CC BY
75
УДК 616.33-006.6-08+616-073.75
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ: ОПЫТ МРНЦ РАМН
В.Ю. скоропад, Б.А. Бердов, Ю.с. Мардынский, л.Н. титова
COMBiNED TREATMENT OF STOMACH CANCER
WiTH PREOPERATiVE RADIOTHERAPY: EXPERiENCE OF MRSC RAMS
V.Yu. Skoropad, B.A. Berdov, Yu.S. Mardynsky, L.N. Titova
Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Резюме. Пролечено более 600 больных. Применение интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности. Интенсивная предоперационная лучевая терапия улучшает результаты хирургического лечения при прорастании опухолью всех слоев стенки желудка (рТ3); при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (pN1-3); при 2А-, 2В- и ЗА-стадиях; когда опухоль имеет размеры 3—10 см и строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака.
Ключевые слова: рак желудка, интенсивная предоперационная лучевая терапия, метастазы.
Abstract. More than 600 patients have been treated. The application of intensive preoperative radiotherapy does not lead to increasing numbers of postoperative complications and postoperative mortality. Intensive preoperative radiotherapy improves results of surgical treatment at germination by a tumor of all layers of stomach wall (pT3); at presence of metastases in regional lymph nodes (pN1-3); stages 2A, 2B and 3A; when the tumor has the sizes of 3—10 cm and a structure of low-differentiated, signer ring cell or non-differentiated cancer.
Key words: canсer of stomach, intensive preoperative radiotherapy, metastases.
Во всем мире наблюдается постоянный и неуклонный рост заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, та же тенденция отмечается и в России. Заболеваемость раком желудка в последнее время имеет устойчивую тенденцию к сокращению. Тем не менее и в настоящее время рак желудка сохраняет общее второе место в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации (9,4%). В 2006 г. рак желудка был впервые диагностирован у 39 459 человек. В мире рак желудка является четвертой наиболее частой по встречаемости опухолью, а среди причин смерти от злокачественных новообразований он занимает второе место. Это объясняется как поздней диагностикой, так и очевидной неэффективностью наиболее часто применяемого хирургического лечения. В Российской Федерации среди больных, подлежащих специальному лечению, в большинстве случаев (74%) единственным методом лечения рака желудка является хирургический, а многокомпонентное лечение — основным у большинства солидных опухолей. В связи с этим все большее число исследований посвящено оценке эф-
фективности различных вариантов неоадъювантной и адъювантной терапии у больных раком желудка, особенно его местно-распространенных форм [1, 2, 5, 6, 12, 15].
Оценки различных авторов относительно влияния лучевой терапии на непосредственные и отдаленные результаты лечения различаются весьма существенно [1, 2, 3, 5, 6, 9, 12, 15]. С другой стороны, столь же неоднозначны и результаты расширения объема лимфодис-секции [4, 10, 14, 16, 18]. Тем не менее лимфодиссекция Р2 в последние годы признана «стандартом», и даже «золотым стандартом», особенно с учетом последних данных об отсутств и и эффективности дополн ительно й парааортальной лимфаденэктомии [17]. Однако данные относительно безопасности и целесообразности сочетания расширенных оперативных вмешательств с неоадъювантной и/или адъювантной терапией в литературе практически не освещены.
МРНЦ РАМН в течение многих лет является признанным лидером в проблеме комбинированного лечения рака желудка, нами последовательно проводились исследования по теоретическому и
экспериментальному обоснованию, разработке и клиническому применению предоперационной лучевой терапии. К настоящему времени мы располагаем более чем 35-летним опытом комбинированного лечения больных раком желудка. За этот период с применением различных схем лучевой терапии было пролечено более 600 больных, более 500 больным было проведено хирургическое лечение. Столь значительный клинический опыт, длительные сроки наблюдения за больными, использование современных методов диагностики и статистического анализа позволяют нам обоснованно высказаться о преимуществах и недостатках комбинированного лечения рака желудка.
Материал и методы
МРНЦ РАМН располагает опытом более 1 100 радикальных оперативных вмешательств по поводу рака желудка. Преобладали мужчины; возраст больных в среднем составил 58 лет. Осложнения основного заболевания имели место более чем у половины больных, наиболее часто отмечалась анемия, а также стеноз выходного и кардиального отделов желудка. Преобладали опухоли дистальной локализации; поражение средней и верхней третей желудка встречалось практически с одинаковой частотой. Достаточно часто (около 10%) было отмечено тотальное поражение желудка или культи желудка опухолевым процессом. Большинство больных имели инфильт-ративный и смешанный типы роста опухоли. Среди гистологических форм рака желудка преобладали низко- и недифференцированные формы (60%), в том числе перстневидно-клеточный рак (около 20%). У большинства больных опухоль прорастала все слои стенки желудка (43%).
Оперативное вмешательство осуществлялось по единым принципам, вне зависимости от метода лечения. Комбинированные вмешательства были выполнены каждому четвертому больному, среди них преобладала гастрэктомия со спленэктомией. Объем лимфодиссекции у большинства больных составил D1+№7, с 2000 г. стандартным объемом является D2 (за исключением больных ранним раком желудка).
Сравнение демографических и клинико-мор-фологических характеристик больных, которым было проведено комбинированное и хирургическое лечение, показало, что группы были весьма близки по основным прогностически значимым факторам (полу, возрасту, макроскопической форме роста и размеру
опухоли, глубине инвазии, частоте метастатического поражения регионарных лимфатических узлов).
Применяли три методики предоперационного облучения. Интенсивно-концентрированный курс заключался в подведении суммарной очаговой дозы 20 Гр за пять фракций при ежедневном ритме облучения. Методика динамического фракционирования (СОД 27 Гр) включала как элементы динамического фракционирования, так и суточного дробления дозы; все фракции подводились за 2 сеанса с интервалом 4—5 ч. В последние годы используем методику с дневным дроблением дозы: СОД 25 Гр проводится за 5 дней, дневная очаговая доза делится на две равные фракции. Подробно методики предоперационной лучевой терапии, включая их экспериментальное и клиническое обоснование, были описаны в более ранних публикациях [1, 8].
Для статистической обработки использовали лицензионный биомедицинский пакет Prism 3 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA). Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера, использовали двусторонний тест. Анализ выживаемости больных проводили по методу Kaplan—Meier; для сравнения кривых выживаемости использован логарифмический ранговый критерий. Многофакторный анализ проведен с использованием модели пошаговой логистической регрессии и регрессионной модели Кокса. Различия считали достоверными, если величина р была меньше 0,05.
результаты и их обсуждение
Предоперационная лучевая терапия в соответствии с намеченным объемом и сроками была завершена у 98% больных, в последние 5 лет — у всех больных. Лучевые реакции, как правило, слабой степени в течение последних лет наблюдаются нечасто, только в 15% случаев. Это связано с совершенствованием технического оснащения и оптимизацией планирования лучевой терапии.
Непосредственные результаты лечения (послеоперационные осложнения и летальность) были проанализированы за 2000—2008 гг. Они наиболее достоверно отражают современное состояние хирургии рака желудка и могут быть использованы для сравнения с аналогичными данными мировой литературы.
Послеоперационные осложнения в целом имели место у 23% больных, в том числе у 20% при комбинированном лечении. После выполнения гастрэктомии, частота развития недостаточности швов пищеводно-
кишечного анастомоза составила около 4%. Следует отметить, что у большинства больных это осложнение выявлялось лишь при рентгенологическом исследовании пищеводно-кишечного анастомоза и было излечено консервативно. Другое серьезное осложнение — абсцесс брюшной полости — наблюдали у 2—3% больных вне зависимости от метода лечения. Нагноение лапаротомной раны имело место только в 1 (1%) случае. Развитие послеоперационного панкреатита было статистически достоверно чаще при хирургическом лечении по сравнению с комбинированным (р=0,01). Объяснением данному феномену является ингибирующее влияние лучевой терапии на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, показанное нами в более ранних работах. Остальные виды осложнений наблюдали у единичных больных, различий в зависимости от метода лечения не отмечалось.
Выполнение дистальной субтотальной резекции желудка значительно реже сопровождалось развитием послеоперационных осложнений. Недостаточность швов желудочно-кишечного анастомоза и культи двенадцатиперстной кишки наблюдалась исключительно редко — у 1 (0,9%) больного. Инфекционные осложнения — нагноение лапаротомной раны и абсцесс брюшной полости — полностью отсутствовали в последние годы. Так называемые нехирургические осложнения наблюдались у 3—6% больных.
Операции в объеме проксимальной субтотальной резекции желудка выполнялись нечасто (5% больных), показания к ним были ограничены небольшими экзо-фитными опухолями кардиальной или кардиоэзофаге-альной локализации. В течение последних 20 лет (50% операций) летальных исходов не было.
Послеоперационная летальность в последние годы значительно снизилась и составила 2,4% и не различалась в зависимости от метода лечения. Мы проанализировали влияние демографических, клинических и морфологических параметров на показатель послеоперационной летальности. Оказалось, что статистически достоверное влияние на данный показатель оказывали следующие факторы: возраст больного; период выполнения операции; стадия, локализация и размер опухоли; категория рТ; тип оперативного вмешательства и ее характер. Для определения среди перечисленных параметров независимых прогностически важных факторов был проведен многофакторный анализ с использованием модели логистической регрессии. Оказалось, что таковых всего три: период выполнения операции; возраст больного
и тип оперативного вмешательства. Летальность была статистически достоверно ниже в последнее 10-летие у больных более молодого возраста и при выполнении дистальной субтотальной резекции желудка.
Мы отдельно проанализировали 112 последних операций, сопровождавшихся лимфодиссекцией Р2; в 65 случаях больным было проведено комбинированное лечение. Послеоперационные осложнения были отмечены у 10% больных; ни в одном случае не было несостоятельности швов анастомозов, также панкрео-некроза. Послеоперационная летальность составила менее 1% (1 больной). Все осложнения пришлись на первые 50 операций, при выполнении последующих 62 оперативных вмешательств в 2005—2008 гг. осложнений лечения и летальности не было. Полученные результаты вполне соотносятся с данными ведущих центров [4, 6, 10, 14, 16, 17].
Таким образом, полученные на большом клиническом материале данные убедительно показали, что предоперационная лучевая терапия не приводит к росту послеоперационных осложнений и летальности. В целом эти показатели были несколько выше после гастрэктомии и комбинированных вмешательств. Наши результаты, как и данные ряда других авторов, подтвердили возможность безопасного выполнения лимфодиссекции Р2 в специализированном центре. Более того, нами показано, что ее выполнению не противоречит проведение интенсивной предоперационной лучевой терапии, поскольку показатели частоты развития послеоперационных осложнений и летальности находятся на весьма низком уровне.
Таким образом, полученные нами данные, основанные на обширном клиническом материале позволяют завершить дискуссию о влиянии предоперационной лучевой терапии на непосредственные результаты лечения. Показано, что применение интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности независимо от объема оперативного вмешательства и лимфодиссекции. Современные технологии планирования и осуществления лучевой терапии позволяют успешно завершить интенсивные курсы предоперационного облучения практически у всех больных без серьезных лучевых реакций. Учитывая изменившиеся в последнее время стандарты хирургического лечения больных раком желудка, полученные данные являются доказательством безопасности сочетания предоперационной лучевой терапии с расширенными
и расширенно-комбинированными оперативными вмешательствами.
Стадия опухолевого процесса, категории рТ и рN являются основными факторами, определяющими прогноз у больных раком желудка. По нашим данным, результаты лечения больных рТ1-2 были удовлетворительными: 5-летняя выживаемость превысила 70%, 10-летняя — 60%; медиана выживаемости составила 8—10 лет. Среди больных ранним раком желудка скорректированная 5-летняя выживаемость превысила 90%. Различия показателей выживаемости в зависимости от метода лечения отсутствовали. В тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки желудка (рТ3), 5-летняя выживаемость составила 40%, 10-летняя — 30%, медиана выживаемости — 2,7 лет. Мы выявили те группы клинико-морфологических факторов, когда комбинированный метод лечения имел преимущества перед хирургическим. К ним относятся: локализация опухоли в дистальных отделах желудка (5-летняя выживаемость составила 50 и 36%, р=0,04); размер опухоли менее 8 см (47 и 29%, р=0,01); а также те случаи, когда опухоль имела строение низкодиф-ференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака (48 и 37%, р=0,02). Последнее представляется наиболее важным, поскольку среди больных раком желудка рТ3 более 70% имели именно низко- и недифференцированные опухоли. При отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отдаленные результаты лечения были достаточно удовлетворительными: 5-летняя выживаемость составила 66%, 10-летняя — 55—59%. Совершенно иная картина имела место при морфологически подтвержденном поражении регионарных лимфатических узлов, когда выживаемость больных после комбинированного лечения во все годы наблюдения была выше на 8—15%, а медиана выживаемости — на 1,1 года. Сравнение кривых выживаемости показало статистически значимое преимущество комбинированного лечения по сравнению с хирургическим с достаточно высокой степенью достоверности (р=0,014). Анализ зависимости отдаленных результатов лечения от стадии показал, что прогноз был достаточно благоприятным в случае относительно ранних, 1А- и 1В-стадий (5-летняя выживаемость — 73—76%, 10-летняя — 66—68%, р=0,8). При 2А- и 3А-стадиях комбинированное лечение оказалось более эффективно, чем хирургическое (5-летняя выживаемость — 46 и 37%, р=0,03). Результаты
лечения больных с более поздними стадиями (3В и 4) оказались неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость составила 10—16%, р=0,45.
По мнению многих авторов [2, 7, 13], морфологическое строение опухоли является одним из основных факторов, определяющих биологическую агрессивность рака желудка, скорость и пути развития рецидива заболевания, результаты лечения и прогноз. По данным нашего Центра, доля перстневидно-клеточного и недифференцированного рака среди радикально оперированных больных увеличилась с 15% в 1974—1985 гг. до 32% в последнее десятилетие. То есть в настоящее время у каждого третьего больного наблюдаются эти прогностически крайне неблагоприятные морфологические формы рака желудка. Анализ отдаленных результатов комбинированного и хирургического лечения показал, что различия между группами сравнения отсутствовали в тех случаях, когда опухоль имела строение аденокарциномы высокой и умеренной степени дифференцировки. При лечении перстневидно-клеточного и недифференцированного рака комбинированный метод обеспечивал статистически значимое (р=0,03—0,005) улучшение результатов: 5-, 10-летняя выживаемость и медиана выживаемости были в 1,5—2,5 раза выше по сравнению с хирургическим лечением. После объединения всех низко- и недифференцированных форм рака желудка в одну группу преимущество комбинированного метода было более очевидным (р=0,004). Мы хотим особо подчеркнуть, что низко- и недифференцированные формы рака желудка имели место почти у 60% больных, включенных в исследование. Таким образом, комбинированный метод лечения был более эффективен, чем хирургический, более чем у половины больных раком желудка.
Нами был проведен факторный анализ отдаленных результатов лечения в группе больных с низко- и недифференцированными формами рака желудка. Как и следовало ожидать, отдаленные результаты лечения раннего (рТ1) рака желудка низкой степени дифференцировки были весьма неплохими, и они не отличались в зависимости от метода лечения (р=0,2). Однако дальнейшее распространение опухоли в мышечный, субсерозный слои стенки желудка и далее выход за пределы серозной оболочки (рТ2-4) приводило к существенному ухудшени ю отдаленн ых резул ьтатов хирургического лечения: 5-летняя выживаемость составила 29—36%, 10-летняя — 19—22%, а медиана выживаемости — 2,1—2,8 лет. Отдаленные результаты комбинированного лечения были статистически
достоверно выше (р=0,02—0,004): 5-летняя выживаемость составила около 50%, а 10-летняя — около 40%. Медиана выживаемости также достигла достаточно высоких цифр — 4,6—5,4 года.
Для выявления независимых прогностических факторов был проведен многофакторный анализ отдаленных результатов лечения с использованием регрессионной модели Кокса. Наиболее важными факторами прогноза оказались состояние регионарных лимфатических узлов и метод лечения, а многофакторный анализ подтвердил тот факт, что комбинированное лечение имеет независимое и статистически значимое влияние на отдаленные результаты.
Таким образом, анализ отдаленных результатов более чем 35-летнего опыта комбинированного и хирургического лечения рака желудка в МРНЦ РАМН показал, что интенсивная предоперационная лучевая терапия улучшает результаты хирургического лечения при прорастании опухолью всех слоев стенки желудка (рТ3); наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (рИ1-3); 2А-, 2В- и 3А-стадиях; тех случаях, когда опухоль имеет размеры 3—10 см и строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного или недифференцированного рака. Длительные сроки наблюдения за больными, безусловно, повышают достоверность полученных результатов и представляют истинные результаты 5- и 10-летней выживаемости. В настоящее время в абсолютном большинстве специализированных клиник лимфодиссекция в объеме Р2 стала стандартом хирургического лечения рака желудка. Однако результаты целого ряда исследований показали, что увеличение объема лимфодиссекции не является универсальным методом улучшения отдаленных результатов лечения; эффективность расширенной лимфодиссекции находится в прямой зависимости от ряда клинико-морфологических характеристик опухоли. Наибольший положительный эффект прослеживается при распространении первичной опухоли Т2 и Т3 и отсутствии раковых клеток в смывах с брюшины; поражении регионарных лимфатических узлов Ы1-2; дифференцированном морфологическом строении опухоли; отсутствии диффузно-инфильтративного и тотального поражения желудка опухолью [1, 4, 7, 13]. В работах С.Н. Нереда и соавт. на большом клиническом материале было показано, что применение расширенной лимфодиссекции не приводит к улучшению выживаемости при раке желудка с высоким риском имплантационного метастазирования, к которым
прежде всего относятся перстневидно-клеточныи, недифференцированный и диффузно-инфильтративный рак. То есть это именно те случаи, когда предоперационная лучевая терапия позволяет добиться увеличения показателя выживаемости. Предоперационная лучевая терапия, учитывая безопасность ее сочетания с любыми по объему оперативными вмешательствами, вполне может занять свое место в лечении рака желудка. Проблема неоадъювантной терапии состоит в том, что точная стадия заболевания становится известной только после операции с расширенной лимфодиссекцией и тщательным морфологическим исследованием удаленного препарата. Дорогостоящие диагностические технологии, допускающие тем не менее достаточно большое количество ошибок в оценке стадии заболевания, в большинстве случаев недоступны в областных и городских онкологических диспансерах, где происходит лечение абсолютного большинства больных. В связи с этим критерии отбора больных для проведения неоадъювантной лучевой терапии должны быть, прежде всего, простыми и доступными. Проведенное нами исследование позволило сформулировать преимущественные показания для предоперационной лучевой терапии и обозначить те клинические ситуации, когда комбинированное лечение достоверно более эффективно, чем хирургическое.
Литература
1. Бердов, Б.А. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением / Б.А. Бердов, В.Ю. Скоропад, К.В. Пахоменко, Г.А. Хичева // Практическая онкология. — 2001. — № 3. — С.35—44.
2. Важенин, А.В. Лучевая терапия в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка / А.В. Важенин. — Челябинск, 2000.
3. Вашакмадзе, л.А. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Л.А. Вашакмадзе. — М., 1991.
4. Давыдов, М.и. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка / М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов // Современная онкология. — 2000. — № 1. — С.4—10.
5. Зуй, В.с. Сравнительная эффективность различных методик предоперационного облучения при комбинированном лечении рака желудка / В.С. Зуй // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 1994. — № 2. — C.40—44.
6. комиссаров, А.В. Расширенная лимфодиссекция D2 в комбинированном лечении рака желудка: объединение лечебных подходов / А.В. Комиссаров, А.В. Важенин, А.В. Привалов [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2007. — № 2. — С.27—31.
ВЕСТНИК
7. Неред, с.Н. Перстневидно-клеточный рак желудка: клинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз / С.Н. Неред, А.А. Клименков, И.С. Стилиди [и др.] // Вопросы онкологии. — 2006. — № 3. — С.294—300.
8. Cкоpопад, В.Ю. Предоперационное облучение в режиме динамического фракционирования дозы в комбинированном лечении рака желудка / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский // Медицинская радиология. — 1992. — № 7—8. — С.33—36.
9. талаев, М.и. Результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка / М.И. Талаев, В.В. Старинский, Б.Н. Ковалев [и др.] // Вопросы онкологии. — 1990. — № 12. — С.1485—1488.
10. Хвастунов, р.А. Расширенные 03-хирургические вмешательства при раке желудка / Р.А. Хвастунов, О.В. Широков, А.Ю. Шерешков, Е.Б. Бегретов // Современная онкология. — 2004. — № 1. — С.24—30.
11. черноусов, А.Ф. Субтотальная дистальная резекция желудка при раке — показания и непосредственные результаты / А.Ф. Черноусов, С.А. Поликарпов, М.Е. Воронов, М.М. Молланиязов // Хирургия. — 2004. — № 10. — C.4—9.
12. Ajani, J.A. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma / J.A. Ajani, P.F. Mansfield, N. Janjan [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P.2774—2780.
13. Borch, K. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma / K. Borch, B. Jonsson, E. Tarpila [et al.] // Br. J. Surg. — 2000. — Vol. 87. — P.618—626.
14. Kunisaki, C. Comparison of Surgical Results of D2 Versus D3 Gastrectomy for Advanced Gastric Carcinoma: A Multi-Institutional Study / C. Kunisaki, H. Akiyama, M. Nomura [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 13. — P.659— 667.
15. Macdonald, J.S. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J.S. Macdonald, S.R. Smalley, J. Benedetti [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P.725—730.
16. Marrelli, D. Complications after Extended (D2) and Superextended (D3) Lymphadenectomy for Gastric Cancer: Analysis of Potential Risk Factors / D. Marrelli, C. Pedrazzani, A. Neri [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P.25—33.
17. Sasako, M. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer / M. Sasako, T. Sano, S. Yamamoto, Y. Kurokawa [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P.453—462.
18. Wu, C.W. Randomized clinical trial of morbidity after D1 and D3 surgery for gastric cancer / C.W. Wu, C.A. Hsiung, S.S. Lo [et al.] // Br. J. Surg. —2004. —Vol. 91. — P.283— 287.
