CC BY
48
© КУРПЕШЕВ О.К., МАРДЫНСКИЙ Ю.С., МАКСИМОВ С.А., МЕДВЕДЕВ В.С.
УДК 616.311- 006.6- 085: 615.849
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОЛОСТИ РТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ «УСЛОВНО-ДИНАМИЧЕСКОГО» РЕЖИМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И ЛОКО-РЕГИОНАРНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ
О.К. Курпешев, Ю.С. Мардынский, С.А. Максимов, В.С. Медведев
Медицинский радиологический научный центр РАМН, директор - акад. РАМН А.Ф. Цыб; Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов.
Резюме. В работе проведен ретроспективный анализ результатов лечения 67 больных раком полости рта с использованием одной лучевой терапии (ЛТ) и ЛТ в сочетании с локо-регионарной гипертермией (термолучевая терапия - ТЛТ). При ТЛТ, по сравнению с ЛТ, значимо повышалась частота полной регрессии опухоли (р=0,034). Пятилетняя общая выживаемость больных двух групп значимо не различались. Показатели 5-летнего локального контроля после ЛТ равнялись 22,7%, ТЛТ - 38,8% (р=0,062), объединенных данных локального и регионарного контроля - 20,3% и 36,4% (р=0,022) соответственно. Медиана объединенных данных локального и регионарного контроля после ЛТ была равна 11 мес, ТЛТ - 16 мес. (р<0,05). Вместе с тем при ТЛТ имела место тенденция к повышению частоты лучевых реакций 4 степени [р=0,068] и осложнений в виде остеомиелита
(р=0,06). Локо-регионарная гипертермия не повышает частоту развития регионарных и отдаленных метастазов.
Ключевые слова: рак полости рта, лучевая терапия, локальная УВЧ-гипертермия, термолучевая терапия.
Курпешев Оразахмет Керимбаевич - д.м.н., зав. отделением локальной и общей гипертермии МРНЦ РАМН;
Мардынский Юрий Станиславович - член-корр. РАМН
Максимов Сергей Анатольевич - д.м.н., проф. каф. онкологии и лучевой терапии с курсом ПО КрасГМУ; тел. 8(391)2769019.
Результаты лечения злокачественных опухолей области головы и шеи остаются на довольно низком уровне, что связано с поступлением больных на специализированное лечение в основном с III-IV стадиями заболевания, а также склонностью опухоли к быстрому, инфильтративному росту и раннему метастазированию [1, 5].
Пятилетняя общая выживаемость больных зависит от стадии и локализации опухоли и колеблется от 12 до 70% [2, 4, 7, 9]
В исследованиях I.M.G. Agra с соавт. [7] пятилетняя общая выживаемость больных раком полости рта (I-IV ст.) после различных методик лечения в целом (операция, лучевая терапия, химиотерапия и их комбинаций) составила 33,6%. Рецидивы в области первичного очага развились в 63,6% случаях, регионарных лимфоузлах - в 23,1%, одновременно в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах - в 13,3%.
По данным A. L. Carvalho с соавт. [7], из 2067 больных плоскоклеточным раком полости рта и орофарингеальной области [I-IV ст.] неудачи лечения в течение 5 лет имели место в 1079 (52,2%) наблюдениях. Из них, при III-IV стадий рака после одной лучевой терапии рецидивы первичной опухоли развились у 41,2% больных, одновременно в первичной опухоли и регионарных метастазах - у 21,7%. Более низкие показатели получены при
лечении рака корня языка, 2 года жили менее 20% больных с ІІІ-ІУ ст. заболевания (12).
Улучшение результатов лучевой терапии злокачественных новообразований области головы и шеи, как и любой другой локализации, многие исследователи связывают в использовании локальной гипертермии [3, 6, 8, 10, 11].
Нами проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных раком орофарингеальной области, подвергшихся лучевой терапии в различных режимах фракционирования в самостоятельном виде или в сочетании с УВЧ-гипертермией и/или регионарной кратковременной индуцированной гипергликемией.
В данном сообщении представлены результаты лечения 67 больных раком полости рта, подвергшихся лучевой терапии в режиме «условнодинамического» фракционирования в самостоятельном виде или в сочетании с УВЧ-гипертермией.
Цель исследования: изучить возможности термолучевой терапии при использовании её при злокачественных новообразованиях полости рта.
Материалы и методы
Лучевая терапия (ЛТ) в самостоятельном виде проведена 35 больным, в комбинации с локо-регионарной УВЧ-гипертермией (термолучевая терапия -ТЛТ) - 32 пациентам.
Подробная характеристика больных и опухолей представлены в табл. 1.
Лучевую терапию (ЛТ) проводили в режиме «условно-динамического» фракционирования: по 4 Гр три раза в неделю до СОД 20 Гр в последующем по 2 Гр ежедневно (5 раз в неделю) до общей СОД 52-56 Гр с 2-недельным перерывом после СОД 30-32 Гр (ВДФ 94-100 ед.).
Облучение в обеих группах осуществляли по стандартной методике, с двух противолежащих полей, на гамма-терапевтических аппаратах «АГАТ» или «РОКУС» по стандартной методике.
Локо-регионарную гипертермию (ЛРГТ) проводили на УВЧ комплексе «Супертерм ЭП-40» (40,68 МГц). Каждому больному было проведено по 4 сеанса гипертермии, которую сочетали только с разовыми дозами радиации в 4 Гр, начиная со 2 по 5 фракции.
Для нагревания использовали электроды-аппликаторы размерами 80х120 или 120х150 мм, которые позволяли воздействовать одновременно на первичную опухоль и подчелюстные лимфатические узлы.
Контроль уровня температуры осуществляли с помощью оптиковолоконных термодатчиков, вмонтированных в инъекционную медицинскую иглу длиной 40 и 60 мм с наружным диаметром 0,4-0,6 мм.
Максимальная температура на периферии опухоли колебалась в пределах 41,0-41,4, в центре - до 41,6-42, 8 °С. Выход на гипертермический режим осуществляли в течение 6-12 мин. и завершали за 10-15 мин. до начала облучения. Длительность сеанса нагревания в режиме составляла 40-70 мин.
Непосредственную реакцию опухоли оценивали по методике КЕС18Т [15] через 4-6 недель после лечения.
Отдаленные результаты лечения были изучены по показателям кумулятивной общей, безметастатической (в отдаленные органы) выживаемости, а также срокам развития рецидива или продолженного роста первичной опухоли (локальный контроль) или метастазов в регионарных лимфоузлах (регионарный контроль). Оценку показателей регионарного контроля осуществляли только у больных с наличием регионарных метастазов исходно (N1-3). Учитывая, что при ЛРГТ в поле нагрева попадали и метастазы в подчелюстных лимфоузлах, оценку проводили и по объединенным данным локального и регионарного контроля. В этом случае количество случаев наблюдения состояло из суммы числа больных с локальным и регионарным контролем. Такой подход давал возможность увеличения объема выборки и позволял более достоверно оценить значимость вклада ЛРГТ в эффект ЛТ.
Степень проявления лучевых реакций нормальных тканей оценивали по рекомендациям RTOG, а поздних лучевых повреждений - согласно классификации J-J. Pavy с соавт. [14].
Количественные данные, полученные при оценке непосредственного эффекта лечения на опухоли, а также лучевых реакций и повреждений
подвергали статистической обработке с определением достоверности
2
различий между сравниваемыми группами по критерию с или точного теста Фишера.
Кривые кумулятивной выживаемости были построены моментным методом по Kaplan-Meier [13]. Статистические различия между кривыми выживаемости оценивали с помощью Log-Rank теста. Для данного объема выборки больных критической величиной уровня значимости была принята р<0,05, значение p>0,05 и <0,1 - как тенденцию к различию.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica, версия 6.0 (StatSoft, Inc.).
Результаты и обсуждение
Непосредственные результаты лечения. При оценке непосредственных результатов лечения статистически значимое различие между двумя группами больных было установлено по частоте полной регрессии (ПР) первичной опухоли и не выявлено при оценке реакции регионарных метастазов в целом.
ПР первичной опухоли после ЛТ диагностирована у 10 (28,6%) из 35 больных, ТЛТ - у 19 (59,4%) из 34 (р=0,034), со стороны регионарных метастазов [с категорией N1-3 исходно] такой ответ зарегистрирован у 8 (25,8%) из 31 больного и у 11 (40,7%) из 27 (р=0,177) пациентов соответственно. Полную регрессию регионарных метастазов наблюдали в основном в подчелюстных лимфоузлах (попадающих в зону гипертермического воздействия). В этой связи был проведен отдельный анализ реакции метастазов, локализованных в этой области.
Была установлена тенденция к значимому повышению частоты ПР метастазов в этой области после ТЛТ по сравнению с ЛТ. Как показано в табл. 1, до лечения в контрольной группе больных метастазы в подчелюстной области диагностированы у 23 больных, в основной - у 22. ПР метастазов в подчелюстной области после ЛТ наступила у 5 (21,7%) больных, ТЛТ - у 10 (45,5%), р=0,085. Дополнительно был проведен анализ реакций отдельных метастазов на проводимое лечение. До лечения в контрольной (ЛТ) группе больных в подчелюстной области насчитывалось 29 метастатических узлов, а в основной (ТЛТ) - 26. После ЛТ полная регрессия имела место в 9 (31,0 %) метастазах, после ТЛТ - в 14 (53,8%), р=0,075. В то же время частота ПР метастазов, локализованных в шейных лимфоузлах, которые не попадали в зону нагрева, была одинакова (р>0,1).
Лучевые реакции кожи и слизистых оболочек. У всех больных развивались лучевые реакции 3-4 степени. Однако, после ТЛТ, по сравнению с ЛТ, частота реакций 4 ст. повышалась от 11,4 до 28,1% (р=0,078).
Отдаленные результаты лечения. Сравнительные результаты лечения в обеих группах больных, оцененные по общей и безметастатической выживаемости (в отдаленные органы), регионарного и локо-регионарного контроля были не значимы. Тенденция к значимому различию выявлена по 5летнему локальному контролю первичной опухоли. Этот показатель (рис. 1) в группе больных, получивших ЛТ, составил 22,7%, а ТЛТ - 38,8%, т.е. неудачи лечения (продолжение роста или рецидивы первичной опухоли) в течение 5 лет в контрольной группе имели место у 77,3% больных, в основной - у 61,2% (р=0,062). Такую же закономерность наблюдали и по медиане этого показателя: после ЛТ она была равна 10 мес., а после ТЛТ -15,5 мес. (р<0,1).
Учитывая, что в зону гипертермического воздействия попадали и часть метастазов, локализованных в подчелюстных лимфоузлах, дополнительно были проанализированы объединенные данные локального и регионарного контроля (рис. 1).
Как видно из рис. 2, объединенные 5-летние показатели локального и регионарного контроля после ЛТ равнялись 20,3%, а ТЛТ - 36,4% т.е. различие составило 16,1% с уровнем значимости, р=0,022. Значимое различие имело место и по медиане этого показателя: после ЛТ она была равна 11 мес., а после ТЛТ - 16 мес.([р<0,05). Полученные данные свидетельствуют, о том, что с увеличением объема выборки достоверность различий между группами возрастает, что свидетельствует о роли локальной гипертермии в эффективности лучевой терапии рака полости рта.
Местные лучевые осложнения. Местные лучевые осложнения проявлялись в виде лучевых язв или остеомиелитов, которые формировались в течение 5-8 мес. и 13-32 мес., (в среднем 22,1±6,1 мес.) соответственно. В этой связи частотный анализ развития лучевых язв проводили по отношению ко всем больным, а остеомиелитов - по отношению к больным, проживших более 12 мес.
В контрольной группе лучевые осложнения в виде язвы наблюдали у 1 больного, в основной - у четырех: у одного лучевая язва, у 4 (13,3%) -остеомиелит [р=0,06].
В связи с отсутствием эффекта от консервативной терапии, больным с лучевыми язвами была проведена некроэктомия с пластикой дефекта дельтопекторальным лоскутом, всем больным с остеомиелитом - резекция нижней челюсти.
Таким образом, у больных местно-распространенным (Т3-Т4) раком языка и дна полости рта использованная методика ЛРГТ значимо повышает непосредственную эффективность лучевой терапии на первичную опухоль (р=0,034) и имеет место тенденция к усилению эффекта на метастазы в подчелюстных лимфоузлах (р=0,085), попадающих в зону гипертермического воздействия. После ТЛТ имеется тенденция к значимому повышению отдаленных результатов лечения, оцененных по критерию локального (р=0,062) и значимое - по объединенным данным локального и регионарного контроля (р=0,022). ЛРГТ не повышает метастазирование опухолей как в
регионарные лимфоузлы так и в отдаленные органы. При ТЛТ по сравнению с ЛТ имеет место тенденция к повышению частоты развития лучевых реакций 4 ст. (р=0,078) и поздних лучевых осложнений нормальных тканей в виде остеомиелита (р=0,06).
COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH ORAL CANCER BY “CONDITIONAL AND DYNAMICAL” REGIME OF FRACTIONAL RADIOTHERAPY AND LOCO-REGIONAL HYPERTHERMIA
О.К. Kurpeshev, Yu.S. Mardynskiy, S.A. Maksimov, V.S. Medvedev
Medical Radiological Research Center
Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Abstract. We retrospectively analyzed the results of treatment by single radiotherapy (RT) and radiotherapy combined with loco-regional hyperthermia (thermal and radiotherapy - TRT) of 67 patients with oral cancer. The frequency of tumor total regression was increased in TRT (р=0.034) compared with RT. Five-year survival did not differ among the groups. Indicators of five-years local control after RT were 22.7% and after TRT were - 38.8% (р=0.062). Combine indicators of local and regional controls were - 20,3% and 36,4% (р=0,022) respectively in RT and TRT. Median of combine local and regional control after RT was 11 month and after TRT was 16 month (р<0,05). Besides, the increase of radio reactions of the fourth degree [р=0,068] and the complication as osteomyelitis (р=0,06) was found out after TRT. Loco-regional hyperthermia does not increase the frequency of regional and distant metastasis development.
Key words: oral cavity cancer, radiotherapy, local ultrasound frequency electric field hyperthermia, thermoradiotherapy.
Литература
1. Светицкий П.В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. - Ростов-на-Дону, 2001. - 160 с.
2. Воробьев Ю.И., Попов Н.В. Лучевая терапия поздних стадий рака ротоглотки // Мед. радиология и рад. безопасность. -1999. -№5. -С. 56-60.
3. Г ладилина И. А. Сравнительный анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком ротоглотки III-IV стадии // Мед. радиология и рад. безопасность. -2001. - № 3. - С. 44-52.
4. Курпешев О.К., Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. и др. Локальная гипертермия в лучевой терапии злокачественных опухолей (экспериментально-клиническое исследование). - Обнинск, 2007. - 219 с.
5. Максимов С. А. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки: Автореферат дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003. -32 с.
6. Медведев В.С., Семин Д.Ю., Раджапова М.У. Рак слизистой полости рта и ротоглотки // Терапевтическая радиология / Под ред. Цыба А.Ф. и Ю.С. Мардынского М.: ООО «МК», 2010. -С. 105-159.
7. Agra I.M.G., Carvalho A.L., Ulbrich F.S. et al. Prognostic factors in salvage surgery for recurrent oral and oropharyngeal cancer // Head Neck. -2006. -Vol. 28. -P. 107-113.
8. Bicher J.I., Al-Bussam N.,. Wolfstein R.S. Thermoradiotherapy with curative intent - breast, head and neck and prostate tumors // German Journal of Oncology, (Deutsche Zeitschrift for Onkologie). - 2006, -Vol. 38. - P.116-122
9. Carvalho A.L., Magrin J., Kowalski L.P. Sites of recurrence in oral and oropharingeal cancers according to the treatment approach // Oral Diseases. -2003. -Vol. 9, No 3. -P. 112-118.
10. Hiraki Y., Nakajo M., Miyaji N. et. al. Effectiveness of RF capacitive
hyperthermia combined with radiotherapy for stages III and IV oro-hypopharyngeal cancers: a non-randomized comparison between
termoradiotherapy and radiotherapy // Int. J. Hypert. -1998. -Vol. 14, № 5. -P. 445-457.
11. Huilgol N.G. A phase I study to study arsenic trioxide with radiation and hyperthermia in advanced head and neck cancer // Int. J. ^pert. -2006. -Vol. 22, № 5. -P. 391-397.
12. Jaulerry C., Rodriguez J., Brunin F. et al. Results of radiation therapy in carcinoma of the base of the tongue. The Curie Institute experience with about 166 cases // Cancer. -1991. Vol. 67. - P. 1532-1238.
13. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J. Amer. Stat. Ass. -1958. -Vol. 53. -P. 457-481.
14. Pavy J-J., Denekamp J., Letschert J. et al. Late effects toxicity scoring: the SOMA scale // Radiotherapy and Oncology. -1995. -V. 35, № 1. - P. 11-15.
15. Therasse P, Arbuck S.G, Eizenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate
the response to treatment in solid tumors // J. National Cancer Institute. -
2000. -Vol. 92, № 3. -P.205-216.
