боли, оцениваемой по 11-балльной шкале. В итоге различий в эффективности не выявлено (в среднем -2,26 и -2,01 балла соответственно). Из пациентов, закончивших исследование, 70,1% и 70,5% посчитали бупренорфин и трамадол эффективными средствами и были готовы продолжить терапию. При этом отмен из-за побочных эффектов было в 2 раза больше при лечении трамадолом (29,2%), чем ТДС (14,5%).
В исследовании F. Mu ller и соавт. [69] сравнивали эффективность трамадола (таблетки 50 мг) и комбинированного препарата, содержащего 30 мг кодеина и 500 мг парацетамола. Исследование носило перекрестный характер, 55 пациентов с хронической БНЧС получали последовательно (с недельными периодами «отмывки») 7-дневные курсы трамадола по 2 таблетки или комбинацию кодеина и парацетамола. Оба препарата назначали 3 раза в сутки. Как показали результаты исследования, эффективность препаратов не различалась — на удовлетворительное или хорошее облегчение боли указали более 80% больных. Однако переносимость трамадола была явно хуже — как хорошую ее оценили лишь 69% больных, в то время как хорошую переносимость кодеина отметили 81%.
C. Wilder-Smith и соавт. [70] провели открытое сравнение эффективности 200 мг трамадола и 120 мг дигидрокодеина у 60 больных ОА с выраженной (несмотря на прием НПВП) суставной болью. Контролем служили 30 больных, получавших только НПВП. Согласно полученным данным, трамадол превосходил дигидрокодеин по ряду параметров, в частности по облегчению боли в покое. Оба опиоида были эффективнее, чем только НПВП. В этой работе в отличие от двух предыдущих отмечена лучшая переносимость трамадо-ла, чем наркотического анальгетика, в том числе меньшее число таких осложнений терапии, как запор.
Данные о сравнительной переносимости трамадола и наркотических анальгетиков в реальной клинической практике достаточно противоречивы. Так, в 2010 г. увидело свет исследование D. Solomon и соавт. [71], в котором изучали сравнительную частоту осложнений при использовании 5 опиоидных препаратов — кодеина, гидрокодона, оксикодона, пропокси-фена и трамадола при купировании боли у неонкологических пациентов. Авторы собрали информацию о назначении этих опиоидов в 2 штатах США (1996—2005 гг., 6275 пациентов). Трамадол оказался наиболее безопасным — его использование не ассоциировалось с повышением риска кардиоваскулярных осложнений, переломов и общей смертности. В то же время длительное применение кодеина отчетливо увеличивало опас-
ность кардиоваскулярных катастроф (RR 1,62) и общую смертность (RR 2,05). Максимальный риск летального исхода отмечен при использовании оксикодона (RR 2,43), вероятно, из-за повышения частоты падений и переломов.
Иные результаты получили французские ученые [72]. Они провели сравнение частоты спонтанных сообщений об осложнениях, связанных с приемом трамадола, декспропо-ксифена и кодеина (все в комбинации с парацетамолом) с 1987 по 2006 г. Любопытно, что авторы относят данные препараты к анальгетикам «второй линии». Как показал проведенный анализ, трамадол вызывал побочные эффекты существенно чаще, чем другие «слабые» опиоиды: 44,5; 24,9 и 12,5 на 100 тыс. пациентов/лет; аналогичное соотношение касалось и серьезных лекарственных осложнений.
Комбинация опиоидных и неопиоидных анальгетиков
Итак, представленные данные показывают, что монотерапия опиоидами далеко не всегда может оправдать ожидания врачей. Гораздо выгоднее оперировать комбинацией препаратов с различными механизмами обезболивающего действия. Это положение подтверждается рядом достаточно крупных РКИ, демонстрирующих выгоду комбинированного применения опиоидов, НПВП или парацетамола.
Так, в 7-дневном РКИ [73] (n=277) установлено статистически значимое улучшение у больных РА, получавших комбинацию трамадола и парацетамола, по сравнению с плацебо. Правда, выраженность эффекта была умеренной: снижение уровня боли в среднем на 1,04 балла по 6-балльной шкале (плацебо — 0,78 балла). При этом побочные эффекты стали причиной прерывания терапии у 19 и 3% больных соответственно (р=0,001).
R. Emkey и соавт. [74] оценивали эффективность комбинированной терапии селективными НПВП и коммерческого препарата трамадол 37,5 мг/парацетамол 325 мг у 306 больных ОА, которые регулярно принимали целекоксиб (>200 мг) или рофекоксиб (>25 мг), но тем не менее страдали от сохраняющейся интенсивной боли в суставах >50 мм по ВАШ. На фоне продолжения приема НПВП половина больных дополнительно получала препарат трамадол/параце-тамол от 4 до 8 таблеток в сутки, а половина — плацебо. Активная терапия позволила добиться значимого успеха по многим параметрам: суммарное облегчение боли, функциональный статус (по WOMAC) и SF-36. Так, среднее значение боли на фоне комбинированной терапии снизилось до 41,5 мм, а на фоне монотерапии НПВП — до 48,3 мм (различие небольшое, но статистически значимое; р=0,025).
Существенное повышение анальгетического потенциала опиоидов при их комбинации с парацетамолом подтверждает серия исследований, в которых эти препараты использовали для купирования острой боли. L. Toms и соавт.
[75] провели метаанализ 26 РКИ (2295 больных), в которых оценивали эффективность лекарств, содержащих кодеин и парацетамол, для послеоперационного обезболивания. Полученные данные показали успешность подобного сочетания — значимое уменьшение выраженной боли в среднем у 50% больных (плацебо — лишь у 20%). При этом наблюдалась несомненная зависимость между дозой парацетамола (при стабильной дозе опиоида) и достигнутым улучшением: индекс NNT для 800—1000 мг составил 2,2 (1,8—2,9), для 600—650 мг — 3,9 (2,9—4,5).
Не менее удачным оказалось сочетание трамадола и парацетамола. Это подтверждает метаанализ 7 исследований
ОБЗОР
[76], в которых эффективность данной комбинации оценивали при стоматологических, гинекологических и ортопедических операциях. Так, в исследовании J. Биске и соавт.
[77] 456 пациентов, испытывающих боль после удаления зуба, получали по 2 таблетки, содержащие 37,5 мг трамадола + 325 мг парацетамола, только 50 мг трамадола или плацебо. Комбинированная терапия была достоверно эффективна по всем оцениваемым параметрам — общее облегчение боли (по шкале 0—24) через 5 ч после манипуляции в среднем составило 7,4; 2,5 и 1,5 соответственно (р<0,001).
Как показывают результаты исследования M. Ра1аодо и соавт. [78], сочетанное применение опиоида и НПВП может быть более эффективным, чем аналогичная комбинация с парацетамолом. 469 пациентов с хронической болью, большинство из которых страдало ОА или БНЧС, в течение
4 нед получали 7,5 мг оксикодона + 200 мг ибупрофена (1 или 2 таблетки на прием) или 30 мг кодеина + 300 мг парацетамола (2 таблетки на прием). Эффективность терапии оценивалась по уменьшению выраженности боли (по 10-балльной шкале), количеству приемов лекарств, общей оценке состояния и прерыванию терапии из-за неэффективности. Пациенты принимали препараты 3—4 раза в день в режиме «по требованию». Оказалось, что комбинация 2 таблеток оксикодона и ибупрофена давала более мощное и стойкое облегчение боли, чем комбинация 2 таблеток кодеина и парацетамола: уменьшение боли составило 2,25+0,89 и
1,85+0,96 балла соответственно (р<0,001). Лечение было прервано из-за неэффективности у 1,3 и 7,5% больных. Правда, как обычно при использовании опиоидов возникла проблема с переносимостью терапии, и максимальная эффективность сопровождалась максимальным числом побочных эффектов. Они стали причиной отмены терапии у 26,1% больных в группе оксикодона/ибупрофена.
Заключение
Опиоиды — мощный инструмент контроля боли при ревматических заболеваниях. Они обладают высоким анальгетическим потенциалом и могут с успехом применяться у пациентов с РА, ОА, хронической БНЧС, а также при других состояниях, сопровождающихся сильной и длительной болью. В ревматологической практике могут использоваться (при наличии показаний) любые опиоиды, включая наиболее сильные — морфин и фентанил. Хороший терапевтический потенциал опиоидов подтвержден множеством клинических и наблюдательных исследований, а также длительным опытом их применения в США и Западной Европе. Однако назначение опиоидов требует серьезной ответственности врача, точной диагностики причины и характера боли, тщательного наблюдения за состоянием пациента и хорошего знания фармакологических свойств этого класса анальгетиков.
Следует помнить, что использование опиоидов не приводит к полному купированию боли у большинства боль-
ных, хотя и значительно уменьшает их страдания; более того, у части пациентов (10—20%) они оказываются совершенно неэффективными. Залогом успеха при назначении опио-идных анальгетиков является применение индивидуально подобранной, обычно высокой, дозы препарата, которую постепенно повышают (титруют), ориентируясь на соотношение полученного эффекта и переносимости.
Для повышения объективности при определении аналь-гетического действия опиоидов рекомендуется применять стандартные методы оценки выраженности боли, такие как ВАШ. Необходим хороший контакт с пациентом. Целесообразно сразу же обсудить с больным реальные цели, которые могут быть достигнуты при назначении опиоидов (например, «через 2 нед боль может уменьшиться наполовину»).
Опиоиды способны вызывать серьезные побочные эффекты, которые становятся причиной прерывания терапии у 15—20% больных. Относительно редкие, но крайне неприятные осложнения — абстинентный синдром и привыкание. Кроме того, опиоиды традиционно являются объектом криминальной активности. Все это существенно ограничивает их применение в широкой клинической практике и делает препаратами «второй линии». Поэтому следует четко понимать показания к их назначению — это неэффективность высоких доз НПВП и парацетамола, а также невозможность назначения НПВП из-за риска осложнений. К последней ситуации следует отнести необходимость активной обезболивающей терапии у больных с недавним желудочно-кишечным кровотечением, открытой язвой верхних отделов ЖКТ или высоким кардиоваскулярным риском (например, нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом или инсультом).
Терапия опиоидами по возможности должна проводиться в комбинации с НПВП и/или парацетамолом, поскольку такой подход позволяет повысить ее эффективность и снизить дозу опиоидов (а значит, уменьшить риск осложнений). Отмена опиоидных анальгетиков должна проводиться при существенном снижении выраженности болевых ощущений, постепенно, чтобы предупредить развитие абстиненции и «прорыва боли».
Наиболее доступным опиоидным анальгетиком в России является трамадол. Особые возможности этого препарата (свойства СИОЗС) позволяют применять его в тех ситуациях, когда классические опиоиды и НПВП малоэффективны — прежде всего при фибромиалгии. Однако при ОА и БНЧС его эффективность не выше, чем НПВП, а побочные эффекты достаточно часты. Использовать трамадол следует по общим показаниям и с теми же предосторожностями, что и опиоидов в целом. Трамадол редко (по сравнению с другими опиоидами) вызывает абстиненцию и зависимость, но тем не менее следует учитывать возможность развития этих осложнений, особенно при длительном применении его высоких доз.
1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;752 с.
2. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога. Consilium-medicum 2000;2(12):16—21.
3. Borenstein D. The role of the rheumatolo-
ЛИТЕРАТУРА
gist in managing pain therapy. Nat Rev Rheumatol 2010;6:227—31.
4. Trescot A., Datta S., Lee M. et al. Opioid Pharmacology. Pain Physic 2008 (Opioid Special Issue)11:133—53.
5. Ананьева Л.П. Применение наркотических анальгетиков при лечении
хронической неонкологической боли. РМЖ, 2008;16(Спец. выпуск «Болевой синдром»):21—7.
6. Lang L., Pierer M. Stein C. et al. Opioids in rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci 2010;1193(1):111—6.
7. Trescot A., Glaser S., Hansen H. et al.
ОБЗОР
Effectiveness of opioids in the treatment of chronic non-cancer pain. Pain Physic 2008;11:181-200.
8. Schnitzer T. Non-NSAID pharmacologic treatment options for the management of chronic pain. Am J Med 1998;27;105(1B):45—52.
9. Trescot A., Helm S., Hansen H. et al. Opioids in the Management of Chronic NonCancer Pain: An Update of American Society of the Interventional Pain Physicians'
(ASIPP) Guidelines. Pain Physic 2008(0pioids Special Issue)11:5—62.
10. Pesce A., West C., Rosenthal M. et al. Marijuana correlates with use of other illicit drugs in a pain patient population. Pain Physic 2010;13(3):283—7.
11. Cohen P. Medical marijuana: the conflict between scientific evidence and political ideology. Part one of two. J Pain Palliat Care Pharmacother 2009;23(1):4—25.
12. Manchikanti L., Singh A. Therapeutic opioids: A ten-year perspective on the complexities and complications of the escalating use, abuse, and nonmedical use of opioids. Pain Physic 2008;11:63—89.
13. Franklin G., Rahman E., Turner J. et al. Opioid use for chronic low back pain: A prospective, population-based study among injured workers in Washington state, 2002— 2005. Clin J Pain 2009;25(9):743—51.
14. Rathmel J. A 50-Year-0ld Man With Chronic Low Back Pain. JAMA 2008;299(17):2066—77.
15. Increases in Methadone-Related Deaths: 1999—2004. http: //www.cdc.gov/ nchs/products/ pubs/ pubd/ hestats/ methadone1999—04/methadone1999—
04.htm.
16. Brattwall M., Turan I., Jakobsson J. Musculoskeletal pain: prescription of NSAID and weak opioid by primary health care physicians in Sweden 2004—2008 — a retrospective patient record review. J Pain Res 2010;3:131—5.
17. Kalso E., Simpson H.,Slappendel R. et al. Predicting long-term response to strong opioids in patients with low back pain: findings from a randomized, controlled trial of trans-dermal fentanyl and morphine. BMC Med 2007;5:39.
18. Langford R., McKenna F., Ratcliffe S. et al. Transdermal Fentanyl for Improvement of Pain and Functioning in Osteoarthritis. A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arthr Rheum 2006;54(6):1829—37.
19. Caldwell J., Rapoport R., Davis J. et al. Efficacy and safety of a once-daily morphine formulation in chronic, moderate-to-severe osteoarthritis pain: results from a randomized, placebo-controlled, double-blind trial and an open-label extension trial. J Pain Symptom Manage 2002;23:278—91.
20. Herrero-Beaumont G., Bjorneboe O., Richarz U. Transdermal fentanyl for the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheum Int 2004;24(6):325—32.
21. Berliner M., Giesecke T., Bornho vd K. Impact of transdermal fentanyl on quality of life in rheumatoid arthritis. Clin J Pain 2007;23(6):530—4.
22. Hale M., Tudor I., Khanna S. et al.
Efficacy and tolerability of once-daily OROS hydromorphone and twice-daily extended-release oxycodone in patients with chronic, moderate to severe osteoarthritis pain: results of a 6-week, randomized, open-label, noninferiority analysis. Clin Ther 2007;29(5): 874—88.
23. Nu esch E., Rutjes A., Husni E. et al. Oral or transdermal opioids for osteoarthritis of the knee or hip. Cochrane Database Syst Rev 2009;7(4):CD003115.
24. Martell B., O'Connor P., Kerns R. et al. Systematic review: opioid treatment for chronic back pain: prevalence, efficacy, and association with addiction. Ann Intern Med 2007;146(2):116—27.
25. Compton W., Volkow N. Major increases in opioid analgesic abuse in the United States: concerns and strategies. Drug Alcohol Depend 2006;81:103—7.
26. Coleman J., Bensinger P., Gold M. et al. Can drug design inhibit abuse? J Psychoact Drugs 2005;37:343—62.
27. Portenoy R., Farrar J., Backonja M. et al. Long-term use of controlled-release oxycodone for noncancer pain: results of a 3-year registry study. Clin J Pain 2007;23(4):287—99.
28. Crofford L. Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheum 2010;6:191—7.
29. Leipzig R., Cumming R., Tinetti M.
Drugs and falls in older people: a systematic review and meta-analysis: I. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc 1999;47:30—9.
30. Brassington G., King A., Bliwise D. Sleep problems as a risk factor for falls in a sample of community-dwelling adults aged 64—99 years. J Am Geriatr Soc 2000;48:1234—40.
31. Avidan A., Fries B., James M. et al. Insomnia and hypnotic use, recorded in the minimum data set, as predictors of falls and hip fractures in Michigan nursing homes.
J Am Geriatr Soc 2005;53:955—62.
32. Solomon D., Rassen J., Glynn R. et al. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med 2010;170(22):1968—76.
33. Peniston J., Gould E. Oxymorphone extended release for the treatment of chronic low back pain: a retrospective pooled analysis of enriched-enrollment clinical trial data stratified according to age, sex, and prior opioid use. Clin Ther 2009;31(2):347—59.
34. Lo tsch J., Geisslinger G., Tegeder I. Genetic modulation of the pharmacological treatment of pain. Pharmacol Ther 2009;124(2):168—84.
35. Landau R. Genetic polymorphisms and opioid therapies. Press Med 2008;37(10):1415—22.
36. Stamer U., Stu ber F. Genetic factors in pain and its treatment. Curr Opin Anaesthesiol 2007;20(5):478—84.
37. Rosenberg M. The role of tramadol ER in the treatment of chronic pain. Int J Clin Pract 2009;63(10):1531—43.
38. Barber J. Examining the use of tramadol hydrochloride as an antidepressant. Exp Clin Psychopharmacol 2011;19(2):12З—30.
39. Russell I., Kamin M., Bennett R. et al. Efficacy of Tramadol in Treatment of Pain in Fibromyalgia. J Clin Rheumatol 2000;6(5):250—7.
40. Biasi G., Manca S., Manganelli S. et al. Tramadol in the fibromyalgia syndrome: a controlled clinical trial versus placebo. Int J Clin Pharmacol Res 1998;18(1):13—9.
41. Bennett R., Schein J., Kosinski M. et al. Impact of fibromyalgia pain on health-related quality of life before and after treatment with tramadol/acetaminophen. Arthr Rheum 2005;5З(4):519—27.
42. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Фоломеев М.Ю. и др. Трамал б лечении больных с синдромом первичной фибромиалгии. Тер арх 1994;5:59—61.
43. Vorsanger G., Xiang J., Jordan D. et al. Post hoc analysis of a randomized, doubleblind, placebo-controlled efficacy and tolera-bility study of tramadol extended release for the treatment of osteoarthritis pain in geriatric patients. Clin Ther 2007;(29 Suppl):2520—35.
44. Delemos B., Xiang J., Benson C. et al. Tramadol Hydrochloride Extended-Release Once-Daily in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee and/or Hip: A Double-Blind, Randomized, Dose-Ranging Trial. Am J Ther 2010[Epub ahead of print].
45. Thorne C., Beaulieu A., Callaghan D. et al. A randomized, double-blind, crossover comparison of the efficacy and safety of oral controlled-release tramadol and placebo in patients with painful osteoarthritis. Pain Res Manag 2008;13(2):93—102.
46. Fishman R., Kistler C., Ellerbusch M. et al. Efficacy and safety of 12 weeks of osteoarthritic pain therapy with once-daily tramadol (Tramadol Contramid OAD). J Opioid Manag 2007;3(5):273—80.
47. Cepeda M., Camargo F., Zea C. et al. Tramadol for osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2007;34(3):543—55.
48. Ruoff G., Rosenthal N., Jordan D. et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of chronic lower back pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled outpatient study. Clin Ther 2003;25(4):1123—41.
49. Peloso P., Fortin L., Beaulieu A. et al. Analgesic efficacy and safety of tramadol/ acetaminophen combination tablets (Ultracet) in treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31(12):2454—63.
50. Perrot S., Krause D., Crozes P. et al. Efficacy and tolerability of paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg) combination treat-
ОБЗОР
ment compared with tramadol (50 mg) monotherapy in patients with subacute low back pain: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 10-day treatment study. Clin Ther 2006;28(10):1592—606.
51. Langley P., Patkar A., Boswell K. et al. Adverse event profile of tramadol in recent clinical studies of chronic osteoarthritis pain. Curr Med Res Opin 2010;26(1):239—51.
52. Cicero T., Adams E., Geller A. et al. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochloride) abuse in the United States. Drug Alcohol Depend 1999;57(1):7—22.
53. Adams E., Breiner S., Cicero T. et al. A comparison of the abuse liability of tramadol, NSAIDs, and hydrocodone in patients with chronic pain. J Pain Symptom Manage 2006;31(5):465—76.
54. Ritvo J., Koonce R., Thurstone C. et al. Tramadol dependence: treatment with buprenorphine/naloxone. Am J Addict 2007;16(1):67—8.
55. Stoehr J., Essary A., Ou C. et al. The risk of tramadol abuse and dependence: findings in two patients. JAAPA 2009;22(7):31—2, 34—5.
56. Barsotti C., Mycyk M., Reyes J. "Withdrawal syndrome from tramadol hydrochloride. Am J Emergenc Med 2003;21(1):87—8.
57. Lanier R., Lofwall M., Mintzer M. et al. Physical dependence potential of daily tramadol dosing in humans. Psychopharmacology (Berl)
2010;211(4):457—66.
58. Woody G., Senay E., Geller A. et al. An independent assessment of MEDWatch reporting for abuse/dependence and withdrawal from Ultram (tramadol hydrochloride). Drug Alcohol Depend 2003;72(2):163—8.
59. Tja derborn M., Jo nsson A., Ahlner J. et al. Tramadol dependence: a survey of spontaneously reported cases in Sweden. Pharmacoepid Drug Saf 2009;18(12):1192—8.
60. McCarthy R. Tramadol painkillers smuggled into Gaza. The Guardian, Wednesday 21 April, 2010. на сайте: http://www.guardian.co.uk
61. Choong K., Ghiculescu R. Iatrogenic neuropsychiatric syndromes. Aust Fam Physici 2008;37(8):627—9.
62. Senay E., Adams E., Geller A. et al. Physical dependence on Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur. Drug Alcohol Depend 2003;69(3):233—41.
63. Parr D., Darekar B., Fletcher A. et al. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989;27:235—42.
64. Metscher B., Ku bler U., Jahnel-Kracht
H. Dexketoprofen-trometamol and tramadol in acute lumbago. Fortschr Med Orig 2001;118(4):147—51.
65. Beaulieu A., Peloso P., Haraoui B. et al. Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: a randomized controlled tri-al. Pain Res Manag 2008;13(2):103—10.
66. Pavelka K., Peliskova Z., Stehlikova H. et al. Intraindividual differences in pain relief and functional improvement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol. Clin Drug Investig 1998;16(6):421—9.
67. O'Donnell J., Ekman E., Spalding W. et al. The effectiveness of a weak opioid medication versus a cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selective non-steroidal anti-inflammatory drug in treating flare-up of chronic low-back pain: results from two randomized, doubleblind, 6-week studies. J Int Med Res 2СС9;37(6):1789—802.
68. Karlsson M., Berggren A. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10, and 20 microg/h) versus pro-longed-release tramadol tablets (75, 100, 150, and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study. Clin Ther 2009;31(3):503—13.
69. Mu ller F., Odendaal C., Mu ller F. et al. Comparison of the efficacy and tolerability of a paracetamol/codeine fixed-dose combination with tramadol in patients with refractory chronic back pain. Arzneimittelforschung 1998;48(6):675—9.
70. Wilder-Smith C., Hill L., Spargo K. et al.
Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a randomised study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects. Pain 2001491(1—2):23—31.
71. Solomon D., Rassen J., Glynn R. et al. The comparative safety of opioids for nonma-lignant pain in older adults. Arch Intern Med 2010;170(22):1979—86.
72. Tavassoli N., Lapeyre-Mestre M.,
Sommet A. et al. Reporting rate of adverse drug reactions to the French pharmacovigi-lance system with three step 2 analgesic drugs: dextropropoxyphene, tramadol and codeine (in combination with paracetamol). Br J Clin Pharmacol 2009;68(3):422—6.
73. Lee E., Lee E., Park B. et al. Tramadol 37.5-mg/acetaminophen 325-mg combination tablets added to regular therapy for rheumatoid arthritis pain: a 1-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2006;28(12):2052—60.
74. Emkey R., Rosenthal N., Wu S. et al. Efficacy and safety of tramadol/acetaminophen tablets (Ultracet) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjects receiving a COX-2 nonsteroidal antiinflammatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2004;31(1):150—6.
75. Toms L., Derry S., Moore R. et al. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009;21(1):CD001547.
76. McQuay H., Edwards J. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. Eur J Anaesthesiol 2003(Suppl.);28:19—22.
77. Fricke J., Hewitt D., Jordan D. et al. A double-blind placebo-controlled comparison of trama-dol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain. Pain 2004;109(3):250—7.
78. Palangio M., Damask M., Morris E. et al. Combination hydrocodone and ibuprofen versus combination codeine and acetaminophen for the treatment of chronic pain. Clin Ther 2000;22(7):879—92.
ОБЗОР
Системная красная волчанка: многообразие форм и вариантов течения
Н.Г. Клюквина
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: системная красная волчанка, критерии диагноза, варианты течения, исходы.
Key words: systemic lupus erythematosus; diagnostic criteria; types of a course; outcomes.
Контакты: Наталия Геннадьевна Клюквина nataklykvina@yandex.ru Contact: Natalia Gennadyevna Klyukvina nataklykvina@yandex.ru
Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее тяжелых аутоиммунных заболеваний человека. Распространенность СКВ составляет 50—250 случаев на 100 тыс. населения, пик заболеваемости приходится на второе-третье десятилетие жизни [1]. Женщины детородного возраста страдают СКВ в 8—15 раз чаще мужчин; соотношение девочек и мальчиков снижается и составляет 3:1 [2—4].
Характерная особенность СКВ — многообразие дебютов вариантов течения и клинических проявлений. Обычно болезнь начинается с одного или нескольких симптомов: необъяснимой лихорадки, похудания, анемии, артрита, поражения кожи, феномена Рейно, серозитов, почечной патологии, неврологических нарушений (судороги или хорея), рецидивирующих тромбозов. Клиническая картина в дебюте заболевания может разительно отличаться от «классических» описаний СКВ, что нередко вызывает диагностические затруднения не только у врачей общего профиля, но и у ревматологов. Не случайно СКВ называют «болезнью-хамелеоном» или «великим имитатором болезней»: существует около полусотни заболеваний, требующих проведения дифференциальной диагностики с СКВ, особенно на начальных стадиях (табл. 1).
Таблица 1. Заболевания, с которыми наиболее
Большое значение для диагностики СКВ имеют возраст начала заболевания (молодые пациенты), женский пол, связь с провоцирующими факторами (инсоляция, беременность, роды). Не теряет актуальности и тщательное изучение данных анамнеза. Проанализировав историю жизни больных с достоверным диагнозом СКВ, английский ревматолог в. Н^Иев обратил внимание на существование ряда симптомов в анамнезе, частота которых значительно превышала таковую у здоровых людей. К ним относились так называемые боли роста, частые мигрени, тонзиллиты и фарингиты у подростков; тендиниты, агаро- и клаустрофобия, аллергические реакции на сульфаниламидные препараты и тяжелые реакции на укусы насекомых, рецидивирующие потери плода и предменструальные обострения (артрит, субфебрилитет, головная боль), сухость во рту и глазах. Нередко развитию заболевания длительно предшествовали лабораторные нарушения (лимфопения, ускоренная СОЭ при нормальном уровне СРБ, снижение уровня С4 компонента комплемента), генез которых был неясен. Все перечисленные признаки наряду с семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний автор предложил
часто дифференцируют СКВ
Ревматические заболевания
Инфекционные заболевания
Другие заболевания
Ранний РА
Ювенильный хронический артрит
Системные васкулиты
Фибромиалгия
Системная склеродермия
Идиопатические воспалительные миопатии
Первичный АФС
Лекарственная волчанка
Лайм-боррелиоз
Туберкулез
Инфекционный мононуклеоз
ВИЧ-инфекция
Сифилис
Гепатиты
Вирусные артриты
Воспалительные заболевания кишечника Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Лимфопролиферативные опухоли Саркоидоз
Паранеопластический синдром
Примечание. АФС — антифосфолипидный синдром.
Диагноз СКВ устанавливают на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов (АКР; табл. 2) [5]. Для верификации достоверного диагноза СКВ необходимо наличие 4 и более из 11 критериев. Однако следует учесть, что диагностические критерии АКР разрабатывались для научных исследований, а не для клинической практики, поэтому они недостаточно чувствительны у больных с легким течением и ранними стадиями СКВ.
использовать в качестве «вспомогательных» диагностических критериев СКВ [6].
СКВ может начаться с одного или двух симптомов, однако для развернутой картины болезни характерно полиор-ганное поражение (табл. 3). Отличительной чертой СКВ является выраженная вариабельность признаков как у разных больных, так и у одного и того же пациента в разное время.
СКВ присуще многообразие не только клинических проявлений, но и вариантов течения. Классификация СКВ включает определение варианта течения болезни в зависи-
ОБЗОР
Таблица 2. Критерии Американской коллегии ревматологов для диагностики СКВ
№ п/п Признак Характеристика признака
1 Скуловая сыпь Фиксированная эритема (плоская или возвышающаяся над поверхностью кожи) на скуловых выступах, имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки
2 Дискоидная сыпь Возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фоллику-
лярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубцы
3 Фотосенсибилизация Кожная сыпь как результат необычной реакции на солнечные лучи. Констатируется пациентом по
данным анамнеза или врачом
4 Язвы слизистой оболочки Изъязвления полости рта или носоглотки, обычно безболезненные
рта и/или носоглотки
5 Артрит Неэрозивный артрит не менее 2 периферических суставов, проявляющийся болезненностью при
пальпации, припуханием периартикулярных мягких тканей, выпотом
6 Серозит Один из следующих признаков:
плеврит (плевральные боли, или шум трения плевры, или наличие плеврального выпота, или утол-
щение плевральных листков);
перикардит (подтвержденный при ЭхоКГ или выслушивании шума трения перикарда)
7 Поражение почек Один из следующих признаков:
персистирующая протеинурия >0,5 г/сут;
клеточные цилиндры (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, тубулярные или смешанные)
8 Неврологические Один из следующих признаков (при отсутствии приема лекарственных препаратов или таких мета-
нарушения болических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения):
судорожные припадки;
психоз
9 Гематологические Один из следующих признаков (при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вы-
нарушения звать эти нарушения):
гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;
лейкопения <4 • 109/л (зарегистрированная >2 раз);
лимфопения — уровень лимфоцитов <1,5 • 109/л, выявляемый не менее 2 раз;
тромбоцитопения — уровень тромбоцитов <100 • 109/л
10 Иммунологические Один из следующих признаков:
нарушения антитела к нативной ДНК в патологическом титре;
наличие антител к 8ш-ядерному антигену;
положительный тест на антифосфолипидные антитела (увеличение уровня или IgM антикардио-липиновых антител, или положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов, или ЛПРВ в течение как минимум 6 мес при подтвержденном отсутствии сифилиса с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы и теста флюоресцентной абсорбции трепонемных антител)
11 Антинуклеарные антитела Повышение титра антинуклеарных антител, выявляемых посредством иммунофлюоресценции или
других адекватных методов (при отсутствии приема лекарственных препаратов, вызывающих волча-ночноподобный синдром)
Примечание. ЭхоКГ — эхокардиография; ЛПРВ — ложноположительная реакция Вассермана.
мости от характера ее начала (острое, подострое или первично-хроническое) [7]. Острое течение заболевания характеризуется быстрым развитием мультиорганных проявлений, включая поражение почек и ЦНС, и высокой иммунологической активностью. Сочетание специфических клинических симптомов и лабораторных маркеров позволяет с большой долей вероятности поставить достоверный диагноз уже на ранней стадии заболевания.
При подостром течении в дебюте наблюдаются конституциональные симптомы, неспецифическое поражение кожи и суставов, интенсивность которых то усиливается, то уменьшается. Типичная полисиндромная картина появляется через 2—3 года, поэтому на начальных этапах верификация диагноза СКВ затруднена. При данном варианте дифференциальный диагноз в дебюте, как правило, проводится с различными ревматическими (ревматоидный арт-
рит — РА, реактивный артрит — РеА, системные болезни соединительной ткани), кожными заболеваниями и др.
Для первично-хронического варианта течения характерно длительное превалирование одного или нескольких симптомов: дискоидных высыпаний, феномена Рейно, артрита, судорожного синдрома, гематологических нарушений, синдрома Шёгрена. Множественные органные поражения появляются к 5-10-му году болезни. Такие пациенты, как правило, наблюдаются врачами других специальностей - дерматологами, гематологами, нефрологами, неврологами - и попадают в поле зрения ревматологов только при появлении развернутой картины СКВ. Окончательный диагноз нередко ставится лишь в процессе длительного наблюдения. Первично-хронический вариант течения наиболее часто наблюдается при сочетании СКВ и вторичного АФС [8].
ОБЗОР
Таблица 3.
Частота клинических и лабораторных проявлений СКВ
Проявления
Частота, %
Проявления
Частота, %
Конституциональные симптомы: лихорадка
слабость, утомляемость снижение массы тела
40-85
75-85
30-50
Поражение кожи и слизистых: фотосенсибилизация 45-70
дискоидные высыпания 20-25
«бабочка» 50-60
энантема, язвенный стоматит, хейлит 7-40
алопеция 24-70
сыпь 50-75
Артериальная гипертензия 10—50
Поражение желудочно-кишечного тракта:
асцит, панкреатит, васкулит мезентериальных сосудов 1—10 пептические язвы 4—12
патология печени 10—25
Поражение почек (45—90% больных):
быстропрогрессирующий волчаночный нефрит 10—12
нефрит с нефротическим синдромом 30—40
терминальная стадия почечной недостаточности 10—15
Поражение опорно-двигательного аппарата:
артрит/артралгия 95
миалгия 16-23
асептический некроз 10
фибромиалгический синдром 20-30
Поражение ЦНС (65—95% больных):
мигрень 40-55
эпилептические припадки 20-40
хорея, миелит, церебральная атаксия 1-4
невропатии 2-21
нервно-психические и поведенческие нарушения 20-80
Поражение легких: плеврит 40-60 Лабораторные нарушения: аутоиммунная гемолитическая анемия 10-20
легочная гипертензия 5-14 тромбоцитопения 7-18
ТЭЛА 5-12 лейкопения 50-70
пневмонит 1-4 лимфопения 60-80
Сердечно-сосудистая система: перикардит 50-80 антиядерные антитела антитела к двуспиральной ДНК анти-8ш-антитела 95-100 60-70 30
поражение клапанного аппарата 13-90 антифосфолипидные антитела 15-80
миокардит 10-30 ускорение СОЭ 40-80
Примечание. ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
Выделить конкретные субтипы СКВ не просто. У каждого больного имеются только ему присущие симптомы, течение заболевания, особенности развития обострений, сопутствующая патология, ответ на терапию, несмотря на обязательность критериев СКВ — самостоятельный клинико-иммунологический вариант, что необходимо учитывать при динамическом наблюдении и выборе тактики лечения. В то же время длительное изучение патологии позволило объединить больных СКВ в определенные группы, обладающие сходными чертами.
По мнению ряда исследователей, возраст начала болезни и установления диагноза оказывает влияние на спектр проявлений СКВ [9]. Распространенность СКВ у детей варьирует от 10 до 20 случаев на 100 тыс., при этом около 15% всех больных СКВ заболевают в возрасте до 18 лет [10]. При СКВ, начавшейся в детском и подростковом возрасте, частота заболевших мальчиков и девочек примерно одинакова. Первыми симптомами болезни могут быть полиартрит, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, а также не свойственный СКВ в целом лейкоцитоз. Более редкими, чем у взрослых, начальными проявлениями заболевания у детей считаются кожно-слизистые поражения, алопеция, фотосенсибилизация и синдром Рейно [11]. Имеются различия и в спектре лабораторных нарушений: более высокая частота обнаружения антител к двуспиральной ДНК, анти-8ш и анти-РНП при дебюте СКВ в детском возрасте [12]. Характерно острое течение с быстрым развитием типичной полиорганной симптоматики и частым вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов, в первую очередь почек и ЦНС [13]. Детский и подростковый вариант начала заболевания считается крайне тяжелым, однако некоторыми исследователями зарегистрированы более вы-
сокие показатели выживаемости у детей, заболевших в возрасте 10—13 лет [14—16]. Скорее всего, благоприятный исход в этих ситуациях был обусловлен своевременной диагностикой и адекватным лечением.
Позднее начало (после 50 лет) СКВ встречается в 15—22% случаев и характеризуется более мягким течением [16, 17]. В клинической картине преобладают конституциональные проявления, поражение суставов (обычно крупных), легких (пневмонит с ателектазами, легочный фиброз). Отмечена высокая частота поражения сердечно-сосудистой системы, вторичного синдрома Шёгрена. Тяжелые формы поражения почек и ЦНС встречаются редко. При лабораторном исследовании антитела к двуспиральной ДНК выявляют реже, а к Яо/88а-антигену — чаще, чем у больных СКВ молодого возраста [18]. К особенностям СКВ у «пожилых» также относят высокую частоту гематологических нарушений (главным образом резистентной тромбоцитопении) и сопутствующих заболеваний, не только сдерживающих назначение адекватного лечения, но и зачастую непосредственно приводящих к летальному исходу [19]. Низкие показатели выживаемости при данном варианте течения СКВ, по мнению ряда авторов, также обусловлены постепенным развитием заболевания, атипичной клинической картиной и поздней диагностикой [20].
Отдельно необходимо рассмотреть вопросы полового диморфизма СКВ. Мужчины болеют СКВ в 10 раз реже. Существует точка зрения, что СКВ у мужчин дебютирует в более старшем возрасте (40—50 лет), с чем согласны далеко не все исследователи [21, 22]. С момента появления первых симптомов до верификации диагноза у мужчин проходит больше времени, чем у женщин [23]. Особенностями СКВ у мужчин считаются высокая частота поражения почек и не-
ОБЗОР
которых других потенциально прогностически неблагоприятных признаков (судорожные приступы, тромбоцитопе-ния, положительные антифосфолипидные антитела), нетипичный суставной синдром с вовлечением суставов нижних конечностей и развитием сакроилиита примерно у 25% больных; высокий процент дискоидного поражения кожи и сердечно-сосудистых заболеваний [24, 25]. По мнению большинства авторов, мужской пол ассоциируется с быстрым развитием необратимого органного повреждения и плохим прогнозом [26, 27]. Наряду с более тяжелым течением заболевания (в первую очередь за счет высокой частоты поражения почек) в качестве возможных прогностически неблагоприятных факторов у мужчин рассматриваются особенности образа жизни (злоупотребление алкоголем и курение) и низкая приверженность терапии [27].
Выделяют и некоторые клинико-иммунологические варианты СКВ.
Подострая кожная красная волчанка (cubacute lupus erythematosus) — особый вариант с распространенными фото-чувствительными папулоскваматозными (псориазоформными) или анулярными полициклиническими высыпаниями, симметрично располагающимися на участках кожи, подвергшихся инсоляции. В отличие от дискоидных элементов поражение кожи при подострой кожной красной волчанке не приводит к образованию рубцов. Своеобразие этой формы заключается в преобладании больных мужского пола (соотношение мужчин и женщин — 4:1), редкости тяжелого поражения почек и ЦНС, высокой частоте обнаружения ан-ти-Ro (88-А)-антител. При лабораторном исследовании также часто выявляются антиядерные антитела, ревматоидный фактор (РФ), лимфопения, тромбоцитопения и низкие уровни Сз/С4-компонентов комплемента [28].
Примерно у трети больных СКВ развивается вторичный АФС, характеризующийся рецидивирующими венозными и/или артериальными тромбозами, акушерской патологией, тромбоцитопений и другими (сердечно-сосудистыми, неврологическими, кожными и пр.) проявлениями, обусловленными гиперпродукцией антифосфолипидных антител [29, 30]. Симптомы АФС могут предшествовать развитию основного заболевания, возникать одновременно с ним или спустя несколько лет [31]. Симптоматика синдрома нередко превалирует в клинической картине основного заболевания, определяя прогноз болезни и терапевтическую тактику.
Синдром неонатальной волчанки развивается у новорожденных в результате трансплацентарного пассажа материнских аутоантител к растворимым антигенам тканевых рибо-нуклеопротеинов, в первую очередь Ro/SSA, и La/SS-B (встречающихся у 20—30% больных СКВ и некоторыми другими ревматическими заболеваниями). Частота синдрома — около 1% среди детей, родившихся от матерей с наличием патогенных аутоантител, и примерно 1 случай на 22 тыс. всех новорожденных в популяции [32]. Проявления неонатальной волчанки включают поражение кожи, пневмонит, гепатолие-нальный синдром, поражение сердца (миокардит, перикардит, врожденная полная поперечная блокада, транспозиция крупных сосудов, открытый артериальный проток, незара-щение перегородки) и цитопению. Признаки носят транзи-торный характер, как правило, полностью исчезают без лечения через 4—12 нед по мере элиминации материнских антител из организма ребенка [33]. Наиболее тяжелым проявлением считается врожденная полная поперечная блокада, вы-
являющаяся у 15—30% детей: при этом в 50—70% случаев требуется имплантация искусственного водителя ритма [34].
Отмечаются расовые отличия. Считается, что СКВ тяжелее протекает у негроидной расы и китайцев [35]. Исследователи объясняют данный факт особенностями продукции и метаболизма половых гормонов и иммунной реактивности [36]. Однако этническую принадлежность не следует считать единственной причиной возможных различий, так как необходимо учитывать и некоторые социально-экономические показатели, например уровень жизни и качество медицинской помощи [37]. С точки зрения M.M. Ward [38], более высокий уровень образования ассоциируется с меньшей летальностью больных. В исследовании LUMINA выявлена более высокая частота нефрита у кавказоидов по сравнению с испанцами и афроамериканцами, при этом активность заболевания оказалась выше у больных с низким уровнем образования и невысоким доходом [39].
Течение болезни волнообразное, с чередованием ремиссий и обострений. При обострениях в патологический процесс могут вовлекаться ранее интактные органы и системы или нарастать уже имеющаяся симптоматика [7, 8]. «Вспышки» заболевания у больных СКВ в большинстве случаев начинаются с одного органа или системы, однако было доказано, что обострения «по одному органу» предвещают начало обострения по другим [40]. Регистрация обострений и степени их выраженности имеет огромное значение для оценки течения СКВ и выбора тактики лечения. Установлено, что частота обострений является предиктором исхода заболевания [40]. A.J.G. Swaak и соавт. [41, 42] показали, что 10-летняя выживаемость больных, не имевших обострений после верификации диагноза и назначения терапии, составляла 100%, тогда как при развитии 1, 2 или 3 рецидивов этот показатель снижался до 91; 69 и 33% соответственно. Обострения могут возникать независимо от давности заболевания. Одни исследователи [43] считают, что обострения характерны для ранних стадий СКВ, а после 5 лет заболевания их частота снижается. Другие, напротив, фиксировали периоды повышения активности и при длительном течении СКВ. Попытки выделить факторы, влияющие на развитие обострения, не всегда оказываются удачными. Хорошо известна провоцирующая роль в активизации заболевания инсоляции, беременности, присоединения инфекции, назначения антибиотиков, отмены имму-носупрессивных препаратов и других факторов, однако имеются данные о сохранении стабильного состояния даже при явном воздействии традиционных триггеров, и наоборот, развитии рецидивов СКВ без видимых причин. M. Petri и соавт. [44] обнаружили, что обострения СКВ чаше встречаются у женщин по сравнению с мужчинами. Кроме того, частота и тяжесть обострений заболевания выше у женщин в пременопаузе, чем в постменопаузе. Особенности дебюта также могут отражать последующее течение заболевания: есть данные, что больные с поражением почек, ЦНС и гемолитической анемией на момент установления диагноза имеют большую вероятность обострений [45]. К сожалению, отсутствуют лабораторные маркеры, однозначно указывающие на возможность развития рецидива СКВ, хотя имеются данные о возможной предикторной роли некоторых лабораторных нарушений — лимфопении, повышения уровня антител к двуспиральной ДНК и снижения уровня Сэ- и С4-компонентов комплемента [46].
ОБЗОР
Раннее выявление признаков обострения необходимо для профилактики развития или усугубления поражения жизненно важных органов. Рецидивирующий характер течения, поражение ранее не заинтересованных органов-мишеней, потребность в усилении иммуносупрессивной терапии при развитии рецидивов приводят к накоплению органного повреждения у больных СКВ вследствие как самого заболевания, так и проводимой терапии. По данным M. Petri и соавт. [47], необратимое органное поражение обнаруживалось спустя 7 лет наблюдения более чем у половины больных. На первое место по частоте выходила патология опорно-двигательного аппарата (25% больных), на второе — нейропсихиатрические нарушения (15%). Отмечен высокий процент повреждений, оказывающих влияние на выживаемость: у 12% больных имелось стойкое снижение функции почек, а у 10% — сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения). D.D. Gladman и соавт. [48] показали, что у больных с давностью заболевания 15 лет и более 75% случаев нарушения функции органов непосредственно или косвенно связано с терапией глюкокортикоидами.
Наряду с локализацией необратимого повреждения имеет значение и быстрота его развития. По данным P. Rahman и соавт. [49], раннее органное поражение является предиктором летальных исходов у больных СКВ. Вероятность выживания после 10 лет наблюдения оказалась достоверно ниже у больных с органным повреждением, развившимся в течение первого года заболевания.
СКВ — хроническое и нередко фатальное заболевание. В середине 50-х годов прошлого века, в доглюкокортикоид-ную эру, СКВ в большинстве случаев заканчивалась смертельным исходом. Опубликованные в 1955 г. результаты исследования M. Merrell и L.E. Shulman [50] показали, что половина больных СКВ погибала в первые 4 года заболевания. За последние десятилетия прогноз значительно улучшился благодаря ранней диагностике, разумному использованию иммуносупрессивных препаратов и доступности новых методов лечения при органном повреждении. В настоящее время 10-летняя выживаемость у больных СКВ составляет 90%, а 20-летняя — 70% [51]. Наряду с увеличением выживаемости изменилась и структура смертности. Полвека назад среди причин смерти преобладали активность СКВ и инфекционные осложнения, тогда как на современном этапе основными причинами гибели больных являются комор-бидные состояния (сердечно-сосудистая патология, хроническая почечная недостаточность и инфекции) [51, 52]. Прогностически неблагоприятными факторами считаются: возраст начала заболевания до 20 лет, мужской пол, высокая активность СКВ в дебюте заболевания, частые обострения, поражение жизненно важных органов (почек и ЦНС), арте-
риальная гипертензия, гематологические нарушения (тром-боцитопения и гемолитическая анемия), высокий индекс повреждения, осложнения лекарственной терапии и низкий социально-экономический статус [53].
Среди причин смерти, непосредственно не связанных с активностью СКВ, лидерство делят инфекционные осложнения и кардиоваскулярная патология [53, 54]. Коморбид-ные инфекции приводят к смерти больных в 30—60% случаев независимо от давности и активности заболевания. Инфекции могут не только являться непосредственной причиной летального исхода, но и способствовать его развитию [53]. В поздних стадиях болезни нарастает частота летальных исходов вследствие сосудистого поражения, обусловленного атеросклерозом, васкулитом и АФС [54, 55]. По данным М. АЪи^Иакга и соавт. [51, 52], у 25% умерших больных СКВ имелись признаки атеросклероза. У 10% больных СКВ причиной смерти является инфаркт миокарда.
Однако мнение об СКВ как заболевании с потенциально летальным исходом изменилось. Благодаря своевременной диагностике и новым терапевтическим схемам нередко регистрируются длительные ремиссии [41]. Установлено, что вероятность развития ремиссии повышается по мере увеличения продолжительности заболевания. Б. А1ащоп-Segovia [56] и С. Вгепеагё и соавт. [57] регистрировали ремиссии у 50% больных с давностью СКВ более 20 лет. Возможность развития ремиссии зависит от варианта течения СКВ и адекватности лечения. При поражении жизненно важных органов и позднем установлении диагноза возможность развития ремиссии снижается [58].
Обсуждается возможность выздоровления больных СКВ, что, по мнению большинства исследователей, является скорее исключением [57]. В литературе приводятся описания случаев, когда больные СКВ длительно (более 10 лет) не получали иммуносупрессивную терапию и при этом не имели клинико-лабораторных признаков активности заболевания [56, 59].
СКВ — многоликое заболевание. Несмотря на огромное количество исследований, болезнь продолжает оставаться загадкой. Атипичные варианты дебюта и течения, непредсказуемость развития обострений и ремиссий, резистентность даже к агрессивным методам лечения, обширный спектр сопутствующей патологии — вот далеко не весь перечень проблем, с которыми приходится сталкиваться при ведении больных СКВ. Современная тактика при СКВ должна включать не только раннюю диагностику и назначение адекватной терапии, но и поиск возможных клинико-лабораторных предикторов обострений и неблагоприятного исхода, профилактику осложнений самого заболевания и проводимого лечения, что будет способствовать улучшению качества жизни больных.
1. Uramoto K.M., Michet C.J., Thumbo J. et al. Trends in the incidence and mortality of systemic lupus erythematosus, 1950—1992. Arthr Rheum 1999;42:46-50.
2. Ansar A.S., Penhale W.I., Talal N. Sex hormones, immune response, and autoimmune diseases/ Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985;121:531-51.
3. Lockshin M.D. Sex differences in autoimmune disease. Lupus 2006;15:753-6.
ЛИТЕРАТУРА
4. Jonsson J., Nived O., Stufelt G. Outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of patients from a defined population. Medicine 1989;68:141-50.
5. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1997;40:1725-9.
6. Lupus: A GP Guide to diagnosis. Complied by Y. Norton. Lupus UK. 2000;3-6.
7. Иванова М.М. Системная красная волчанка. В кн.: Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина,
1994;231—301.
8. Dubois’s lupus erythematosus. 6th ed. Wallace D.J., Hahn B.H. (eds). Rhiladelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
9. Costallat L.T.L., Coimbra A.M.V. Systemic lupus erythematosus: clinical and laboratory aspects related to age at disease onset. Clin
ОБЗОР
Experim Rheum 1994;12:603-7.
10. Tucker L.B. Making the diagnosis of systemic lupus erythematosus in children and adolescents. Lupus 2007;16:546-9.
11. Font J., Cervera R., Espinosa G. et al. Systemic lupus erythematosus in childhood: analysis of clinical and immunological findings in 34 patients and comparison with SLE characteristics in adults. Ann Rheum Dis 1998;57:456-9.
12. Tucker L.B., Menon S., Schaller J.G.
Adult- and childhood onset systemic lupus erythematosus: a comparison of onset, clinical features, serology and outcome. Br J Rheum 1995;34(9):866-72.
13. Marini R., Costallat L.T. Young age at onset, renal involvement and arterial hypertension are adverse prognostic significance in juvenile systemic lupus erythematosus. - Review of Rheumatology of Engl. Education. 1999;66(6):303-9.
14. Иванова М.М. Прогноз заболевания и особенности лечения больных системной красной волчанкой в различных возрастных группах. Тер арх 1985;6:125-8.
15. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Системная красная волчанка у подростков. Клин мед 1986;1:30-8.
16. Bresnihan B. Outcome and survival in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1989;48:443-5.
17. Балабан С.Я., Петрова В.И. Особенности течения системной красной волчанки у больных среднего и пожилого возраста. Ревматология 1985;1:30-2.
18. Bertolli A.M., Alarcon G.S., Calvo-Alen J. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort. Clinical features, course and outcome in patients with late-onset disease. Arthr Rheum 2006;54(5):1580-7.
19. Ward M.M., Pyun E., Studenski S. Longterm survival in systemic lupus erythematosus. Patients characteristics associated with poorer outcomes. Arthr Rheum 1995;38(2):274—83.
20. Pu S.I., Luo S.F., Wu Y.J. et al. The clinical fearutes and prognosis of lupus with disease onset at age 65 and older. Lupus 2000;9:95-100.
21. Garcia M.A., Marcos J.C., Marcos A.I. et al. Male systemic lupus erythematosus in a Latin-American inception cohort of 1214 patients. Lupus 2005;14:938-46.
22. Voulgari P.V., Katsimbri P., Alamanos Y. et al. Gender and age differences in systemic lupus erythematosus. A study of 489 Greek patients with a review of the literature. Lupus 2002;11:722-9.
23. Клюквина Н.Г., Ильина А.Е. Системная красная волчанка у мужчин. РМЖ 2005;13(8):513-8.
24. Ward M.M., Studenski S. Systemic lupus erythematosus in men: multivariate analysis of gender differences in clinical manifestations. J. Rheum 1990;17(2):222-4.
25. Ильина А.Е., Клюквина Н.Г., Александрова Е.Н. и др. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме у мужчин. Науч-практич ревматол 2005;5:4-10.
26. Wallace D.J., Podell T., Weiner J. et al.
Systemic lupus erythematosus survival patterns: experience with 609 patients. J Am Med Assoc 1981;245:9З4—8.
27. Andrade R.M., Alarcon G.S., Fernandez M. et al. Accelerated damage accrual among men with systemic lupus erythematosus. XLIY. Results from a multiethnic US cohort. Arthr Rheum 2007;56(2):622—30.
28. Chlebus E., Wolska H., Blaszczyk M. et al. Subacute cutaneous lupus erythematosus versus systemic lupus erythematosus: diagnostic criteria and theraupetic implications. J Am Acad Dermat 1998;38:405-12.
29. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. M.: Литтерра, 2004;440 с.
30. Cervera R., Piette J.C., Font I. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthr Rheum 2002;46:1019-25.
31. Решетняк T.M., Середавкина Н.В., Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные аспекты ан-тифосфолипидного синдрома. Клин мед 2008;9:4-12.
32. Neonatal lupus erythematosus. In:
Hurwitz S. Clinical pediatric dermatology:
a textbook of skin disorders of childhood and adolescence.2nd ed. Philadelphia:
WB.Saunders, 1993;567-9.
33. Watson R.M., Lane A.T., Barmett N.K. et al. Neonatal lupus erythematosus. A clinical, serological and immunogenetic study with review of the literature. Medicine 1984;63:362-78.
34. McKinlay J.R., Cooke L., Cunningham B.B. et al. Neonatal lupus erythematosus. J Am Board Fam Pract 2001;14(1):68-70.
35. Lau C.S., Yin G., Mok M.Y Ethnic and geographical differences in systemic lupus erythematosus: an overview. Lupus 2006;15:715-9.
36. Liang M.H., Partidge A.J., Daltroy L.H. et al. Strategies for reducing excess morbidity and mortality in blacks with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1991;34:1187—96.
37. Sule S., Petri M. Socioecnomic status in systemic lupus erythematosus. Lupus 2006;15:720-3.
38. Ward M.M. Education level and mortality in systemic lupus erythematosus: evidence of underascertainment of death due to SLE in ethnic minorities with low education levels. Arthr Rheum 2005;51:616-24.
39. Alarcon G.S., McGwin G.J., Sanchez M.L. et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. XIY. Poverty, wealth, and their influence on disease activity. Arthr Rheum 2004;51:73-7.
40. Ehrenstein M.R., Conroy S.E., Heath J. et al. The occurrence, nature and distribution of flares in a cohort of patients with systemic lupus erythematosus: a rheumatological view. Brit J Rheum 1995;34:257-60.
41. Swaak A.J.G., van den Brink H.G.,
Smeenk R.J.T. et al. Systemic lupus erythematosus: clinical features in patients with disease duration of over 10 years, first evaluation. J Rheum 1999;38:953-8.
42. Swaak A.J.G., van den Brink H.G.,
Smeenk R.J.T. et al. Systemic lupus erythe-manosus. Disease outcome in patients with a disease duration of at least 10 years: second
evaluation. Lupus 2001;10:51-8.
43. Laustrup H., Voss A., Green A. et al. SLE disease patterns in a Danish population-based lupus cohort: an 8-year prospective study.
Lupus 2010;19:239-46.
44. Petri M., Buyon J., Kim M. Classification and definition of major flares in SLE clinical triato. Lupus 1999;8:685-91.
45. Bresnihan B. Outcome and survival in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1989;48:443-5.
46. Bertsias G., Ioannidis J.P., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies including therapeutics. Ann Rheum Dis 2008;67:195-205.
47. Petri M., Barr S.G., Zonana-Nach A. et al. Measures of disease activity, damage and health status. The Hopkins Lupus Cohort Experience. J Rheum 1999;26:502-3.
48. Gladman D.D., Urowitz M.B., Rahman P. et al. Accrural of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheum 2003;30:1955-9.
49. Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. et al. Early damage as measured by the SLICC/ACR damage index is a predictor of mortality in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:93-6.
50. Merrell M., Shulman L.E. Determination of prognosis in chronic disease, illustrated by systemic lupus erythematosus. J Chron Dis 1955;1:12-32.
51. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single center.
I. Causes of death. J Rheum 1995;22:1259-64.
52. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single center.2. Predictor variables for mortality. J Rheum 1995;22:1265-70.
53. Ward M.M., Pyun E., Studenski S. Mortality risks associated with specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med 1996;156:1337-44.
54. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D. Improved survival in cohort of SLE patients compared to the general population over a 25-year period of observation. Lupus 1995;4(2):15.
55. Nived O., Sturfelt G. Mortality in systemic lupus erythematosus. Rheum Eur 1996;25(1):17-9.
56. Alarcon-Segovia D. Treatment needed to achieve remission of SLE. Lupus 1999;8:566.
57. Drencard C., Villa A.R., Garcia-Padilla C. et al. Remission of systemic lupus erythematosus. Medicine (Baltimore) 1996;75:88-98.
58. Ioannidis J.P., Boki K.A., Katsorida M.E. et al. Remission, relapse and re-remission of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Intern 2000;57(1):258-64.
59. Иванова М.М. Эволюция методов лечения системной красной волчанки. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001;79—83.
ОБЗОР
Биопсия синовиальной оболочки как метод оценки эффективности терапии ревматоидного артрита: подход к стандартизации клинических
испытаний
С.Г. Раденска-Лоповок
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: ревматоидный артрит, синовиальная оболочка, биопсия, стандартизация исследований. Key words: rheumatoid arthritis, synovial membrane, biopsy, standardization of studies.
Контакты: Стефка Господиновна Раденска-Лаповок radenska@mail.ru Contact: Stefka Gospodinovna Radenska-Lapovok radenska@mail.ru
Ревматоидный артрит (РА) характеризуется хроническим воспалением синовиальной оболочки (СО), приводящим к ее инвазии в хрящ и кость. Это в свою очередь вызывает деформацию и деструкцию суставов, а впоследствии и раннюю инвалидизацию больных. Изучение СО помогает расшифровать некоторые звенья патогенеза РА, выявить потенциальные мишени лекарственного воздействия и, соответственно, открывает перспективы для поиска новых терапевтических препаратов [1—15]. Современные исследования должны дать ответ на вопрос, могут ли синовиальные биомаркеры использоваться для диагностики и определения прогноза заболевания у больных ранним РА.
За последние 15 лет накопилось много данных о поражении СО. Создание новых лекарственных препаратов — трудный и длительный процесс, связанный с существенными финансовыми затратами. Клинические испытания часто требуют подбора большой когорты больных и их длительного наблюдения для определения эффективности различных лекарственных препаратов. Однако число подходящих для исследования больных невелико. Наряду с этим этические нормы могут ограничивать число пациентов, принимающих плацебо, а больные, получающие новый препарат в ранних фазах клинического испытания, подвергаются риску. В связи с этим можно прогнозировать, что в ближайшие 10 лет мы столкнемся с новыми проблемами при изучении РА и его терапии. Необходимость поиска альтернативного пути исследований привела к созданию концепции дизайна клинических испытаний, основанной на изучении малых «насыщенных данными» групп больных для определения биомаркеров СО. Стандартизация получения образцов ткани СО и их обработки — одно из условий подбора соответствующих клиническим испытаниям групп больных, позволяющее сопоставлять данные многоцентровых исследований РА. Этот новый подход ускорит получение нужной информации о развитии болезни и ее терапии на ранних стадиях [15].
Биомаркеры как индикаторы нормального или патологического процесса, а также фармакологического ответа на терапевтическое воздействие дают возможность объективизации и измерения данных. Иммуногистохимические осо-
бенности СО при РА, в частности макрофагальная инфильтрация, а также экспрессия фактора некроза опухоли а (ФНО а) и интерлейкина 6 (ИЛ 6), коррелируют с показателями активности заболевания независимо от его давности [16—18]. Использование биомаркеров СО в исследованиях позволяет сократить время и число пациентов, нуждающихся в скрининге для определения потенциального эффекта новых препаратов. Например, известно, что количество макрофагов в субсиновиальном слое — важный критерий эффективности лечения РА, который не зависит от механизма действия основного лекарственного вещества и положительно коррелирует с показателями клинической ремиссии [19—25]. Количественное определение макрофагов СО — надежный метод оценки эффективности местного биологического воздействия на ранних стадиях лечения РА, менее чувствительный к плацебо [15]. Изучение достаточного количества биоптатов СО может пролить свет на специфические механизмы воздействия различных терапевтических агентов.
Оценка морфологических изменений в СО в клинических испытаниях дает богатую информацию о РА и его терапии. Предварительные результаты показывают, что такой подход может быть использован и при других исследованиях, например при псориатическом артрите [26]. В настоящее время продолжается поиск новых биомаркеров СО путем исследования профиля экспрессии генов [27—29].
Таким образом, разработка методики стандартизации получения и обработки биоптатов СО крайне необходима. Использование такой методики сделает сопоставимыми результаты научных исследований и клинических испытаний в разных центрах.
Биопсия СО
СО легко доступна для биопсии. Известны три чрескожных малоинвазивных метода [30]. Во-первых — слепая игольчатая биопсия СО коленного сустава. Она наиболее безопасна, проста в применении, может проводиться в любом ревматологическом стационаре, не нуждается в специальном техническом оснащении, не затратна. Процедура выполняется под местным обезболиванием иглой Рагкег—Реакоп или ^ШашБоп—Нок в верхнем завороте ко-
ОБЗОР
ленного сустава. Можно получить несколько биоптатов из различных участков СО, а также из других суставов (плечевого, локтевого и голеностопного), а используя модифицированные иглы - и из мелких суставов [26, 31].
Биоптаты СО, полученные с помощью этого метода и артроскопии, сопоставимы, и в большинстве случаев можно собрать адекватный материал. D.L. Saaibi и H.R. Schumacher
[31] выполнили 800 процедур иглой Parker-Pearson, при этом авторы не наблюдали ни одного осложнения, в том числе гемартроза или инфекции, и в 85% случаев получили пригодные для изучения образцы. При биопсии неподвижных суставов не удается получить подходящие для исследования образцы ткани, что является самым важным недостатком метода. Слепую игольчатую биопсию нельзя рекомендовать для серийных биопсий в клинических испытаниях терапевтических средств, но ее можно широко использовать в диагностических целях или при сравнительных научных исследованиях [31-33].
Во-вторых - биопсия под контролем УЗИ. Это сравнительно новый метод, который применяется в мелких и крупных суставах, бурсах и сухожильных влагалищах под местной анестезией [34, 35]. Сонографическое изображение, многократно получаемое в ходе одного исследования, позволяет выбрать лучшие участки для биопсии. В ходе исследования возможно обнаружение участков субсинови-ального полиморфно-клеточного воспалительного инфильтрата и поверхностно расположенного фибрина, что указывает на активное воспаление СО. Наряду с этим отсутствие положительного сигнала не исключает наличие синовита [36, 37]. Гипертрофия ворсин и собственно СО хорошо выявляется в сером диапазоне изображения. УЗИ более информативно, чем клинический счет поражения, особенно при множественном вовлечении суставов [38-40], поэтому оно является важным компонентом обследования больных и определения наиболее подходящих для биопсии суставов и участков СО.
Этот метод, несомненно, полезен, но не лишен недостатков. Так, костные компоненты, например надколенник, могут создавать ультразвуковые помехи, что ограничивает доступ к некоторым суставам. В литературе отсутствуют данные об исследовании клинически неизмененных суставов. Однако УЗИ позволяет выбрать пораженный сустав и выполнить биопсию СО независимо от использованной техники при субклиническом поражении. В литературе отсутствуют данные о пригодности полученных образцов для лабораторного исследования (количественная полимеразная цепная реакция - ПЦР), получения клеточных культур и др. Хотя метод привлекателен, необходима его валидизация.
В-третьих - артроскопическая биопсия. Метод безопасен, хорошо переносится больными [33, 41-45], но по стоимости превосходит слепую биопсию толстой иглой, так как требует специального обучения персонала и технического обеспечения. Исследование проводится под местной анестезией. Специалист визуально оценивает воспаление синовии, осматривает все отделы сустава и берет несколько образцов ткани из наиболее измененных участков. В коленном суставе это супрапателлярная сумка, медиальный и латеральный заворот, тибиофеморальное сочленение и пателлярный край. Процедуру можно проводить в пораженном и непораженном коленном, локтевом и метакарпофаланго-вом суставах [46, 47]. Осложнения артроскопии редки. Поч-
ти треть больных с гонитом отмечают незначительную боль и дискомфорт во время процедуры, менее 10% — быстро проходящий отек сустава и сосудистую реакцию. В исследовании, основанном на 15 682 артроскопиях, гемартроз развился в 0,9% случаев, тромбоз глубоких вен — в 0,2% и инфицирование сустава — в 0,1% [43].
Хотя артроскопия является дорогим методом, требующим обучения персонала, на сегодняшний день она рассматривается как «золотой стандарт» обследования и проведения биопсий, позволяющий получить образцы ткани из различных отделов суставов. Собранный таким образом материал пригоден для морфологической диагностики даже анкилозированных суставов. Активность воспаления в одном суставе коррелирует с поражением других суставов. Метод позволяет проводить динамическое наблюдение пораженного сустава в клинических испытаниях.
Получение биоптатов Морфологическое заключение основывается на суммарном описании множества признаков в синовиальной оболочке, отражающих активность воспаления и коррелирующих с системными проявлениями болезни. Предполагают, что медиаторы воспаления и костной деструкции экспрессируются в суставе, прежде всего на стыке паннус—хрящ (СПХ) и не-СПХ. В различных исследованиях получены аналогичные данные о наличии Т-клеток, плазматических клеток и нескольких матричных металлопроте-иназ и гранзимов в СПХ и не-СПХ. В то же время информация о количестве макрофагов противоречива [32, 48—50].
Морфологические изменения в синовии гетерогенны, поэтому изучение маленьких фрагментов ткани может привести к гипер- или гиподиагностике. Чтобы избежать диагностической ошибки, важно получить множество образцов из разных отделов сустава. Это позволит составить реальное представление о количестве Т-клеток в инфильтрате и активации маркеров с более чем 10% точностью, а также выявить двукратную разницу экспрессии генов при количественном определении методом ПЦР [51]. Аналогичные результаты дает изучение биоптатов, полученных под контролем УЗИ.
Хотя коленный сустав наиболее удобен для артроско-пии, он не всегда подходит для биопсии, так как на момент исследования этот сустав может быть непораженным. В таких случаях рекомендуется получить серию биоптатов из другого крупного сустава.
Рекомендации для получения биоптатов СО коленного сустава Рекомендации для получения биоптатов СО коленного сустава основаны на опыте разных исследователей, участвующих в конценсусном протоколе группы по изучению си-новитов БиЬАЯ. Эти рекомендации могут быть использованы для дальнейших клинических исследований.
Поражение коленного сустава клинически наиболее выражено, СО в нем наиболее доступна. Образцы ткани необходимы для гистологического, иммуногистохимического, количественного исследований, ПЦР и др. Для этих целей используют 6—8 фрагментов ткани из пяти локализаций: верхнего заворота, медиальной поверхности СО, нижнего заворота, тибиофеморальной области и, наконец, СПХ рядом с краем надколенника. В соответствии с требованиями различных методик образцы размещают на влажной марлевой салфетке, смоченной физиологическим раствором, и готовят для дальнейшего хранения. Эти же принципы при-
ОБЗОР
менимы для исследования биоптатов разных локализаций не только при РА, но и при других нозологических формах.
Хранение биоптатов
Для гистологического исследования образцы фиксируют на 24 ч в 10% нейтральном формалине и заливают в парафиновые блоки по общепринятой методике. Окрашивают гематоксилином и эозином, а при необходимости и другими рутинными методами. Для иммуногистохимического исследования помещают в контейнер 8 образцов ткани, заливают Tissue-Tek, 2 мин инкубируют при комнатной температуре, после этого в течение 1 мин замораживают в жидком азоте, пока гель не побелеет, и в таком виде хранят до проведения исследования.
Образцы для ПЦР, исследования генов в ДНК (DNA-microarray), ELISA или других методов обычно сразу помещают в маркированные контейнеры, замораживают и хранят в жидком азоте. РНК в СО быстро деградирует, поэтому для ее изучения требуется максимально быстрая заморозка тканей в жидком азоте. Свежие образцы ткани можно хранить в специальных контейнерах, содержащих 1,5 мл RNAlater, при температуре 4 °С в течение 16-24 ч. На следующий день RNAlater удаляют, не повреждая биоптаты, и контейнеры оставляют в холодильнике при температуре -80 °С. Контейнеры нельзя хранить в жидком азоте. Условия обработки материала для изучения популяции клеток, ПЦР или DNA-microarray зависят от требований, предъявляемых к каждой методике [29].
Для выделения клеточной культуры синовиальную ткань помещают в культуральную среду (Dulbecco's modified Eagle's medium - DMEM, содержащую сыворотку). Клетки выращивают в среде вне ткани или выделяют путем обработки ферментами. Впоследствии синовиальные клетки выращивают в инкубаторе при температуре 37 °С в 5% СО2.
Фрагменты СО можно культивировать ex vivo [52, 53]. В этом случае сохраняются архитектоника ткани и межклеточные контакты и более точно отражается окружение
воспаления. Такая культура ткани спонтанно выделяет провоспалительные цитокины и используется для доказательства концепции потенциальных терапевтических мишеней. Биоптат помещают в 48- или 96-луночные плошки со средой, содержащей БМЕМ или ЯРУ1 1640. Ткань культивируют при отсутствии доступа провоспалительных индукторов (ФНО а, ИЛ 1 в) при температуре 37 °С в инкубаторе с 5% СО2. После инкубации супернатантные клетки отделяют для количественного определения про-воспалительных медиаторов и устанавливают массу ткани. Образцы мгновенно замораживают и используют для выделения РНК или подготавливают для гистологического исследования.
При необходимости в препаратах можно выявлять кристаллы уратов в поляризационном микроскопе в неокрашенных парафиновых срезах. При подозрении на бактериальную инфекцию СО может быть окрашена по Граму или изучена при ПЦР [54].
Таким образом, стандартные условия сбора и хранения биоптатов СО необходимы для достоверного анализа результатов в многоцентровых клинических исследованиях. Хотя акцент сделан на РА, эти условия могут распространяться и на изучение других воспалительных заболеваний суставов, таких как спондилоартриты, остеоартроз и др.
Для определения исходов терапии можно сравнивать наличие или уровень экспрессии биомаркеров СО, например макрофагов в субсиновиальном слое до и после лечения. Маркеры могут быть использованы для определения дозы использованных препаратов.
Представленные данные являются первым шагом к стандартизации инновационных, доказательных клинических исследований [55]. Иммуногистохимическое (в том числе количественное) исследование, экспрессия генов и экспрессия белков также нуждаются в стандартизации, а сбор и сохранение материала необходимо проводить в соответствии с предложенными рекомендациями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tak P.P., Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis: advances from synovial biopsy and tissue analysis. Arthr Rheum 2000;43:2619-33.
2. Rooney M., Whelan A., Feighery C. et al. Changes in lymphocyte infiltration of synovial membrane and the clinical course of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1989;32:361-9.
3. Fireshtein G.S., Pain M.M., Boyle D.L. Mechanisms of metotrexate action in rheumatoid arthritis. Selective decrease in synovial collagenase gene expression. Arthr Rheum 1994;37:193-200.
4. Tak P.P., van der Lubbe P.A., Cauli A. et al. Reduction of synovial infiltration after anti-CD4 monoclonal antibody treatment in early rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:1457-65.
5. Tak P.P., Taylor P.C., Breedveld F.C.et al. Decrease in cellularity and expression of adhesion molecules by anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthr
Rheum 1996;39:1077-81.
6. Kraan M.C., Reece R.J., Barg E.C. et al. Modulation of inflammation and metallopro-teinase expression in synovial tissue by leflunomide and metotraxate in patients with rheumatoid arthritis. Findings in a prospective, randomized, double-blind, parallel-dis-ingn clinical trial in thirty-nine patients at two centers. Arthr Rheum 2000;43:1820-30.
7. Youssef P.P., Triantfillou S., Parker A. et al. Variability in cytokine and cell adhesion molecule staining in arthroscopic synovial biopsies: quantification using color video image analysis. J Rheumatol 1997;24:2291-8.
8. Cunnane G., Madigan A., Murphy E. et al. The effect of treatment with interleukin-1 receptor antagonist on the inflamed synovial membrane in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001;40:62-9.
9. Catrina A.I., Lampa M.C., Ernestam S. et al. Anti-tumor necrosis factor (TNF)-alpha therapy (etanercepr) down-regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:484-9.
10. Smeets T.J., Kraan M.C., Loon M.E. et al. Tumor necrosis factor alpha blockade reduces the synovial cell infiltrates early after initiation of treatment, but apparently not by induction of apoptosis in synovial tissue. Arthr Rheum 2003;48:2155-62.
11. Rooney T., Murphy E., Benito M. et al. Synovial tissue interleukin-18 expression and the response to treatment in patients with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1393-8.
12. Makrygiannakis D., Klint E.,
Catrina S.B. et al. Intraarticular corticosteroids decrease synovial RANKL expression in inflammatory arthritis. Arthr Rheum 2006;54:1463-72.
13. Catrina A.I., Klint E., Ernestam S. et al. Anti-tumor necrosis factor therapy increases synovial osteoprotegerin expression in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:76-81.
14. Tak P.P. Examination of synovium and synovial fluid. In: Firestein G.S., Panayi G.S., Wolheim F.A., eds. Rheumatoid arthritis: Frontiers in pathogenesis and treatment.
ОБЗОР
New York, USA: Oxford University Press, 2006;229-41.
15. Gerlag D.M., Tak P.P. Novel approaches for treatment of rheumatoid arthritis: lessons from the evaluation of synovial biomarkers in clinical trials. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:311-23.
16. De Groot J., Zuurmond A.M., Tak P.P. Biological markers. In: Firestein G.S., Budd R.C., Harris E.D., McInnes I.B., Ruddy S., Sergent J.S., eds Kelly's Textbook Of rheumatology. Philadelphia, Pennsylvania, USA: WB Saunders, 2009;475-89.
17. Nak P.P., Smeets T.J., Daha M.R. et al. Analysis of synovial cell infiltrate in early rheumatoid synovial tissue in relation to local disease activity. Arthr Rheum 1997;40:217-25.
18. Atkinson A.J., Colburn W.A.,
DeGruttola V.G. et al. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95.
19. Smeets T.J., Kraan M.C., Versendaal J. et al. Analysis of serial synovial biopsies in patients with rheumatoid arthritis: description of control group without clinical improvement after treatment with interleukin 10 or placebo. J Rheumatol 1998;26:2089-93.
20. Gerlag D.M., Haringman J.J., Smeets T.J. et al. Effects of oral prednisolone on biomarkers in synovial tissue and clinical improvement in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;50:3783-91.
21. Haringman J.J., Gerlag D.M., Zwinderman A.H. et al. Synovial tissue macrophages: a sensitive biomarker for response to treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:834-8.
22. Beeten D., Houbiers J., Kruithof E. et al. Synovial inflammation does not change in the absence of effective treatment: implications for the use of synovial histopathology as biomarker in early phase clinical trials in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:990-7.
23. Wijbrandts C.A., Vergunst C.E., Haringman J.J. et al. Absence of changes in the number of synovial sublining macrophages after ineffective treatment for rheumatoid arthritis: implications for use of synovial sublining macrophages as biomarker. Arthr Rheum 2007;56:3869-71.
24. Thurlings R.M., Vos K., Wijbrands C.A. et al. Synovial tissue response to rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response. Ann Rheum Dis 2008;67:917-25.
25. Bresnihan B., Pontifex E., Thurlings R.M. et al. Synovial tissue sublining CD68 expression is a biomarker of therapeutic response in rheumatoid arthritis clinical trials: consistency across centers. J Rheumatol 2009;36:1800-2.
26. Parker R.H., Pearson C.M. A simplified
synovial biopsy needle. Arthr Rheum 1963;6:172-6.
27. Van Baarsen L.G., Bos C.L., van der Pouw Kraan T.C. et al. Transcription profiling of rheumatic diseases. Arthr Res Ther 2009;11:207.
28. Hu upl T., Stuhlmuller B., Grutzkau A. et al. Dos gene expression analysis inform us in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl.): i37-42.
29. Lindberg J., Wijbrandts C.A.,
van Baarsen L.G. et al. The gene expression profile in the synovium as a predictor of the clinical response to infliximab treatment in rheumatoid arthritis. PLoS ONE 2010; 5: e11310.
30. Gerlag D.M., Tak P.P. How to perform and analyse synovial biopsies. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:221-32.
31. Saaibi D.L., Schumacher H.R. Jr. Percutaneous needle biopsy and synovial histology. Baillier Clin Rheumatol 1996;10:535-54.
32. Youssef P.P., Kraan M., Breedveld F. et al. Quantitative microscopic analysis of inflammation in rheumatoid arthritis synovial membrane samples selected at arthroscopy compared with samples obtained blindly by needle biopsy. Arthr Rheum 1998;41:663-9.
33. Gerlag D., Tak P.P. Synovial biopsy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:387-400.
34. Koski J.M., Helle M. Ultrasound guided synovial biopsy using portal and forceps. Ann Rheum Dis 2005;64:926-9.
35. Scire C.A., Epis O., Codullo V. et al. Immunohistochemical assessment of the synovial tissue in small joints in rheumatoid arthritis: validation of minimally invasive ultrasound-guided synovial biopsy procedure. Arthr Res Ther 2007;9:R101.
36. Scire C.A., Epis O., Vitolo B. et al. Comparisson between US-guided and arthroscopic synovial biopsies. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):108.
37. Koski J.M., Saarakkala S., Helle M. et al. Power Doppler ultrasonography and synovitis: correlating with histopathological findings and evaluating the performance of ultrasound equipment. Ann Rheum Dis 2006;65:1590-5.
38. Wakefield R.J., Green M.J., Marzo-Ortega H. et al. Should oligoarthritis be reclassified? Ultrasound reveals a high prevalence of subclinical disease. Ann Rheum Dis 2004;63:382-5.
39. Magni-Manzoni S., Epis O., Ravelli A. et al. Comparison of clinical versus ultrasound-determined synovitis in juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum 2009;61:1497-504.
40. Scire C.A., Iagnocco A., Meenagh G. et al. Ultrasound imaging for the rheumatologist XXVIII. Impact of sonographic knee joint in recent-onset inflammatory polyarthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:449-53.
41. Baeten D., van den Bosch F., Elewaut D. et al. Needle arthroscopiy af the knee with synovial biopsy sampling: technical experience in 150 patients. Clin Rheumatol
1999;18:434-41.
42. Veale D.J. The role of arthroscopy in early arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:37-8.
43. Kane D., Veale D.J., Fitzgerald O. et al. Survey of arthroscopy performed by rheumatologists. Rheumatology (Oxford) 2002;41:210-15.
44. Klint E., Cartina A.L., Matt P. et al. Evaluation and macroscopic scoring. Arthr Res Ther 2009;11:R81.
45. Vordenba umen S., Joosten L., Friemann J. et al. Utility of synovial biopsy. Arthr Res Ther 2009;11:256.
46. Kraan M.C., Versendaal H., Jonker M. et al. Asymptomatic synovitis precedes clinical manifest arthritis. Arthr Rheum 1998;41:1481-8.
47. Ostendorf B., Dann P., Wedenkind F. et al. Miniarthroscopy of metacarpophalangeal joints in rheumatoid arthritis. Rating of diagnostic value in synovitis staging and efficiency of synovial biopsy. J Rheumatol 1999;26:1901-8.
48. Kirkham B., Portek I., Lee C.S. et al. Intraarticular variability of synovial membrane histology, immunohistology, and cyrokine mRNA expression in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:777-84.
49. Smeets T.J., Kraan M.C., Galjaard S. et al. Analysis of the cell infiltrate and expression of matrix metalloproteinases and granzyme B in paired synovial biopsy specimens from the cartilage-pannus junction in patients with RA. Ann Rheum Dis 2001;60:561-5.
50. Kane D., Jensen L.E., Greham S. et al. Quantitation of metalloproteinase gene expression in rheumatoid and psoriatic arthritis synovial tissue distal and proximal to the cartilage-pannus junction. J Rheumatol 2004;31:1274-80.
51. Boyle D.L., Rosengre S., Bugbee W. et al. Quantitative biomarker analysis of synovial gene expression by real-time PCR. Arthr Res Ther 2003;5:R352-60.
52. Fearon U., Mullan T., Markham T. et al. Oncostatin M induces angiogenesis and cartilage degradation in rheumatoid arthritis synovial tissue and human cartilage cocultures. Arthr Rheum 2006;54:3152-62.
53. Grabiec A.M., Krausz S., de Jager W. et al. Histon deacetylase inhibitors suppress inflammatory activation of rheumatoid arthritis patients synovial macrophages and tissue. J Immunol 2010;184:2718-28.
54. Gerlag D.M., Tak P.P. How usefull are synovial biopsies for the diagnosis of rheumatic diseases? Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:248-9.
55. Van de Sande M.G.H., Garleg D.M., Lodde B.M. et al. Evaluating antirheumatic treatment using synovial biopsy: a recomen-dation for standardization to be used in clinical trials. Ann Rheum Dis 2010;70:423-7.
ОБЗОР
Качество жизни больных подагрой
М.С. Елисеев, М.В. Мукагова, В.Г. Барскова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: подагра, качество жизни, гиперурикемия. Контакты: Максим Сергеевич Елисеев elicmax@rambler.ru
Key words: gout, quality of life, hyperuricemia.
Contact: Maksim Sergeyevich Eliseyev elicmax@rambler.ru
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредо-выми и/или генетическими факторами [1].
Распространенность подагры превышает таковую при ревматоидном артрите. Подагрой страдает 1—2% популяции [2], она является самой частой причиной артритов у мужчин, и в последние десятилетия заболеваемость подагрой непрерывно увеличивается [3]. Это может быть связано с ростом продолжительности жизни, влиянием таких факторов риска возникновения подагры, как прием алкоголя, нарушение диеты, ожирение, артериальная гипертензия (АГ), хроническая почечная недостаточность, применение диуретиков, низких доз аспирина, циклоспорина [4—6]. При этом экономические затраты на больных хронической подагрой колоссальные и, например в США, составляют приблизительно 6% общих затрат на здравоохранение [7].
Помимо влияния отдельных заболеваний на риск развития подагры и гиперурикемии (ГУ), появляется все больше доказательств того, что ГУ (сывороточный уровень мочевой кислоты — МК >7 мг/дл), частота которой в популяции составляет 18% [8], — не только причина развития подагры и мочекаменной болезни, но и один из факторов риска других заболеваний [9].
Пристальное внимание к анализу причин частого сочетания подагры с другими заболеваниями легко объяснимо. Ассоциацию между подагрой и некоторыми другими заболеваниями отмечали еще в древности. В начале 20-х годов ХХ в. сочетание подагры с сахарным диабетом (СД) 2-го типа описывали Г.Ф. Ланг, наблюдавший частое развитие подагры у больных ожирением, подъемом АД и нарушениями углеводного обмена, и Е. КуЦп, который предложил нарушения углеводного обмена, АГ и ГУ объединить в отдельный синдром [10, 11]. Подагра ассоциируется с частым развитием сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, СД 2-го типа, ожирением, дислипидемией, метаболическим синдромом, хронической почечной недостаточностью, мочекаменной болезнью [12, 13]. Неудивительно, что подагра и ГУ — состояния, для которых характерна наибольшая полиморбидность, особенно у больных пожилого и старческого возраста, и в последние годы это предположение подтверждается данными эпидемиологических и клинических исследований. Так, анализ частоты и причин полиморбидности у пожилых жителей Германии продемонстрировал, что относительный риск полиморбидно-сти при подагре и нарушениях пуринового и пиримидино-
вого обмена относится к десяти нарушениям с максимальным риском развития других патологических состояний
[14]. Этот риск при подагре был выше, чем, например при АГ, более чем в 4 раза. По данным А.А. Яе1ёе1 и соавт. [15], у каждого больного подагрой в среднем выявляется 5 различных сопутствующих заболеваний. Аналогичные результаты были получены и при обследовании более чем 300 больных подагрой в НИИР РАМН. Оказалось, что у каждого 2-го больного индекс массы тела (ИМТ) соответствует ожирению, у 2/3 выявляются метаболический синдром, нарушения липидного обмена, почти у 80% — АГ, а более чем у 30% — СД 2-го типа [16].
Социальное значение этих, катастрофически часто сопутствующих подагре заболеваний огромно. Так, в 2007 г. правительством Российской Федерации была принята Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями», включающая в том числе и подпрограммы «Сахарный диабет» и «Артериальная гипертония» [17]. Помимо снижения заболеваемости и смертности, увеличения продолжительности жизни, среди основных целей программы — и необходимость улучшения качества жизни больных.
И если основной причиной смерти больных подагрой являются именно осложнения сердечно-сосудистых заболеваний [18, 19], то причиной снижения качества жизни у них могут быть как коморбидные заболевания, так и собственно поражение опорно-двигательного аппарата, особенно при хроническом артрите с вовлечением большого числа суставов, деформациями и тофусами. В отсутствие адекватного лечения «естественное» течение подагры, как правило, прогрессирующее: бессимптомное течение ГУ может приводить к дебюту заболевания, характеризующемуся острыми приступами артрита, которые чередуются с межприступны-ми периодами. Несмотря на отсутствие симптоматики, обусловленное кристаллами моноурата натрия повреждение тканей продолжается даже в межприступный период заболевания, постепенно частота и продолжительность приступов артрита увеличиваются, и в итоге течение артрита становится хроническим. Образуются подкожные и внутрико-стные тофусы, которые могут вскрываться, формируя характерные трудно заживающие кожные дефекты.
В середине прошлого века Е.М. Тареев писал: «Прогноз в отношении жизни при подагре в значительной степени определяется сопутствующими прогрессирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: коронаросклерозом, гипертонией, нефроангиосклерозом. Сами по себе подагрические нарушения, как правило, не угрожают жизни. Однако
ОБЗОР
изменения суставов могут значительно мешать передвижению и понижать трудоспособность больных» [20].
Действительно, острый приступ подагрического артрита характеризуется сильнейшей болью, которая может существенно снижать качество жизни, а в случае развития хронического артрита и тофусных форм заболевания это снижение, касающееся прежде всего физического здоровья, может происходить и из-за развития стойких функцональ-ных нарушений [21, 22].
В отличие от других ревматических заболеваний, например РА или СКВ, публикаций, которые были бы посвящены изучению влияния поражения опорно-двигательного аппарата при подагре и коморбидных ей заболеваний на качество жизни больных, очень мало; хотя при хронических заболеваниях, в том числе в фазе ремиссии, показатели, отражающие качество жизни, - основной критерий оценки состояния больного [23].
Именно оценка качества жизни позволяет дать подробную характеристику физического и психологического состояния больного, а также оценить его социальный статус при различных заболеваниях, эффективность терапии с точки зрения самого пациента [23, 24].
Функциональные нарушения и качество жизни изучают в основном с помощью опросников, которые позволяют оценить состояние пациента, лучше, чем суставные индексы [25]. В международной программе OMERACT (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) [26], направленной на создание единых принципов изучения подагры, данные о качестве жизни и функциональных нарушениях признаны обязательными для комплексной оценки эффективности лекарственных препаратов у больных хронической подагрой. Тем не менее унифицированные способы определения влияния подагры на повседневную активность пациентов, как получающих лечение, так и с «естественным» течением заболевания, пока не разработаны.
Имеется немного серьезных исследований, посвященных подробному изучению влияния на качество жизни больных особенностей течения подагры (например, наличие тофусов, характер артрита). Одно из таких исследований [27] включало больных с диагнозом подагры независимо от тяжести течения заболевания, обследованных в Университете Сан-Диего, Медицинских центрах ветеранов Сан-Диего, Миннеаполиса и Цинциннати. Оценивали влияние на качество жизни особенностей течения заболевания (частота приступов артрита, наличие тофусов, последний и максимальный за последний год сывороточный уровень МК, глобальная оценка врачом тяжести подагры по визуальной аналоговой шкале - ВАШ), а также лечения, возраста, факторов риска подагры и коморбидных ей заболеваний (ИМТ, потребление алкоголя, семейный анамнез, прием мочегонных препаратов и низких доз аспирина, наличие АГ, ИБС, гиперлипидемии, болезней почек). Для оценки качества жизни использовали опросник Short Form-36 (SF-36), полученные показатели сравнивали с популяционными данными. У большинства (80,7%) больных определялось наличие ожирения или избыточной массы тела, у 73,9% -АГ, у 58,9% - дислипидемия.
Было ожидаемо, что у больных подагрой по сравнению со средними значениями в популяции были существенно снижены индексы и физического, и психического здоровья. На это снижение в значительной мере влияли показатели,
отражающие тяжесть течения подагры: число приступов артрита в год, среднее число пораженных суставов при каждом приступе и при наиболее тяжелом приступе. Большое значение имели и интенсивность боли во время приступа артрита, и продолжительность болевого синдрома. Однако сопоставимые результаты были получены и при анализе негативного влияния на качество жизни больных подагрой коморбидных заболеваний, а наличие СД, болезней почек, ИБС или сердечной недостаточности намного более тесно коррелировало со снижением индекса физического здоровья, чем показатели, отражающие течение подагры и поражение опорно-двигательного аппарата. Кроме того, авторы обращают особое внимание на то, что хотя более 80% включенных в исследование больных принимали аллопуринол, у большинства из них приступы артрита сохранялись даже при его применении, в то же время анализ влияния такой терапии на показатели качества жизни не проводился. Авторы предполагают, что, возможно, проводимая терапия была неэффективной, так как доза аллопуринола была недостаточной для достижения нормурикемии.
Действительно, по данным E. Roddy и соавт. [21], ни высокий уровень МК, ни прием аллопуринола не оказывали существенного влияния на качество жизни. Хотя общая оценка качества жизни и удовлетворенность состоянием здоровья в группе больных подагрой были ниже, чем в группе контроля, эти различия нивелировались после проведения пошаговой линейной регрессии, включающей пол, возраст, ИМТ и наличие других поражений опорнодвигательного аппарата, прежде всего клинических проявлений остеоартроза (ОА). Однако другие заболевания (АГ, СД, нарушения липидного обмена, кардио- и цереброваскулярные заболевания, почечная недостаточность), частота которых у больных подагрой значительно превышала таковую в группе контроля, не были включены в регрессионный анализ. Кроме того неясно, как возможно дифференцировать поражение опорно-двигательного аппарата при сочетании подагры и ОА. Существенным недостатком данного исследования является сложный алгоритм диагностики подагры, исходно основанный на субъективном мнении больного (врачом осмотрена только часть больных -82%, предположительно имеющих диагноз подагры по данным анкетирования), значительно больший средний возраст больных подагрой по сравнению с контрольной группой и крайне низкий процент больных, согласившихся участвовать в исследовании (23%). Можно предположить, что течение заболевания у 77% больных, отказавшихся от анкетирования, существенно отличается и репрезентативность выборки сомнительна. При этом авторы полагают, что в реальной практике лечение, проводимое больным подагрой, далеко от оптимального, часто ограничивается рекомендациями по коррекции образа жизни и даже в случае регулярного приема аллопуринола суточные дозы препарата часто слишком низкие [28]. В отличие от большинства других работ, в которых применяли опросник SF-36, в цитированном исследовании использовали опросник WHO-QoL. Особенностью его является не только многогранность оценки, включающей 6 доменов, но и участие в создании и валидации опросника множества независимых научных центров в Америке (Северной и Южной), Австралии, Азии, Европе (один из европейских центров - в России).
ОБЗОР
В то же время сравнительное проспективное наблюдение [29] за двумя группами больных с тофусной и бестофус-ной подагрой продемонстрировало, несмотря на отсутствие в группах демографических различий, сопоставимую частоту коморбидных заболеваний, при наличии тофусов функциональная способность (использовали индекс нарушения жизнедеятельности HAQ-DI) у больных подагрой была большей и они согласны были больше средств потратить на лечение. Тем не менее наличие тофусов не влияло на показатели качества жизни по данным опросника SF-36 и показатели шкалы Gout Impact Scale (GIS) опросника GAQ 2.0, модифицированного для подагры.
Немного большим был процент больных, согласившихся участвовать в исследовании V. Strand и J.A. Singh (58%) [30]. Всего опрошено 40 508 больных базы данных ветеранов США, из которых 1090 (2,69%) страдали подагрой. Как и в большинстве других исследований, показатели физического здоровья, полученные при применении опросника SF-36, были хуже у больных подагрой, чем в группе сравнения, но эти различия были обусловлены наличием коморбидных заболеваний и социально-демографическими характеристиками (больные подагрой были старше, среди них было больше пенсионеров, холостяков, меньше женщин, курильщиков). Интересно, что показатели психического здоровья у больных подагрой даже превосходили таковые в группе сравнения, хотя не имели клинического значения. К сожалению, в этом исследовании не были проанализированы клинические особенности течения подагры (например, частота приступов артрита), так как для оценки состояния здоровья больных использовали только «общую» базу данных ветеранов США. В то же время данные исследования показали, что больные подагрой чаще обращаются к врачу (3,5 против 2,7 случаев первичной обращаемости в год), их чаще госпитализируют (18,3% против 15,1%), но они намного реже обращаются за помощью по поводу психических нарушений (10,1% против 13,7%). У больных подагрой оказались выше (на 50,13%) показатели общей смертности (однако при проведении мультифакторного анализа, включающего коррекцию по возрасту, социальному статусу, семейному положению, расе, уровню образования, курению, наличию коморбидных заболеваний, эти различия нивелировались, составив только 18,47%; р=0,230).
Схожие данные были получены и при сравнении качества жизни больных подагрой с ГУ (>6 мг/дл) в сочетании с хроническим артритом или частотой приступов артрита, превышающей 3 раза в год, или наличием тофусов при сравнении с возрастными и половыми нормами, принятыми в США [31].
Остается открытым вопрос о взаимосвязи боли с другими клиническими проявлениями подагры, показателями качества жизни и функциональным состоянием больных. Недавно опубликованы данные исследования, проводимого с целью валидации методов оценки боли у больных хронической тофусной подагрой. Было подтверждено, что оценка боли по ВАШ и шкале боли опросника SF-36, а также глобаль-
ЛИТЕР
ная оценка состояния больного по ВАШ могут использоваться для определения исхода заболевания и эффективности проводимой терапии у наиболее тяжелого контингента больных подагрой (пациенты, резистентные к другому лечению, получали терапию пеглотиказой в рамках мультицентрового двойного слепого плацебоконтролируемого исследования)
[32]. При этом выраженность боли по ВАШ вполне закономерно статистически достоверно коррелировала с числом болезненных и припухших суставов, показателями физического и психического здоровья опросника SF-36, значением функционального индекса HAQ (Health Assessment Questionnare), а вот корреляции с длительностью заболевания, приступами артрита, их частотой, наличием коморбид-ных заболеваний и сывороточным уровнем МК не получено.
Интересны результаты исследования V. Strand и соавт.
[33], сравнивших показатели качества жизни у больных с разными ревматическими заболеваниями, включая подагру. Известно, что показатели качества жизни при ревматических заболеваниях могут существенно отличаться. Например, по данным N. Gupta и соавт. [34], у больных РА с высокой активностью заболевания (DAS 28 >5,1) показатели качества жизни, отражающие физическое и психологическое здоровье, социальную активность и взаимодействие с окружающий средой, при использовании опросника WHOQOL-BREF были достоверно ниже, чем у больных с высокой активностью системной красной волчанки - СКВ (индекс MEX-SLEDAI >5). В то же время, по данным J. Singh и соавт. [32], ухудшение показателей качества жизни у больных подагрой было сопоставимо с таковым у больных активным РА и СКВ. При этом показатели качества жизни при подагре были намного хуже, чем у больных ОА с АГ и больных ИБС с АГ [32]. Эти результаты в какой-то степени опровергают мнение E. Roddy и соавт. [21], что снижение качества жизни больных подагрой может быть связано преимущественно с коморбидными или другими ревматическими заболеваниями, сочетающимися с подагрой.
Несомненно, оценка эффективности терапии, течения и исходов большинства заболеваний, в том числе подагры, не может быть объективной без определения параметров качества жизни. Однако, хотя и считается, что при подагре страдает физическое состояние больных, нарушается их социальная адаптация, имеющихся в настоящий момент данных недостаточно, чтобы ответить на ряд принципиальных вопросов. Неясно, насколько существенным является вклад собственно клинических проявлений подагры и отдельных коморбидных заболеваний в снижение качества жизни, какую роль в предотвращении данных изменений могут играть лекарственные препараты и какова, исходя из этого, социальная и экономическая целесообразность их применения. Противоречивы данные о влиянии подагры на состояние психического здоровья. Не разработаны алгоритмы исследования показателей качества жизни при динамическом наблюдении за больными. Учитывая пристальное внимание исследователей к изучению качества жизни больных, ответы на эти вопросы могут быть даны уже в ближайшие годы.
А Т У Р А
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных.
Hayq-npaKTnq peBMarar 2004;1:5-7.
2. Lawrence R.C., Helmick C.G.,
Arnett F.C. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal dis-
eases in the United States. Arthr Rheum 1998;41:778-99.
3. Saag K.G., Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout.
ОБЗОР
Arthr Res Ther 2006;8(Suppl. 1):2.
4. Roddy E., Zhang W., Doherty M. The changing epidemiology of gout. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:443-9.
5. Luk A.J., Simkin P.A. Epidemiology of hyperuricemia and gout. Am J Manag Care 2005;11(15 Suppl.):S435-S442.
6. Choi H.K., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men - A prospective cohort study. BMJ 2008;336(7639):309-12.
7. Kim K.Y., Schumacher H.R., Hunsche E. et al. A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout. Clin Ther 2003;25:1593-617.
8. Mikuls T.R., Farrar J.T., Bilker W.B. et al. The treatment of asymptomatic hyperuricemia: results from the population-based general practice research database (GPRD). Arthr Rheum 2003;48(Suppl. 9):S612.
9. Mikuls T.R., Farrar J.T., Bilker W.B. et al. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999. Ann Rheum Dis 2005;64:267-72.
10. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. М.: Медгиз, 1950;495 с.
11. Kylin E. Studien ucber das Hypertonie-Hyperglyka «mie-Hyperurika» miesyndrom. Zentralblatt Innere Med 1923;44:105-27.
12. Annemans L., Spaepen E., Gaskin M. et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000-2005. Ann Rheum Dis 2008;67:960-6.
13. Edwards N.L. The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease. Cleve Clin J Med 2008;75(Suppl. 5):S13-S16.
14. Van den Bussche H., Koller D., Kolonko T. et al. Which chronic diseases and disease combinations are specific to multimorbidity in the elderly? Results of a claims data based cross-sectional study in Germany. BMC
Public Health 2011;11(1):101.
15. Reidel A.A., Nelson M., Joseph-Ridge N. et al. Compliance with allopurinol therapy among managed care enrolees with gout: a retrospective analysis of administrative claims. J Rheumatol 2004;31:1575-81.
16. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Нарушения углеводного обмена при подагре: частота выявления и клинические особенности. Тер арх 2010;5:50-4.
17. Постановления Правительства РФ от 18.02.2008 №95, от 02.06.2008 №423.
18. Krishnan E., Svendsen K., Neaton J.D. et al. For the MRFIT Research Group Longterm Cardiovascular Mortality Among Middle-aged Men With Gout. Arch Intern Med 2008;168(10):1104—10.
19. Kuo C.F., Luo S.F., Yu K.H. et al. Gout is an independent risk factor for acut myocar-ial infarction in young and low-risk patients. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl. 3):169.
20. Тареев Е.М. Внутренние болезни. М.: Медгиз, 1956;578 с.
21. Roddy E., Zhang W., Doherty M. Is gout associated with reduced quality of life? A case-control study. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1441-4.
22. Lee S.J., Hirsch J.D., Terkeltaub R. et al. Perceptions of disease and health-related quality of life among patients with gout. Rheumatology 2009;48:582-6.
23. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Олма-Пресс, 2002;300 с.
24. Амирджанова В.Н. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб. Науч-практич рев-матол 2008 (прил. к №1):15-20.
25. Pouchot J. Toward individualized quality of life assessment. J Bone Spin 2000;67(2):83-5.
26. Taylor W.J., Schumacher H.R. Jr.,
Baraf H.S.B. et al. A modified Delphi exercise to determine the extent of consensus with
OMERACT outcome domains for studies of acute and chronic gout. Ann Rheum Dis 2008;67:888-91.
27. Susan J.L., Hirsch J.D., Terkeltaub R. Perceptions of disease and health-related quality of life among patients with gout. Rheumatology 2009;48:582-6.
28. Roddy E., Zhang W., Doherty M. Concordance of the management of chronic gout in a UK primary-care popylation with the EULAR gout recommendations. Ann Rheum Dis 2007;66:1311-5.
29. Kawata A.K., Benjamin K.L., Waltrip R.W. et al. Validation of the SF-36 and HAQ-DI in patients with treatment-failure gout. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl. II):236.
30. Singh J.A., Strand V. Gout is associated with more comorbidities, poorer health-related quality of life and higher healthcare utilisation in US veterans. Ann Rheum Dis 2008;67:1310-6.
31. Strand V., Singh J.A., Sundy J. et al. Health related quality of life of patients with refractory gout and US Veterans Administration patients with gout and comorbidities is poor and comparable to that in other severe chronic conditions. Arthr Rheum 2008;58(Suppl.):177.
32. Singh J.A., Yang S., Strand V. et al. Validation of pain and patient global scales in chronic gout: data from two randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2011;70:1277-81.
33. Strand V., Edwards L., Singh J. Health-related quality of life (HRQOL) of patients with treatment failure gout is poor, and comparable to that in other severe chronic conditions Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):168.
34. Gupta N., Bedi G.S., Khanna S. et al. Health related quality of life of patients with rheumatoid arthrities and systemic lupus erythematosus in India- a comparison. Qual Life Res 2005;14(8):1953—8.
ЛЕКЦИЯ
Современные представления о патогенезе и методах коррекции уратного нефролитиаза у больных подагрой
В.Г. Барскова, М.В. Мукагова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Изложены современные представления о патогенезе и лечении нефролитиаза — практически постоянного спутника подагры. Указано, что распространенность нефролитиаза растет во всем мире. Частота уратного нефролитиаза среди всех случаев нефролитиаза колеблется от 5 до 40%, частота нефролитиаза при подагре, по данным разных авторов, — от 7 до 10%.
Классическими факторами риска уратного нефролитиаза считаются гиперурикозурия, малый объем и низкий рНмочи.
Отмечено, что уратный нефролитиаз, в том числе у больных подагрой, даже если он бессимптомный, требует активной терапии. Представлены основные принципы лечения уратного нефролитиаза: нормализация рН; устранение или нейтрализация последствий гиперурикозурии; коррекция сопутствующих заболеваний; увеличение объема мочи.
Ключевые слова: нефролитиаз, подагра, гиперурикемия, гиперурикозурия.
Контакты: Виктория Георгиевна Барскова barskova@irramn.ru
Current ideas on the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis and its correction methods in gouty patients
V.G. Barskova, M.V. Mukagova
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper describes current ideas on the pathogenesis and treatment of nephrolithiasis, virtually a constant attendant of gout. The prevalence of nephrolithiasis is reported to be increasing worldwide. Among all cases of nephrolithiasis, the frequency of uric acid nephrolithiasis ranges from 5 to 40%; that of nephrolithiasis in gout is, according to the data by different authors, 7 to 10%.
Hyperuricosuria, low urine volume, and low urine pH are considered to be classical risk factors for uric acid nephrolithiasis.
Uric acid nephrolithiasis, including that in gout, even if asymptomatic, is noted to require active therapy. The paper presents the basic principles of treatment for uric acid nephrolithiasis: to normalize urine pH; to eliminate or neutralize the sequels of hyperuricosuria, to correct comorbidities, and to increase urine output.
Key words: nephrolithiasis, gout, hyperuricemia, hyperuricosuria.
Contact: Viktoria Georgiyevna Barskova barskova@irramn.ru
Наиболее яркой болезнью, которая связана с нарушением обмена мочевой кислоты (МК), приводящим к гиперурикемии (ГУ), является подагра. ГУ — независимый фактор риска развития подагры, при этом подагра не является облигатным исходом ГУ, и практическим врачам надо помнить, что ГУ и подагра не тождественны. Общеизвестно, что распространенность ГУ в популяции значительно выше, чем частота подагры.
Оба состояния (и ГУ, и подагра) вызывают развитие уратного нефролитиаза. При этом само наличие подагры является независимым фактором риска возникновения уро-литиаза [1]. Небезынтересно, что с нефролитиазом связывают и ряд других состояний — ожирение, инсулинорези-стентность, метаболический синдром и сахарный диабет (СД) 2-го типа [2—5]. Частота этих состояний при подагре крайне высока — до 60—70% для ожирения и метаболического синдрома и до 20% для СД [6—8].
Поражение почек при подагре условно можно разделить на обусловленное собственно ГУ и кристаллообразованием и связанное с сопутствующими заболеваниями (рис. 1, а, б). Однако в реальной жизни разграничить причинно-следственные связи и симптоматику этих состояний непросто.
В данной лекции пойдет речь о нефролитиазе — практически постоянном спутнике подагры. Распространенность нефролитиаза растет во всем мире, в частности, по данным американских авторов (МИАМЕ8 II и III) [9], она увеличилась с 3,8 до 5,2%. Первичная заболеваемость нефролитиазом в США составляет 0,5%, в Германии — 0,1% [9], в России — до 3% (по данным сайта ФГУ НИИ урологии Минздравсоцразвития России). Частота уратного нефролитиаза среди всех случаев нефролитиаза колеблется от 5 до 40%, что связано в том числе и с географическими особенностями [5, 10].
Частота нефролитиаза при подагре, по данным разных авторов, разительно отличается и зависит от метода оценки. Если принимать во внимание исключительно клинические данные, т. е. симптоматику мочекаменной болезни, то частота нефролитиаза составляет около 7—10% [11]. При применении УЗИ почек этот показатель возрастает до 60% [4, 11].
Крайне интересны данные о патогенезе уратного нефролитиаза из-за наличия некоторых нераспознанных и поэтому «интригующих» его компонентов, которые пока не объяснены. Классическими факторами риска уратного
ЛЕКЦИЯ
Рис. 1. Поражение почек при подагре как следствие и проявление собственно болезни (а) и сопутствующих заболеваний (б)
нефролитиаза считаются гиперурикозурия, низкий объем и низкий pH мочи. Рассмотрим особенности указанных факторов риска при подагре.
Гиперурикозурия
Гиперурикозурия встречается при подагре лишь в ряде случаев: у молодых больных, при неконтролируемом СД 2-го типа (высокая гипергликемия), синдроме Леша—Нихена, а также может быть обусловлена лечением урикозоуриками (бензбромароном). Среди других причин гиперурикозурии чаще всего называют миелопролифера-тивные болезни и химиотерапию, приводящую в ряде случаев при отсутствии надлежащей профилактики к острому уратному кризу.
Чтобы понять, почему гиперурикозурия редко встречается при подагре, опишем механизмы выведения МК из организма. Действительно, почки экскретируют до 70% МК, кишечник до 15—20%, кожа, волосы и ногти — остаточный объем. При этом МК полностью фильтруется клубочками, но 99% ее реабсорбируется в проксимальных канальцах. Громадный объем реабсорбции МК генетически детерминирован (рис. 2). В настоящее время главным геном, кодирую-
щим активность основного уратного транспортера 1 (URAT 1), считается SLC2A9v2 [12, 13].
Как показано на рис. 2, реабсорбция МК происходит благодаря тому, что монокарбоксилаты аккумулируются в клетках проксимальных канальцев с помощью транспортеров SLC5A8 и SLC5A12, а дикарбоксилаты Р с помощью транспортера SLC13A3. МК проникает в клетку сквозь апикальную мембрану с помощью URAT1, меняясь местами с монокарбоксилатом, и с помощью OAT4, меняясь местами с ди-карбоксилатом. SLC2A9v2 апикальной мембраны играет значительную роль в реабсорбции МК. Реабсорбированная МК выходит из клетки через SLC2A9v1 базолатеральной мембраны. Направление действия других транспортеров пока не известно.
Наличие по крайней мере одного общего транспортера у МК — глюкозы и фруктозы — является многообещающим для объяснения связи СД, ожирения и подагры [13]. Таким образом, один из классических факторов уратного нефролитиаза — гиперурикозурия — не подходит для патогенетического объяснения нефролитиаза при подагре. Не так часто в реальной практике они сочетаются у одного больного. Более того, именно задержка (в результате описанных эффектов), а не гиперпродукция (как считалось ранее) МК ответственна за развитие подагры. Есть блестящее подтверждение этого: при гипоурикемической гиперурикозурии (дефект URAT1) подагры не бывает, так как для подагры нужна ГУ, т. е. супернасыщение крови, а не мочи [14]. Малый объем мочи И этот признак не является ведущим при подагре, так как подагра не сопровождается диареей (за исключением нежелательных явлений при использовании высоких доз колхицина), а также другими видами потери жидкости. Этот фактор риска нефролитиаза более важен при составлении рекомендаций, касающихся диеты.
Низкий рН мочи Создается впечатление, что именно этот признак является специфичным и решающим для развития нефролитиаза при подагре. Частота обнаружения низкого рН при подагре (<5,7) составляет 60%.
В моче МК присутствует в двух формах: растворимой в виде урата (ионизированная форма, не связанная с транспортными белками) и нерастворимой — собственно МК. Они отличаются всего одним ионом водорода (Н+), который соединяется с растворимым уратом при рН<5,5 [5]. Показано, что у больных подагрой количество Н+ повышено, что дает предпосылку для их активного соединения с уратом [4]. Большое количество Н+ связывают с дефектом экскреции аммо-
ния (КИ4) — уринарного буфера, что в свою очередь может происходить вследствие дефекта синтеза глутамина-зы и/или глутаматдегидрогеназы, которые метаболизируют глутамин в КИ4 и а-кетоглутарат [15].
Среди других факторов риска также обсуждаются генетические детерминанты нефролитиаза: ZNF365 на хромосоме 10q21—q22 и опять же ген БЬС2Л9, кодирующий иЯАТ1. Однако четкого представления о патогенетических механизмах нефро-литиаза нет [5, 16].
Как мы уже упомянули, ряд сим-птомокомплексов и болезней (см. таблицу) связывают с развитием нефролитиаза. Интересно, что при подагре частота указанных сопутствующих болезней стабильно высокая во всех популяциях. В таблице приведен ряд возможных механизмов снижения рН мочи. Например, ожирение считается независимым фактором развития нефролитиаза, и масса тела обратно коррелирует с рН [5, 15]. При инсулинорезистентности (помимо наличия ожирения) продемонстрировано снижение аммонио-генеза и экскреции КИ4 [5, 15].
Может возникнуть вопрос: нужно ли лечить уратный нефролитиаз, в том числе у больных подагрой, особенно если он бессимптомный? При изучении данных литературы у нас сложилось впечатление, что не лечить уратные камни нельзя. Приведем два существенных аргумента в пользу активной позиции при лечении нефролитиаза:
1) было показано [17], что нефро-литиаз индуцирует конечные стадии почечной недостаточности;
2) уратные камни полностью растворимы при оптимальном pH, что достижимо у 70—80% больных при пероральной специфической терапии [18].
Основы лечения больных уратным нефролитиазом:
1) нормализация PH;
2) устранение или нейтрализация последствий гиперурикозурии (если она имеется или обусловлена медикаментозным лечением);
3) выявление и коррекция сопутствующих заболеваний;
4) увеличение объема мочи.
Для устранения основного фактора риска (сниженного рН) используют несколько препаратов. Среди них —
ЛЕКЦИЯ
Базальная мембрана Апикальная мембрана
Дикарбоксилат
фруктоза
Монокарбоксилат
Дикарбоксилат
81_С5А8 ^ N3+
81_С5А12^У
" нЗ~Г-------- Монокарбоксилат
зшшшшшп
Реабсорбция мочевой кислоты Экскреция мочевой кислоты
Рис. 2. Современные представления обуратных транспортерах
Сопутствующие подагре состояния, для которых характерен низкий уровень рН
Сопутствующие Частота Особенности
заболевания при подагре, %
Ожирение 80 рН обратно коррелирует с массой тела.
Независимый фактор нефролитиаза
Инсулинорезистентность 60 Снижение аммониогенеза и экскреции
КН4, что приводит к снижению рН
СД 2-го типа (нефролитиаз 20 При сочетании СД 2-го типа с подагрой
встречается в 6 раз чаще, чем риск развития нефролитиаза выше.
у больных без СД 2-го типа) Независимый фактор нефролитиаза
Высокопуриновый 100 Транзиторное повышение экскреции МК
стереотип питания
Результаты исследования [19]
140 больных
хирургическое лечение 2 больных — отмена терапии из-за (13 — острая обструкция) формирования фосфатных камней вследствие
длительного ощелачивающего периода
Рис. 3. Результаты прерывистой терапии, полученные в исследовании [19]
Альтернатива оперативному
вмешательству + Растворяет уратные камни + Предупреждает
нефролитиаз + Доказательства
эффективности в многочисленных РКИ +
Оригинальный препарат + Немецкое качество + одобрен еаіг
Уралит-У
МДПаііг
О?0001,:
Фалит-У*
(®АОАи5
МСТБЦЯ ДМ ЦК""
ЛИЯ натрия цитрат
Полную информацию о препарате можно прочитал» в инструкции по применению. В комплекте мерная ложечка, зажим и индикаторная бумага.
Регистрационное удостоверение П №007951 от 09.06.2010
117198, г. Москва, Ленинский пр-т, 113/1, оф.404 В. Тел.: +7 (495) 033-67-94
www.rottapharm-madau5.ru
* ЕАи — Европейское общество урологов
А нот її іннм 10АОА115
От производителя оригинального лекарственного препарата ДОНА®
ЛЕКЦИЯ
Уралит У® — калия-натрия гидрогенцитрат
(Кб№бНэ(СбН507)5), который регулирует рН мочи и длительно поддерживает сдвиг реакции в щелочную сторону (рН 6,2—7,5), при этом соли МК находятся в растворе и не образуют конкрементов.
Одно из самых крупных исследований выполнено в урологической клинике в Австрии, его данные опубликованы в 1977 г. [19]. В это исследование было включено 140 больных с подтвержденными уратными камнями (рентгенопрозрач-ность или кристаллы МК в моче), из них у 89% отмечалась ГУ. Надо сразу оговориться, что исследование было максимально приближено к клинической практике и в нем использованы подходы, которые были приняты в те годы.
Всем больным назначали Уралит У®, а при наличии ГУ — аллопуринол, малопуриновую диету, жидкость до 2—3 л в день.
Показатели рН мочи контролировали с помощью специальных полосок для его измерения и поддерживали на уровне 6,2—7,0. При достижении должного уровня рН и нормоурикемии препараты отменяли, но продолжали контролировать уровень рН, при его снижении или появлении ГУ терапию возобновляли. Результаты исследования представлены на рис. 3. У большинства больных отмечалось пол-
ное растворение камней в почках. У 18 больных исходы были не столь благоприятные — операции и гемодиализ вследствие уратного криза. Возможно, одной из причин этого является недостаточный контроль ГУ и уровня рН мочи.
Действительно, современные рекомендации урологов по ведению больных с уратным нефролитиазом основаны на трех условиях:
1) длительность терапии от 4 нед до 6 мес и более;
2) непрерывность лечения и приверженность больных терапии;
3) активное наблюдение.
Недавно было проведено сравнение монотерапии алло-пуринолом (антигиперурикемическое действие) и сочетанного применения аллопуринола с ощелачивающей мочу терапией. Одна группа больных принимала 100—300 мг аллопу-ринола, а другая — 100—300 мг аллопуринола в сочетании с цитратом 3 г/сут. Длительность терапии составила 12 нед. Было показано, что во 2-й группе достоверно более значимо снизился уровень МК в крови и повысился клиренс МК [20].
Механизм усиления клиренса МК под действием още-лачивающих средств неясен, однако эти данные могут рассматриваться как дополнительный положительный момент при лечении больных подагрой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kramer H.M, Curhan G. The association between gout and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1994. Am J Kidney Dis 2002;40:37-42.
2. Sakhaee K. Nephrolithiasis as a systemic disorder. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:304-9.
3. Shimizu T., Hori H. The prevalence of nephrolithiasis in patients with primary gout: a cross-sectional study using helical computed tomography. J Rheumatol 2009;36:1958-62.
4. Alvares-Nemegyei J., Medino-Escobedo M., Villanueva-Jorge S. et al. Prevalence and risk factors for urolithiasis in primary gout: is a reappraisal needed? J Rheumatol 2005;32:2189-91.
5. Tin C. Ngo, Dean G. Assimos. Uric acid nephrolithiasis: recent progress and future directions. Rev Urol 2007;9(1):17—27.
6. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Метаболический синдром при подагре. Вестник РАМН 2008;6:29-32.
7. Польская И.И., Марусенко И.М. Изучение взаимосвязи подагры и метаболического синдрома. Совр ревматол
2011;2:20-5.
8. Ал-нувайрах А.А., Тыренко В.В., Блохин M.H и др. Изменение факторов сердечно-сосудистого риска и особенностей клинической картины у мужчин с подагрой за прошедшие 20 лет. Совр ревматол 2005;З:25-З0.
9. Stamatelou K.K., Francis M.E., Jones C.A. et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976-1994. Kidney Int 200З;6З:1817-2З.
10. Lopez M., Hoppe B. History, epidemiology and regional diversities of urolithiasis. Pediatr Nephrol 2010;25:49-59.
11. Кудаева Ф^. Функциональное состояние почек при подагре. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. M., 2006;9—10.
12. Polasek O., Gunjaca G., Kolcic I. et al. Association of nephrolithiasis and gene for glucose transporter type 9 (SLC2A9): stydy of 145 patients. Croat Med J 2010;51:48-5З.
13. Brandstatter A., Kiechl S., Kollerits B. et al. Sex-specific assosiation of the putative fructose transporter SLC2A9 variants with uric acid levels is modified by BMI. Diabet care 2008;З1:1662—7.
14. Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A.
et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002;417:447-52.
15. Khashayar S. Recent advances in the pathophysiology of nephrolithiasis. Kidney Int 2009;4;75(6):585—95.
16. Goldfarb D.S., Fischer M.E., Keich Y. et al. A twin study of genetic and dietary influences on nephrolithiasis: a report from the Vietnam Era Twin(VET) Registry. Kidney Int 2005;67:1053-61.
17. Ounissy M., Gargueh T., Mahfoudhi M. et al. Nephrolithiasis-induced end stage renal disease. Int J Nephrol and Renovasc Dis 2010;3 21-6.
18. Coe J.H.F.L. Evidence for durable kidney stone prevention over several dacades. BJU Int 2009;5;103(9):1238—46.
19. Peter H., Petritsch P. Uric acid calculi. Results of conservative treatment. Urology 1977;10:6.
20. Saito J., Matsuzawa Y., Ito H. et al. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal function in hyper-uricemic patients treated with the xanthine oxidase inhibitor allopurinol. Endocr Res 2010;35(4):145-54.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Расшифровка диагноза с помощью поляризационной микроскопии после 12 лет существования артрита (описание случая)
М.С. Елисеев, И.С. Денисов, Р.А. Осипянц, В.Г. Барскова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: подагра, пирофосфатная артропатия, диагностика. Контакты: Максим Сергеевич Елисеев elicmax@rambler.ru
Key words: gout, pyrophosphate arthropathy, diagnosis.
Contact: Maksim Sergeyevich Eliseyev elicmax@rambler.ru
В последние годы к изучению микрокристаллических артритов привлечено пристальное внимание, что связано с их высокой распространенностью, ростом заболеваемости и важным социальным значением. В основе подагры и пирофосфатной артропатии (ПФА) лежат образование и депонирование кристаллов моноурата натрия и пирофосфата кальция, прежде всего в суставах, с развитием иммунного воспаления.
Клиническими особенностями артрита при подагре являются его острота (приступ артрита развивается внезапно, почти всегда по типу моно- или олигоартрита, характеризуется интенсивной болью в сочетании с гиперемией, гипертермией, в течение нескольких часов достигающими максимальной интенсивности) и относительно небольшая продолжительность (как правило, не более
1—2 нед). Особенно часто поражаются суставы нижних конечностей, в частности I плюснефаланговые суставы [1]. Однако у больных с хроническим течением подагры, у женщин, а также у страдающих почечной недостаточностью в процесс могут вовлекаться суставы верхних конечностей; формируется полиартикулярное поражение суставов, а артрит не всегда протекает столь остро, как в дебюте заболевания [1—4].
Намного больший полиморфизм клинических симптомов характерен для ПФА. Так, мимикрия и сочетание признаков различных заболеваний (в том числе подагры, остеоартроза — ОА, ревматоидного артрита — РА) не позволяют установить у этих больных окончательный диагноз, опираясь только на клиническую картину [3]. Нередко ПФА сосуществует с другими ревматическими заболеваниями, включая подагру и РА [5—9], что еще больше затрудняет ее диагностику и своевременное назначение адекватной терапии.
Приводим описание клинического случая, в котором подагра сочеталась с ПФА.
Больная А., 65 лет, 01.06.2011 г. госпитализирована в НИИР РАМН. Из анамнеза известно, что в 1999 г. внезапно возникли острая боль, припухлость, гиперемия и гипертермия правого коленного сустава. Обратилась к врачу, впервые была выявлена гиперурикемия и поставлен диагноз подагры, назначен аллопуринол в дозе 100 мг/сут. В течение недели принимала кетопрофен 200 мг/сут, артрит был купирован.
Вплоть до 2005 г. 1—2 раза в год рецидивировали приступы артритов коленных суставов, их клиническая характеристика и лечение были аналогичны описанному выше. Постоянно принимала аллопуринол в назначенной дозе, уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови не контролировался.
В 2005 г. остро развился симметричный артрит проксимальных межфаланговых суставов кистей, сопровождавшийся выраженной болью, припухлостью. Ревматолог по месту жительства заподозрил дебют РА, и пациентка была направлена на стационарное лечение. При обследовании в терапевтическом отделении городской больницы выявлена гиперурикемия (880 мкмоль/л); СРБ — высокая воспалительная активность (метод радиоиммунодиффузии), СОЭ 47мм/ч. В течение 2 нед принимала кетопрофен, артрит был купирован, уровни СРБ, СОЭ нормализовались. Диагноз РА не подтвержден, продолжена терапия аллопуринолом, который в прежней дозе постоянно принимала до осени 2010 г. С 2005 г. после длительной ходьбы и подъема тяжестей стала беспокоить ноющая боль в коленных, а с 2009 г. — и в тазобедренных суставах, боль уменьшалась в покое и после отдыха.
В ноябре-декабре 2010 г. с интервалом в 1—2 нед развились острые приступы артрита голеностопных суставов, I плюснефалангового сустава слева, которые были купированы применением короткого курса (5—7 дней) диклофенака натрия.
В конце января 2011 г. возникли артрит лучезапястных суставов, Н—1Упроксимальных межфаланговых суставов кистей, утренняя скованность суставов кистей продолжительностью до 1 ч. Эффект диклофенака натрия был непродолжительным; попытки отмены препарата сопровождались усилением боли, увеличением числа припухших суставов.
В марте пациентка госпитализирована в терапевтическое отделение по месту жительства. При поступлении: артрит Н—1У проксимальных межфаланговых суставов кистей, лучезапястных, коленных, голеностопных суставов. В анализах крови: СОЭ 50 мм/ч, МК 310 мкмоль/л, креатинин 140 мкмоль/л, мочевина 9,6 ммоль/л, ревматоидный фактор (РФ) отрицательный, антитела к циклическому цитруллинирован-ному пептиду (АЦЦП) <0,5 (норма 0—5 Ед/мл). При УЗИ почек выявлены микролиты. Впервые поставлен диагноз сероне-
КЛИНИЧЕСКОЕ
гативного РА в сочетании с подагрой. Проводили терапию преднизолоном 5 мг 2 таблетки в сутки (дозу постепенно уменьшали вплоть до отмены в конце мая 2011 г.), метотрексатом (МТ) 7,5мг в неделю, аллопуринолом в дозе 300 мг/сут. Боль в суставах уменьшилась, регрессировала утренняя скованность. Сохранялась боль в тазобедренных суставах, преимущественно слева.
В конце мая больная консультирована в НИИР РАМН. Проведена диагностическая пункция коленного сустава, в синовиальной жидкости методом поляризационной микроскопии выявлены кристаллы пирофосфата кальция. Госпитализирована во 2-е ревматологическое отделение НИИР РАМН. При поступлении предъявляла жалобы на интенсивную боль в тазобедренных суставах, больше слева, усиливающуюся при любом движении, ходьбе, на ограничение объема движений в левом тазобедренном суставе; боль в левом голеностопном суставе и его припухлость; боль в мелких суставах кистей.
При осмотре рост — 165 см, масса тела — 84 кг, индекс массы тела — 30,9 кг/м2. Болезненность при пальпации, гиперемия и гипертермия кожи над областью левого трохан-тера, ограничение объема движений в тазобедренных суставах, больше слева. Боль при пальпации левого лучезапястного сустава, коленных суставов. Артриты II пястно-фалангового сустава правой кисти, IVпроксимального межфаланго-вого сустава левой кисти, левого голеностопного сустава. Оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) — 80мм. Ходит с опорой на трость. При обследовании: НЬ 101 г/л, СОЭ 43 мм/ч (по Панченко), МК 473 мкмоль/л, НзСРБ
15,4 мг/л, РФ (латекс-тест) отрицательный. Индекс БА8 44 (по СРБ) 3,22.
Скорость клубочковой фильтрации — 87,9 мл/мин. Уровень кальция (общий и ионизированный), фосфора, сывороточного железа, магния, щелочной фосфатазы, паратгормона — в пределах нормы. Показатели гемодинамики — в норме.
УЗИ суставов: тазобедренные суставы — признаки двустороннего коксита, хондрокальциноза и трохантерита. Коленные суставы — выявление гиперэхогенной неровной линии над поверхностным краем суставного хряща, признаки вероятного депонирования кристаллов МК («двойной контур»). Кисти — множественные линейные и пунктирные депозиты в фиброзно-хрящевом комплексе (ФХК), лучезапястных суставах, дистальных лучелоктевых суставах, II пястно-фаланговых суставах; эрозивный процесс в местах формирования каль-цинатов (рис. 1). Стопы — линейные депозиты внутрисуставной локализации.
УЗИ почек: единичный конкремент диаметром 3 мм, микролиты в правой почке.
Рентгенография кистей и дистальных отделов стоп: выраженный околосуставной остеопороз, истончение кортикального слоя пястных и межфаланговых суставов кистей и стоп, мелкие субхондрально расположенные кисты, местами со склеротическим ободком, сужение ряда дистальных и проксимальных межфаланговых суставов, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей дистальных и проксимальных межфаланговых суставов; костные эрозии не выявлены (рис. 2).
Обзорная рентгенография таза: двусторонний коксартроз
2 стадии по Ке1^геп, хондрокальциноз левого тазобедренного сустава (рис. 3).
Рентгенография коленных суставов: двусторонний гонар-троз 3 стадии по Ке1^геп.
НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 1. Сонограмма треугольного ФХК (дистальный отдел).
Гиперэхогенные депозиты (кальцификаты) в структуре ФХК: «пунктирные» включения и линейные депозиты (круг). t — сухожилие локтевого разгибателя запястья; U — локтевая кость; Tr — трехгранная кость
Острые приступы артрита, в том числе I плюснефалан-гового сустава, купирующиеся приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), высокий уровень ури-кемии по данным анамнеза, эффективность аллопуринола (отсутствие приступов артрита, нормоурикемия на фоне лечения) не позволили исключить диагноз подагры, в связи с чем повторно была проведена диагностическая пункция коленного сустава. При исследовании синовиальной жидкости методом поляризационной микроскопии выявлено большое количество кристаллов моноурата натрия, что позволило подтвердить диагноз подагры.
Диагноз: ПФА. Подагра, хроническое течение, бестофус-ная форма, хронический артрит. ОА, генерализованная форма, двусторонний гонартроз 3 стадии по Кеllgren, двусторонний коксартроз 2 стадии по ^llgren, спондилоартроз.
Назначена следующая терапия: с целью коррекции гиперурикемии при подагре продолжено лечение аллопуринолом в дозе 200мг/сут; в качестве основной терапии, направленной на купирование артрита, ассоциированного с ПФА, назначен МТ 7,5мг в неделю, доза которого была постепенно увеличена до 15мг в неделю, и НПВП (эторикоксиб 90 мг/сут).
При динамическом осмотре и обследовании в сентябре 2011 г. отмечены уменьшение боли по ВАШ, числа болезненных и припухших суставов, снижение уровня hsCPБ, индекса DAS 44 (см. таблицу); при ходьбе вспомогательными средствами не пользуется.
Обсуждение. Диагностика подагры и ПФА нередко вызывает затруднения. Так, мимикрия и пересечение клинических симптомов у больных ПФА не позволяют установить правильный диагноз только на основании клинической картины заболевания. В частности, среди ведущих клинических признаков ПФА наибольшей чувствительностью характеризуется острый приступ артрита коленных суставов -она составляет всего 0,5 (ДИ 0,28; 0,72) [5]. При подагре, для которой патогномонично острое развитие артрита с сильной болью, отеком, гиперемией, достигающими максимума в течение 6-12 ч, и последующей ремиссией в течение 2 нед, высокая чувствительность этого симптомокомплекса (0,98; 95% Cl 0,95; 1,02) сочетается с очень низкой его специфичностью [0,23 (0,10-0,35)] [1]. Кроме того, ПФА может часто сочетаться как с подагрой, так и с другими ревматическими
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
О — Мелкие субхондрально расположенные кисты, местами со склеротическим ободком;
— Сужение дистальных и проксимальных межфаланговых суставов;
— Истончение кортикального слоя пястных и межфаланговых костей (кортикальный индекс II пястной кости 0,33 при норме не менее 0,43);
— Артрит
Рис. 2. Рентгенограмма (а) и схематическое изображение (б) поражения кистей
больной А.
заболеваниями, что еще больше затрудняет установление правильного диагноза [6—9].
На факт неоправданно поздней диагностики подагры еще 10 лет назад обратила внимание акад. В.А. Насонова. Было показано, что в среднем диагноз подагры ставят только через 7—8 лет после дебюта заболевания [10]. Наши собственные данные, основанные на ретроспективном анализе 340 больных подагрой, впервые обратившихся в НИИР РАМН, едва ли более оптимистичны: оказалось, что подагру диагностировали в среднем через 5,4 года после первого приступа артрита. Одной из причин поздней диагностики, по нашим данным, являются вра-
чебные ошибки, прежде всего вследствие незнания общепринятых рекомендаций, диагностических и классификационных критериев ревматических заболеваний или пренебрежения ими [10].
Действительно, в типичных случаях, как у нашей больной, подагра может быть своевременно заподозрена даже при недоступности «золотого стандарта» диагностики заболевания — выявления кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости или тофусах с помощью поляризационной микроскопии [11]. Длительное отсутствие приступов артрита, нормализация сывороточного уровня МК при терапии аллопуринолом косвенно подтверждают это предположение, хотя вопрос о наличии у больной подагры был окончательно решен только после выявления кристаллов моно-урата натрия при поляризационной микроскопии. Не должно вводить в заблуждение и то, что кристаллы мо-ноурата натрия были выявлены только при повторном исследовании синовиальной жидкости: у больных, которые уже получали терапию антиги-перурикемическими препаратами и у которых имеется нормоурикемия, количество кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости может быть небольшим, что уменьшает вероятность их выявления [12].
Не менее трудной была диагностика ПФА у нашей пациентки. Основные сложности возникли из-за полиморфизма клинических проявлений ПФА и «симулирования» РА. Действительно, формальный повод для диагностики РА был: наличие стойких (более 6 нед) симметричных артритов суставов кистей и голеностопных суставов в сочетании с повышением уровня СРБ и СОЭ (5 баллов по современным классификационным критериям РА [13]) предполагало включение заболевания по крайней мере в диагностический поиск. В то же время нормальный уровень РФ и АЦЦП в сыворотке крови, поражение небольшого числа суставов (олигоартрит), отсутствие эрозивных изменений по данным рентгенографии кистей и стоп за 10 лет болезни позволяли подвергнуть диагноз РА сомнению. Подобное течение артрита характерно и для псевдоревматоидной формы (по классификации МсСаГу) ПФА [14]. Однако в отличие от РА при ПФА, помимо описанных выше особенностей (нормальный сывороточный уровень АЦЦП и РФ, отсутствие характерной для РА рентгенологической картины, олигоартрикуляр-ное поражение суставов), в случае хронического течения
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 3. Рентгенограмма таза больной А. Хондрокальциноз левого тазобедренного
сустава (стрелка)
Динамика клинических и лабораторных показателей у больной А. до и через 3 мес лечения
Показатели До лечения Через 3 мес лечения
Боль по ВАШ, мм 80 20
Число болезненных суставов 6 1
Число припухших суставов 3 1
ИзСРБ, мг/л 15 9,6
DAS 44 3,22 2,13
могут отмечаться «вспышки» артрита, чередующиеся с периодами стихания воспаления, что мы наблюдали у нашей больной. Следует отметить, что сочетание РА и подагры встречается очень редко и может быть обусловлено ингибированием кристаллообразования ревматоидной синовиальной жидкостью [4].
Однако решающую роль в верификации диагноза сыграли результаты лабораторной и инструментальной диагностики. Сочетание двух основных признаков ПФА (выявление при поляризационной микроскопии кристаллов пирофосфата кальция в синовиальной жидкости и типичные признаки хондрокальциноза по результатам рентгенологического исследования и УЗИ суставов) позволило окончательно утвердиться в наличии у больной ПФА. При этом даже при отсутствии рентгенологических признаков хонд-рокальциноза (что может быть обусловлено низким разрешением рентгенографии в отношении выявления небольших депозитов кристаллов) или обширных разрушений хряща не исключается диагноз ПФА. В этом случае больше информативно УЗИ, использование которого для выявления депозитов кристаллов ПФА рекомендовано экспертным комитетом БиЬЛЯ; более того, есть данные, что чувствительность и специфичность этого метода превышают таковые рентгенографии [5]. Можно предположить, что причиной поражения тазобедренных суставов у нашей больной также явилось микрокристаллическое воспаление, особенно учитывая наличие признаков хондрокальциноза по данным УЗИ и рентгенографического исследования (см. рис. 1, 2). При этом и рентгенологические, и клинические признаки хондрокальциноза тазобедренных суставов при ПФА встречаются достаточно часто — соответственно в 16 и 18% случаев.
Другой вопрос, требующий обсуждения, — выбор противовоспалительной терапии. Решающее значение в этом случае может иметь клиническая форма заболевания. При наличии ОА с кристаллами ПФА БиБЛЯ рекомендует проводить то же лечение, что и при ОА. Однако рекомендации по лечению ОА основываются только на мнении экспертов и не подтверждены результатами исследований, что затрудняет их автоматический перенос на больных ПФА. Так, при ПФА внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, рекомендуемых для лечения ОА, нередко приводит к обострению артрита [15, 16]. При острых приступах артрита возможно назначение НПВП, колхицина, глюко-кортикоидов (ГК), а при хроническом артрите — также гид-роксихлорохина и МТ [17]. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют подтвердить преимущества какого-либо метода терапии перед другими [17].
В недавно проведенном в Швейцарии исследовании у 5 пациентов с тяжелым течением ПФА, рефрактерных к НПВП и ГК, получавших низкие дозы МТ (5—20 мг/нед), клинический ответ (заметное улучшение) наступал в среднем через
7,4 нед: наблюдалось значительное снижение интенсивности боли, припухлости и болезненности суставов (р<0,0001), а также частоты приступов; у 3 пациентов выявлено уменьшение биомаркеров воспаления [18]. В то же время другое исследование, посвященное изучению эффективности МТ у больных с ПФА по сравнению с плацебо, не обнаружило заметных преимуществ применения МТ в первой группе по сравнению с группой контроля, клинический эффект (оценивали ВАШ боли, уровень DAS 44, количество приступов до и после лечения) был минимален в обеих группах, однако побочных эффектов в группе МТ было больше [19].
В нашем случае назначение МТ позволило добиться позитивных результатов, несмотря на недостаточную эффективность предшествующего применения ГК и НПВП (см. таблицу).
Безусловно, невозможно создать оптимальный алгоритм диагностики ревматических заболеваний, который позволил бы ставить абсолютно достоверный диагноз в ка-
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
ждом случае. Но хотелось бы подчеркнуть необходимость более тщательной дифференциальной диагностики сходных по клинической картине заболеваний, максимального использования всех доступных методов исследований с учетом критериев ревматических заболеваний, современных
рекомендаций, при этом не стоит полагаться лишь на собственное (порой ошибочное) мнение.
Благодарим профессора Я.А. Сигидина за регулярную помощь при разборах больных с псевдоревматоидной формой ПФА, а также сочетанием РА и ПФА.
1. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65(10):1301—11.
2. Барскова В.Г., Якунина И.А.,
Ильиных Е.В. и др. Особенности подагры у женщин. Тер арх 2005;4(11):7—13.
3. Барскова В.Г., Елисеев М.С, Чикален-кова Н.А. Основные факторы полового диморфизма подагры (эстрогены и диуретики по сравнению с алкоголем и генетикой). Тер арх 2011;83(5):57—61.
4. Барскова В.Г., Насонова В.А. Дифференциальная диагностика подагрического артрита и методы его купирования. РМЖ 2004;12(6):399—403.
5. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis. Ann Rheum Dis 2011;70:563-70.
6. Yoo Y., Seo Y.J., Huh M. et al. Gout and coexisting pseudogout in the knee joint. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2011;19(4):553-5.
7. Rodriguez M.A., Paul H., Abadi I. et al. Multiple microcrystal deposition disease in a
ЛИТЕРАТУРА
patient with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1984;43(3):498-502.
8. Resnick D., Williams G., Weisman M.H. et al. Rheumatoid arthritis and pseudo-rheumatoid arthritis in calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease. Radiology 1981;140(3):615—21.
9. Caramaschi P., Biasi D., Carletto A. et al. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease and primary hyperparathyroidism associated with rheumatoid arthritis: description of 3 cases. Clin Exp Rheum 2000;18(1):110.
10. Барскова В.Г., Насонова В.А.,
Якунина И.Я. и др. Ретроспективный анализ причин поздней диагностики подагры. Клин геронтол 2004;6:12-7.
11. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al. Preliminary critery for the classification of the acute arthritis of gout. Arthr Rheum 1977;20:895-900.
12. Pascual E., Sivera F. Time required for disappearance of urate crystals from synovial fluid after successful hypouricaemic treatment relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis 2007;66(8):1056-8.
13. Aletaha D., Neogi T., Silman A.O. et al.
2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against
Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-8.
14. McCarty D.J. Calcium pyrophosphate crystal deposition disease — 1975. Artr Rheum 1976;19(Suppl.):275—86.
15. Puttick M.P., Wade J.P., Chalmers A. et al. Acute local reactions after intraarticular hylan for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1995;22(7):1311—4.
16. Kroesen S., Schmid W., Theiler R. Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intraarticular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheum 2000;19(2):147—9.
17. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: Management. Ann Rheum Dis 2011;70:571-5.
18. Chollet-Janin A., Finckh A., Dudler J. et al. Methotrexate as an alternative therapy for chronic calcium pyrophosphate deposition disease: an exploratory analysis. Arthr Rheum 2007;56(2):688-92.
19. Finckh A., Mc Carthy G., Van Linthoudt D. et al. Efficacy of methotrexate in the management of chronic calcium pyrophosphate digy-drate (CPPD) arthropathy: an interim analysis of a randomized controlled trial [2010] [SAT0366].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Применение мелоксикама (Амелотекс®) у больных хронической подагрой с целью профилактики артрита
М.С. Елисеев, С.А. Владимиров
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
В статье представлены результаты исследования эффективности и безопасности применения нестероидного противовоспалительного препарата Амелотекс® (мелоксикам), назначаемого с целью профилактики приступов артрита у больных подагрой при инициации терапии аллопуринолом. Результаты исследования продемонстрировали, что проведение месячного курса терапии Аме-лотексом® позволяет минимизировать риск развития обострений артрита при назначении аллопуринола. Прием Амелотекса® характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов.
Ключевые слова: подагра, мелоксикам, аллопуринол.
Контакты: Максим Сергеевич Елисеев elicmax@rambler.ru
Use of meloxicam (Amelotex®) in patients with chronic gout to prevent arthritis M.S. Eliseyev, S.A. Vladimirov
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper presents the results of a trial of the efficacy and safety of the nonsteroidal anti-inflammatory drug Amelotex® (meloxicam) used to prevent episodes of arthritis in patients with gout during initiation of allopurinol therapy. The study has demonstrated that one-month therapy with Amelotex® can minimize the risk of arthritis exacerbations when allopurinol is used. Amelotex® shows a good tolerability and causes the low rates of side effects.
Key words: gout, meloxicam, allopurinol.
Contact: Maksim Sergeyevich Eliseyev elicmax@rambler.ru
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающимся в связи с этим микрокристаллическим воспалением, у лиц с гиперурикеми-ей, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].
Основным клиническим признаком подагры считается острое поражение суставов в виде рецидивирующих приступов артрита. Артрит проявляется резкой внезапной стремительно нарастающей в течение нескольких часов болью, припухлостью, гиперемией. Как правило, поражаются один или несколько суставов. Для лечения острого подагрического артрита наиболее широкое применение нашли нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), использование которых в подавляющем большинстве случаев приводит к быстрому купированию приступа. Однако основой лечения заболевания является своевременное назначение антигиперурикемических препаратов с целью снижения сывороточного уровня мочевой кислоты (МК), профилактики дальнейшего кристаллообразования, растворения имеющихся кристаллов, и как следствие, предотвращения рецидивов артрита. Абсолютными показаниями к такой терапии являются учащение приступов артрита (>4 приступов в год), его хроническое течение, формирование подкожных или внутрикостных тофусов [2]. В настоящее время единственным зарегистрированным в России препаратом, обладающим антигиперурикемическим эффектом, является алло-пуринол, однако начало такой терапии сопряжено с риском
развития обострений артрита, даже при назначении низких доз препарата. Важным компонентом терапии в этом случае может быть превентивное назначение НПВП или колхицина в первые недели приема аллопуринола [2]. Более того, отказ от использования с целью профилактики приступов артрита НПВП некоторые авторы рассматривают как одну из основных ошибок при лечении подагры и едва ли не главную причину нежелания больных принимать аллопуринол [3]. В то же время данные о профилактическом влиянии различных НПВП на частоту приступов артрита и приверженность больных терапии аллопуринолом отсутствуют. Цель исследования - оценка эффективности у больных подагрой препарата Амелотекс® (мелоксикам), полностью биоэквивалентного эталонному препарату [4], в комбинации с аллопуринолом.
Материал и методы. В открытое рандомизированное исследование было включено 20 мужчин, больных подагрой, которых обследовали в НИИР РАМН с мая 2010 г. по апрель 2011 г. Средний возраст больных составил 55,9+12,5 года (37 лет - 72 года), длительность заболевания - 10,4+6,9 года. В каждом случае диагноз подагры в соответствии с критериями S. Wallace [5] подтверждали выявлением кристаллов моно-урата натрия в синовиальной жидкости или содержимом подкожных тофусов при поляризационной микроскопии. В исследование вошли только больные хронической подагрой. У 13 (65%) из 20 больных имелись подкожные тофусы.
В исследование не включали больных: с сывороточным уровнем креатинина >160 мкмоль/л, более чем двукратным
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
повышением сывороточных уровней трансаминаз, тяжелыми инфекциями, воспалительными заболеваниями кишечника, декомпенсированным сахарным диабетом (СД); принимающих на момент начала испытания другие НПВП (за исключением низких доз препаратов ацетилсалициловой кислоты) или анальгетики.
Четверо больных постоянно принимали препараты ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (50— 100 мг/сут) для первичной профилактики инфаркта миокарда. У 15 (75%) больных выявлена артериальная гипертензия, 7 больных регулярно принимали гипотензивные препараты. У 5 (25%) больных имелся СД 2-го типа,
4 принимали препараты сульфонилмочевины и/или би-гуаниды. Наличие язвенной болезни в анамнезе отмечено у 4 (20%) пациентов.
Амелотекс® назначали в дозе 15 мг (1,5 мл внутримышечно) 1 раз в день в течение 5 дней, затем внутрь в дозе 7,5 мг
1 раз в день в течение 4 нед. Все больные параллельно с Аме-лотексом® принимали аллопуринол в стартовой дозе 100 мг/сут внутрь 1 раз в день.
Больным, принимавшим препараты ацетилсалициловой кислоты, и пациентам с язвенным анамнезом (всего 6 больных) дополнительно назначали омепразол в дозе 20 мг/сут.
Осмотр проводили до начала исследования, после окончания инъекционного курса терапии Амелотексом® и после завершения исследования.
Оценивали интенсивность боли в суставах по 100-миллиметровой ВАШ, функциональный индекс HAQ (Health Assessment Questionnaire).
У больных с артритом определяли число припухших суставов, фиксировали все случаи обострения артрита. После окончания исследования вычисляли процент больных, продолжавших принимать аллопуринол.
Лабораторные исследования включали в себя определение уровня гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, CОЭ в клиническом анализе крови; сывороточного уровня эндогенного креатинина, МК, трансаминаз (аланинтрансамина-зы, аспартаттрансаминазы, креатинфосфокиназы (КФК) по принятым в НИИР РАМН методам до и после окончания курса терапии Амелотексом®.
Огатистическую обработку данных проводили на компьютере с помощью пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft, USA). Количественные данные представлены в виде средних значений плюс-минус стандартное отклонение (SD) в случае близкого к нормальному распределения признака. Остальные данные представлены в виде медианы и интер-квартильного размаха (25-й и 75-й процентили).
Результаты исследования. Из 20 больных 2 были исключены из исследования: один не явился на плановый осмотр, отказался от приема как Амелотекса®, так и аллопурино-ла; другой самостоятельно прекратил прием Амелотекса® и аллопури-нола через 2 нед терапии из-за нежелания принимать препараты без крайней необходимости, учитывая уменьшение боли в суставах. 18 (90%) пациентов не нарушали лечебный режим (Амелотекс®+аллопури-нол) в течение всего исследования. Нежелательных реакций, послуживших причиной отмены препарата, не зафиксировано.
100 -Q0
^ 90 $ £ 80 ♦
-о J еч 70
§ /0 S о ^ 60
а 60 1 сл _
40
1 1 1 До лечения Через 5 дней* Через 4 нед**
Уменьшение на фоне терапии Амелотексом® и аллопуринолом количества пациентов с артритом среди больных с хроническим течением подагры (n=18)
Динамика клинических показателей у больных подагрой (n = 18), получавших Амелотекс® и аллопуринол, Me [Qi; Q3]
Показатель До начала Через 5 дней После окончания р* р**
исследования терапии исследования
(Амелотекс® (Амелотекс®
в/м 15 мг/сут 7,5 мг/сут
+ аллопуринол + аллопуринол
100 мг/сут) 100 мг/сут)
Число припухших суставов 4 [2; 5] 2 [1; 4] 1 [0; З] 0,025 <0,001
Число болезненных суставов 6 [З; 8] 5 [З; 6] 4 [1; 5] 0,045 0,020
Боль по ВАШ, мм: в покое З0 [25; 44] 2З [15; З0] 15 [10; 25] 0,014 <0,001
при движении 60 [50; 70] 40 [З0; 50] З0 [25; 45] 0,012 <0,001
Индекс HAQ, баллы 1,20+0,59 - 0,82+0,47 - 0,017
Примечание. *— между показателями до начала исследования и после завершения курса внутримышечных инъекций Амелотексом®; **— между показателями до начала исследования и после завершения курса терапии Амелотексом® (здесь и на рисунке); в/м — внутримышечно.
АМЕЛОТЕКСЖ
МЕЛОКС И К АМ ^ШЛ 1^0^
ь
!
Отпускается по рецепту врача.
Имеются противопоказания, перед применением ознакомьтесь с инструкцией. Регистрационный номер; ПСР-004199/08
Раствор для в/м введения
15 мг/1,5 мл № 3 15 мг/1,5 мл № 5
Таблетки
7,5 мг №20 15 мг №10 15 мг №20
дмелотекс
мея°!сика“.—■
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
Как хорошую расценили эффективность препарата 10 больных, как удовлетворительную - 6 и как неудовлетворительную - 2.
Обострение подагрического артрита развилось лишь у З (17%) из 18 больных, получавших терапию аллопуринолом и Амелотексом®. У 1 пациента обострение артрита отмечено на 1-й неделе лечения, оно характеризовалось увеличением числа припухших (с 1 до 4) и болезненных с (6 до 9) суставов, интенсивности боли по ВАШ (с 40 до 65 мм). Обострение артрита купировано в течение 2 дней после внутримышечного введения 7 мг бетаметазона. Еще у 2 больных обострение артрита произошло на 2-й неделе терапии, в одном случае число воспаленных суставов увеличилось на 1, в другом - на 2, но дополнительного назначения противовоспалительных препаратов не потребовалось.
В целом терапия Амелотексом®, несмотря на параллельное назначение аллопуринола, сопровождалась существенным уменьшением выраженности боли в суставах, числа болезненных и припухших суставов, функционального индекса HAQ. У З из 18 больных артрит был купирован внутримышечными инъекциями Амелотекса® в течение 5 дней. У 7 (39%) из 18 больных на момент завершения исследования артрит отсутствовал (см. рисунок).
Динамика показателей, отражающих течение подагры, при приеме Амелотекса® и аллопуринола представлена в таблице.
Переносимость Амелотекса® оценили как хорошую 14 больных, как удовлетворительную — 4. Cpедние уровни трансаминаз, креатинина, мочевины, КФК, гемоглобина, определяемые в динамике, достоверно не отличались от исходных. Ни в одном случае изменение показателей фильтрационной функции почек, уровней КФК, трансаминаз не послужило основанием для отмены или изменения дозы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Амелотекса® и/или аллопуринола. К концу исследования сывороточный уровень МК снизился с 502,1+119,3 до 469,3+119,3 мкмоль/л (p<0,05).
Обсуждение. Современные методы лечения подагры предполагают достижение определенной цели - отсутствие артрита и нормоурикемия, причем в большинстве случаев это реально [2, 6]. Действительно, доказано, что при стойкой нормоурикемии (сывороточный уровень МК <360 мкмоль/л) вероятность развития приступа подагрического артрита практически исключена [7]. Однако, к сожалению, частота хронического артрита при подагре остается высокой. По нашим данным, основанным на обследовании более 300 больных подагрой, хроническое течение артрита и подкожные тофусы выявлялись у каждого 3-го больного, тогда как регулярно принимал антигиперурикемические препараты только каждый 6-й пациент [8]. Не было сложностей в подборе больных для данного исследования и в нашем случае, хотя многолетние анамнез болезни и тяжелое течение артрита предполагали назначение адекватной медикаментозной терапии намного раньше, чем это произошло в рамках данной работы. Одной из основных проблем является низкая приверженность терапии аллопуринолом, что в свою очередь часто обусловлено развитием обострений артрита в первые недели приема препарата [9, 10].
Полагаем, что решение этой проблемы возможно при совместном назначении аллопуринола и НПВП [2]. Результаты нашего исследования показали, что регулярный прием Амелотекса® (мелоксикам) даже при начале терапии алло-пуринолом может способствовать снижению частоты обострений артрита и уменьшению его выраженности, улучшению функционального состояния больных. Это позволяет констатировать возможность эффективного применения препарата у больных с тяжелым течением подагры.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры - научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Науч-практич ревматол 2004;1:5-7.
2. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EULAR evidence based recommendation for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65(10):1312-24.
3. Mandell B.F., Edwards N.L., Sundy J.S. et al. Preventing and treating acute gout attacks across the clinical spectrum: A roundtable
discussion. Cleveland clin j med 2010;77(Suppl. 2):S2-S25.
4. Березовская И.В. Сравнительное изучение общетоксического действия мелокси-кама (ЗАО «Фармфирма «СОТЕКС», Россия) с мовалисом (BOEHRINGER INGELHEIM ESPANA S.A., Испания). Купавна, 2006;51.
5. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout. Arthr Rheum 1977;20:895-900.
6. Sundy J.S. Progress in the pharmacotherapy of gout. Current Opinion in Rheumatology 2010;22:188-93.
7. Perez-Ruiz F. Treating to target: a strategy to cure gout. Rheumatology 2009;48:ii9-ii14.
8. Барскова В.Г. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре. Дисс. ... докт. мед. наук, М., 2006.
9. Riedel A.A., Nelson M., Joseph-Ridge N. et al. Compliance with allopurinol therapy among managed care enrollees with gout: a retrospective analysis of administrative claims. J Rheumatol 2004;31:1575-81.
10. Becker M.A., Schumacher H.R. Jr., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;З5З:2450-61.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Профиль побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях
Т.А. Раскина, М.В. Летаева, М.В. Королева
ГБОУВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово
Цель исследования — изучение профиля побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у больных с ревматическими заболеваниями (РЗ).
Материал и методы. В исследование включено 373 больных РЗ (301 женщина и 72 мужчины), средний возраст которых составил 58,9±1,3 года, длительность заболевания — 6,1±0,7года. Исследование проводилось одномоментно методом сплошной выборки с использованием анкеты для изучения профиля побочных эффектов НПВП, разработанной в НИИР РАМН.
Результаты и их обсуждение. НПВП являются эффективным средством для симптоматического лечения боли и воспаления при большинстве РЗ. Более 50% больных с РЗ отмечали неприятные ощущения со стороны органов пищеварения. У абсолютного большинства пациентов с РЗ (77,7% — с ревматоидным артритом, 100% — с анкилозирующим спондилитом, 47,8% — с остеоартрозом), принимавших НПВП более 1 года, имелась диспепсия.
Ключевые слова: ревматические заболевания, НПВП, побочные эффекты, мелоксикам.
Контакты: Марина Валерьевна Королева 576078@mail.ru
The side effect profile of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatic diseases T.A. Raskina, M.V. Letayeva, M.V. Koroleva
Kemerovo State Medical Academy
Objective: to study the side effect profile of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with rheumatic diseases (RD).
Subjects and methods. The study enrolled 373 patients (301 women and 72 men) with RD, the mean age of whom was 58.Q+1.3 years; the duration of the disease was 6.1+0.7 years. This study was cross-sectional and randomized, by applying a questionnaire for the estimation of the NSAID side effect profile, developed at the Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences.
Results and discussion. NSAIDs are an effective agent for the symptomatic treatment of pain and inflammation in most RDs. More than 50% of the patients with RD reported unpleasant sensations in the digestive system. Dyspepsia was present in the absolute majority of RD patients (77.7% of the patients with rheumatoid arthritis; 100% of those with ankylosing spondylitis; 47.8% of those with osteoarthosis) who had taken for more than a year.
Key words: rheumatic diseases, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, side effects, meloxicam.
Contact: Marina Valeryevna Koroleva 576078@mail.ru
Боль, связанная с патологией суставов и позвоночника, — основное проявление ревматических заболеваний (РЗ). Хронический характер болевого синдрома при большинстве РЗ обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов в связи с гиперпродукцией провоспалитель-ных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [1, 2]. Согласно рекомендациям ВОЗ, первой ступенью лечения хронической боли при РЗ являются неопиоидные анальгетики — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), оказывающие хороший анальгетический эффект при слабой и умеренной боли [3—6]. По данным M.R. Griffin, их вынуждены принимать около 40% людей старше 65 лет, причем 6% — практически постоянно [7]. Наиболее важный механизм, определяющий эффективность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию ара-хидоновой кислоты в простагландин, простациклин и тром-боксан [8—10]. Идентифицировано две изоформы ЦОГ — ЦОГ 1 и ЦОГ 2: первая в различном количестве постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «структурных» ферментов, участвующих в регуляции гомео-
стаза; вторая, напротив, в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается при развитии тканевого повреждения и воспаления. Ингибиция ЦОГ
2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ин-гибиция ЦОГ 1 вызывает развитие побочных реакций. Поэтому токсичность неселективных НПВП (нНПВП) связывают с их способностью в равной степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ [8, 11]. Таким образом, очевидно, что назначение НПВП показано всем больным с РЗ, испытывающим боль, связанную с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата [12]. Однако нельзя не принимать во внимание частое развитие побочных эффектов при лечении НПВП, что связано с ингибированием ЦОГ 1.
Наибольшее клиническое значение среди данных осложнений имеет так называемая НПВП-гастропатия — видимое повреждение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вследствие негативного системного влияния НПВП с развитием эрозий, язв и их осложнений (желудочно-кишечного кровотечения — ЖКК, перфорации язвы, нарушения проходимости ЖКТ). Учитывая чрезвычайно широкое использование НПВП, это дейст-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
вительно серьезная медицинская и социальная проблема. Так, ЖКК, требующее специального лечения, развивается у
1 из 100 или 200 больных, регулярно принимающих НПВП, а симптоматические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки — примерно у 5% [12—15]. Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ нередко служат причиной гибели больных с РЗ. Каждый 10-й больной с НПВП-гастропатией, у которого развивается кровотечение, и каждый 3-й больной с перфорацией ЖКТ погибают. Согласно данным НИИР РАМН (1996—2000 гг.) [16], среди 6103 первичных больных с различными РЗ, принимавших НПВП, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки при проведении фибро-гастродуоденоскопии выявлены у 763 (12,5%). К побочным эффектам НПВП относится и диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП, — спектр неприятных ощущений со сто-
роны верхних отделов ЖКТ (боль, ощущение тяжести, тошнота) при отсутствии повреждения слизистой оболочки [8]. Поскольку методы оценки диспепсии существенно различаются, точных данных о распространенности этой патологии нет. Различные неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникают у 10—40% больных, регулярно принимающих НПВП, причем примерно в 10% случаев диспепсия является причиной отказа от лечения НПВП [8, 17, 18].
Цель исследования — изучение профиля побочных эффектов НПВП у больных с РЗ.
Материал и методы. В исследование включено 373 пациента с РЗ (301 женщина и 72 мужчины). Средний возраст больных составил 58,9+1,3 года, длительность заболевания — 6,1±0,7 года. Ревматоидный артрит (РА) установлен у 75 больных (65 женщин и 10 мужчин), анкилозирующий спондилит (АС) — у 44 (29 женщин и у 15 мужчин), остеоартроз (ОА) — у 254 (207 женщин и 47 мужчин).
Исследование проводили в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000 г.). Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании, которое проводили одномоментно методом сплошной выборки с использованием анкеты для оценки профиля побочных эффектов НПВП, разработанной в НИИР РАМН. В исследование включали всех больных с РЗ, наблюда-юшихся амбулаторно в ревматологическом центре (на базе Областного клинического госпиталя для ветеранов войн г. Кемерово).
Критерии включения в исследование: наличие РЗ, согласие больных на участие в исследовании, прием НПВП. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании. Все пациенты получали НПВП разных групп: ацек-лофенак, диклофенак, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ибупрофен, ацетилсалициловую кислоту (АСК).
Результаты и их обсуждение. НПВП — эффективное средство для симптоматического лечения боли и воспаления при большинстве РЗ. Эффективность терапии у больных с РЗ зависела от нозологии и вида НПВП (рис. 1—3). Так, у 72,4% больных РА, леченных ни-месулидом, отмечалась умеренная эффективность, у 50% больных, принимавших мелоксикам, — хорошая. Очень хороший результат лечения установлен при приеме индометацина у 100% больных АС, хороший — у 66,7% пациентов с ОА, получавших ибупрофен.
Оборотной стороной эффективности фармакотерапии НПВП является
Рис. 1. Эффективность НПВП у больных РА (п=75)
Рис. 2. Эффективность НПВП у больных АС (п=44)
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
100
Q0
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
J
г
" Т
\і ш 1.1
Ацеклофенак
Диклофенак
Индометацин
Мелоксикам
Нимесулид
Ибупрофен
АСК
Слабая Умеренная Хорошая Очень
хорошая
Рис. 3. Эффективность НПВП у больных ОА (n=254)
Рис. 4. Наличие в последние 3 мес неприятных ощущений со стороны ЖКТ
риск развития серьезных побочных эффектов. При изучении осведомленности больных о возникновении возможных нежелательных реакций со стороны ЖКТ установлено, что 86,6% пациентов с РА, 68,2% с АС и 79,9% с ОА знали о вероятности возникновения подобных реакций. В то же время только 37,3% пациентов с РА, 20,5% с АС и 20,4% с ОА была проведена фиброгастродуоде-носкопия в течение последнего года.
Оказалось, что язва желудка и двенадцатиперстной кишки имелась у 8,4% больных с РЗ без отягощенного анамнеза и у 9,4% больных с отягощенным анамнезом. Наибольший процент больных с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки получали ацеклофенак, индометацин, диклофе-нак. Осложнения язвенной болезни на фоне приема НПВП выявлены у 3 (4%) больных РА, 2 из которых получали диклофенак. В группе больных АС и ОА осложнений язвенной болезни не зарегистрировано.
Одним из рациональных методов профилактики серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является комбинация НПВП с гастропротекторами. Однако только 25,3% пациентов с РА, 9,0% с АС и 13,4% с ОА принимали гастропротекторы. Таким образом, лишь 15,3% больных с РЗ проводили медикаментозную профилактику язв, ассоциированных с приемом НПВП, при этом наиболее часто пациенты получали антациды и ингибиторы протонной помпы (48,4 и 45,3% соответственно).
Наличие в последние 3 мес неприятных ощущений со стороны ЖКТ отмечало абсолютное большинство больных (рис. 4). При этом больные РА, получавшие ацеклофенак, и пациенты с ОА, принимавшие АСК, указывали на такие ощущения в 100% случаев.
При оценке наличия синдрома желудочной диспепсии у больных с РЗ в последние 3 мес в зависимости от длительности приема НПВП установлено, что большинство из них принимали НПВП более 1 года: 77,7% пациентов с РА, 100% с АС и 47,8% с ОА. У 100% пациентов, получавших ацеклофенак и индометацин более 1 года, имелся синдром желудочной диспепсии.
С одной стороны, столь печальная статистика, а с другой — успехи в изучении механизмов ульцерогенного действия НПВП стимулировали создание препаратов с низким потенциальным риском ЖКТ-осложнений. Первым таким препаратом стал мелоксикам, специально созданный для снижения риска развития осложнений со стороны ЖКТ, возникающих при использовании «традиционных» нНПВП [8]. Применение селективного НПВП (сНПВП) снижает
риск развития ЖКК и перфорации язв в 2 раза, эндоскопических язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки в 3 раза, а поражения тонкого кишечника в 3—4 раза [12, 19]. Мелоксикам является производным эноликовой кислоты и имеет большой период полувыведения: максимальная концентрация (Cmax) в плазме после приема 15 мг препарата достигается через 7 ч, время полувыведения — 2G—24 ч. Мелоксикам структурно отличается от других ЦОГ 2-ингибиторов, например коксибов, и связывается с верхней частью канала ЦОГ 2, а не с боковой частью фермента, как целекоксиб. Мелоксикам хорошо связывается с белками плазмы (99,5%) и легко проникает в синовиальную жидкость, в которой его уровень составляет 45—57% концентрации в плазме [1].
Эффективность мелоксикама в дозе 7,5—22,5 мг/сут хорошо доказана при кратковременном и длительном приме-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 5. Дни, проведенные в стационаре в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ вследствие приема различных НПВП, по данным исследований MELISSA и SELECT
нении у пациентов с основными РЗ: РА, А^ ОА, а также с острой и хронической болью в нижней части спины. Мело-ксикам не уступает по лечебному действию нНПВП дикло-фенаку, пироксикаму и напроксену [8].
Основным доказательством безопасности мелоксикама служат результаты масштабных рандомизированных клинических исследований MELLISA [6, 8, 20] и SELECT [6, 8, 21]. В первом исследовании участвовало около 9323 больных ОА, половина из которых в течение 28 дней принимала мелокси-кам по 7,5 мг/сут, вторая половина — диклофенак по 100 мг/сут. При схожей клинической эффективности частота любых нежелательных эффектов у больных, принимавших мелоксикам, оказалась достоверно меньшей благодаря тому,
что частота неблагоприятных событий, связанных с поражением ЖКТ, у них была в 1,5 раза ниже. Больных, принимавших мелоксикам, госпитализировали в связи с серьезными гастроэнтерологическими побочными эффектами в 3,6 раза реже; у меньшего числа из них по сравнению с леченными диклофенаком отмечалось повышение уровня печеночных ферментов и креатинина [6, 20]. В исследовании SELECT (8656 больных) сравнивали эффективность и безопасность при ОА 4-недельного курса лечения мелоксикамом в дозе 7,5 мг/сут и пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Эффективность препаратов в отношении интенсивности боли была сопоставимой, но число побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме пироксикама составило 15%, мелоксикама — лишь 10%, а частота тяжелых гастроэнтерологических поражений на фоне лечения пироксикамом была в 2,3 раза большей (рис. 5) [1, 6, 21]. Безопасность мелоксикама при основных РЗ была оценена в метаанализе 1999 г. [1, 22], который включал данные 10 исследований: мелоксикам имел преимущества перед диклофенаком, пироксикамом и напроксеном по числу осложнений со стороны ЖКТ (снижение риска на 36%); по частоте отмены из-за осложнений со стороны ЖКТ (снижение риска на 41%); по частоте перфораций язв, кровотечений из верхних отделов ЖКТ (снижение риска 48%); по частоте развития диспепсии (снижение риска на 27%).
В фармакоэкономическом исследовании безопасности мелоксикама по сравнению с другими НПВП у больных с факторами риска развития НПВП-гастропатии получено очевидное подтверждение достоверно лучшей его переносимости, в том числе в отношении развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ [1].
Таким образом, результаты многочисленных исследований [1, 20, 21, 23, 24] показывают, что мелоксикам (Мовикс) обладает отчетливой анальгетической и противовоспалительной активностью и является препаратом выбора при лечении пациентов с различными РЗ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чичасова Н.В. Мелоксикам в лечении хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Леч врач 2011;4:26—31.
2. Scott D. Textbook of rheumatology. Philadelphia, 1999.
3. Егорова О.Н., Белов Б.С., Балабанова Р.М. и др. Мелоксикам: перспективы применения при узловатой эритеме. Совр ревматол 2010;1:41—4.
4. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. M.: Литтерра, 2003;506 с.
5. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства — новый взгляд на эффективность и безопасность. Фар-матека 2004;7:26—33.
6. Елисеев М.С. Перспективы применения современного противовоспалительного препарата мелоксикам (амелотекс) в клинической практике. Совр ревматол 2008;4:54—6.
7. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammator drug-associated gastrointestinal injury Am J Мed 1998;104:23—9.
8. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009;168 с.
9. Simon D.L., Botting R.M., Hla T Cyclooxygenase izozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004;56:387—437.
10. Warner TD., Mitchel J.A. Cyclooxygenase: new
isoforms, new inhibitiors and new lessons from clinic. FASEB J 2004;18:790—804.
11. Fitzgerald G., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. New Engl J Med 2001;345:433—42.
12. Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в современной клинической практике: «за» больше, чем «против». Совр ревматол 2008;1:70—7.
13. Singh G. Recent consideration in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Мed 1998;105:31—8.
14. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugnice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004;4:33—41.
15. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-indused gastrointestinal injury. Curr Trear Options Gastroenterol 2006;9:147—56.
16. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и ре-цидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер арх 2008;5:62—6.
17. Brun J., Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of problem. Am J Мed 2001;110:12—3.
18. Zerib F. Treatment of NSAIDs related dyspepsia. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:73—6.
19. Dubosis R., Melmed G., Henning J. Guidelines for the appropriate use of nonsteroidal anti-inflam-
matory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:197—208.
20. Hawkey С., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:937—45.
21. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxi-cam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946—51.
22. Schoenfeld P. gastrointestinal safety of meloxi-cam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med 1999;107(6A):48S—54S.
23. Цветкова Е.С. Эффективность и переносимость ступенчатой терапии мовалисом (мело-ксикамом) при ревматических заболеваниях.
Тер арх 2004;76(12):78—80.
24. Цветкова Е.С. Оценка эффективности применения мовалиса при остеоартрозе и ревматоидном артрите (данные многоцентрового российского исследования). Науч-практич ревма-тол 2005;2:29—31.
']і І
КРАСОТА ДВИЖЕНИЙ -ДВИЖЕНИЯ БЕЗ БОЛИ
И ПРЕГРАД!
Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.
Применяется при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов сопровождающихся болевым синдромом:
• артрозы,
• остеоартроз
• ревматоидный артрит,
• болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит).
®
Регистрационное удостоверение № ЛСР-004672/09
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Еще раз о безопасности нимесулида
Р.М. Балабанова, Г.Г. Корешков, О.Н. Егорова, М.Е. Запрягаева
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
В настоящее время при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) большое внимание уделяется их безопасности. В первую очередь оценивают влияние НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, оценивают также риск влияния НПВП на функцию печени. Проведенный в НИИР РАМН ретроспективный анализ 179 историй болезни пациентов, страдавших ревматоидным артритом, не выявил гепатотоксических реакций при лечении найзом, в том числе при его комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, которые, как известно, обладают гепатотоксично-стью. Не более чем 2-кратное повышение уровня печеночных ферментов имело место у 7,8% пациентов, получавших найз, и у 10,2% — диклофенак.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, найз, диклофенак.
Контакты: Римма Михайловна Балабанова Ъа1аЪаноуа@ irramn.ru
Once more about the safety of nimesulide R.M. Balabanova, G.G. Koreshkov, O.N. Egorova, M.E. Zapryagayeva
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
When nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used, great attention is paid to their safety now. NSAIDs are primarily evaluated for their effects on the gastrointestinal mucosa, also assess the risk from NSAIDs on liver function. The retrospective analysis of 179 case histories of patients with rheumatoid arthritis, made at the Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, has revealed no hepatotoxic reactions in the treatment with nise alone and in combination with methotrexate or leflunomide, which are known to be hepatotoxic. There was not more than a 2-fold increase in the level of hepatic enzymes in 7.8 and 10.2% of patients receiving nise and diclofenac, respectively.
Key words: rheumatoid arthritis, nise, diclofenac
Contact: Rimma Mikhailovna Balabanova balabanova@irramn.ru
За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты значительные успехи, связанные с появлением новых препаратов, тем не менее нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) по-прежнему широко используются у таких больных [1]. Так, у пациентов с РА потребность в приеме НПВП с 1997 по 2007 г. оставалась практически на одном уровне: 47,3% против 44,7% [2]. В последние годы особое внимание уделяется не столько симптоматической эффективности НПВП, поскольку она хорошо доказана как для классических, так и селективных НПВП в отношении провоспалительного фермента циклооксигеназы 2 (ЦОГ 2), а выбору препарата и его безопасности. Все практикующие врачи хорошо знают об ульцеративном действии НПВП на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), в том числе на тонкий и толстый кишечник. Смертность от этих осложнений в 2—3 раза превышает летальные исходы у лиц, не получавших эту терапию [3]. Поэтому перед назначением НПВП необходим тщательный сбор анамнеза для выяснения возможных факторов риска развития осложнений со стороны ЖКТ и других, в основном сердечно-сосудистых, катастроф. В период лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами для предупреждения возникновения нежелательных явлений.
С внедрением в клиническую практику селективных НПВП (сНПВП) и профилактических мероприятий, направленных на снижение действия факторов риска, частота осложнений снизилась. Первым сНПВП был нимесулид, который используется почти четверть века. Его преимущество заключается в относительно слабом влиянии на ЦОГ 1
слизистой желудка, но при этом он подавляет ее активность в очагах воспаления и умеренно блокирует действие ЦОГ 2. Кроме того, нимесулид в отличие от неселективных НПВП не стимулирует выработку гистамина и тем самым не провоцирует развитие симптомов «аспириновой астмы».
В последние годы показано, что НПВП обладают не только ЦОГ-зависимым симптоматическим эффектом, но и в определенной степени подавляют иммунные реакции, что проявляется снижением активности провоспалитель-ных цитокинов (интерлейкина 6 — ИЛ 6 и фактора некроза опухоли а — ФНО а); металлопротеаз, фермента фос-фодиэстеразы IV, активирующего макрофагальную и ней-трофильную активность [4].
В большом числе работ, в том числе выполненных с позиций доказательной медицины, показана высокая эффективность нимесулида при острой и хронической боли, характерной для ревматоидного артрита (РА), остеоартроза (ОА), псориатического артрита, а также при боли в нижней части спины и др. [5, 6].
В Российской Федерации безопасность одного из генериков нимесулида — найза изучена О.Н. Минушкиным [7], который оценил его влияние на слизистую ЖКТ у 600 больных, получавших препарат в течение 1—3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.
Продолжается дискуссия на тему гепатотоксичности ни-месулидов. Анализ данных литературы, касающихся поражения печени при использовании НПВП, показал, что внутри-
V Dr. Reddy's
Найз*
Нестероидный противовоспалительный препарат нового поколения
(селективный ингибитор ЦОГ-2)
4.
UU 645 69
упаковок препарата с 2002 года
w
171
Доверие,
основанное на опыте
ic Данные продаж бренда Найз за период 1 квартал 2002 - 1 квартал 2009, Количество указано в упаковках.
Источник: ЦМИ «Фармэксперт» - Мониторинг розничных продажЛС в России
Представительство фирмы «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.» 115035, Москва, Овчинниковская наб., д. 20, стр. 1 Тел.: (495) 795 3939, 783 2901. Факс: (495) 795 3908. www.drreddys.ru. E-mail: inforus@drreddys.com
РЕКЛАМА. Информация для медицинских работников
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
печеночный холестаз или острая печеночная недостаточность при их регулярном приеме диагностируется у 1 (0,01%) из 10 тыс. больных [8]. В 2007 г. орган фармакологического надзора Европейского союза (ЕМЕА) рекомендовал лишь ограничить прием нимесулида дозой <200 мг/сут в течение не более 15 дней. За рубежом (в тех странах, где разрешено применение нимесулида) выпускаются упаковки по 30 таблеток. В России упаковка найза содержит не более 20 таблеток.
По данным K. Rainsford [9], при приеме нимесулида не более 1 мес 2-кратное и более повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза — ACT и ала-нинаминотрансфераза — АЛТ) отмечено у 0,4% больных, а при более длительном лечении — не более чем у 1,5%.
В популяционном исследовании, проведенном итальянскими исследователями [10], частота серьезных осложнений при приеме нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. пациентов/лет, диклофенака — 39,2, ибупрофена — 44,6 и ке-тоpолaка — 66,8.
На российском фармакологическом рынке нимесулиды присутствуют более 10 лет. В НИИР РАМН неоднократно изучались эффективность и безопасность нимесулидов при ОА, РА, подагре [11—13].
Настоящее исследование основано на ретроспективном анализе 179 историй болезни пациентов с РА, проходивших лечение в НИИР РАМН и получавших в качестве симптоматической терапии найз, мовалис или диклофенак. Большинство больных (149) составили женщины в возрасте 55,7+12,6 года. Длительность болезни достигла в среднем 5,1±4,З года. Функциональное состояние печени оценивали по уровню печеночных ферментов (АЛТ, ACT), структуру печени — на основании данных сонографии на аппарате Voluson-730 PRO.
По данным анамнеза, 4 пациентки перенесли гепатит А, еще 4 — гепатит В и 3 — гепатит C. Ни у одной из них не был повышен уровень АСТ и АЛТ Всего в группе повышенный уровень АЛТ выявлен в 11 случаях, АСТ — в 4, но это повышение превышало норму не более чем в 2 раза. Усиление эхоген-ности структуры печени отмечено у 71,6% обследованных.
Треть больных (64) получала найз в дозе 200 мг/сут; 26 — мовалис по 15 мг/сут и 39 — диклофенак (в основном генерические формы).
Из 64 пациентов, получавших найз в качестве симптоматического средства, повышение АСТ зафиксировано у 2, АЛТ — у 5. Однако объяснять это повышение только приемом найза не обосновано, так как эти больные в качестве «базисного» препарата принимали метотрексат — МТ (3), араву (1) или сульфасалазин (1). Монотерапию найзом получали только 9 больных; найз в сочетании с метотрексатом (МТ) — 35, с аравой — 11, с плаквенилом, сульфасала-зином — единичные пациенты.
Среди больных, получавших мовалис в дозе 15 мг/сут, 16 принимали этот препарат комбинации с МТ или аравой. Повышение уровня АЛТ выявлено у 1 пациента, леченного комбинацией мовалиса с МТ еще у 1 больной, получавшей монотерапию мовалисом, зафиксировано повышение уровня АСТ и АЛТ.
В группе больных, леченных мовалисом или диклофе-наком, увеличение уровня АЛТ отмечено у 3 (у них НПВП комбинировали с аравой). У 1 пациентки, получавшей в качестве базисного препарата МТ, наблюдалось повышение АСТ и АЛТ.
Таким образом, у больных РА, леченных НПВП, практически в равном процентном соотношении отмечено повышение уровня печеночных ферментов (при приеме найза — у 7,8%, мовалиса — 7,7%), несколько чаще (10,2% случаев) эти изменения регистрировали при приеме диклофенака. Следует подчеркнуть, что повышение уровня печеночных ферментов было незначительным и не потребовало изменения схемы лечения. Не выявлено зависимости между этими нарушениями и сонографическими изменениями (усилением эхогенности структуры печени), а также длительностью приема препаратов.
Проведенный анализ свидетельствует о том, что найз как генерик нимесулида не зарекомендовал себя как гепатоток-сичный препарат, даже при сочетанном применении с МТ или аравой. Однако следует помнить, что при выборе препаратов из группы нимесулидов в качестве симптоматического анальгетического средства нужен тщательный мониторинг за функциональным состоянием печени, особенно при длительном лечении (более 15 дней). Если же в анамнезе у пациента имеются отягощающие факторы, особенно злоупотребление алкоголем, от приема нимесулидов следует воздержаться.
1. Балабанова Р.М. Сохранится ли роль НПВП в эру биологических агентов. РМЖ 2006;4:278-81.
2. Ziegler S., Huscher D., Karberg K. et al. Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997-2007: results from the National Datebase of the German Collaborative arthritis Centers. Ann Rheum Dis 2010;69:1803-8.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП: влияние стандартных факторов риска. Тер арх 2008;5:62-6.
4. Rainsford K. Current status of the therap-ertic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006;14:120-37.
5. Kriegel W., Korff K., Ehrlich I. et al. Double-blind study comparing the long-term
ЛИТЕРАТУРА
efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in paticuts with osteoarthritis. Int J Clin Pract 2001;55:510-14.
6. Pohjolaineu T., Jekunen A., Autio L. et al. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective auti-inflammutory drug nimesulide, results of a raudomesed, doubleblind comparative trial versus ibuprofen.
Spine 2000;25:1579-85.
7. Минушкин О.Н. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Науч практич ревматол 2003;5:72-6.
8. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Науч практич ревматол 2004;1:34-7.
9. Rainsford K. Nimesulide - a multifactorial
approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus.Cur Med Res Opin 2006;22:1161-70.
10. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxisity associated with nimesulide and other NSAID-s. Br Med J 2003;327:18-22.
11. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Бра-тыгина Е.А. и др. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ 2009;17:1466-72.
12. Кудаева Ф.М. Место нимесулида (Найза) б ревматологии. ^вр ревматол 2011;1:63-6.
13. Каратеев А.Е. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов: что мы узнали б 201G году? GaBp ревматол 2011;1:79-83.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Неврологические проявления системных ревматических заболеваний. Возможности фармакологической коррекции
Т.А. Раскина, В.А. Семенов, М.В. Королева, М.В. Летаева
ГБОУВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово
Объединение усилий ревматологов и неврологов в изучении клинических особенностей системных ревматических заболеваний (РЗ) способствовало развитию междисциплинарного направления, которое можно определить как «нейроревматология». Поражение нервной системы при РЗ проявляется разнообразными симптомами и синдромами со стороны центральной и периферической нервной системы, что требует правильной оценки неврологической патологии и адекватной терапии.
Ключевые слова: нейроревматология, ревматические заболевания, неврологические проявления, актовегин.
Контакты: Марина Валерьевна Королева 576078@mail.ru
Neurological manifestations of systemic rheumatic diseases. Possibilities of pharmacological correction T.A. Raskina, V.A. Semenov, M.V. Koroleva, M.V. Letayeva
Kemerovo State Medical Academy
To join the efforts of rheumatologists and neurologists to study the clinical features of systemic rheumatic diseases (RD) contributed to the development of an interdisciplinary area that can be denoted as neurorheumatology. Nervous system lesion in RD is manifested by diverse symptoms and syndromes of the central and peripheral nervous system, which requires the correct evaluation of neurological abnormalities and adequate therapy.
Key words: neurorheumatology, rheumatic diseases, neurological manifestations, actovegin. Contact: Marina Valeryevna Koroleva 576078@mail.ru
Нейроревматология — междисциплинарное клиническое направление, выделение которого способствовало целенаправленному изучению неврологических и психических проявлений системных ревматических заболеваний (РЗ) и разработке дифференцированных подходов к их диагностике и лечению [1].
Значительный вклад в развитие нейроревматологии внесли исследования В.В. Михеева [2] и В.А. Насоновой [3], в разные годы проводившиеся в НИИР РАМН. Несомненным достижением нейроревматологии как самостоятельного клинического направления явилось создание Американской коллегией ревматологов, а также мультидисципли-нарным нейропсихиатрическим комитетом по системной красной волчанке (СКВ) номенклатуры нейропсихических синдромов данного заболевания [4].
За последние 50 лет наиболее важными факторами, способствовавшими развитию нейроревматологии, стали:
• внедрение в клиническую практику глюкокортикои-дов (ГК) и других иммуносупрессивных препаратов;
• создание методов лабораторной, нейрофизиологической и нейровизуализационной диагностики для выявления системных РЗ и их неврологических симптомов;
• установление роли антител к фосфолипидам в развитии тромботических церебральных нарушений у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и другими системными РЗ.
Открывшиеся возможности ранней диагностики и проведения дифференцированного лечения в зависимости от формы и клинических особенностей РЗ привели к появлению более благоприятных (по течению и прогнозу) форм данной патологии [1].
Ревматические болезни характеризуются развитием аутоиммунных процессов против антигенов почти всех органов и тканей организма, что сопровождается образованием аутоантител с органонеспецифическими свойствами. Аутоиммунные процессы осуществляют информационный обмен между нейроэндокринной и иммунной системами, при этом главную роль играют аутоантитела к гормонам, медиаторам и их рецепторам. Доказана возможность синтеза лимфокинов и монокинов в клетках нейроэндокринной системы, получены данные о взаимосвязи нейрогенной регуляции функций иммунитета и их нарушений и показано, что свойством нейросекреции обладает вся ЦНС и периферическая нервная система. Влияние иммунной и нервной систем друг на друга реализуется через рецепторные структуры клеток, при взаимодействии которых создаются связи «рецептор—рецептор» и формируется молекулярный механизм совместной работы обеих систем [5].
Функционирование клеток и сигнальная информация обеспечиваются медиаторами и нейротрансмиттерами в обеих системах, между нервной и иммунной системой происходит обмен информацией с помощью цитокинов, стеро-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
идов и нейропептидов [6, 7]. Таким образом, доказаны общность и взаимосвязь нервной и иммунной систем, сходство их структур и функций и обосновано развитие нового направления современной иммунологии — нейроиммунологии [8]. Широкий диапазон неврологических синдромов при аутоиммунных системных заболеваниях позволяет рассматривать их как модели для изучения патогенетической роли иммунных механизмов поражения ЦНС и периферической нервной системы [5].
Потенциальными мишенями для аутоиммунной агрессии могут быть различные антигены нервной ткани, включая миелин, в том числе ассоциированный с гликопротеином, и его основной белок, ганглиозиды, белок ядер нейрональных клеток и др. [9]. Так, мишеневидные антигены при нейролюпусе представлены антигенами нейрональной ткани, рибосомальным Р-белком, рДНК, малым ядерным рибонуклеопротеидом, а также анионными фосфолипидами при АФС, что обусловливает широкий спектр неврологической симптоматики при данной патологии [10, 11].
По данным разных авторов, частота поражения нервной системы при РЗ колеблется от 40 до 70% и более, если учитывать психические синдромы и головную боль. Неврологические синдромы включены в классификационные критерии системных васкулитов, опубликованные Американской коллегией ревматологов в 1990 г., в диагностические критерии и критерии активности СКВ, а также в ряд других диагностических критериев, в частности узелкового полиартериита у детей. Неврологические нарушения при РЗ требуют проведения дифференциальной диагностики и назначения адекватного лечения совместно ревматологом и неврологом [5].
Диагностические критерии неврологических поражений при СКВ включают в себя судороги или психозы. Поражение ЦНС обусловлено в основном сосудистой патологией, к которой относят васкулопатию, тромбозы, истинные васкулиты, инфаркты и геморрагии [10]. Описаны разные виды судорожных припадков: большие, малые, по типу височной эпилепсии, а также гиперкинезы. При ЦНС-люпусе наблюдается головная боль по типу мигрени, устойчивая к анальгетикам, но отвечающая на лечение ГК. Параличи черепных нервов обычно сопровождаются офтальмоплегией, мозжечковыми и пирамидными симптомами и нистагмом. Имеют место зрительные нарушения, преходящие нарушения мозгового кровообращения. Острый поперечный миелит встречается редко и имеет неблагоприятный прогноз.
При системной склеродермии (ССД) неврологический синдром представлен в основном полиневритическими проявлениями, связанными с сосудистыми изменениями и фиброзными процессами в соединительной ткани. Для узелкового полиартериита характерны множественные мононевриты, для гранулематоза Вегенера — асимметричная полинейропатия, для неспецифического аортоартериита — дисциркуляторная энцефалопатия и нарушения мозгового кровообращения [5].
В исследовании Ю.В. Грачева [1] представлены результаты неврологического обследования более 230 больных с системными РЗ: СКВ, первичным и вторичным АФС, ССД, болезнью Шегрена, ревматоидным артритом (РА) и первичными системными васкулитами (главным
образом гигантоклеточным артериитом). Больные наблюдались в клинике НИИР РАМН с 2000 по 2004 г. Исследование включало в себя скрининговые, селективные, а также проспективные клинические подходы. Для унификации методики обследования был разработан врачебный опросник для первичного неврологического осмотра больных с системными РЗ. С учетом клинических показаний дополнительно проводились нейровизуализирующие и электромиографические исследования. В работе было показано, что неврологические и психические расстройства — двигательные, сенсорные, когнитивные и аффективные — являются типичными клиническими признаками системных РЗ. Субклинические или явные неврологические нарушения характерны для большинства РЗ, особенно протекающих с полисистемными проявлениями. В зависимости от выраженности неврологические расстройства в одних случаях «перекрываются» другими признаками РЗ и длительное время остаются нераспознанными, в других — становятся клинически значимыми и даже доминирующими и иногда являются основной причиной летального исхода. Тяжелые неврологические нарушения, ведущие к инвалидизации больных, развиваются при СКВ, первичном и вторичном АФС, болезни Шегрена, РА и первичных системных васкулитах [1].
Полисиндромный характер проявлений системных РЗ существенно отягощает субъективное восприятие (самим больным) сочетанной неврологической и соматической патологии. Очевидно, этим объясняется то, что неврологические нарушения уже на первом этапе развития сопровождаются аффективной и другой психопатологической симптоматикой. При хроническом, а также прогрессирующем течении системных РЗ неврологические нарушения неотделимы от пограничных психических и когнитивных расстройств. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения ЦНС эти расстройства в большей степени становятся органически обусловленными «психоорганическими» [1].
Системные РЗ, такие как СКВ, болезнь Такаясу, узелковый полиартериит, играют важную роль в развитии сосудистых заболеваний головного мозга. В работе Н.В. Пизовой и Н.Н. Спирина [12] представлены результаты исследования 329 больных с различными формами РЗ, для которых характерно развитие первичных или вторичных васкулитов и васкулопатий. Период наблюдения составил
1—17 лет. В ходе исследования установлена распространенность острых нарушений мозгового кровообращения при РЗ. Частота преходящих нарушений мозгового кровообращения составила 12,2%, инсультов — 30,1%. Показано, что у больных с хроническим течением СКВ наблюдаются уменьшение количества преходящих нарушений мозгового кровообращений и нарастание частоты развития инсультов.
У больных СКВ частота преходящих нарушений мозгового кровообращения возрастала при развитии патологии сердца, сопровождавшейся уменьшением сердечного выброса. В группе больных ССД на первом году заболевания инсульты не возникали. Частота инсультов была максимальной через 2—5 лет после начала заболевания (33,3%), уменьшалась на 6-10-м году и вновь увеличивалась после 10 лет существования ССД. При ССД преходящие нарушения мозгового кровообращения и инсульты наблюда-
Мусоте± а ТакмЬ Согп рапу
энергия жизни
Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений
• Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция).
• Диабетическая полиневропатия.
• Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия.
• Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром диабетической стопы, пролежни, обморожения).
Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.
Краткая информация по медицинскому применению препарате Актовагин:
Регистрационные номера: ГШ 14635/01 от 26.02.08; ГМ 014635/01 от 19.11.10; ГШ 014635/04 от 19.12.07; ГМ 014635/04 от 26.11.10; ГМ 14635/03 от 19.12.07; ГМ 14635/03 от 11.01.10; ГМ 14635/03 от 18.10.10; ГМ 014635/02 от 14.03.08.ТЬрговое название - Акговегин. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят.
Формы выпуска: раствор для инъекций - 40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий -4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Прошвопоказания: гиперчувствительность к препарату Акговегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест - 2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250-500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках - по 1-2 таблетки 3 раза в сути перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания, продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Информация для специалистов здравоохранения.
ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. www.actovegin.ru
Телефон: +7 (485) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25 www.nycomed.ru
Дата выпуска рекламы: ноябрь 2011.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
лись при минимальной (соответственно 5,9 и 29,4%) и умеренной (16,7 и 16,7%) активности РЗ. При первичных системных васкулитах частота преходящих нарушений мозгового кровообращения и инсультов была максимальной в первые 5 лет и после 10 лет существования болезни. Частота нарушений мозгового кровообращения и инсультов нарастала с повышением активности заболевания, а также по мере его хронизации. Эта же тенденция наблюдалась и у больных узелковым полиартериитом. Возникновение повторных инсультов у них было связано с развитием и/или нарастанием ангиосклеротических процессов. При неспецифическом аортоартериите преходящие нарушения мозгового кровообращения встречались у 55% больных, половина из которых перенесла инсульт. Высокая частота острых нарушений мозгового кровообращения при неспецифическом аортоартериите, вероятно, связана с развитием острого стенотического процесса и снижением адаптационных реакций организма на это повреждение. Возникновение преходящих нарушений мозгового кровообращения преимущественно в вертебрально-базилярном бассейне можно объяснить синдромом обкрадывания, который развивался в ответ на стенозирова-ние артерий каротидного бассейна, наиболее часто вовлекаемых в патологический процесс на первых этапах. Таким образом, в ходе исследования показана различная частота преходящих нарушений мозгового кровообращения и инсультов на разных стадиях развития РЗ. Острые нарушения мозгового кровообращения возникали уже в первый год манифестации РЗ: преходящие нарушения мозгового кровообращения — у 10,2% больных, инсульт — у 20,5%. В последующие 5 лет частота острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения прогрессивно увеличивалась (до 14,6 и 37,8% соответственно) [12].
Исследование, проведенное Н.П. Шилкиной и соавт. [5], включало 229 больных с различными формами РЗ, среди которых 110 страдали системными заболеваниями соединительной ткани: 88 больных — СКВ, 22 — ССД и 119 — системными васкулитами, в том числе 21 — облитерирую-щим тромбангиитом, 27 — узелковым полиартериитом, 32 — неспецифическим аортоартериитом, 15 — геморрагическим васкулитом, 2 — гранулематозом Вегенера и 22 — другими формами. Проведены детальное неврологическое исследование, ультразвуковая транскраниальная допплерография сосудов мозга, реоэнцефалография, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, электроэнцефалография, исследование иммунного статуса. У большинства больных заболевания дебютировали кожным (50,6%), суставно-мышечным (35,4%) и сосудистым (27,1%) синдромом. Органные поражения в дебюте зарегистрированы у 7% больных, синдром артериальной гипертензии — у 5,2%, лихорадка — у 7,0%, гематологические нарушения — у 7,9%; неврологические расстройства (моно- и полиневропатия и синдром энцефаломиелополи-радикулоневрита) — у 12,2%. Начало заболевания с поражения периферической нервной системы было особенно характерно для узелкового полиартериита и наблюдалось у 30% больных. При поражении в дебюте заболевания ЦНС наблюдались цефалгический (10,5%) и вестибулярный (6,3%) синдромы (чаще при неспецифическом аортоарте-риите). Вовлечение ЦНС имелось у 96 (41,9%) пациентов и было особенно выраженным при СКВ, неспецифическом
аортоартериите, узелковом полиартериите. Цереброваскулярная патология была доминирующей в клинической картине болезни у 34,7% пациентов. Иногда разнообразные симптомы поражения ЦНС развивались задолго до появления полисиндромной картины заболевания. Основными при цереброваскулярной патологии были следующие синдромы: цефалгический (82%), астенический (76%), вестибулярно-атактический (80%), пирамидный (74%), вегетативно-сосудистой недостаточности (69%), диссомнический (79%) и базально-оболочечный (37%), гипоталамической дисфункции (34,7%). Эта неврологическая симптоматика часто сочеталась с симптомами сосудистой недостаточности головного мозга, которые объединялись синдромом дисциркуляторной энцефалопатии I (11%), II (26,4%) или III (8%) степени [5].
Выделены следующие особенности неврологической патологии у больных с системными РЗ [1]:
• полиморфизм клинической картины, обусловленный сочетанием неврологических и соматических нарушений, особенно у больных с двигательными нарушениями вследствие ревматического поражения мышц и суставов;
• множественное и многоуровневое поражение нервной системы, сопровождающееся развитием моно- и полиневропатии, миелопатии и энцефалопатии, часто обусловленной мультифокальным поражением головного мозга;
• высокая частота неврологических нарушений в молодом возрасте (первое нарушение мозгового кровообращения у больных с СКВ и АФС нередко возникает до 25 лет);
• быстрый и значительный регресс острой неврологической симптоматики под влиянием ГК и цитостатиков и отсутствие такового при проведении традиционного неврологического лечения;
• возможность частичного или полного регресса неврологических и психических нарушений у больных с длительной ремиссией РЗ (наиболее заметное обратное развитие неврологической симптоматики наблюдается при небольшой продолжительности заболевания, особенно после однократного обострения).
Течение неврологической патологии в большинстве случаев связано с периодами обострения и ремиссии основного заболевания. При этом может наблюдаться острое, ремиттирующее или хроническое течение неврологических расстройств. Однако развитие неврологических расстройств не всегда зависит от активности системного РЗ. В частности, при сформировавшейся симптоматической артериальной гипертензии возможно развитие острых церебральных нарушений в период компенсации основного заболевания [1].
В основу систематики неврологических и психопатологических проявлений, предложенной Ю.В. Грачевым, был положен топический признак, согласно которому выделено три группы неврологических форм и синдромов, вызванных поражением головного, спинного мозга и периферической нервной системы. Неврологические проявления системных РЗ обычно представляют собой сочетание так называемых центральных и периферических неврологических нарушений.
При многих заболеваниях ЦНС и периферической нервной системы развиваются нарушения окислительновосстановительных процессов, метаболизма и энергети-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ческого обеспечения на клеточном уровне. Образовавшиеся свободные радикалы оказывают непосредственное действие на ткани мозга и запускают процессы будущих повреждений клеточных мембран, приводя к митохондриальной дисфункции [13]. В связи с этим важнейшее значение в резистентности нервной ткани играет состояние биоэнергетики митохондрий.
Для улучшения перфузии ткани мозга и защиты клеток от повреждения используется нейропротекция. К нейропротекторам относятся вещества разных фармакологических групп, оказывающие антигипоксическое и антиоксидантное действие, которые, устраняя гипоксию, обеспечивают аэробный путь гликолиза и активацию метаболизма с образованием высокоэнергетических макроэргов, опасность появления свободных радикалов нивелируется их антиоксидантными свойствами. Выбор препаратов определяется не только их патогенетическими механизмами, но и клинической эффективностью и, что не менее важно, безопасностью.
Актовегин, оказывающий комплексное действие на клетки, широко применяется в лечении различных заболеваний нервной системы. Было установлено, что в клетках различного происхождения под влиянием актовегина увеличивается потребление глюкозы и улучшается утилиза-
ция кислорода. Это способствует активизации энергетических процессов в клетке и влияет на ее функциональный метаболизм. Эффективность применения актовегина доказана у больных с выраженным кислородным дефицитом, очаговой неврологической симптоматикой, диффузной церебральной ишемией. Актовегин воздействует непосредственно на клеточный метаболизм путем увеличения потребления глюкозы, которая особенно необходима клеткам головного мозга. Способность актовегина активизировать обмен веществ и восстанавливать метаболизм нервной ткани делает патогенетически оправданным его применение при различных повреждениях головного мозга. Широта терапевтического действия, а также близость химико-биологической структуры к составу плазмы делают применение актовегина практически безопасным, в том числе в комбинации с препаратами других фармакологических групп. Совместное действие актовегина с целым рядом препаратов позволяет достоверно увеличить анти-гипоксический эффект терапии.
Таким образом, патология нервной системы при РЗ нередко определяет прогноз, клиническую картину и качество жизни больных, а также требует обязательного сочетанного применения базисной противовоспалительной терапии, ан-гио- и нейропротекторов.
1. Грачев Ю.В. Нейроревматология — междисциплинарное клиническое направление. Характеристика и классификация неврологических проявлений системных ревматических заболеваний. Нейронауки 2005;1:54—7.
2. Михеев В.В. Коллагенозы б клинике нервных заболеваний. М.: Медицина, 1971.
3. Насонова В.А. ^стемная красная волчанка. М.: Медицина, 1972.
4. American college of rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthr Rheum 1999;42:599—608.
5. Шилкина Н.П., ^ирин Н.Н., Дряжен-кова И.В. Диагностика и лечение пораже-
ЛИТЕРАТУРА
ний нервной системы при ревматических заболеваниях. Леч врач 2009;4:16-8.
6. Нейроэндокринология. Под ред. Е.И. Ма-ровой. Ярославль: Диа-пресс, 1999.
7. Stenberg Е.М. Neuroendocrine regulation of autoimmune inflammatory diseases. J Endocrinol 2001;169(3):429—35.
8. Насонова В.А., Иванова M.M., Калашникова Е.А. и др. Актуальные проблемы нейроиммунологии. Вестн РАМН 1994;1:4-7.
9. Мотовилов А.А., Травина И.В., Прока-зова Н.В. и др. Антитела к нейтральным гликосфинголипидам и ганглиозидам у больных системной красной волчанкой с поражением центральной нервной систе-
мы. Клин ревматол 1995;1:36-8.
10. Иванова М.М. ЦНС-люпус: проблемы и достижения (результаты 10-летнего клинико-инструментального исследования) Тер арх 2001;5:25-9.
11. Kawakatsu S., Wada Т. Rheumatic disease and depression. Nippon Rinsho 2001;59(8):1578-82.
12. Пизова Н.В., Спирин Н.Н. Острые нарушения мозгового кровообращения при системных ревматических заболеваниях. Журн неврол и психиатр 2006;6:16-9.
13. Калвах П. Гибель ишемизированной ткани: сопоставления визуализации и гистологии. Журн неврол и психиатр (приложение «Инсульт») 2003;9:26.
Нестероидные противовоспалительные препараты: основа лечения анкилозирующего спондилита
А.А. Годзенко
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Представлены патоморфологические аспекты анкилозирующего спондилита (АС), значение нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии АС. Данные клинических исследований демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость ацеклофенака (аэртала) при АС.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, нестероидные противовоспалительные препараты, ацеклофенак.
Контакты: Алла Александровна Годзенко alla1106@mail.ru
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a basis for the treatment of ankylosing spondylitis
A.A. Godzenko
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The paper describes the pathomorphological aspects of ankylosing spondylitis (AS) and the value of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in its therapy. Clinical trials demonstrate the high efficacy of aceclofenac (aertal) in AS.
Key words: ankylosing spondylitis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aceclofenac.
Contact: Alla Aleksandrovna Godzenko alla1106@mail.ru
В течение последнего десятилетия проводились серьезные исследования, касающиеся морфогенеза, клинических проявлений и других теоретических и клинических аспектов анкилозирующего спондилита (АС). Данные магнитнорезонансной томографии и гистологические исследования позволяют предполагать, что главная мишень иммунного ответа при АС - граница хрящевой и костной ткани, включая инсерции сухожилий и связок в кости (энтезисы), а также субхондральная кость [1]. При этом воспалительный процесс первично наблюдается в костной ткани (остеит), и лишь позже поражаются суставной хрящ, синовиальная оболочка, капсула сустава и связки. Кроме того, к особенностям патоморфологических изменений при АС можно отнести развитие хронического синовита пролиферативного типа, хондроидной метаплазии суставной капсулы, синовиальной оболочки, связок с их последующей оссификацией, возможность анкилозирования «корневых» и периферических суставов без выраженного синовита [2]. Таким образом, развитие патологического процесса при АС отличается от такового при ревматоидном артрите (РА), при котором воспаление первично локализовано в синовии.
При АС, согласно данным недавних исследований, инфильтрация мононуклеарами и остеокластами связана с присутствием хрящевой ткани на поверхности сустава. Помимо воспаления, АС характеризуется новообразованием костной ткани с формированием синдесмофитов, которое чаще развивается в аксиальном скелете в местах воспалительного костного отека.
Упрощенно последовательность структурных изменений в позвоночнике можно представить следующим образом: активный воспалительный процесс в углах тел позвонков (спондилит) сменяется эрозивным повреждением костной ткани; вследствие репаративных процессов костные дефекты заполняются фиброзной тканью; последующая стадия — костная пролиферация с осси-фикацией фиброзной ткани и образованием синдесмофитов (см. рисунок).
В соответствии с этой схемой костеобразование невозможно без предшествующего воспаления. Однако ряд исследований показывает, что осси-фикация может развиваться в отсутствие явных признаков воспаления -при так называемом low grade (субкли-ническом) воспалении, тем более что воспаление, как известно, в целом тормозит остеопролиферацию [3]. Как взаимосвязаны воспаление и костеобразование при АС, является ли чрезмерное костеобразование специфиче-
ским свойством АС или это часть физиологического репа-ративного механизма - вопрос, требующий длительного изучения.
По-видимому, патоморфологические особенности АС обусловливают отличный от РА ответ на проводимую медикаментозную терапию. Давно известно, что у большинства пациентов с АС традиционная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) дает хороший результат, в то время как при системном применении глю-кокортикоидов (ГК) редко наблюдается яркий эффект, особенно при преобладании воспалительного процесса в осевом скелете. Действие НПВП настолько отчетливо, что этот признак служит одним из критериев постановки диагноза спондилоартрита.
Вместе с тем существует мнение о способности НПВП оказывать не только симптоматическое действие, но и положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование АС. В 2004 г. van der Heijde D. и соавт. [4] сообщили о результатах проспективного изучения влияния длительной терапии НПВП на рентгенологические проявления АС. Исследование проведено у 215 пациентов с АС, которым для длительного приема назначали целекоксиб в дозе 200 мг/сут или кетопрофен 200 мг/сут. Одной группе пациентов рекомендовали принимать НПВП постоянно, а другой - только по мере необходимости. Наблюдение продолжалось 2 года. В динамике оценивали рентгенограммы шейного и поясничного отделов позвоночника, а также активность АС, функцию позвоночника и нежелательные явления. Установлено, что средние величины рентгенологических изменений были достоверно меньше у пациентов, принимавших НПВП постоянно. При этом существенных различий в степени клинической активности АС и частоте нежелательных явлений в двух группах пациентов не выявлено. НПВП при АС придается более важная роль, чем при ревматоидном артрите (РА) или
It
Г.
тщ
Воспаление
Эрозивное повреждение кости, заполнение костных дефектов фиброзной репаративной тканью
Остеопролиферация, оссификация фиброзной ткани
Последовательность структурных изменений в позвоночнике (J. Sieper, 2008)
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
л
о
'О
к
о
р
п
а
н
м ни
о 15 ж « а *
о
д
н
и
а
к
ена
фен
о
л
к
е
ц
а
кС
"& V
я> ж
« Н о Рч 0§;
« | I * & *
£ §
СО
РО
г-^ чо, о" сТ
^ Г-^
оп"
О сл
^ *
, ш СЧ СЧ
8 ! £ я «5 л лК ^ £? а Ь К
О "
И о
М К
-А
^ СП
г--, <* о" сТ
сч' сч'
■З-В
£ ^ 8 * м м
аз л п « л « а л
< К
V
а
V
а
ч «. со ^ аз « £ £ а а
СЧ -н
1-н и
ъ ъ
Й с и ^
§8 X
Ко О
3 ^ ||
3 *
с !
х
§ § й а X о
'—1 О 1—' <73 1—'
а
> 13
М
с
Е
й 1/^ К О,
О О
Ч V
3 ^
остеоартрозе, при которых эти препараты рассматриваются исключительно как симптоматические. У больных АС терапия НПВП позволяет достигнуть лечебного эффекта в среднем значительно чаще, чем при РА. Нельзя исключить возможность влияния терапии этими препаратами на течение и исходы АС. Поэтому проблема совершенствования применения НПВП у больных АС остается актуальной.
Отмечено, что наибольшей эффективностью при АС обладают фе-нилбутазон и производные индолук-сусной кислоты. Тем не менее значительное число побочных эффектов этих препаратов (в первую очередь нарушения деятельности желудочнокишечного тракта — ЖКТ отрицательное нефрогенное действие, гемо-динамические нарушения), а также необходимость их многолетнего приема при этом заболевании делает важным поиск новых препаратов, одновременно эффективно уменьшающих боль и воспаление и обладающих хорошей переносимостью. Шагом вперед на пути поиска относительно безопасных НПВП явилось внедрение в клиническую практику препаратов, преимущественно подавляющих продукцию циклооксигеназы (ЦОГ) 2 — изофермента, катализирующего синтез простагландинов, участвующих в воспалительном процессе. Это так называемые селективные НПВП: мело-ксикам, целекоксиб, нимесулид. Применение этих препаратов позволяет существенно снизить частоту побочных эффектов, главным образом гастропатий и нефропатий.
Тем не менее установлено, что селективное ингибирование ЦОГ 2 оказывает незначительный эффект при острой боли, поскольку в этих случаях концентрация ЦОГ 1 возрастает в 3—4 раза [5]. При воспалительных ревматических заболеваниях селективные ингибиторы ЦОГ 2 эффективны только в очень высоких дозах. При этом происходит одновременное подавление синтеза ЦОГ 1 и нивелируется преимущество этих препаратов. Таким образом, оптимальным сочетанием анальге-тического и противовоспалительного эффекта обладают препараты, ингибирующие как ЦОГ 1, так и ЦОГ 2. Одним из таких препаратов с выраженным противовоспалитель-
ным и анальгетическим действием и хорошей переносимостью является производное фенилуксусной кислоты ацеклофенак (аэртал).
Аэртал выпускается в таблетках по 100 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг 2 раза в день. Ацеклофенак имеет простой фармакокинетический профиль, он быстро и полностью всасывается после перорального приема, даже если таблетка принимается вместе с пищей. Пик концентрации препарата в плазме достигается через 1—3 ч после приема, период полувыведения — 4 ч. Как и другие НПВП, ацеклофе-нак активно связывается с белками плазмы (>99%). Ацеклофенак циркулирует в организме преимущественно в виде метаболитов, из которых наиболее значимым является 4-гидроксиацеклофенак, и элиминируется преимущественно с мочой [6]. Фармакокинетический профиль препарата практически не различается после приема однократной дозы и при повторных приемах, а также в разных возрастных группах. У больных с недостаточностью функции печени отмечено замедление фармакокинетики ацеклофена-ка, в связи с чем таким пациентам рекомендуется принимать половину стандартной дозы. Существенных изменений фармакокинетики препарата при умеренной почечной недостаточности не обнаружено, но, поскольку ацеклофенак экскретиру-ется преимущественно почками, в этом случае рекомендуется тщательный контроль функции почек. Препарат проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 50% плазменной. Терапевтическая эффективность ацеклофе-нака сопоставлялась с таковой плацебо и других НПВП в ряде исследований при различных ревматических заболеваниях, в том числе при серонегативных спондилоартритах. При АС ацеклофенак сравнивали с индометацином, теноксикамом, на-проксеном (см. таблицу).
В 12-недельном сравнительном исследовании ацеклофенака и ин-дометацина 310 пациентов с АС рандомизированно получали ацек-лофенак 200 мг/сут или индомета-цин 100 мг/сут [7]. В обеих группах значительно улучшились все клинические параметры, включая боль,
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
утреннюю скованность, боковое сгибание позвоночника, тест Шобера. Кроме того, общее состояние при оценке врачом и пациентом достоверно улучшилось по сравнению с исходным. Достоверных различий между двумя группами не выявлено. Хороший и отличный результат в отношении боли был отмечен у 52% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 64% больных, леченных индометацином, уменьшение утренней скованности - соответственно у 70 и у 68%.
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании 235 пациентов с АС получали ацеклофе-нак 100 мг 2 раза в день или теноксикам 20 мг/сут в течение
3 мес [8]. В обеих группах достоверно уменьшились утренняя скованность, боль, улучшились показатели теста Шобе-ра и боковое сгибание позвоночника, увеличилась экскурсия грудной клетки и другие характеристики подвижности позвоночника. Достоверных различий в эффективности лечения между двумя группами не выявлено.
При сравнительной оценке эффективности ацекло-фенака и напроксена при АС, проведенной у 104 пациентов, также не отмечено существенных различий между группами [9]. В ходе исследований продемонстрирована не только высокая эффективность, но и хорошая переносимость ацеклофенака.
Побочные эффекты у пациентов, лечившихся аэрта-лом, встречались реже, чем при лечении индометацином, напроксеном, диклофенаком, что подтверждено в ряде сравнительных исследований. Так, из 310 пациентов с АС, лечившихся ацеклофенаком 100 мг дважды в день или ин-дометацином 100 мг/сут, побочные эффекты отмечены у 30,3% в группе ацеклофенака и у 46,6% в группе индомета-цина [7]. Достоверных различий в отношении осложнений со стороны ЖКТ (1,3% случаев при лечении ацеклофена-ком и 3,26% при лечении индометацином) и нарушения кроветворения (1,9 и 5,9% соответственно) в двух группах не установлено. В то же время частота неврологических на-
рушений (главным образом, головная боль и головокружение) была достоверно меньше у пациентов, получавших ацеклофенак (2,6% против 13,7%; р<0,001). У 104 больных АС в течение 3 мес сравнивали переносимость ацеклофена-ка в дозе 100 мг дважды в день и напроксена в дозе 500 мг дважды в день [9]. Общее число побочных эффектов было меньше у пациентов, получавших ацеклофенак (25%), чем у больных, леченных напроксеном (33%). Нарушения со стороны ЖКТ (в том числе боль в животе, тошнота, изжога, диарея) были отмечены у 18% пациентов в группе ацек-лофенака и у 21% в группе напроксена, прервать лечение были вынуждены 1,6 и 6% больных соответственно. Общая оценка переносимости терапии как пациентом, так и врачом была лучше при использовании ацеклофенака.
Спектр нежелательных явлений при лечении ацеклофе-наком оказался близок к таковому при лечении другими НПВП, однако существенно различалась частота их развития. Это продемонстрировано в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором участвовали 10 142 больных, страдающих РА, ОА и АС (7890 пациентам назначали ацеклофенак, 2252 - диклофенак) [10]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком. Авторы пришли к заключению, что применение ацеклофе-нака сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе.
Таким образом, ацеклофенак (аэртал) является высокоэффективным НПВП, не уступающим по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффекта ин-дометацину и диклофенаку и отличающимся хорошей переносимостью. Аэртал может с успехом применяться в качестве терапии первого ряда для лечения АС и других спондилоартритов.
1. Appel H., Kuhne M., Spiekermann S. et al. Immunohistochemical analysis of hip arthritis in ankylosing spondylitis: evaluation of the bone-cartilage interface and subchondral bone marrow. Arthr Rheum 2006;54(6):1805—13.
2. Mc Gonagle D., Khan M.A., Mazzo-Ortega H. Enthesitis in spondyloarthropathy. Curr Opin Rheum 1999;11: 244-50.
3. Baraliakos X., Listing J., Rudwaleit M. The relationship between inflammation and new bone formation in patients with ankylosing spondylitis. Arthr Res Ther 2008;10:R104doi:10.
4. Van der Heijde D. Non-steroidal antiinflammatory drugs inhibit radiographic progression in patients with ankylosing spondyli-
ЛИТЕРАТУРА
tis: a randomized clinical trial. EULAR 2004, Abstr SP0077.
5. Bannwarth B., Demotes-Mainard F., Shaeverbeke T. et al. Central analgesic effects of aspirin-like drugs. Fund Clin Pharm 1995;9:1-7.
6. Wood S.G., Fitzpatric K.
Pharmacokinetics and metabolism a new NSAID/analgesic aceclofenac in man (abstract). Pharm Res 1990;7(9):S212.
7. Battle-Gualda E., Figueroa M., Ivarra J. et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: a multicenter controlled clinical trial. Aceclofenac Indomethacin Study Group. J Rheumatol 1996;23:1200-6.
8. Villa Alcazar L.F., De Buergo M.A., Rigo Lenza H. et al. Aceclofenac is as safe and effective as tenoxicam in the treatment of ankylosing spondylitis: a 3 month multicenter comparative trial. Spanish Study Group on Aceclofenac in Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 1996;23:1194-9.
9. Pasero G. et al. Aceclofenac versus naproxen in the treatment of ankylosing spondylitis: a double-blend, controlled study. Curr Ther Res Clin Exp 1994;55:833-42.
10. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 2000;7:1-7.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
К вопросу о «гастропротективных» свойствах тизанидина
А.Е. Каратеев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Обсуждается вопрос о «гастропротективных» свойствах тизанидина — мышечного релаксанта центрального действия. Отмечено, что нет убедительных данных, свидетельствующих о способности тизанидина снижать риск развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающих на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также уменьшать потребность (среднюю суточную дозу) в НПВП. Указано, что при воспалительных ревматических заболеваниях миорелаксанты (в том числе тизанидин), вероятно, могут быть полезны в ряде случаев как компонент симптоматической терапии.
Ключевые слова: миорелаксанты, тизанидин, нестероидные противовоспалительные препараты, ревматические заболевания, желудочно-кишечные осложнения.
Контакты: Андрей Евгеньевич Каратеев aekarateev@rambler.ru
The gastroprotective properties of tizanidine
A.E. Karateev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The gastroprotective properties of tizanidine, a centrally acting myorelaxant, are discussed. It is noted that there is no strong evidence suggesting the ability of tizanidine to reduce the risk of serious gastrointestinal complications arising from with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and to decrease their need (average daily dose). It is stated that in inflammatory rheumatic diseases, myorelaxants (including tizanidine) are likely to be useful as a component of symptomatic therapy in a number of cases.
Key words: myorelaxants, tizanidine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, rheumatic diseases, gastroduodenal complications.
Contact: Andrei Evgenyevich Karateev aekarateev@rambler.ru
Тизанидин - популярный в России мышечный релаксант центрального действия, используемый при заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся мышечным спазмом или стойким болезненным напряжением мышц. Он является агонистом а 2-адренорецептров и очень близок по структуре клонидину - препарату, который ранее широко применялся при лечении артериальной гипертензии (наиболее известен под коммерческим названием «Клофелин»).
Одной из главных областей использования тизанидина является лечение острой неспецифической боли в нижней части спины (БНЧС) - патологии, с которой очень часто приходится сталкиваться врачам общей практики, ревматологам и неврологам [1].
Не вызывает сомнений, что тизанидин, как и другие мио-релаксанты, - важный компонент комплексной терапии БНЧС. Это подтверждают данные метаанализа M. van Tulder и соавт. [2], оценивших результаты 30 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых сравнивалась эффективность различных препаратов этой группы при БНЧС. Согласно полученным данным, не-бензодиазипино-вые миорелаксанты (к которым относится тизанидин) при кратковременном применении достоверно снижали выраженность боли и улучшали общее самочувствие по сравнению с плацебо: относительный риск 0,8 и 0,49 соответственно. Правда, риск развития побочных эффектов был выше в
1,5 раза (а побочных эффектов со стороны ЦНС - в 2,04).
Серия хорошо организованных исследований показала, что комбинация тизанидина и НПВП более эффективна в
отношении купирования острой БНЧС, чем монотерапия НПВП. Так, в 1988 г. британские авторы H. Berry и D. Hutchinson [3, 4] опубликовали данные двух многоцентровых исследований, освещающих данный вопрос. Первое из них - это 7-дневное сравнение лечебного действия тизанидина 4 мг 3 раза в день и плацебо (n=112), причем больные в качестве дополнительного анальгетика могли принимать аспирин 300 мг «по требованию». Положительный эффект терапии был отмечен в обеих группах, однако на фоне приема тизанидина облегчение наступало быстрее; имелось преимущество и еще по ряду параметров, таких как уменьшение боли в покое и ночью. Во втором РКИ (n=105) сравнивалось действие ибупрофена 1200 мг/сут в комбинации с тизанидином 12 мг/сут и монотерапии ибупрофеном 1200 мг/сут. Комбинированная терапия оказалась достоверно эффективнее. При этом число осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) было значительно выше в контрольной группе: 20 и 6% соответственно (р=0,02), хотя число больных, у которых возникли побочные эффекты со стороны ЦНС, было выше в группе комбинированной терапии: 33 и 9% соответственно (р=0,025).
Наиболее крупное исследование эффективности комбинации тизанидина и НПВП при острой БНЧС было проведено учеными 6 азиатских стран в ходе 8-дневного многоцентрового РКИ (n=361). Больные получали диклофенак 50 мг и тизанидин 2 мг 2 раза в сутки или только диклофенак 50 мг
2 раза в сутки. Комбинированная терапия была однозначно более действенной. Так, боль в покое (оценивалась по шкале
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
от 0 до 3 баллов) снизилась к 8-му дню с 1,98 до 0,53 в основной группе и с 1,87 до 0,92 в контрольной (р<0,05). При этом побочные эффекты со стороны ЖКТ были отмечены у 12 и 32% больных (p<0,001), а со стороны ЦHC — у 18 и 10% (р<0,05) соответственно. Особый интерес представляло тестирование на наличие в кале скрытой крови. Тест был положительным у 5% больных, получавших комбинированную терапию, и у 11% пациентов, находившихся на монотерапии диклофенаком (разница недостоверна) [5].
Индийские ученые A. Pareek и соавт. [6] недавно представили результаты 7-дневного сравнения эффективности комбинации ацеклофенака 100 мг и тизанидина 2 мг 2 раза в сутки и монотерапии ацеклофенаком 100 мг 2 раза в сутки у 197 пациентов с острой БНЧС Как и в предыдущих работах, комбинированная терапия демонстрировала очевидное преимущество, обеспечивая более выраженное и быстрое уменьшение болевого синдрома. Cеpьезных осложнений, потребовавших отмены терапии, не было отмечено в обеих группах.
Таким образом, целесообразность применения тизани-дина при лечении острой БHЧC не вызывает сомнений. Однако, оперируя представленными выше данными, некоторые российские и зарубежные эксперты склонны значительно расширять круг достоинств этого препарата. Так, в ряде российских публикаций и с трибун конференций высказывалось мнение о «гастропротективных» свойствах тизанидина, о его способности снижать риск развития эрозий и язв ЖКТ, а также потребность в НПВП. Кроме того, обсуждалась возможность активного использования препарата при лечении воспалительных ревматических заболеваний, в частности анкилозирующего спондилита (AC).
Эти положения едва ли можно считать обоснованными и полезными. Хорошо известно, что на фоне приема НПВП могут возникать серьезные, угрожающие жизни осложнения, адекватная профилактика которых является одной из актуальных задач современной медицины. Cегодня существуют лишь две общепризнанные стратегии предотвращения данной патологии — применение селективных ингибиторов цик-лооксигеназы 2 (ЦОГ 2) или комбинация НПВП с ингибиторами протонной помпы. Их эффективность четко доказана, и именно эти стратегии должны использоваться в качестве методов «гастропротекции». Ранее в качестве эффективного гастропротектора широко использовался синтетический аналог простагландинов мизопростол, но в силу многих объективных причин этот препарат фактически покинул фармакологический рынок [7]. Применение каких-либо других способов защиты, таких как комбинация НПВП с тизанидином, не может считаться действенным методом профилактики серьезных ЖКТ-осложнений. Лечащие врачи не должны полагать, что использование этой комбинации может в какой-либо мере снизить риск развития патологии ЖКТ.
В самом деле, мнение о гастропротективных свойствах тизанидина определенно подтверждают только данные, полученные в экспериментальных работах, проведенных на лабораторных животных. Несомненно, способность тизанидина влиять на базальную и стимулированную секрецию желудочного сока, а также усиливать синтез гликопротеинов представляет большой интерес в плане снижения негативного действия НПВП [8, 9]. Более того, N. Jain и соавт. [10] показали, что тизанидин снижает образование язв желудка при использовании мелоксикама, нимесулида и на-проксена. Но эти результаты были получены на крысах и
при использовании тизанидина в дозе 1 мг/кг — дозе, не приемлемой для человека.
Клинические данные, приведенные выше, едва ли можно считать веским доказательством гастропротективных свойств тизанидина. Так, в исследовании H. Berry и D. Hutchinson [4] разница в частоте ЖКТ-осложнений составила 20 и 6%. Но речь идет об общем числе осложнений, о субъективных симптомах (диспепсия), а не о серьезных осложнениях. Вообще столь высокая частота ЖКТ-осложне-ний в контрольной группе вызывает удивление — ведь больные получали маленькую дозу ибупрофена (400 мг 3 раза в сутки) на протяжении всего 7 дней. Кстати, ибупрофен в такой безрецептурной дозе считается весьма безопасным средством.
В крупном исследовании, проведенном в азиатских странах, также не было выявлено разницы в частоте серьезных ЖКТ-осложнений. Их суммарная частота была достоверно выше у больных, получавших монотерапию диклофе-наком, но речь шла о диспепсии, а не о язвах и кровотечении. Кроме того, не было ни одного случая отмены терапии из-за ЖКТ-осложнений. Число больных, у которых оказался положительным тест на наличие крови в кале, достоверно не различалось, хотя и оказалось выше в контрольной группе. При этом сами авторы исследования указывают на факторы, ограничивающие значение полученных данных. Так, пациентам не предписывалось ограничение приема мясных продуктов, что могло привести к ложноположительным результатам анализа кала на скрытую кровь [5].
бедует напомнить, что повреждающее действие НПВП на ЖКТ оценивается по частоте развития опасных осложнений (клинически значимые кровотечения) или эндоскопических язв верхних отделов пищеварительной трубки. Диспепсия является важным, но неспецифическим проявлением негативного действия препаратов на ЖКТ. Анта-цидные препараты и Н2-блокаторы, например, эффективно купируют симптомы диспепсии, но при этом не считаются действенным средством для снижения риска негативного влияния НПВП на слизистую оболочку ЖКТ [7].
Важно отметить, что дизайн приведенных выше кратковременных исследований не предусматривал изменения суточной дозы НПВП в зависимости от полученного клинического эффекта. Их результаты показали, что комбинация тиза-нидина и НПВП усиливает эффективность последних. Однако утверждать на основании этих данных, что использование миорелаксантов позволяет снизить суточную дозу НПВП, мы не можем. Для подтверждения данного положения, имеющего большую ценность для клинической практики, необходимо проведение специально спланированных работ.
Отдельным и важным вопросом является целесообразность применения тизанидина у больных с воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника. Несомненно, в некоторых случаях миорелаксанты могут оказаться полезными при этой патологии. По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов, миорелаксанты могут быть использованы как компонент симптоматической терапии при AC [11—14]. Однако число клинических исследований или наблюдательных работ, в которых изучалась эффективность миорелаксантов при этом заболевании, очень ограничено. В PubMed и Google нам не удалось найти достоверной информации об использовании тизанидина при болезни Бехтерева. Cледует заметить, что по этому поводу в клинических рекомендациях, разработанных АРР (2010), сказано
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
вполне определенно: «Эффективность применения миоре-лаксантов при АС не доказана» [15].
Есть и другая сторона проблемы. Тизанидин, как и все эффективные лекарства, способен вызывать серьезные побочные эффекты. И речь идет не только о проблемах со стороны ЦНС — сонливости, головокружении, потере ориентации в пространстве (при приеме тизанидина нельзя управлять транспортными средствами), которые возникают примерно у 20% больных, — но и о возможности развития серьезных моторных расстройств при отмене препарата [16]. Следует напомнить, что тизанидин близок по свойствам к клонидину — препарату, использование которого сегодня очень ограничено из-за способности вызывать бради-кардию и гипотонию. Для тизанидина также описана способность удлинять интервал Р—Q и тем самым повышать риск развития угрожающих жизни аритмий. Он способен существенно снижать АД у больных, получающих антиги-пертензивную терапию [17—19]. И конечно, тизанидин абсолютно не сочетается с алкоголем.
Важность этого вопроса можно проиллюстрировать коротким письмом, которое была размещено на одном из сайтов, посвященных проблемам медицины (www.03.ru). Стиль письма оставлен без изменений [20]:
14:49 29-03-2011 /Ирина/ Ставрополь, обратиться
«Подскажите, у моего мужа уже лет 7прогрессирует «болезнь Бехтерева», недавно ему выписали Сирдалуд. Но при приеме ему бывает так плохо с головой даже разговаривать тяжело. В течении часа проходит почему так? И еще вопросик: можно ли во время приема Сирдалуда принимать алкоголь?»
Таким образом, можно сделать следующие выводы:
• тизанидин является действенным средством, позволяющим повысить эффективность НПВП при кратковременном лечении острой БНЧС;
• нет четких доказательств того, что тизанидин способен снизить риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникающих на фоне приема НПВП. Вероятно, применение препарата позволяет уменьшить диспепсию, однако врачам не стоит полагаться на его защитный потенциал в плане развития эрозивно-язвенных изменений, а тем более ЖКТ-кровотечений;
• нет четких указаний на то, что применение тизаниди-на способно снизить потребность (среднюю суточную дозу) НПВП;
• при воспалительных ревматических заболеваниях применение миорелаксантов (в том числе тизанидина), вероятно, может быть полезным в ряде случаев в качестве компонента симптоматической терапии. Однако точных данных, полученных в хорошо организованных исследованиях, подтверждающих эффективность миорела-ксантов при воспалительных ревматических заболеваниях, нет;
• тизанидин способен вызывать серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому следует с осторожностью использовать его у лиц с нарушениями сердечного ритма, низким АД или в период проведения активной антигипертензивной терапии. Больные должны быть предупреждены о недопустимости приема алкоголя в период лечения тизанидином.
ЛИТЕРАТУРА
1. Beebe F., Barkin R., Barkin S. A clinical and pharmacologic review of skeletal muscle relaxants for musculoskeletal conditions. Am J Ther 2005;12(2):151 —71.
2. Van Tulder M., Touray T., Furlan A. et al. Muscle relaxants for non-specific low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD004252.
3. Berry H., Hutchinson D. A multicentre placebo-controlled study in general practice to evaluate the efficacy and safety of tizanidine in acute low-back pain. J Int Med Res 1988;16(2):75-82.
4. Berry H., Hutchinson D. Tizanidine and ibuprofen in acute low-back pain: results of a double-blind multicentre study in general practice. J Int Med Res 1988;16(2):83—91.
5. Sirdalud Ternilin Asia-Pacific Study group. Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasm. Curr Ther Res 1998;59:13-22.
6. Pareek A., Chandurkar N., Chandanwale A. et al. Aceclofenac-tizanidine in the treatment of acute low back pain: a double-blind, double-dummy, randomized, multicentric, comparative study against aceclofenac alone. Eur Spine J 2009;18(12):1836—42.
7. Каратеев A.E., Яхно Н.Н.,
Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕ^, 2009;167 с.
8. Maeda-Hagiwara M., Watanabe H., Kanaoka R. et al. Reduction of centrally-stimulated gastric acid secretion by tizani-dine, a new imidazoline derivative, in anesthetized rats. Arch Int Pharmacodyn 1985;277:321-7.
9. Maeda-Hagiwara M., Watanabe H., Kanaoka R. et al. Influence of clonidine and a new related imidazoline derivative (tizani-dine) on rat gastric mucosa. Pharmacology 1986;32:109-13.
10. Jain N., Kulkarni S., Singh A. Modulation of NSAID-induced antinociceptive and anti-inflammatory effects by alpha2-adrenoceptor agonists with gastroprotective effects. Life Sci 2002;70(24):2857-69.
11. Бадокин В.В. Применение Cиpдалуда б ревматологической практике. РМЖ 2005;1З(24):1586.
12. Toussirot E., Wendling D. Current guidelines for the drug treatment of ankylosing spondylitis. Drugs 1998;56(2):225—40.
13. Gran J., Husby G. Ankylosing spondyli-
tis. Current drug treatment. Drugs 1992;44(4):585-603.
14. Felder M. Drug therapy of ankylosing spondylitis. Schweiz Rundsch Med Prax 1991;80(23):636-8.
15. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;752 с.
16. Karol D., Muzyk A., Preud'homme X. A case of delirium, motor disturbances, and autonomic dysfunction due to baclofen and tizanidine withdrawal: a review of the literature. Gen Hosp Psychiatry 2011;33(1):84:1—2.
17. Del Rosario M., Weachter R., Flaker G. Drug-induced QT prolongation and sudden death. Mo Med 2010;107(1):53-8.
18. Kaddar N., Vigneault P., Pilote S. et al. Tizanidine (Zanaflex): A Muscle Relaxant That May Prolong the QT Interval by Blocking IKr. J Cardiovasc Pharmacol Ther.
2011 [Epub ahead of print].
19. Publow S., Branam D. Hypotension and bradycardia associated with concomitant tizanidine and lisinopril therapy. Am J Health Syst Pharm 2010;67(19):1606-10.
20. http://www.03.ru/section/verte-br/4040418
ПРЕСС-РЕЛИЗ
Крупнейшее исследование с анализом костных биопсий при остеопорозе демонстрирует превосходное действие Бивалоса® (стронция ранелата) на процессы формирования костной ткани по сравнению с бисфосфонатами
24 марта 2011 г., Валенсия (Испания). Бивалос® (стронция ранелат) оказывает значительно более выраженное действие на процессы образования костной ткани, чем широко применяемый бисфосфонат алендронат, о чем свидетельствуют результаты крупнейшего исследования с анализом материалов костных биопсий у женщин с постменопаузальным остеопорозом (ОП), представленные на Европейском конгрессе по ос-теопорозу и остеоартрозу (ЕССЕО 011-1ОБ) в Валенсии [1]. Благодаря уникальному двойному действию на процессы образования и резорбции костной ткани бивалос существенно снижает риск перелома, т. е. способствует достижению главной цели лечения ОП.
Биопсия костной ткани является «золотым стандартом» в изучении влияния антиостеопоротических препаратов на кость. Обычно для этой цели используют образец костной ткани верхней части та-
за, гребня подвздошной кости. Биопсийное исследование позволяет идентифицировать неминерализованную (остеоидную) ткань и минерализованные области костного матрикса и может применяться для измерения скорости образования костной ткани и других параметров. Процесс образования костной ткани оценивают на основании измерения индекса поверхности минерализации, т. е. процентного отношения площади новой минерализованной костной ткани к общей площади кости.
В этом международном двойном слепом исследовании с участием 268 женщин бивалос оказывал достоверно более выраженное действие на показатель минерализации кости. Через 6 мес лечения
1. Chavassieux P., Brixen K., Zerbini C. et al. Bone formation is significantly greater in women on strontium ranelate than in those on alendronate after 6 and 12 months of treatment: histomorphometric analysis from a large randomized controlled trial. Osteoporos Int 2011. Abstract OC16. Presented at the ECCEO Congress, Valencia, Spain, March 2011.
2. Ott S.M. Long-term safety of bisphosphonates.
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1897—9.
3. Rizzoli R., Laroche M., Krieg M.A. et al. Beneficial Strontium ranelate and alendronate have differing effects on distal tibia bone microstructure in women
индекс поверхности минерализации (первичный критерий оценки в исследовании) составил в группе бивалоса 2,94+3,73%, тогда как в группе алендро-ната — 0,20+0,29% (р<0,001). Превосходное действие бивалоса на процессы образования костной ткани было еще более выраженным через 12 мес лечения. Кроме того, по сравнению с алендронатом через 6 и 12 мес лечения бивалос достоверно увеличил как скорость образования кости, так и скорость отложения минералов. Превосходная эффективность бивалоса в стимуляции костеобразования связана с инновационным двойным механизмом действия, который приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования новой, более прочной костной ткани. Подобное действие нехарактерно для бисфосфона-тов, поскольку было показано, что они действительно подавляют активность костеобразования [2].
«Результаты данного исследования подтверждают, что бивалос сохраняет более высокую активность процессов формирования кости, чем алендронат», — отмечает один из руководителей исследования проф. Р. Чапурлат из госпиталя Эдуарда Хэрриота, отдел ревматологии и костной патологии (Лион, Франция).
«Обнаруженная в исследовании высокая костеобразующая активность может объясняться уникальным механизмом действия стронция ранелата, который в отличие от бисфосфонатов, подавляющих и костную резорбцию, и синтез костной ткани, оказывает двойное действие в виде увеличения или поддержания синтеза костной ткани и уменьшения костной резорбции», — указывает проф. Л. Дж. Сти-Мари из гос-
with osteoporosis. Rheumatol Int 2010;30:1341—8.
4. Rizzoli R., Felsenberg D., Laroche M. et al. Beneficial effects of strontium ranelate compared to alendronate on bone microstucture — A 2 year study. Osteoporos Int 2010;21(Suppl 1): S28—S29(Abstract P107).
5. Meunier PJ., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of non vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459—68.
6. Reginster J.Y, Seeman E., De Vernejoul M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of non vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis:
питального центра Монреальского университета (Канада).
Это новое исследование, проведенное с участием 268 женщин с ОП в постменопаузе, стало крупнейшим исследованием с анализом биопсийных данных. Оно устанавливает новый стандарт в изучении влияния различных антиостеопоротических препаратов на костную ткань. Кроме того, оно является вторым прямым сравнением препаратов, при котором бивалос демонстрирует преимущество перед алендронатом. В предыдущем исследовании, в котором применяли неинвазивные методы (периферическую количественную компьютерную томографию с высоким разрешением), би-валос также был более эффективным, чем алендронат, в отношении влияния на микроархитектонику как кортикальной, так и трабекулярной костной ткани [3, 4].
В обоих исследованиях частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах лечения.
Эффективность в профилактике переломов, сохраняющаяся на протяжении более 10 лет терапии
Более выраженное действие на процесс образования костной ткани и улучшение качества кости — основные характеристики бивалоса, которые объясняют его убедительно доказанную эффективность в профилактике переломов позвонков и внепозвоночных переломов, включая переломы шейки бедра [5—7]. Это также помогает понять, почему бивалос действительно является уникальным препаратом с подтвержденной стойкой эффективностью в предотвращении переломов на протяжении 10 лет терапии и препаратом первой линии для лечения женщин с постменопаузальным ОП [8]*.
TROPOS study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2816—22.
7. Reginster J.Y., Felsenberg D. et al. Effect of long term strontium ranelate treatment on the risk of non vertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis. Arthr Rheum 2008;58(6):1687—95.
8. Reginster J.Y., Kaufman J.M., Goemaere S. et al. Long-term treatment of postmenopausal osteoporotic women with strontium ranelate: results at 10 years. Osteoporos Int 2010;21(Suppl. 5): S665—S666 (Abstract OC4).
^Дополнительная информация — иа сайте www.Protelos-Webcast.com
БИВАЛОС®
Стронция ранелат
ц*ц W? 1^^^пйпениЯ 1
д ія применения
^-Единственный препарат, который одновременно стимулирует образование и уменьшает резорбцию кости1
«Восстанавливает и нормализует физиологический обмен Г в костной ткани»2
► Снижает риск переломов позвонков и шейки бедра3-4
Состав: Одно саше содержит: действующее вещество: Стронция ранелат 2 г. Вспомогательные вещества: аспартам (Е951), мальтодекстрин, маннитол. Способ применения и дозы: Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г (содержимое одного саше) в сутки. Рекомендуется препарат БИВАЛОС перед сном. Показания к применению: Лечение остеопороза у женщин в период менопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра. Свойства: БИВАЛОС является негормональным лекарственным препаратом для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Стимулирует формирование и ингибирует резорбцию костной ткани, нормализует структуру кости, значительно уменьшает риск переломов позвонков и шейки бедра. Противопоказание Известная повышенная чувствительность к стронция ренелату и любому из вспомогательных веществ препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшить биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. В этой связи прием препарата БИВАЛОС и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 часов. Прием аотацодных препаратов через 2 часа после приема стронция ранелата. При назначении антибиотиков из группы тетрациклинового или хинолонового ряда лечение препаратом БИВАЛОС следует приостановить. Побочное действие: общие: тошнота, диарея, головная боль и раздражение кожи. Данные эффекты выражены слабо, носят кратковременный характер и обычно не требуют прекращения приема препарата. Предосторожность в применении: В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с тяжелой почечной недостаточностью препарат не рекомендуется назначать больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. БИВАЛОС должен с осторожностью применяться у больных с # _ высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЗ), в том числе у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе. Наличие в препарате БИВАЛОСЕ вспомогательного
^'ввмвт вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией.
1 пакетик (саше) в день
Литература: 1. Marie PJ, Ammann R, Bolvln G. at al. Caldf Tissue Int. 2001;69:121-129.2. European Summary of Product Characteristics.
3. Meunier PJ, RouxC, Seeman E et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468.4. Rizzoli R, Reginster JY Diaz-Curiel M. et al. 2004;15:S18. Abstract OC39.
Per. номер: ЛС 00092 ОТ 30.03.2005
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Роль иммунного воспаления в патогенезе остеоартроза, возможности коррекции иммунных нарушений
Р.М. Балабанова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
В последние годы в патогенезе остеоартроза большая роль отводится иммунным нарушениям, в частности роли провоспалитель-ных цитокинов (интерлейкин 1 — ИЛ 1, фактор некроза опухоли а — ФНО а), которые активируют катаболические процессы не только в хрящевой ткани, но и в субхондральной кости и других структурах сустава. В определенной степени снижают активность цитокинов нестероидные противовоспалительные препараты, медленно действующие симптоматические препараты (хон-дроитина и глюкозамина сульфат), а также диацереин, непосредственно блокирующий ИЛ 1 и опосредованно — ФНО а.
Ключевые слова: остеоартроз, воспаление, нестероидные противовоспалительные препараты, диацереин.
Контакты: Римма Михайловна Балабанова balabanova@ irramn.ru
Role of immune inflammation in the pathogenesis of osteoarthrosis and possibilities of correction of immune impairments
R.M. Balabanova
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
A great role in the pathogenesis of osteoarthrosis has been recently assigned to immune impairments, particularly to the involvement of proin-flammatory cytokines (interleukin 1 (IL-1), tumor necrosis factor-а (TNF-а)) that activate catabolic processes not only in cartilage tissue, but also in the subchodral bone and other articular structures. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, symptomatic slow-acting agents (chondroitin and glucosamine sulfate), as well as diacerein that blocks IL-1 directly and TNF-а indirectly, reduce the activity of cytokines to some extent.
Key words: osteoarthrosis, inflammation, non-steroidal anti-inflammatory drugs, diacerein. Contact: Rimma Mikhailovna Balabanova balabanova@irramn.ru
Остеоартроз (ОА) — одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний, особенно у лиц старшей возрастной группы. По данным официальной статистики Минздравсоцразвития РФ, за 10 лет (2000—2010 гг.) число больных ОА увеличилось более чем в 2 раза — с 1587,4 до 3700,0 тыс. В 2010 г. среди всех зарегистрированных больных с болезнями костно-мышечной системы на долю больных ОА приходилось 23%, что значительно превышает число пациентов с воспалительными заболеваниям суставов.
Длительное время ОА рассматривали как заболевание, связанное со старением и дегенерацией хрящевой ткани, не способной к регенерации. Видимо, этими устаревшими представлениями объясняется то, что при обращении к врачам первичного звена пациенты в ответ на свои жалобы получают однотипный ответ: «Это — возрастные изменения». Отсюда следует, что избавить пожилого пациента от боли, замедлить прогрессирование болезни и улучшить качество жизни невозможно.
В последние годы представления о патогенезе ОА и методах его терапии существенно изменились. Что же такое ОА в современном понимании? По-прежнему ведущим признаком патологического процесса является деструкция суставного хряща с последующей его потерей вплоть до обнажения суставной поверхности. Процесс не ограничивается только патологией хряща, в него вовлекаются и другие структуры сустава — синовиальная оболочка, субхондральная кость, связочный аппарат, капсула сустава, околосуставные мышцы. При ОА преимущественно поражаются нагрузочные ди-
артрозные суставы — коленные, тазобедренные, голеностопные, однако и суставы кистей и стоп (преимущественно дистальные) вовлечены в патологический процесс.
Почему же страдают нагрузочные суставы? Суставной хрящ состоит из матрикса, основой которого являются про-теогликаны и коллаген, и хондроцитов. Концентрация про-теогликанов в хряще способствует распределению нагрузки на хрящ и обеспечивает восстановление структурных взаимоотношений в хрящевой ткани после прекращения нагрузки. Потеря протеогликанов приводит к снижению сопротивляемости матрикса нагрузке и истончению поверхностных слоев хряща, а при длительном действии этого фактора — к разволокнению пластинки, образованию трещин вплоть до полного исчезновения хряща.
Какие же факторы, помимо чрезмерной нагрузки, влияют на прогрессирование ОА? Это возраст старше 45 лет, женский пол, наследственность, постменопауза, предшествующая травма, различные сопутствующие заболевания.
Ряд факторов, отрицательно влияющих на хрящ, могут быть устранены самим пациентом. Среди них снижение массы тела, повышение физической нагрузки, уменьшение нагрузки на проблемные суставы, дозированное поднятие тяжестей. Большое значение имеют школы для больных ОА.
Как уже указывалось, основные изменения при ОА развиваются в хрящевой ткани, что обусловлено нарушением в ней анаболических и катаболических процессов. Но если в хряще отсутствуют нервные клетки и кровеносные сосуды, то как объяснить причину болевых ощущений? Все больше дан-
Ф А Р М А К О
ных литературы свидетельствует о том, что процесс начинается под влиянием хронического воспаления в субхондральной кости, синовиальной оболочке и связочном аппарате. Воспаление в этих структурах приводит к развитию синовита, остита, энтезита, в итоге формируются остеофиты и деструкция суставной поверхности. Исследования последних лет свидетельствуют о роли провоспалительных цитокинов ИЛ 1|3, ФНО а в патогенезе ОА и иммунном характере воспаления. Оба цитокина в повышенных количествах выявлены в синовиальной оболочке, синовиальной жидкости и хряще у больных ОА [1]. В хондроцитах эти цитокины повышают синтез протеаз, особенно металлопротеаз, снижают синтез коллагена II и IX типов, протеогликанов, тканевого ингибитора ме-таллопротеаз, стимулируют выработку кислородных радикалов, оксида азота, что способствует прогрессированию ката-болических процессов в хряще. ИЛ 1|3 стимулирует выработку и других провоспалительных цитокинов (ИЛ 6, 8). В эксперименте применение антител к ИЛ 1 предупреждало хрящевую и костную деструкцию, а антител к ФНО а уменьшало выраженность синовита. В процессах воспаления при ОА участвуют и другие медиаторы, в частности простагландины, образующиеся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты.
Таким образом, в патогенезе ОА задействован широкий круг медиаторов воспаления, которые оказывают влияние не только на хрящ, но и на синовиальную оболочку, субхонд-ральную кость, связочный аппарат, приводя к развитию сино-вита, периостита, тендинита. В последние годы большое внимание уделяется нарушению минерализации субхондральной кости при ОА. Следствием этих процессов являются болевой синдром, нарушение функции суставов, ухудшение качества жизни пациентов вплоть до потери трудоспособности и необходимости эндопротезирования пораженного сустава.
Лечение ОА остается сложной проблемой и основано на комплексном индивидуальном выборе тактики терапии с учетом локализации и распространенности процесса, выраженности клинических проявлений, деструкции сустава, функциональной активности пациента, наличия сопутствующих заболеваний.
Основная цель лечения ОА — уменьшение или купирование боли, улучшение функции сустава и качества жизни пациентов. Это достигается в первую очередь назначением быстродействующих симптоматических препаратов, в частности парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако при длительном лечении или приеме высоких суточных доз парацетамол вызывает ге-пато- и нефротоксичность. НПВП, оказывающие анальге-тическое и особенно противовоспалительное действие, широко применяются в ревматологии. При выборе НПВП у пожилых больных ОА, а их большинство, необходимо учитывать особенности фармакодинамики препарата, его совместимость с препаратами для лечения сопутствующих заболеваний, риск возникновения нежелательных явлений, а также влияние на хрящ. Безопасность НПВП обычно связывают с ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 1. Противовоспалительный эффект обеспечивается подавлением активности ЦОГ 2. Среди селективных в отношении ЦОГ 2 НПВП для купирования боли и воспаления при ОА используют нимулид (нимесулид), имеющий определенные преимущества. Препарат относится к группе суль-фонанилидов и в отличие от кислотных производных имеет близкую к нейтральной рН (6,5), что в определенной степе-
ТЕРАПИЯ
ни объясняет низкий риск развития желудочно-кишечных осложнений [2]. Другим важным свойством нимесулида является его способность подавлять высвобождение гистамина тучными клетками, т. е. препарат можно применять у пациентов с аллергическими реакциями на другие НПВП, а также у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Нимесу-лид относят к хондропротективным препаратам, так как на фоне его приема отмечено снижение уровня металлопротеи-наз 1, 3, 8, играющих важную роль в деградации коллагена II типа. Препарат также обладает антиоксидантными свойствами [3]. Относительно благоприятное действие нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы показано в работе финских авторов [4]: относительный риск развития инфаркта миокарда составил 1,69. Гепатотоксичные реакции (суммарно) при приеме нимесулида выявлены в 35,3 случая на 100 тыс. пациентов/лет, диклофенака — в 39,2, ибупрофе-на — в 44,6 [5]. Таким образом, широкий спектр действия ни-месулида на процессы воспаления, отсутствие отрицательного влияния на хрящ позволяют использовать его в комплексной терапии ОА. Усилить действие нимесулида помогает применение локальных форм препарата (нимулид гель), при этом не повышается концентрация действующего вещества в крови и, следовательно, снижается риск развития нежелательных реакций.
Однако длительный прием НПВП чреват развитием осложнений со стороны различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы и др., поэтому основной группой препаратов для лечения ОА являются медленнодействующие симптоматические препараты, которые в определенной степени уменьшают выраженность боли и обладают хондропротективными свойствами. Наиболее изучено действие хондроитина сульфата (ХС), глюкозамина сульфата (ГС) [6], которые являются естественными компонентами межклеточного вещества в хряще.
ХС — глюкозаминогликан, главный компонент внеклеточного матрикса не только хряща, кости, связок, сухожилий сустава, но и других тканей — сосудистой стенки, кожи. В качестве лечебных препаратов используют два типа ХС — хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат.
Глюкозамин — аминомоносахарид, существующий в виде трех солей: гидрохлорида, сульфата и М-ацетил-глюкоза-мина. Он входит в структуру молекул глюкозаминоглика-нов, гепарана и кератина сульфата, гиалуронана, клеточных мембран. Глюкозамина сульфат используется хондроцитами для синтеза протеогликанов, глюкозаминогликанов и гиа-луроновой кислоты.
Оба препарата оказывают анаболическое действие на структуру хряща, стимулируя синтез протеогликанов. Их ан-тикатаболические свойства проявляются ингибицией активности катаболических ферментов (стромелизина, эластазы, аггреканазы, коллагеназы и др.). Противовоспалительный эффект ХС обусловлен подавлением стимулированного ИЛ 1 синтеза простагландинов, а ГС снижает уровень ИЛ 1 в синовиальной жидкости, ингибирует синтез оксида азота, препятствует образованию супероксидных радикалов. В многочисленных клинических исследованиях, посвященных применению ХС и ГС, показано, что они оказывают не только обезболивающее и противовоспалительное, но и структурно-модифицирующее действие: стабилизируют ширину суставной щели, замедляют формирование эрозий, снижают риск эндопротезирования суставов [7]. Созданы комбинирован -
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ные препараты, в состав которых входят ХС и ГС, что потенцирует их действие. В нашей стране одним из первых комбинированных хондропротекторов был кондронова, продемонстрировавший хорошую переносимость даже у пациентов с сопутствующими заболеваниями (сердечно-сосудистой патологией, гастродуоденопатией, заболеваниями печени и почек), а также с непереносимостью стандартных НПВП [8].
Исследования на генетическом и молекулярном уровне способствовали более глубокому пониманию последовательных процессов, характеризующих патогенез ОА. Благодаря этому намечены основные точки приложения патогенетической терапии, направленой на основные медиаторы воспаления.
Любое нарушение гомеостаза активирует в организме человека систему защиты, в первую очередь клетки моно-цит-макрофагальной системы, передающие сигнал Т- и В-лимфоцитам с последующей гиперпродукцией ими провос-палительных цитокинов ФНО а, ИЛ 1, 6 и др., избыточная продукция которых способствует деградации хряща и нарушает процессы ремоделирования субхондральной кости [9].
В последние годы особое внимание привлечено к ИЛ 1, играющему важную роль в патогенезе ОА. При этом заболевании хондроциты экспрессируют рецепторы к ИЛ 1, что повышает их чувствительность к данному цитокину, под влиянием которого хондроциты синтезируют протеолитические ферменты — матриксные протеазы (МП), являющиеся агрессивными факторами деградации коллагена и протеогликанов хряща, при этом снижается экспрессия тканевого ингибитора МП. Характерной особенностью хондроцитов при ОА является и гиперэкспрессия ЦОГ 2, индуцирующей синтез про-стагландинов, участвующих в развитии воспаления.
ИЛ 1 влияет на плазминоген, способствуя превращению его в активный плазмин, который в свою очередь переводит неактивные про-МП в активную форму, усиливая деградацию внеклеточного матрикса. Катаболическое действие ИЛ 1 проявляется в стимулировании выработки хондро-цитами и синовиоцитами оксида азота, способного повреждать внеклеточный матрикс. Кроме того, оксид азота, снижая концентрацию антагониста рецептора ИЛ 1 (ИЛ 1ар), сам активирует ИЛ 1. Оксид азота влияет на апоптоз хонд-роцитов, который в 2—4 раза выше у больных ОА, чем у здоровых. ИЛ 1|3 повышает экскрецию кальция, активирует остеобласты, что снижает интенсивность формирования костной ткани. Уменьшение под его влиянием концентрации остеокальцина приводит к разрушению субхондральной кости. Все это свидетельствует о многообразии патофизиологического воздействия провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ 1, на катаболизм хряща, субхондральной кости, что делает его мишенью терапии при ОА [10].
Ингибирующее действие на выработку и активность ИЛ 1 оказывает артрокер (диацереин), являющийся ацети-лированной формой реина. Фармакокинетика препарата хорошо изучена: при пероральном приеме диацереин быстро абсорбируется с последующим деацетилированием и превращением в активный метаболит—реин, пиковая концентрация которого в плазме достигается через 15—30 мин. Реин почти полностью связывается с белками плазмы (>90%), выводится из организма преимущественно почками: 20% — в неизмененном виде, 60% — в виде глюкуронида и 20% — в виде сульфатированной формы. Рекомендуется прием 50 мг диацереина 2 раза в день во время еды, что по-
вышает его абсорбцию. Уменьшение суточной дозы необходимо лишь при тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина — 10—30 мл/мин).
Основное патогенетическое действие артрокера и его активного метаболита реина при ОА заключается в ингибировании синтеза ИЛ 1, подавлении экспрессии рецепторов к ИЛ 1 на поверхности хондроцитов, что способствует снижению чувствительности клеток к действию этого цитоки-на. Препарат опосредованно повышает концентрацию антагониста рецептора ИЛ 1, что приводит к блокаде «нисходящего сигнального пути». Внутриклеточно метаболит блокирует активацию и транслокацию МБкВ в ядро, снижая экспрессию МРкВ-зависимых генов, в том числе ответственных за продукцию провоспалительных цитокинов: ФНО а, ИЛ 1, 6, оксида азота и МП, способствующих усиленному разрушению компонетов хрящевого матрикса. Реин блокирует и «восходящий» путь сигналинга киназ — МЕК/ЕЯК, особенно в условиях гипоксии хондроцитов.
Проанаболическое действие препарата на хрящ проявляется в повышении экспрессии тканевых факторов роста (ТФР): ТФР 1|3 и ТФР 2|3, влияющих на активность хондроцитов и их способность продуцировать протеогликан и коллаген, что приводит к восстановлению структуры хряща. Установлено также, что артрокер увеличивает синтез гиалу-роната синовиальными клетками.
Представляет интерес влияние диацереина на состояние минеральной плотности костной ткани, изученное на модели овариоэктомированных крыс, у которых он снижал уровень щелочной фосфатазы и гидрооксипролина мочи [11]. Взаимоотношению процессов минерализации в субхонд-ральной кости и прогрессирования ОА уделяется большое внимание [12]. Проведено большое число исследований, подтвердивших клиническую эффективность диацереина.
Важным преимуществом препарата является наличие эффекта последействия, что показано в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании К. Рауеіка и соавт. [13], в которое вошли 168 больных с
II—III стадией первичного гонартроза и выраженностью боли по ВАШ >40 мм (при условии, что она имела место не менее 15 дней за предшествующий месяц без приема НПВП). Завершили 3-месячный курс лечения 152 пациента, которые еще 3 мес находились под наблюдением. Ко 2-му месяцу лечения получен выраженный анальгетический эффект, остававшийся стабильным и после прекращения терапии. К концу курса лечения (3 мес) зафиксировано снижение боли на 21,6 мм при использовании диацереина и на 9,4 мм при применении плацебо, а через 6 мес — на 22,5 и 9,3 мм соответственно. Что касается безопасности диацере-ина, то среди нежелательных явлений отмечены частый жидкий стул, диарея, гастралгии, которые в большинстве случаев прекращались по мере продолжения приема препарата и не имели клинического значения. У небольшого числа пациентов наблюдалось изменение окраски мочи. Не зарегистрировано изменения лабораторных показателей, характеризующих функцию почек и печени.
В. Шпіеіеп и соавт. [14] провели систематический метаанализ 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) из 23 исследований, найденных в различных базах данных, посвященных оценке симптом-модифицирую-щего действия диацереина. Данные исследований свидетельствуют о том, что препарат значимо улучшает симпто-
Per.номер: ЛСР-007748/09
ПЕРВЫЙ
селективный НПВП в России (с 1995 года).
НИМУЛИД
тж
\Ч«КгЧ
Г—
Panacea Biotec
Нимесулид Таблетки 100 мг
нимулид
3 ж 10 Таблеток
Рег. номер: П N011525/02
ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ (ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
http://nimulid.ru
« S С
X \
Нииесулид 30 г
НИМУЛИД
• “Vnmuo прит нения I %
Гелі d™ н
Г1г*«'«Ы1№ьа!и НИМ9*
НИМУЛИД
^Панацея
Биотек
mj-ш 1 ’Ptf WM 30 1 Нимфсупид
Пяіомі г* 5.7М.П
іШп ™ “б
Рег.номер в М3 РФ П №011525/04
на 50% больше
Патент США 5.716.609. 1998
Патенты России №2157689 и №2141845. приоритет ОТ 24.07.1996 г.
3X10 капсул
V] Ппкжоэзиин сульфат 250 мг + Хондроитмн сульфат 200 мг в капсулах
і КОНДРОко».
V ** А
Т* Г*
л Панацея
™ Ш Биотек
Регистрационный номер. П № 013982/01
КОНДРОнова
ПИТАНИЕ СУСТАВОВ
Первый комбинированный хондропротектор в России с глюкозамина сульфатом
ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ {ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Активное вещество (диацереин) получено из сока Aloe Vera
АРТРОКЕР®
действует на причину боли
ПРИ АРТРОЗАХ
Ингибирует ИНТЕРЛЕЙКИН-1
Безопасен при длительном приеме Рекомендован Е1Л-А1? (в 2003 и 2008 гг.)
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
мы болезни по сравнению с плацебо, оказывает практически такое же, как НПВП действие, но в отличие от них имеет выраженное последействие и не вызывает тяжелых побочных явлений.
Метаанализ РКИ, посвященных эффективности и безопасности диацереина у 2637 больных с гонартрозом и коксартрозом, в 9 из которых контролем служило плацебо, в 12 — НПВП, провели В.Е ЬееЪ и В. ШП:е1еп [15]. К концу лечения диацереином снижение выраженности боли оказалось более значимым, чем при терапии НПВП, как и у пациентов, не получавших терапию (по таким показателям, как оценка боли, физическое функционирование, значительно меньший прием анальгетиков «по требованию»). Количество побочных явлений при лечении диацереином и НПВП было сходным, но при использовании последних побочные явления были более тяжелыми.
Структурно-модифицирующий эффект диацереина изучали в 3-летнем рандомизированном двойном слепом плаце-
боконтролируемом исследовании у 507 больных с первичным коксартрозом [16]. Измерение суставной щели осуществляли при ежегодной рентгенографии тазобедренного сустава. Достоверно реже выявляли рентгенологическое прогрессирование у больных, получавших диацереин, по сравнению с группой плацебо (47,3 и 62,3 соответственно; р=0,007). Медленнее была скорость прогрессирования в течение 3-летнего приема препарата: в среднем 0,18+0,25 мм в год против 0,23+0,23 мм в год в группе плацебо, что свидетельствует о структурно-модифицирующем действии диацереина. Необходимость в эндопротезировании тазобедренных суставов в период лечения и через 3 мес после его завершения возникла у 14,5% больных основной группы и у 19,8% группы плацебо.
Таким образом, по современным представлениям, в патогенезе ОА важную роль играет воспаление, затрагивающее все структуры сустава, что требует проведения активного противовоспалительного лечения, направленного на различные звенья иммунного воспаления.
1. Van de Loo F.A., Joosten L.A.,
van Lent P.L. et al. Role of interleukin-1, tumor necrosis factor alpha, and inerleukin-6 in cartilage proteoglican metabolism and destruction: effect of in situ blocking in murine antigen- and zymosan-induced arthritis. Arthr Rheum 1995;38:164-72.
2. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug safety 2004;27:411-20.
3. Kulich W., Fagerer N., Schwann H. Effect of the NSAID nimesulide on the radical scavenger glutatione S-transferase in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin 2007;23(8):1981—6.
4. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur Heart 2006;27:1657-63.
5. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other NSAIDs. Br Med J 2003;327:18-22.
6. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лече-
ЛИТЕРАТУРА
нии остеоартроза. Consilium medicum 2009;11:100-4.
7. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.
8. Коган К.М., Золотарева Г.Д., Бернштейн И.Л. и др. Практический опыт применения препаратов нимулид и кондронова окружными специалистами и врачами-ревматологами г. Москвы. Науч практич ревматол 2005;4:58-60.
9. Martel-Pelletier J., Mineau F., Jolicoeur F.C. et al. In vitro effects of Diacerhein and Rhein on IL-1 and TNF-а system in human osteoarthritis synovium and chondrocytes. J Rheumat 1998;25:753-62.
10. Pelletier J.P., Mineau F., Boileau C. et al. Diacerhein reduce the level of cartilage chondrocyte DNA fragmentation and death in experimental dog osteoarthritis cartilage at the same time that in inhibits caspase-3 and inducible nitric oxide synthase. Clin Exp Rheumat 2003;21:171-7.
11. Балабанова Р.М., Каптаева А.К. Ар-тродарин - новый препарат патогенети-
ческой терапии остеоартроза. Науч прак-тич ревматол 2009;2:49-53.
12. Зайцева Е.М., Алексеева Л.И. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания. Науч практич ревматол 2011;1:50-7.
13. Pavelka K., Trc T., Karpas K. et al. The efficacy and safety of Diacerhein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee : a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled study with primery end points at two months after the end of a three-month treatment period. Arthr Rheum 2007;56:4055-64.
14. Rintelen B., Neumann K., Leeb B.F. A meta-analysis of controlled clinical studies with Diacerhein in the treatment osteoarthritis. Arch Intern Med 2006;166:1899-906.
15. Leeb B.F., Rintelen B. Systematic metaanalysis trials with Diacerhein in osteoarthri-tis.Osteoarth Cartilage 2005;
13(Suppl. A):S68.
16. Dougades M., Nguen M., Berdah L. et al. Evaluation of the structure-modifying effects of Diacerhein in hip osteoarthritis. ECHODIAN, a three-etar placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2001;44:2539-47.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Основы изучения безопасности лекарственных средств. Спектр редких и неожиданных неблагоприятных реакций бисфосфонатов
И.С. Дыдыкина, П.С. Дыдыкина, Ю.В. Муравьев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Представлены классификация и характеристика неблагоприятных реакций (НР) лекарственных средств (ЛС). На примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза (ОП), признаны препаратами «первой линии» лечения ОП, прослежена история изучения редких и неожиданных НР. На сегодняшний день прямая связь между редкими НР и приемом БФ остается недоказанной. Представляется необоснованным предложение о сокращении назначений БФ. Доказательства эффективности и безопасности БФ при ОП получены и подтверждены многочисленными исследованиями, многолетней реальной практикой. На сегодняшний день самым изученным БФ является алендронат (фосаванс).
Ключевые слова: лекарственные средства, неблагоприятные реакции, бисфосфонаты.
Контакты: Ирина Степановна Дыдыкина dydykina_is@mail.ru
Bases for the study of the safety of medicines. The spectrum of rare and unexpected ad-verse reactions of bisphosphonates
I.S. Dydykina, P.S. Dydykina, Yu.V. Muravyev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper presents a classification of adverse drug reactions and their characteristics. Bisphophonates (BP) that are have been prescribed for more than 30 years to prevent and treat all forms of osteoporosis (OP) and recognized as first-line drugs for its treatment are used as an example to see the history of investigating rare and unexpected adverse reactions. The direct correlation between the rare adverse reactions of Ps and their use remains to be proven today. The proposal to reduce the prescriptions of BPs is unfounded. The evidence for the efficacy and safety of BPs in OP has been obtained and confirmed by multiple trials and many yearsX real practice. Alendronate (fosavance) is the most studied BP now.
Key words: medicines, adverse reactions, bisphosphonates. Contact: Irina Stepanovna Dydykina dydykina_is@mail.ru
Целью назначения любого лекарственного средства (ЛС) является развитие определенных реакций организма. К сожалению, реакции эти могут быть не только терапевтическими (ожидаемыми), способствующими достижению лечебного эффекта, но и «побочными» — как желательными, так и нежелательными, в том числе неблагоприятными.
Согласно определению ВОЗ, неблагоприятная реакция (НР) — любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения или диагностики. Синонимами НР являются лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные, или ятрогенные, заболевания [1].
НР могут быть причиной отмены препарата, препятствовать проведению длительных курсов терапии, вызывать токсические реакции и различные расстройства функций организма, требовать назначения дополнительного лечения, госпитализации, оперативного вмешательства, ухудшать качество жизни пациентов. Проблема уменьшения (исключения) числа и тяжести НР при выборе любого ЛС занимает 2-е место после решения вопроса о его высокой терапевтической эффективности.
Частоту НР оценивают по шкале, предложенной в классификации FDA. Частые реакции — >1 случая на 100 человек; нечастые — < 1 случая на 100 человек; редкие - <1 случая на 1000 больных, принимающих ЛС [1].
По типу развития различают прямые и опосредованные (косвенные) НР. Так, при назначении цитостатиков отмечается их прямое повреждающее действие на иммунокомпе-тентные клетки, а присоединение инфекции рассматривается как опосредованная реакция.
Классификация и характеристика НР По выраженности НР могут быть легкими, средней тяжести, тяжелыми и смертельными. Как правило, легкие НР не требуют отмены препарата, исчезают при снижении дозы. Необходимость прекратить прием препарата и назначить симптоматическую (специальную) терапию возникает при НР средней тяжести. Если прием ЛС приводит к инва-лидизации, потере трудоспособности, вызывает уродства, злокачественные перерождения, представляет угрозу для жизни, НР классифицируют как тяжелые и смертельные. Иногда выделяют серьезные НР. К ним относят: возникновение угрожающего жизни состояния, летальный исход, ин-валидизацию, потерю трудоспособности, госпитализацию, врожденные аномалии и уродства развития плода, новооб-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
разования. НР могут зависеть от дозы ЛС (дозозависимые) и времени развития (реакции немедленного типа, отдаленные и отсроченные) [1].
Клинические проявления НР многообразны — от гиперемии или зуда кожи, лихорадки, тошноты до таких редких синдромов, как синдром Рея, Стивена—Джонсона, синдром Лайелла и др., аллергических, анафилактических, цитоток-сических и цитолитических реакций.
Особый интерес представляют неожиданные неизвестные реакции, т. е. такие сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкции по применению препарата. Их не ожидают, исходя из существующих знаний о свойствах ЛС.
Поскольку НР на ЛС гетерогенны, предложено несколько их классификаций. Различают следующие НР: фар-макодинамические (НПВП-индуцированные гастропатии); токсические (нарушение слуха и поражение почек при применении аминогликозидов, НПВП); иммунные и аллергические (анафилактический шок при введении ЛС); фармакоге-нетические, связанные с дефектами ферментов (гемолитическая анемия вследствие врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при применении сульфаниламидов); синдром отмены и синдром абстиненции (при использовании непрямых антикоагулянтов, глюкокортико-идов — ГК, барбитуратов, опиатов и др.). НР могут быть мутагенными (влияние на геномный аппарат гамет антибла-стомных ЛС), онкогенными (антибластомные Л С, эстрогены), эмбриотоксическими, тератогенными и фетотоксическими (возникают у эмбриона или плода при применении ЛС во время беременности). Выделяют также лекарственную устойчивость и толерантность (приобретенная устойчивость или резистентность микроорганизмов к антибактериальным средствам, нитратная толерантность при систематическом использовании нитратов).
Наибольшее распространение получила классификация, используемая в программах ВОЗ [1], в соответствии с которой выделяют 4 типа НР: А, В, С, Б (табл. 1).
Источники и методы выявления НР типа А — экспериментальные и клинические исследования (II—IV фаза), мониторинг с учетом выписанных рецептов, спонтанные сообщения (добровольное информирование медицинскими работниками органов и центров по контролю безопасности
Таблица 1. Типы НР
лекарств о НР). Эти реакции у большинства ЛС хорошо известны и подробно описаны в справочниках и руководствах.
Реакции типа В также отслеживают с помощью спонтанных сообщений и мониторинга с учетом выписываемых рецептов. Особого внимания заслуживают регистрация диагнозов, учет заболеваемости и потребления лекарств, информация о больных с НР, полученная из разных источников.
Наиболее надежным методом учета НР типа С являются когортные или популяционные исследования «случай—контроль», длительные проспективные наблюдения за больными, получающими ЛС. Определяются заболеваемость и потребность в ЛС, большое внимание уделяется информации о больных, полученной из разных источников.
Установить взаимосвязь между отсроченными НР, развитием опухоли, мутагенными, тератогенными эффектами, дефектами репродуктивной системы и применением ЛС — реакции типа Д — бывает сложно из-за того, что эти события отделяет длительное время.
В 1976 г. описаны [2] склонность НР маскировать первоначальные заболевания и 5 причин, по которым НР остаются нераспознанными:
1) НР могут быть настолько необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с ЛС;
2) вызываемые ЛС расстройства могут имитировать естественные болезни;
3) НР появляются с длительной отсрочкой;
4) ЛС может вызывать рецидив естественного заболевания или расстройства у чувствительных лиц;
5) клиническая картина заболевания может быть настолько сложной, что обусловленные ЛС реакции остаются незамеченными.
Затруднять выявление НР может и сопутствующая терапия. Для отнесения НР к категории «сигнальной» нужно, чтобы она фигурировала не менее чем в 3—9 сообщениях. В процессе выявления конкретной НР можно выделить три этапа: латентный период — накопление подозрений; усиление сигнала о подозреваемой НР — «количество переходит в качество»; этап оценки — подтверждение и объяснение данных. Специалисты по контролю и мониторингу безопасности ЛС делают обобщающие выводы, публикуют раннее предупреждение о возможной связи подозреваемого препарата (ПП) и изу-
Тип НР Причина возникновения и характеристика
Частота
возникновения
Летальность
А Связь со временем приема ЛС обычно прослеживается. В основном обу-
словлены фармакологическими свойствами препарата. Специфичны, предсказуемы
В Связь со временем приема ЛС прослеживается. Обычно имеются предраспо-
лагающие факторы. Иммуноаллергическая природа НР, генетически детерминированные реакции. Низкая базовая (спонтанная) частота. Непредсказуемые, неожиданные, серьезные
С Не всегда определяется связь между началом лечения и развитием НР. На
фоне длительной терапии возможно возникновение нового заболевания. Низкая базовая (спонтанная) частота. Как правило, малообратимые или необратимые к моменту выявления. Обычно специфичные. Характерные, серьезные, тяжелые, персистирующие
О Отсроченные реакции (месяцы, годы). Тяжелые малообратимые или необ-
ратимые к моменту выявления (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и др.)
Часто (>1 на 100), 75-80% Невысокая
от всех НР, дозозависимость
Редко (<1 на 1000), 25% от всех Высокая НР, не связаны с дозой
Редко (<1 на 1000), Низкая
трудно диагностируемые
Редко (<1 на 1000), крайне труд- Высокая но диагностируются с применением специальных методов
Ф А Р М А К О
чаемой НР. Выдвигают гипотезы, предположения, которые проверяют в фармакоэпидемиологических исследованиях, готовят предложения о принятии соответствующих мер (ограничение или запрещение применения ПП, дополнения к инструкции). Сведения публикуют с целью информирования и повышения уровня образования врачей, защиты больного.
ВОЗ разработала количественные и качественные критерии для оценки сигналов о НР:
• сила связи НР и ПП — оценка числа сообщений и ее значение;
• постоянство данных и наличие характерных признаков НР, анализ противоречивых данных;
• взаимосвязь экспозиции «лекарство—ответ» с анализом места, времени возникновения, зависимости НР от дозы ПП, обратимости НР;
• подтверждение гипотезы и изучение результатов фармакологических исследований, возможных механизмов взаимодействия;
• оценка экспериментальных данных — анализ результатов повторного введения ПП, обнаружения к нему антител, необычных метаболитов и/или высоких концентраций ПП в крови, тканях. Используются высокоспецифичные диагностические, лабораторно-инструментальные методы диагностики;
• проведение аналогий, изучение предшествующего опыта применения подобных ЛС, анализ, сопоставление известных реакций, вызванных ПП;
• характер и качество данных — тщательная оценка точности и степени достоверности сведений, представленных в документации.
Определение степени достоверности связи между НР и ПП, или причинно-следственной связи, — важный этап анализа и систематизации поступающих сообщений. Не существует общих стандартных подходов. В Центре по мониторингу лекарств ВОЗ выделяют 6 степеней достоверности, в странах Евросоюза — только 3.
Одним из важных условий для получения достоверных данных о частоте развития НР (особенно редких) является достаточное количество больных, принимающих ЛС. При определении числа больных, необходимых для выявления НР, возникающих с определенной частотой, нужно знать базовую (спонтанно возникающую) частоту подобных НР в популяции. Например, если требуется выявить НР, возникающую с частотой 1 на 2000 потребителей, на фоне низкой базовой частоты (1 на 100 000) исследуемая популяция должна состоять из не менее чем 15 000 потребителей ЛС. Для выявления НР с частотой 1 на 10 000 нужно не менее 100 000 потребителей. Чем выше базовая частота, тем больше будут число исследуемых больных и время исследования [3].
Очевидно, что ни одно клиническое исследование ЛС не может обеспечить достаточную базовую частоту для выявления всех НР. Поэтому выявление редких реакций бывает отсроченным.
На примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза (ОП), признаны препаратами «первой линии» у таких пациентов, можно проследить историю изучения редких и неожиданных НР. БФ также применяют при гиперкальциемии, болезни Педжета, остеолитиче-ских состояниях у больных со злокачественными опухолями и метастазами в кости.
ТЕРАПИЯ
БФ
Современные азотсодержащие БФ относятся к дифос-фоновым кислотам, являются синтетическими аналогами пирофосфата. Отличие химической структуры БФ от таковой пирофосфатов заключается в том, что у БФ центральный атом кислорода заменен на атом углерода (Р-С-Р-связь вместо Р-О-Р-связи). В структуре БФ имеются две боковые цепи: одна содержит ОН-группу, увеличивающую физикохимическое связывание с гидроксиапатитом кости, а вторая определяет биологическое действие БФ [4, 5].
Механизм действия всех БФ заключается в блокировании фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, снижении способности остеокластов (ОК) разрушать костную ткань вследствие накопления непренилированных мелких белков внутри клетки и нарушения цитоскелета ОК [6]. Степень связи различных БФ с гидроксиапатитом и фарнезилпиро-фосфатсинтазой отличается, что, по мнению некоторых исследователей [6-8], создает предпосылки для различий в эффективности и безопасности препаратов.
Селективное действие на костную ткань связано с высоким сродством БФ к кристаллам гидроксиапатита. БФ «присутствуют» в местах образования новой кости до тех пор, пока не произойдет замена старой кости [9, 10]. Основные фармакологические эффекты БФ - угнетение костной резорбции, снижение секреции лизосомальных ферментов ОК, снижение активации ремоделирования за счет снижения активности и даже гибели ОК [11, 12]. БФ уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [12, 13]. Наряду с угнетением резорбции они тормозят процессы минерализации скелета и мягких тканей [12, 14]. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокласт-стимулирующего фактора [9, 12]. Описаны анаболические эффекты БФ, способность блокировать апоптоз остеобластов и остеоцитов, стимулировать образование новой кости [12]. Длительное применение БФ сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул, механической прочности кости. Так, гистоморфо-метрические исследования костных биоптатов показали, что микроархитектоника кости у женщин, в течение нескольких лет получавших БФ, соответствует таковой у женщин в пременопаузе [15-18].
Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном в тонком кишечнике [4, 19]. При пероральном приеме всасывается не более 1-10% препарата, при этом до 50% всосавшегося вещества депонируется в костях. В костной ткани БФ сохраняются длительно, практически всю оставшуюся жизнь [4, 9, 20]. Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. Длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме солей кальция до 1 г/сут и витамина D 400 МЕ/сут [10, 19, 21]. Интервал между приемом БФ и других ЛС должен составлять как минимум 1 ч.
Поскольку эффективность терапии зависит от компла-ентности (насколько правильно принимается ЛС) и приверженности (как долго принимается ЛС) пациента лечению, были предложены формы БФ (пероральные и парентеральные), позволяющие сократить кратность приема препарата до 1 раза в неделю, в мес, в 3 мес, в год. Такой режим
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
терапии способствовал увеличению числа больных, продолжавших (не прекративших) лечение БФ в течение года и более по сравнению с ежедневным приемом [22—28].
Для получения доказательств эффективности и безопасности БФ при лечении ОП проведен ряд международных крупномасштабных длительных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых или маскированных исследований (РКИ), отвечающих самым высоким требованиям доказательной медицины и позволивших рекомендовать БФ для широкого использования в клинической практике. При планировании исследований было рассчитано необходимое количество пациентов, обозначены конечные точки и критерии отбора с учетом факторов риска переломов, исходя из цели исследования (предупреждение снижения минеральной плотности кости — МПК или риска переломов). Как правило (по этическим соображениям), в плацебоконтролируемые исследования не включают пациентов с очень высоким риском переломов, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и принимающих большое количество ЛС, поэтому пациенты, участвующие в РКИ, существенно отличаются от конкретных больных, которым нужна помощь.
Среди азотсодержащих БФ наибольший опыт применения имеется у алендроната (фосамакс 10 мг/сут или 70 мг/нед, фосаванс — комбинация алендроната 70 мг с холекальци-феролом 2800 МЕ в форме таблетки для приема 1 раз в неделю). В РКИ было включено более 19 000 пациентов. В реальной клинической практике препарат используется более 15 лет. Только в США за этот период выписано более 150 млн рецептов.
Очевидно, что в подавляющем большинстве РКИ не могут быть получены данные о развитии НР, особенно редких, неожиданных, отсроченных, так как количество больных и продолжительность исследования недостаточны для их выявления. Особый интерес представляют отчеты популяционных и когортных исследований БФ, анализ национальных баз данных и регистров, объединяющих десятки тясяч потребителей БФ, спонтанные (добровольные) сообщения, позволяющие выявлять редкие НР Редкие НР верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рак пищевода и желудка
При анализе безопасности перорального приема алендро-ната, ризедроната и ибандроната обращено внимание на поражение верхних отделов ЖКТ, возникновение (менее 1% случаев) серьезных НР, таких как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, пептические язвы, эзофагит с (без) поражением слизистой оболочки [29—32]. Эти НР имеют выраженные клинические проявления (загрудинная боль, ди-сфагия, стойкая изжога), осложняются кровотечением и перфорацией, плохо поддаются терапии, могут приводить к формированию рубцовой стриктуры, летальному исходу.
Причина негативного влияния БФ на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ неясна. Обсуждается гипотеза «контактного повреждения» эпителиальных клеток пищевода органическим пирофосфатным комплексом, обладающим кислотными свойствами. Подтверждает эту гипотезу низкий риск эрозивно-язвенных изменений ЖКТ при парентеральном введении БФ, использовании алендроната 1 раз в неделю по сравнению с ежедневным приемом с тщательным соблюдением рекомендаций по его приему.
Более низкая частота НР со стороны ЖКТ также отмечена при терапии оригинальным алендронатом по сравнению с его дженериками, что, по-видимому, объясняется различием в составе оболочки и компонентов таблетки, от которых зависят скорость всасывания, время и степень контакта с поверхностью пищеварительного канала. В ретроспективном исследовании при сравнении частоты НР верхних отделов ЖКТ у 6962 больных, принимавших алендро-нат 10 мг ежедневно (оригинальное лекарство и 2 дженерика) или оригинальный алендронат 70 мг/нед, оказалось, что потребность в назначении гастропротективных препаратов и проведении диагностической эзофагогастродуоденоско-пии (ЭГДС) была достоверно меньше у получавших оригинальный БФ. Алендронат в дозе 70 мг/нед показал наилучший профиль безопасности [33].
Опубликовано несколько обзоров, в том числе в отечественной литературе, посвященных гастроинтестинальному профилю безопасности БФ, в частности развитию под их влиянием патологии пищевода [34—39]. Эти работы не позволяют выделить конкретный пероральный БФ и возложить на него весь груз ответственности за возникновение НР. Так, в крупном 3-летнем плацебоконтролируемом РКИ (п=6459) при изучении эффективности и безопасности алендроната в дозе 5—10 мг/сут количество язвенных поражений слизистой, кровотечений и перфораций в группе получавшей препарат оказалось даже чуть меньше, чем в группе плацебо —
1,6 и 1,9% соответственно. Эзофагит был диагностирован у 0,7 и у 0,4% соответственно, различия незначимы [40]. Один из первых обзоров безопасности алендроната по данным национальной аптечной сети Великобритании был опубликован в 1996 г. На тот момент препарат принимали 475 тыс. пациентов. НР, связанные с патологией пищевода, отмечены у 199 (0,04%) человек, у 22 из них диагностированы язвы пищевода, а у 4 — кровотечение и стриктуры [41].
Большую озабоченность вызвали сообщения о развитии рака пищевода после применения алендроната [42—44]: 23 случая — в США и 31 случай — в Европе и Японии. ПП у
6 пациентов были ризедронат, этидронат, ибандронат или комбинация этих препаратов, у 21 — алендронат; в 4 случаях БФ расценены как сопутствующие препараты. Однако отсутствие данных об ожидаемой частоте рака пищевода в популяции, а также контрольной группы, полной информации о наличии факторов риска, хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, длительности приема и дозе препаратов во всех описанных случаях снижает ценность этих сообщений.
Анализ национального регистра Дании за 1995—2005 гг. [45] позволил выявить 37 случаев рака пищевода и 48 случаев рака желудка на 128 300 пациентов-лет. Сравнивали 13 678 пациентов с переломами, которым выписано более
1 рецепта на пероральный БФ (алендронат — 62%, этидронат — 36%, ибандронат, ризедронат или клодронат — 2%), с 27 356 сопоставимыми пациентами, которым никогда не назначали БФ. Учитывали сопутствующие заболевания и лекарственную терапию. Медиана продолжительности приема БФ составила 1,5 года (в среднем — 2,1 года), средний возраст пациентов — 74,3+8,8 года. Было доказано отсутствие повышенного риска возникновения рака желудка или пищевода (комбинированный исход) у лиц, принимавших перо-ральные БФ (ОР 0,78; 95% ДИ 0,49—1,26) и рака пищевода (ОР 0,35; 95% ДИ 0,14—0,85; р=0,02). Риск рака желудка
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
был одинаковым у пациентов, принимавших пероральные БФ, и в группе контроля (ОР 1,23; 95% ДИ 0,68—2,22; p=0,49).
Отмечая недостатки своего исследования (широкий ДИ из-за низкой частоты возникновения рака, возможное смещение оценок из-за преобладания в когорте, принимающей БФ, пациентов без симптомов со стороны ЖКТ, высокую вероятность завышенной оценки ОР, так как ЭГДC чаще проводится пациентам, принимающим БФ), авторы делают вывод о том, что «данных, подтверждающих предположение
о повышении риска рака пищевода на ранних этапах терапии пероральными БФ» не выявлено.
В другом сравнительном исследовании представлен анализ частоты возникновения рака пищевода на фоне приема пероральных БФ или других препаратов для лечения ОП (ралоксифен или кальцитонин) и результатов эпидемиологического исследования SEER (Surveillance, Epidemiology End Results), включавшего мужчин и женщин 65 лет и старше. Доказательств увеличения частоты рака пищевода среди пациентов, принимавших пероральные БФ, по сравнению с больными, леченными другими препаратами, не получено [46]. В табл. 2 представлен анализ заболеваемости раком пищевода.
Фармакокинетические исследования, результаты клинических исследований пероральных БФ позволили выработать рекомендации по их приему, показания и противопоказания. Пероральные БФ необходимо принимать утром натощак за 30—60 мин до первого приема пищи, запивая стаканом воды, и все это время следует находиться в вертикальном положении для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту.
Пациенты не должны рассасывать или разжевывать таблетки из-за возможного изъязвления слизистой оболочки полости рта и глотки. Пероральные БФ противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода, при которых замедлено его опорожнение (например, стриктура или ахалазия), и пациентам, которые не могут находиться в вертикальном положении в течение 30 мин. В противопоказаниях оговорены случаи гипокальциемии и гиперчувствительности к любому из компонентов БФ.
Неожиданные НР при приеме БФ — фибрилляция предсердий
Другое неожиданное и серьезное проявление НР, которое широко обсуждается и изучается, — нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий). Потенциальный механизм этого осложнения также остается неясным. О фибрилляции предсердий стало известно после получения результатов исследования золедроновой кислоты, в котором приняли участие 7765 человек. В группе лечения обнаружено 50 случаев фибрилляции предсердий, а в группе контроля — 20 (р<0,001). Клинические проявления нарушения ритма у 47 из 50 женщин были отмечены более чем через 30 дней после инфузии БФ [47].
FDA представило обзор исследований, в которых 19 687 человек получали БФ, а 18 358 сопоставимых больных — плацебо. Период наблюдения составил от 6 мес до 3 лет. Четкой связи между лечением БФ и частотой серьезной или нефатальной фибрилляции предсердий не установлено. Увеличение дозы или продолжительности приема БФ не
связано с повышением риска фибрилляции предсердий [48—50]. В анализе регистров, наблюдательных исследованиях, метаанализе, проведенном A. Mak, не получено доказательств увеличения риска фибрилляции предсердий у пациентов, леченных БФ [51—54].
При проведении дополнительного (вторичного) анализа результатов РКИ алендроната и ибандроната данных, свидетельствующих о значимом увеличении риска фибрилляции предсердий, также не выявлено [19, 55, 56]. Не отмечено и значимого увеличения частоты аритмий в РКИ [57], в котором пожилые пациенты после перелома проксимального отдела бедра получали золедронат.
FDA сделано заявление, что имеющиеся в настоящее время данные не дают оснований для отказа от назначения БФ или прекращения лечения. Однако из инструкции по применению этот побочный эффект не исключен.
Остеонекроз челюсти Примером неожиданной редкой тяжелой НР, связанной с приемом БФ, является патология челюсти, объединенная названием «остеонекроз челюсти». Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов считает, что остеонекроз челюсти, ассоциированный с приемом БФ, может быть ди-
агностирован у пациентов с оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течение более чем 8 нед, которые принимают БФ или только что закончили лечение этими препаратами и не получали лучевой терапии на область челюсти в анамнезе [58].
Случаи остеонекроза челюсти у пациентов с ОП на фоне приема БФ чрезвычайно редки. Например, по данным, поступившим из Австралии, остеонекроз челюсти отмечен у 0,01-0,04% пациентов, получающих алендронат [59], в Германии наблюдали 0,00038% таких больных (3 случая на 780 000 пациентов) [60].
При анализе 355 больных с остеонекрозом челюсти, развившимся на фоне приема БФ, было установлено, что 94% больных имели онкологическую патологию (миелом-ная болезнь, рак молочной железы с метастазами в костную ткань) и только 4% — ОП [61]. 35% больных принимали золедронат, 31% — памидронат, 28% — памидронат и золедронат, 4,2% — алендронат, 0,6% — алендронат и золедронат, по 0,3% (1 человек) — ризендронат; ибандронат; ибандронат и золедронат; памидронат, золедронат, алендронат [61]. Из 15 больных с ОП и остеонекрозом челюсти, 13 получали алендронат, 1 — ризендронат и 1 — алендронат и золедронат.
Оценка этих случаев позволила выделить факторы риска развития остеонекроза челюсти при приеме БФ. Наиболее существенными являются: тип БФ (преимущественно золедронат и памидронат у онкологических больных), сто-
Таблица 2. Заболеваемость раком пищевода
Группа Заболеваемость Отношение показателей
на 100 ООО заболеваемости (95% ДИ)
Пациенты, принимавшие 26,7
пероральные БФ
Пациенты, принимавшие 48,4 0,55 (0,06 — 4,72)*
ралоксифен или кальцитонин
Реестр SEER 23,7 1,12 (0,26 - 4,84)*
Примечание. ‘Широкие ДИ обусловлены низкой частотой заболевания.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
матологические хирургические манипуляции, зубные им-планты, прием ГК, цитостатиков, циклофосфамида, тали-домида, эритропоэтина, лучевая терапия, злоупотребление алкоголем, курение, а также сахарный диабет и ожирение [62]. Сопоставление приема БФ и случаев патологии челюсти, в том числе наиболее тяжелых форм остеонекроза, потребовавших хирургического вмешательства, зависимости или ассоциации этих двух факторов не выявило [63].
Таким образом, остеонекроз челюсти имеет гетерогенен-ную природу и недостаточно изучен. Причинно-следственная связь между его возникновением и приемом БФ у пациентов с ОП окончательно не доказана. Очевидно, что необходимо более глубокое изучение случаев остеонекроза челюсти, в том числе у пациентов, никогда не принимавших БФ.
Подвертельные переломні
НР могут иметь проявления, сходные с таковыми заболевания, для лечения которого используется ЛС, особенно если эти расстройства превалируют в клинической картине. Опубликованы данные нескольких исследований, в которых описаны низкоэнергетические подвертельные (атипичные) переломы у больных ОП, длительно (в среднем 4 года) принимавших БФ [64]. Характерные рентгенологические признаки таких переломов — утолщение кортикального слоя в латеральной части подвертельной области, поперечная локализация перелома и медиальные кортикальные выступы. Высказано предположение о том, что переломы связаны со способностью БФ нарушать ремоделирование костной ткани и, как следствие, препятствовать восстановлению микроповреждений, ослаблять определенные участки кости. Однако эти исследования были ретроспективными, нерандомизированными и включали небольшое число пациентов, получавших БФ. В них не учитывались другие факторы, которые могли повышать риск переломов, такие как прием системных ГК, ревматические заболевания, сахарный диабет 2-го типа и др. Представляется справедливым заключение о том, что прежде чем решать вопрос о возможном патогенезе атипичных переломов, необходимо определить истинные масштабы проблемы и реальную распространенность подвертельных переломов в популяции и у пациентов, принимающих препараты для лечения ОП [65]. Данные должны быть подтверждены результатами определения маркеров метаболизма костной ткани в крови и моче, биопсии подвздошной кости (если это возможно) и описанием сопутствующей патологии. Таким образом, для выводов о связи между длительным приемом БФ и переломами пока недостаточно данных, необходимо проведение широкомасштабных проспективных рандомизированных контролируемых исследований.
Системные реакции на БФ, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, эритему, повышение температу-
ры, ангионевротический отек, встречаются очень редко [66]. Так же редки и к тому же мало изучены такие НР, как увеит, перисклерит, склерит. Исход указанных глазных реакций благоприятный, но при возобновлении приема БФ НР рецидивирует. Требуются отмена БФ, лечение у офтальмолога [67].
Таким образом, обсуждение спектра НР при лечении БФ показало, что РКИ не могут выявить всех реакций, а тем более редких, отсроченных, дозозависимых и неожиданных. Очень сложно установить связь многих НР с применением БФ. НР, возникающие в реальной клинической практике, представляют огромный интерес, но подлежат проверке. Чрезвычайно важны спонтанные сообщения, добровольное участие врачей и пациентов в информировании служб по мониторингу безопасности ЛС о НР, взвешенная и объективная оценка этих реакций. Однако опасения могут быть завышенными. Так, с учетом связи между приемом БФ и патологией верхних отделов ЖКТ, несомненно, все события и симптомы неблагополучия со стороны органов ЖКТ скорее всего будут истолкованы как НР
Следует помнить, что НР, возникшая «на фоне» приема БФ, еще не означает «из-за» или «вследствие». Необходимы, как уже говорилось, накопление, подтверждение и объяснение данных. Раннее предупреждение о возможной связи ПП и изучаемой НР важно для информирования и повышения уровня образования врачей, защиты больного, принятия соответствующих мер.
Сегодня прямая связь между редкими НР и приемом БФ остается спорной, недоказанной. Представляется необоснованным заявление (предложение) о сокращении назначений БФ. БФ — высокоэффективные препараты для лечения ОП. Доказательства их эффективности и безопасности получены и подтверждены многочисленными исследованиями, многолетней реальной практикой. Самым изученным БФ является фосамакс. Длительное (с 1995 г.) применение фосамак-са (алендронат 70 мг/нед), а с 2005 г. — фосаванса (комбинация алендроната 70 мг и холекальциферола 2800 МЕ для приема 1 раз в неделю) огромным количеством больных ОП во многих странах мира, в том числе в России, позволяет говорить о безопасности пероральной терапии БФ (при условии соблюдения рекомендаций по приему), в частности оригинального алендроната (фосамакс/фосаванс). До настоящего времени алендронат оставался единственным патогенетическим средством профилактики и лечения всех форм ОП (постменопаузального, сенильного, глюкокортикоидного, а также ОП у мужчин). Комбинация БФ и витамина Б рассматривается как стандарт терапии ОП, цель которой — предотвращение возникновения новых случаев переломов, снижение смертности от переломов проксимального отдела бедра, улучшение качества и продолжительности жизни.
1. Осложнения фармакотерапии. Небла-гопритяные побочные реакции лекарственных средств. Т. 1. Под ред. Д.В. Рей-харта. М.: Литтерра, 2007;256 с.
2. Vere D.W. Drug adverse reactions as mas-quereders. Adverse Drug React Bull 1976;60:208-11.
3. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных
ЛИТЕРАТУРА
средств. Под ред. Ю.Б. Белоусова. М.: Изд-во Общества клинических исследователей, 2000;579 с.
4. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопо-роза. М.: МИА, 2002;410 с.
5. Davidson M.R. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment. J Midwifery Womens Health 2003;48:39-52.
6. Russell R.G., Watts N.B., Ebetino F.H. et
al. Mechanisms of actions of bisphospho-nates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.
Osteop Int 2008;19:733-59.
7. Nancollas G.H., Tang R., Phipps R.J. et al. Novel insights into actions of bisphospho-nates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2006;38:617-27.
8. Lawson M.A., Xia Z., Barnett B.L. et al.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Differences between bisphosphonates in binding affinities for hydroxyapatite. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2009;92B:149—55.
9. Риггз Б.Л., Мелтои Л.Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.: Бином, 2000;558 с.
10. Eastell R. Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl Med J 1998;ЗЗ8(11):7З6—46.
11. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998;19:80-100.
12. Rogers M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9:2643-58.
13. Boivin G.Y., Chavassieux P.M., Santora A.C. et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000;27(5):687-94.
14. Mashiba T., Turner C.H., Hirano T. et al. Effects of suppressed bone turnover by bis-phosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001;28(5):524—31.
15. Recker R., Ensrud K., Diem S. et al. Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years alendronate treatment of postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:45.
16. Black D.M., Schwartz A.V., Ensrud K.E. et al. FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296(24):2927-38.
17. Recker О.Р., Weinstein R.S.,
Chesnut C.H. 3rd et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral iban-dronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study. Osteop Int 2004;15(3):231-7.
18. Recker О.Р., Delmas P.D., Halse J. et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008;23(1):6—16.
19. Chesnut C.H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittenly on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone and Mineral Research 2004;19:1241-9.
20. Rodan G., Reszka A., Golub E. et al. Bone safety of long-term bisphosphonate treatment. Curr Med Res Opin 2004;20(8):1291-300.
21. Monier-Faugere M.C., Geng Z., Paschalis E.P et al. Intermittent and continuous administration of the bisphospho-nate ibandronate in ovariectomized beagle dogs: effects on bone morthometry and mineral properties J Bone Miner Res 1999;14:1768-78.
22. Baroutsou B., Babiolakis D., Stamatiadou A. et al. Patient compliance and preference of alendronate once weekly administration in comparison with daily regimens for osteo-
porotic postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl. 1):455(SATO240).
23. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, cross-over study. Clin Ther 2002;24:1871-86.
24. Kendler D., Kung A.W., Fuleihan G.H. et al. Patients with osteoporosis prefer once weekly to once daily dosing with alendronate. Maturitas 2004;48:243-51.
25. Cramer J., Amonkar M.M., Hebborn A. et al. Compliance and persistence with bis-phosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21:1453-60.
26. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly iban-dronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin 2005;21(12):1895—903.
27. Hamilton B., McCoy K., Taggart H. Tolerability and compliance with risedronate in clinical practice. Osteop Int 2003;14:259-62.
28. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. et al. Compliance with osteoporosis medications. Arch Intern Med 2005;165:2414-9.
29. Lanza F., Sahba B., Schwartz H. et al.
The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo-controlled endoscopy study. Am J Gastroenterol 2002;97(1):58—64.
30. Cryer B., Miller P., Petruschke R.A. et al. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non-steroidal anti-inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(5):599-607.
31. Lanza F.L., Rack M.F., Li L. et al. Placebo-controlled, randomized, evaluator-blinded endoscopy study of risedronate vs. aspirin in healthy postmenopausal women. 2001;2:S227.
32. MacLean C., Newberry S., Maglione M. et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann Intern Med 2008;148(3):197-213.
33. Halkin H., Dushenat M., Silverman B. et al. Brand versus generic alendronate: gastrointestinal effects measured by resource utilization. Ann Pharmacother 2007;41(1):29-34.
34. Valean S., Petrescu M., Catinean A. et al. Pill esophagitis. Rom J Gastroenterol 2005;14(2):159—63.
35. Fernandes P., Pires M., Gouvea A. Ulcerative esophagitis associated with the use of alendronate sodium: histopathological and endoscopic features. Arq Gastroenterol 2002;39(3):173-6.
36. Girelli C., Reguzzoni G., Rocca F.
Alendronate-induced esophagitis. A report of 2 cases. Recenti Prog Med 1997;88(5):223-5.
37. Toth E., Fork F., Lindelo w K. et al. Alendronate-induced severe esophagitis. A rare and severe reversible side-effect illustrated by three case reports. Lakartidningen 1998;95(35):3676-80.
38. Graham D. What the gastroenterologist should know about the gastrointestinal safety profiles of bisphosphonates. Dig Dis Sci 2002;47(8):1665-78.
39. KapaTeeB A.E. HeqeHne 6HC$oc$oHara-mh h narororaa nn^eBoga. CoBp peBMaror 2010;3:72-8.
40. Bauer D., Black D., Ensrud K. et al. Upper gastrointestinal tract safety profile of alendronate: the fracture intervention trial. Arch Intern Med 2000;160(4):517—25.
41. De Groen P., Lubbe D., Hirsch L. et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996;335:1016—21.
42. Wysowski D.K. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009;360(1):89—90.
43. Shaheen N.J. More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009;360(17):1790—1.
44. Siris E.S., Oster M.W., Bilezikian J.P More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009;360(17):1791.
45. Abrahamsen B. More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009;360(17):1789.
46. Solomon D.H., Patrick A.,
Brookhart M.A. More on reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med 2009;360(17):1789—90.
47. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. et al. Once-Yearly Zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. New Engl J Med 2007;356:1809—22.
48. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/ SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman MedicalProducts/ucm150837.htm
49. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatf-da_docs/label/2009/021817s003lbl.pdf
50. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/ SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMe dicalProducts/ucm079352.htm
51. Sorensen H.T., Christensen S., Mehnert F. et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ 2008;336:813—6.
52. Abrahamsen B., Eiken P., Brixen K.
Atrial fibrillation in fracture patients treated with oral bisphosphonates. J Int Med 2009;265:581—92.
53. Mak A. Bisphosphonates and atrial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. BMC Musculoskeletal Dis 2009;10:113.
54. http://www.biomedcentral.com/con-tent/pdf/1471-2474-10-113.pdf
55. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.FIT Research Group. Lancet 1996;348:1535—54.
56. Cummings S.R., Black D.M.,
Thompson D.E. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077—82.
57. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. New England J Med 2007;357:1799—809.
58. Advisory Task Force on Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the Jaws. American Association of oral and maxillofacial surgeons. American Association of oral and maxillofacial surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg
2007;65:369—76.
59. Mavrokokki T., Cheng A., Stein B. et al. Nature and frequency of bisphosphonateasso-ciated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415—23.
60. Felsenberg D., Hoffmeister B., Amling M. et al. Kiefemekrosen nach hoch dosierter bis-phosphonattherapie. Dtsch Arzebl 2006;103:3078—81.
61. Sook-Bin W., Hellstein J.W., Kalmar J.R. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Int Med 2006;144:753—61.
62. Yoneda T., Hagino H., Sugimoto T. et al. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw: position paper from the allied task force committee of Japanese society for bone and mineral research, Japan osteoporosis society, Japanese society of periodontology, Japanese society for oral and maxillofacial radiology, and Jpanese society of oral and maxillofacial surgeons. J Bone Miner Metab, published online
24.03.2010 DOI 10.1007/ s00774-010-0162-7.
63. Pazians M., Blumentals W.A., Miller P.D. Lack of association between oral bisphospho-nates and osteonecrosis using jaw surgery as a surrogate marker. Osteop Int 2008;19:773—9.
64. Ing-Lorenzini K., Desmeules J., Plachta O. et al. Low-energy femoral fractures associated with the longterm use of bisphosphonates: a case series from a Swiss university hospital. Drug Saf 2009;32:775—85.
65. Burr D.B., Diab T., Koivunemi A. et al. Effects of 1 to 3 years' treatment with alendronate on mechanical properties of the femoral shaft in a canine model: implications for subtrochanteric femoral fracture risk. J Orthop Res 2009;27(10):1288—92.
66. Biswas P.N., Wilton L.W., Shakir S.A. Pharmacovigilance study of alendronate in England. J Osteop Int 2003;14:507—14.
67. Leung S., Ashar B.H., Miller R.G. Bisphosphonate-associated scleritis: a case report and review. South Med 2005;98:733—5.
ПРАВИЛА
ЛЯ А В Т
Журнал «СОВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ»
приглашает авторов к активному сотрудничеству.
Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно.
1 Cтатьи, направляемые в журнал, должны быть представлены в электронном виде с распечаткой на бумаге. Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице).
2 Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,
список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку; в конце статьи — телефоны авторов.
3 Для всех статей обязательно резюме на русском языке и 3—5 ключевых слов для перевода
(в целом — не более 250 слов). Для оригинальных исследований резюме структурированное: цель исследования; материал и методы; результаты исследования; заключение. В конце резюме — электронный адрес и фамилия, имя, отчество (полностью) одного из авторов.
4 ^ьики на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках.
5 Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).
6 Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel).
7 К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы ее одобрили и способны подтвердить достоверность представленных данных.
8 Все статьи, присланные в журнал, подвергаются рецензированию.
^атьи следует направлять по e-mail: info@ima-press.net или по адресу: 1231О4, Москва, а/я 68, Издательство «ИМА-пресс». Телефоны редакции: (495) 941-99-61.
ВРЕМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4 ’ 1 1
СОБЫТИЕ
журналу СОВРЕМЕННАЯ
Уважаемые коллеги, наши авторы и читатели!
В ноябре журналу «Современная ревматология» исполнилось четыре года. И пусть эту дату не принято считать «круглой», юбилейной, тем не менее всем участвующим в создании каждого номера абсолютно ясно, что журнал хотя и молодой, но уже вполне вставший на ноги, мыслящий, имеющий свою концепцию и верных друзей. Вот о концепции и друзьях и хочется рассказать.
КОНЦЕПЦИЯ
Мы благодарны Евгению Львовичу Насонову за то, что в свое время он поддержал идею создания второго ревматологического журнала. Тогда он сказал: «Это должен быть журнал обзоров, описаний случаев, концепций. В нем не должно быть места недоказательной медицине». И мы очень старались. Включили в журнал комментарии к рекомендациям ЕИЬАК наших ведущих специалистов, большие обзоры, описания случаев и т. д. Хотелось, чтобы журнал не был примитивным и в то же время оставался доступным практическим врачам. Прошло четыре года: число наших читателей постоянно растет, и это позволяет думать, что мы — на правильном пути.
ДРУЗЬЯ
Особую благодарность хотелось бы выразить нашим любимым авторам не из Института ревматологии — Татьяне Алексеевне Раскиной (Кемерово), Ирине Михайловне Марусенко (Петрозаводск), Алексею Николаевичу Калягину (Иркутск) за то, что они активно сотрудничают с журналом. Когда бы редакция ни обратилась к ним, они всегда готовы помочь, даже если мы говорим: «Эта статья нужна была вчера». Как приятно видеть их милые улыбающиеся лица!
Конечно, работа журнала была бы невозможна без членов нашей редколлегии и рецензентов, чье профессиональное и объективное мнение так важно при отборе статей для публикации, а также без ответственного секретаря журнала Ольги Николаевны Егоровой. У нее очень трудная задача — собрать в срок статьи для номера. Но как виртуозно она выполняет свою работу, как умеет найти подход к каждому автору! Как ей это удается?!
Хочется поблагодарить также наших партнеров из фармацевтических компаний, с которыми мы сотрудничаем все эти четыре года! Ваша поддержка очень важна для нас!
Мы верим, что журнал будет расти и развиваться, что все вместе мы сумеем сделать его еще более информативным, интересным, действительно отражающим современный уровень ревматологии, а это в конечном счете и есть наша самая главная задача.
Главный редактор журнала «Современная ревматология» д.м.н. проф. В.Г. Барскова
Валентина Александровна Насонова считала, что работа главного редактора — это отличный опыт. Как она оказалась права! Что может быть прекраснее возможности общения с коллегами - общения через печатное слово. Очень трогает чувство локтя, которое сохраняется между сотрудниками Института ревматологии в Москве. Конечно, еще острее его ощущаешь, когда в стационаре находится тяжелый больной и коллеги помогают тебе осмыслить ситуацию. Это вообще момент истины в отношениях. Однако журнал — другое, эта работа не требует подвига. И тем не менее... В настоящее время журнал не входит в перечень изданий ВАК. Понятно, что авторы предпочитают публиковаться именно в рекомендуемых ВАК журналах. Конечно, нам хотелось бы иметь больший «портфель», больше практических лекций, советов, интересных случаев. Но стыдно роптать, ведь нам постоянно помогают сотрудники института: Н.В. Торопцова, Б.С. Белов, З.С. Алекберова, Р.М. Балабанова, А.Е. Каратеев, М.С. Елисеев, А.Г. Бочкова, А.В. Волков, М.А. Старовойтова, Т.М. Решет-няк, А.В. Смирнов, сотрудники кафедр ревматологии и повышения квалификации: Н.В. Чичасова, В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова, А.А. Годзенко. Если мы кого-то забыли, простите, но у нас нет ни одного грустного воспоминания ни об одном нашем авторе. Со всеми было приятно работать.
Издательство ИМА-ПРЕСС»
поздравляет читателей журнала
с Новым 2012 годом!
Электронная версия журнала — на сайте издательства «ИМА-ПРЕСС»: http://www.ima-press.net
