Комбинированное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с персонализированным назначением адъювантной химиотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Онкология

doi: 10.25005/2074-0581-2019-21-3-420-425

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЁГКОГО С ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫМ НАЗНАЧЕНИЕМ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

е.о. Родионов12, с.в. миллер1, л.а. ефтеев1, с.а. тузиков12, м.м. цыгаиов3, и.в. дерюшева3, ивлиТвяков3-4, в.А. Маркович1, у.б. урмонов5

1 Отделение торакальной онкологии, ИМИ онкологии, томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, томск, Российская федерация

2 Кафедра онкологии, Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская федерация

3Лаборатория онковирусологии, ИМИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Российская Федерация

4 Институт биологии, экологии, почвоведения, сельского и лесного хозяйства, Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Российская Федерация

5 Отделение абдоминальной онкологии, ИМИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Российская Федерация

Цель: изучить отдалённые результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с использованием предоперационной химиотерапии, радикального хирургического вмешательства и персонализированного назначения адъювантной химиотерапии на основании уровня экспрессии генов монорезистентности в опухоли.

Материал и методы: проанализированы четырёхлетние результаты лечения 72 больных НМРЛ II-III стадии. Всем больным проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии (винорелбин/карбоплатин) и хирургическое лечение. В основной группе (п=35) проведена персонализированная адъювантная химиотерапия на основании уровней экспрессии генов АВСС5, RRM1, TYMS, TOP1, TOP2a, TUBB3, BRCA1 и ERCC1. В группе контроля (п=37) проведено 3 курса адъювантной химиотерапии (винорелбин/карбоплатин).

Результаты: в основной группе прогрессирование заболевания наблюдалось у 14 из 35, а в контрольной группе - у 21 из 37 больных. Безрецидивная выживаемость (БРВ) в основной группе составила 60,0% (95% ДИ: 43,6-74,5), в группе контроля - 43,2% (95% ДИ: 28,7-59,1); Log-Rank test х2=3,071, р=0,080; 0Р=1,808 (95% ДИ: 0,918-3,561). Медиана БРВ в контрольной группе составила 27 месяцев (95% ДИ: 5,7-48,3). Общая выживаемость в основной группе составила 77,1% (95% ДИ: 61,0-87,9), в контрольной группе - 54,1% (95% ДИ: 38,4-69,0); Log-Rank test х2=2,813, р=0,094; 0Р=2,024 (95% ДИ: 0,870-4,709).

Заключение: разработанный способ персонализированного назначения адъювантной химиотерапии больным НМРЛ на основании молеку-лярно-генетических характеристик опухоли позволяет улучшить показатели безрецидивнойи общей выживаемости. Ключевые слова: немелкоклеточный рак лёгкого, гены монорезистентности, персонализированная химиотерапия.

Для цитирования: Родионов ЕО, Миллер СВ, Ефтеев ЛА, Тузиков СА, Цыганов ММ, Дерюшева ИВ, Литвяков НВ, Маркович ВА, Урмонов УБ. Комбинированное лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого с персонализированным назначением адъювантной химиотерапии. Вестник Авиценны. 2019;21(3):420-5. Available from: https://doi.org/10.25005/2074-0581-2019-21-3-420-425.

COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH PERSONALIZED PRESCRIPTION OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY

E.O. RODIONOV1-2, S.V. MILLER1, L.A. EFTEEV1, S.A. TUZIKOV1-2, M.M. TSYGANOV3, I.V. DERYUSHEVA3, N.V. LITVYAKOV3-4, V.A. MARKOVICH1, U.B. URMONOV5

1 Department of Thoracic Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russian Federation

2 Department of Oncology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation

3 Oncovirology Laboratory, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russian Federation

4 Institute of Biology, Ecology, Soil Science, Agriculture and Forestry, National Research Tomsk State University, Tomsk, Russian Federation

5 Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russian Federation

Objective: To study the long-term results of the combined treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) using pre-surgery chemotherapy, radical surgery and personalized adjuvant chemotherapy based on the level of monoresistance genes.

Methods: Four-year results of treatment of 72 patients of NSCLC II-III stage were analyzed. All patients underwent 2 courses of neoadjuvant chemotherapy (vinorelbine/carboplatin) and surgical treatment. Personalized adjuvant chemotherapy based on the levels of expression of monoresistance genes ABCC5, RRM1, TYMS, TOP1, TOP2a, TUBB3, BRCA1, and ERCC1 was performed in the main group (n=35). Three courses of adjuvant chemotherapy (vinorelbine/carboplatin) were performed in the control group (n=37).

Results: In the main group the progression of the disease was observed in 14 out of 35, and in the control group - in 21 out of 37 patients. Relapse-free survival (RFS) in the main group was 60.0% (95% CI: 43.6-74.5), in the control group - 43.2% (95% CI: 28.7-59.1); Log-Rank test x2=3,071, p=0,080; RR=1,808 (95% CI: 0.918-3.561). The median RFS in the control group was 27 months (95% CI: 5.7-48.3). The overall survival rate in the main group was 77.1% (95% CI: 61.0-87.9), in the control group - 54.1% (95% CI: 38.4-69.0); Log-Rank test x2=2,813, p=0.094; RR=2,024 (95% CI: 0,870-4,709). Conclusions: The developed method of personalized prescribing adjuvant chemotherapy to patients with NSCLC based on the molecular genetic characteristics of the tumor improves relapse-free and overall survival. Keywords: Non-small cell lung cancer, monoresistance genes, personalized chemotherapy.

For citation: Rodionov EO, Miller SV, Efteev LA, Tuzikov SA, Tsyganov MM, Deryusheva IV, Litvyakov NV, Markovich VA, Urmonov UB. Kombinirovannoe lechenie bol'nykh nemelkokletochnym rakom lyogkogo s personalizirovannym naznacheniem ad'yuvantnoy khimioterapii [Combined treatment of patients with non-small cell lung cancer with personalized prescription of adjuvant chemotherapy]. Vestnik Avitsenny [Avicenna Bulletin]. 2019;21(3):420-5. Available from: https://doi.org/10.25005/2074-0581-2019-21-3-420-425.

Введение

В большинстве развитых стран мира рак лёгкого является одной из важнейших социально-экономических и медицинских проблем, в связи с лидирующей его позицией по заболеваемости и смертности среди всех злокачественных новообразований [1, 2]. По данным МАИР ежегодно в мире регистрируется более 1,8 млн заболевших раком лёгкого, и в 2020 г., в связи с увеличением продолжительности жизни, прогнозируется рост числа заболевших до 2,5 млн [3, 4].

Основным методом лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) остаётся хирургический. Несмотря на постоянное совершенствование оперативных технологий, заметной тенденции к улучшению выживаемости больных не наблюдается [5].

В связи с наличием системных микрометастазов на момент постановки диагноза, у многих пациентов достаточно часто возникает прогрессирование заболевания, в большинстве случаев проявляющееся отдалённым метастазированием [6]. Таким образом, перед клиницистами возникает проблема выбора лечебного алгоритма. Химиотерапия является важной стратегией для улучшения общей выживаемости больных НМРЛ [7, 8]. Сочетание неоадъювантной и адъювантной химиотерапии при НМРЛ является одним из рациональных вариантов комбинированного лечения; при этом предоперационные режимы имеют ряд преимуществ: повреждение опухолевых клеток, санация регионарных лимфатических путей для предупреждения лимфогенного и гематогенного метастазирования [7].

Несмотря на доказанную эффективность химиотерапии, результаты лечения остаются неудовлетворительными. Так, проведённые мета-анализы показали улучшение пятилетней выживаемости на 5% (с 40% до 45%) для пациентов с резектабельным НМРЛ при назначении неоадъювантной химиотерапии (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78-0,96, р=0,007) [9], а преимущества адъювантной химиотерапии в увеличении выживаемости составили всего 4% (95% ДИ 3-6) через пять лет (от 60% до 64%; ОР 0,86, 95% ДИ 0,810,92, р<0,0001) [10].

Исходя их этого, основным направлением в современной онкологии является понимание молекулярно-биологических изменений в опухоли, поиск их ассоциаций с эффективностью терапии и прогнозом заболевания.

Особое внимание многих исследователей привлекает возможность определения чувствительности опухоли к определён-

ным химиопрепаратам. При НМРЛ основными генами химиочув-ствительности являются TUBB3, BRCA1, RRM1, TOP1, TOP2a, TYMS, ABCC5 и ERCC1, которые определяют чувствительность опухолевых клеток к отдельным химиопрепаратам [11-14]. В этой связи, перспективным и актуальным является поиск новых предиктор-ных факторов, основанных на экспрессии генов химиорезистент-ности, поскольку их уровень патофизиологически связан с ответом на химиопрепарат посредством участия в трансмембранном транспорте, метаболизме лекарств в клетках опухоли, а также в механизмах реализации апоптоза и репарации [14].

Цель исследования

Изучить отдалённые результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака лёгкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикального хирургического лечения и персонализированного назначения адъювантной химиотерапии на основании оценки уровней экспрессии генов монорезистентности в опухоли.

Материал и методы

В работе проанализированы четырёхлетние результаты лечения 72 пациентов с НМРЛ II-III стадий за период с 2010 по 2017 г.г., которые находились на лечении отделении торакальной онкологии онкологической клиники Томского НИМЦ. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской Декларацией, а также с разрешения локального этического комитета НИИ онкологии; все пациенты подписали информированное согласие на исследование. Всем больным проводилось два курса неоадъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин с последующим хирургическим лечением. Далее больные были распределены на две группы. В основную группу было включено 35 пациентов, которым проведено три курса персонифицированной адъювантной химиотерапии, назначенной на основании уровней экспрессии генов АВСС5, BRCA1, TOP1, TOP2a, TUBB3, RRM1, ERCC1 и TYMS в виде карбоплатин-содержащих дублетов со следующими хими-опрепаратами: гемцитабин, винорелбин, паклитаксел и доксо-рубицин. В контрольную группу вошли 37 пациентов, которым адъювантная химиотерапия проводилась по той же схеме, что и в неоадъювантном режиме. Сравнение основных клинико-патоло-гических характеристик двух групп представлено в табл.

Таблица Сравнение клинико-патологических характеристик основной и контрольной групп

Показатель Основная группа, n=35 Контрольная группа, n=37 Уровень р

Мужчины, n (%) Женщины, n (%) 31 (88,6%) 4 (11,4%) 32 (86,5%) 5(13,5%) 1,000*

Возраст, лет 58,4± 6,5 57,1 ± 6,0 0,249"

IIA 2 (5,7%) 3 (8,1%)

Стадия IIB 5 (14,3%) 9 (24,3%) 0,232«««

IIIA 25 (71,4%) 21 (56,8%)

IIIB 3 (8,6%) 4 (10,8%)

Локализация Центральный 22 (62,9%) 19 (51,4%) 0,324...

Периферический 13 (37,1%) 18 (48,6 %)

Плоскоклеточный 28 (80,0%) 23 (62,2%)

Гистологическая форма Аденокарцинома 6 (17,1%) 12 (32,4%) 0,250«««

Крупноклеточный 1 (2,9%) 2 (5,4%)

Примечание: * - уровень статистической значимости различий по двустороннему критерию Фишера; ** - уровень статистической значимости по и-критерию Манна-Уитни; *** - уровень статистической значимости различий по критерию х2 Пирсона

Уровень экспрессии генов монорезистентности в операционном материале был оценён с помощью количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan на амплификаторе RotorGene 6000 (Corbett Research, Australia).

Критерии RECIST 1.1 были использованы для оценки объективного ответа опухоли на предоперационную химиотерапию. Послеоперационные осложнения были оценены в соответствии с классификацией ТММ (Thoracic Morbidity and Mortality System). Нежелательные явления в процессе периопе-рационной химиотерапии оценивались с помощью критериев CTCAE, версия 4.03.

Статистический анализ проведён методами вариационной статистики на ПК с использованием прикладного пакета «IBM SPSS Statistics» версии 22.0 (IBM Corp., USA). Для абсолютных величин вычисляли средние значения и ошибку среднего значения (М±т); а для качественных величин - относительные доли (Р, %) и среднюю абсолютную ошибку (±mp (%)), а также доверительные интервалы Р (%) 95% ДИ (L; H). Сравнение групп больных по полу, возрасту, клинико-анатомическим формам, стадиям заболевания, морфологическому строению опухолей проводилось с помощью таблиц сопряжённости (критерий х2 Пирсона и точный критерий Фишера) и U-критерию Манна-Уитни. Для анализа общей и безрецидивной выживаемости использовались кривые выживаемости, построенные по методу Каплана-Майера. Сравнение достоверности различий между группами производилось с помощью Log-Rank test. Различие считалось достоверным при р<0,05, т.е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95%.

Результаты и их обсуждение

После проведения 2 курсов неоадъювантной химиотерапии в обеих группах согласно RECIST 1.1 наиболее распространённым эффектом явилась стабилизация процесса (48 больных - 66,7%; 95% ДИ: 55,2-76,5). У 22 больных (30,6%; 95% ДИ: 21,142,0) наблюдалась частичная регрессия (ЧР), и лишь у 2 больных (2,8%; 95% ДИ: 0,8-9,6) - полная регрессия (ПР) опухоли лёгкого. Прогрессирования заболевания выявлено не было. Отличия больных в сравниваемых группах оказались на уровне тенденции в сторону большего количества ЧР в основной группе (15 против 7) (р=0,0556).

Операции в объёме пневмонэктомии выполнены 27 (37,5%; 95% ДИ: 27,2-49,1) больным: 8 (22,9%) в исследуемой группе и 19 (51,4%) в группе контроля. Вмешательства в объёме билобэк-томий выполнены 6 (17,1%) пациентам основной и 1 пациенту (2,7%) контрольной групп; лобэктомии - 21 (60,0%) больному основной и 17 (45,9%) пациентам контрольной групп. Отличия по объёмам операций в группах больных оказались статистически значимыми (р=0,0166), что связано с большим количеством частичных регрессий после неоадъювантной химиотерапии и операций с бронхоангиопластическим компонентом в основной группе по сравнению с группой контроля.

Послеоперационные осложнения развились у 21 пациента (всего 24 осложнения) обеих групп (21,7%). Различие в количестве осложнений - статистически незначимо (х2=0,018, р=1,000). Наиболее часто встречались так называемые осложнения II степени - в 20/24 случаях (83,3%), которые были купированы с помощью лекарственной терапии. Наиболее встречаемым была фибрилляция предсердий - 9/24 (37,5%). У пяти больных (22,7%) развилась пневмония оставшейся доли лёгкого. Со стороны послеоперационной раны в 2/24 (8,3%) случаях отмечено нагное-

ние. Послеоперационная анемия, требующая проведения гемо-трансфузии, наблюдалась также в 2/24 случаях.

Послеоперационные осложнения III степени наблюдались у 4 больных. Свернувшийся гемоторакс выявлен у 1 больного в контрольной группе, успешно санирован внутриплевральным введением фибринолитиков. У 2/24 пациентов (8,3%) с развившейся эмпиемой плевры проводилась активная консервативная терапия и дренирование плевральной полости, в результате которой явления воспаления были купированы. У 1 пациента (4,2%) основной группы диагностирована несостоятельность шва культи главного бронха на первые сутки, вследствие чего потребовалась реторакотомия и ушивание культи главного бронха с выздоровлением в дальнейшем. Послеоперационной летальности в обеих группах не было.

Осложнения в процессе проводимой периоперационной химиотерапии в обеих группах носили кратковременный и обратимый характер. Наиболее частым осложнением являлась гематологическая токсичность (30,5±7,7%), выраженность которой соответствовала I-II степени согласно критериям CTC-NCI. Лейкопения I-II степени наблюдалась у 11% пациентов, нейтропения I-II степени - у 5,5%, анемия лёгкой степени - у 5,5%, тромбоци-топения I-II степени - у 5,5%. Фебрильных нейтропений отмечено не было.

Несколько реже наблюдались гастроинтестинальные осложнения. Так, тошнота и рвота отмечались в 11,1±5,2% случаев и были I-II степени выраженности. Гепатотоксичность I-II степени отмечена у 8,3±4,6% пациентов. Нефротоксичность выявлена также в 8,3±4,6% случаев. Алопеция составила 11,1±5,2%. Статистически значимых отличий по количеству осложнений при проведении периоперационной химиотерапии в сравниваемых группах не выявлено (р>0,05).

Сроки наблюдения за больными составили от 2 до 48 мес. В основной группе прогрессирование онкологического заболевания наблюдалось у 14/35 (40%) больных (95% ДИ: 25,5-56,4), а в группе контроля - у 21/37 (56,8%) (95% ДИ: 40,9-71,3).

Средняя длительность безрецидивного периода составила в основной группе 33,3 месяцев (95% ДИ: 27,8-38,9), в контрольной группе - 25,2 месяцев (95% ДИ: 19,1-31,3). Различия в исследуемых группах находятся на уровне тенденции: U=487, р=0,066.

Безрецидивная выживаемость (БРВ) в основной группе составила 60,0% (95% ДИ: 43,6-74,5), в группе контроля - 43,2% (95% ДИ: 28,7-59,1). Медиана БРВ в контрольной группе составила 27 месяцев (95% ДИ:5,7-48,3); различия на уровне тенденции: Log-Rank test х2=3,071, р=0,080; 0Р=1,808 (95% ДИ: 0,918-3,561).

В основной группе летальность составила 22,9% (8/35; 95% ДИ: 12,1-39,0), в контрольной группе - 46,0% (17/37; 95% ДИ: 31,0-61,6). Общая выживаемость в основной группе составила 77,1% (95% ДИ: 61,0-87,9), в контрольной группе - 54,1% (95% ДИ: 38,4-69,0), медиана не достигнута. Различия на уровне тенденции: Log-Rank test х2=2,813, р=0,094; 0Р=2,024 (95% ДИ: 0,870-4,709) (рис.).

Заключение

Нежелательные явления, возникающие при проведении периоперационной персонифицированной химиотерапии, умеренно выражены, легко корригируются назначением медикаментозной терапии и не оказывают особого влияния на течение послеоперационного периода. Разработанный алгоритм персонализированного назначения адъювантной химиотерапии больным немелкоклеточным раком лёгкого на основании моле-

Рис. Безрецидивная (А) и общая (Б) выживаемость больных в исследуемых группах по методу Каплана-Майера

кулярно-генетических характеристик опухоли позволяет преодо- показателей безрецидивной выживаемости на 16,8% и общей леть механизмы резистентности и улучшить отдалённые резуль- выживаемости на 23,0% в сравнении с группой с эмпирическим таты проводимого комбинированного лечения с повышением назначением химиотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Чойнзонов ЕЛ, Жуйкова ЛД, Ананина ОА, Полищук ТВ, Пикалова ЛВ. Выживаемость больных раком лёгкого на территории Томской области (2004-2013 г.г.). Сибирский онкологический журнал. 2017;16(4):5-10. Available from: https://doi.org/10.21294/1814-4861-2017-16-4-5-10.

2. Зуков РА, Модестов АА, Сафонцев ИП, Слепов ЕВ, Наркевич АН. Оценка медико-демографических и экономических потерь региона, обусловленных смертностью от рака лёгкого. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2017;25(6):332-5. Available from: https://doi.org/10.32687/0869-866X-2017-25-6-332-335.

3. Чойнзонов ЕЛ, Писарева ЛФ, Жуйкова ЛД, Ананина ОА, Одинцова ИН. Заболеваемость злокачественными новообразованиями органов дыхания в Томской области (2005-2016 г.г.). Вопросы онкологии. 2018;64(6):732-8.

4. GLOBOCAN. URL: http://globocan.iarc.fr/old/pie/Accessed April 15, 2019.

5. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, Senan S, Waller DA, Vansteenkiste J, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv1-iv21. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/ mdx222.

6. Varela G, Thomas PA. Surgical management of advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2014;6(Suppl 2):S217-S223. Available from: https://doi. org/10.3978/j.issn.2072-1439.2014.04.34.

7. Юмов ЕЛ, Миллер СВ, Литвяков НВ, Полищук ТВ, Тузиков СА, Череми-сина ОВ, и др. Химиотерапия в комбинированном лечении местнорас-пространённого немелкоклеточного рака лёгкого. Сибирский онкологический журнал. 2014;2:9-13.

8. Pirker R, Filipits M. Adjuvant therapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer: current status and perspectives. Clin Lung Cancer. 2019;20(1):1-6. Available from: https://doi.org/10.1016/LaLC.2018.09.016.

9. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383(9928):1561-71. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62159-5.

10. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A, Burdett S, Higgins JP, Johnson DH, Le Chevalier T, Le Pechoux C, Parmar MK, Pignon JP, Souhami RL, Stephens RJ, Stewart LA, Tierney JF, Tribodet H, van Meerbeeck J. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010;375(9722):1267-77. Available from: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(10)60059-1.

11. Huang ZL, Cao X, Luo RZ, Chen YF, Zhu LC, Wen Z. Analysis of ERCC1, BRCA1, RRM1 and TUBB3 as predictors of prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received cisplatin-based adjuvant chemotherapy: A

References

1. Choynzonov EL, Zhuykova LD, Ananina AO, Polishchuk TV, Pikalova LV. Vyzhi-vaemost' bol'nykh rakom lyogkogo na territorii Tomskoy oblasti (2004-2013) [Survival of lung cancer patients residing in Tomsk region (2004-2013)]. Si-birskiy onkologicheskiy zhurnal. 2017;16(4):5-10. Available from: https://doi. org/10.21294/1814-4861-2017-16-4-5-10.

2. Zukov RA, Modestov AA, Safontsev IP, Slepov EV, Narkevich AN. Otsenka mediko-demograficheskikh i ekonomicheskikh poter' regiona, obuslov-lennykh smertnost'yu ot raka lyogkogo [The evaluation of medical demographic and economic losses of the region conditioned by mortality of lung cancer]. Problemy sotsial'noy gigieny, zdravookhraneniya i istorii med-itsiny. 2017;25(6):332-5. Available from: https://doi.org/10.32687/0869-866X-2017-25-6-332-335.

3. Choynzonov EL, Pisareva LF, Zhuykova LD, Ananina OA, Odintsova IN. Zabole-vaemost' zlokachestvennymi novoobrazovaniyami organov dykhaniya v Tomskoy oblasti (2005-2016) [Incidence of respiratory system cancer in the Tomsk region (2005-2016)]. Voprosy onkologii. 2018;64(6):732-8.

4. GLOBOCAN. URL: http://globocan.iarc.fr/old/pie/Accessed April 15, 2019.

5. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, Senan S, Waller DA, Vansteenkiste J, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv1-iv21. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/ mdx222.

6. Varela G, Thomas PA. Surgical management of advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2014;6(Suppl 2):S217-S223. Available from: https://doi. org/10.3978/j.issn.2072-1439.2014.04.34.

7. Yumov ЕL, Miller SV, Litvyakov NV, Polishchuk W, Tuzikov SА, Cheremisina ОV, i dr. Khimioterapiya v kombinirovannom lechenii mestnorasprostranyon-nogo nemelkokletochnogo raka lyogkogo [Chemotherapy in combined modality treatment for locally advanced non-small cell lung cancer]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2014;2:9-13.

8. Pirker R, Filipits M. Adjuvant therapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer: current status and perspectives. Clin Lung Cancer. 2019;20(1):1-6. Available from: https://doi.org/10.1016/LCLLC.2018.09.016.

9. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383(9928):1561-71. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62159-5.

10. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A, Burdett S, Higgins JP, Johnson DH, Le Chevalier T, Le Pechoux C, Parmar MK, Pignon JP, Souhami RL, Stephens RJ, Stewart LA, Tierney JF, Tribodet H, van Meerbeeck J. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010;375(9722):1267-77. Available from: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(10)60059-1.

11. Huang ZL, Cao X, Luo RZ, Chen YF, Zhu LC, Wen Z. Analysis of ERCC1, BRCA1, RRM1 and TUBB3 as predictors of prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received cisplatin-based adjuvant chemotherapy: A pro-

prospective study. Oncol Lett. 2015;11(1):299-305. Available from: https:// doi.org/10.3892/ol.2015.3894.

12. Kim ES. Chemotherapy resistance in lung cancer. Adv Exp Med Biol. 2016;893:189-209. Available from: https://doi.org/10.1007/978-3-319-24223-1_10.

13. Olaussen KA, Postel-Vinay S. Predictors of chemotherapy efficacy in non-small-cell lung cancer: a challenging landscape. Ann Oncol. 2016;27(11):2004-16. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw321.

14. Цыганов ММ, Родионов ЕО, Дерюшева ИВ, Миллер СВ, Ибрагимова МК, Писарева ЛФ, и др. Оценка прогностической значимости экспрессии генов монорезистентности в опухоли больных немелкоклеточным раком лёгкого после предоперационной химиотерапии. Вопросы онкологии. 2017;63(1):122-7.

spective study. Oncol Lett. 2015;11(1):299-305. Available from: https://doi. org/10.3892/ol.2015.3894.

12. Kim ES. Chemotherapy resistance in lung cancer. Adv Exp Med Biol. 2016;893:189-209. Available from: https://doi.org/10.1007/978-3-319-24223-1_10.

13. Olaussen KA, Postel-Vinay S. Predictors of chemotherapy efficacy in non-small-cell lung cancer: a challenging landscape. Ann Oncol. 2016;27(11):2004-16. Available from: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw321.

14. Tsyganov MM, Rodionov EO, Deryusheva IV, Miller SV, Ibragimova MK, Pis-areva LF, i dr. Otsenka prognosticheskoy znachimosti ekspressii genov mon-orezistentnosti v opukholi bol'nykh nemelkokletochnym rakom lyogkogo posle predoperatsionnoy khimioterapii [Prognostic significance of monoresistance gene expression in tumors of patients with non-small cell lung cancer after preoperative chemotherapy]. Voprosy onkologii. 2017;63(1):122-7.

(j) СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Родионов Евгений Олегович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ассистент кафедры онкологии, Сибирский государственный медицинский университет SCOPUS: 57189622130 Researcher ID: B-7280-2017 ORCID ID: 0000-0003-4980-8986 Author ID: 805452 SPIN-код: 7650-2129 E-mail: rodionov_eo@oncology.tomsk.ru

Миллер Сергей Викторович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук SCOPUS: 56525429400 Researcher ID: C-8970-2012 ORCID ID: 0000-0002-5365-9840 SPIN-код: 6510-9849 Author ID: 558789 E-mail: miller_sv@sibmail.com

Ефтеев Леонид Александрович, младший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук ORCID ID: 0000-0002-9054-0742 SPIN-код: 3474-4654 E-mail: efteyco@rambler.ru

Тузиков Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; профессор кафедры онкологии, Сибирский государственный медицинский университет SCOPUS: 6507842873 Researcher ID: D-1176-2012 ORCID ID: 0000-0002-0884-1838 Author ID: 455003 SPIN-код: 5662-6431 E-mail: TuzikovSA@oncology.tomsk.ru

Цыганов Матвей Михайлович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онковирусологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук SCOPUS: 55366377400 Researcher ID: A-7212-2014 ORCID ID: 0000-0001-7419-4512 SPIN-код: 1253-0240 E-mail: TsyganovMM@yandex.ru

(D AUTHOR INFORMATION

Rodionov Evgeniy Olegovich, Candidate of Medical Sciences, Senior

Researcher, Department of Thoracic Oncology, Cancer Research Institute,

Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences;

Assistant, Department of Oncology, Siberian State Medical University

SCOPUS: 57189622130

Researcher ID: B-7280-2017

ORCID ID: 0000-0003-4980-8986

Author ID: 805452

SPIN: 7650-2129

E-mail: rodionov_eo@oncology.tomsk.ru

Miller Sergey Viktorovich, Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher,

Department of Thoracic Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National

Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

SCOPUS: 56525429400

Researcher ID: C-8970-2012

ORCID ID: 0000-0002-5365-9840

SPIN: 6510-9849

Author ID: 558789

E-mail: miller_sv@sibmail.com

Efteev Leonid Aleksandrovich, Junior Researcher, Department of Thoracic

Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical

Center of the Russian Academy of Sciences

ORCID ID: 0000-0002-9054-0742

SPIN: 3474-4654

E-mail: efteyco@rambler.ru

Tuzikov Sergey Aleksandrovich, Doctor of Medical Sciences, Full Professor,

Head of the Department of Thoracic Oncology, Cancer Research Institute,

Tomsk National Research Medical Center Russian Academy of Sciences;

Professor of the Department of Oncology, Siberian State Medical University

SCOPUS: 6507842873

Researcher ID: D-1176-2012

ORCID ID: 0000-0002-0884-1838

Author ID: 455003

SPIN: 5662-6431

E-mail: TuzikovSA@oncology.tomsk.ru

Tsyganov Matvey Mikhaylovich, Candidate of Biological Sciences, Senior

Researcher, Oncovirology Laboratory, Cancer Research Institute, Tomsk

National Medical Research Center of the Russian Academy of Sciences

SCOPUS: 55366377400

Researcher ID: A-7212-2014

ORCID ID: 0000-0001-7419-4512

SPIN: 1253-0240

E-mail: TsyganovMM@yandex.ru

Дерюшева Ирина Валерьевна, младший научный сотрудник лаборатории онковирусологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук SCOPUS: 57194535404 Researcher ID: Q-5607-2017 ORCID ID: 0000-0002-9568-3371 SPIN-код: 5560-6131 E-mail: Irkin_097@mail.ru

Литвяков Николай Васильевич, доктор биологических наук, заведующий лабораторией онковирусологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; старший научный сотрудник, Национальный исследовательский Томский государственный университет SCOPUS: 6506850698 Researcher ID: C-3263-2012 ORCID ID: 0000-0002-0714-8927 SPIN-код: 2546-0181 E-mail: nvlitv72@yandex.ru

Маркович Виталий Александрович, младший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук ORCID ID: 0000-0002-7599-1211 SPIN-код: 2954-8330 Author ID: 968514 E-mail: vitalii.markovich.87@mail.ru

Урмонов Умиджон Бутабекович, аспирант отделения абдоминальной

онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский

медицинский центр Российской академии наук

ORCID ID: 0000-0003-2804-4227

SPIN-код: 7150-7291

E-mail: Urmonovub@oncology.tomsk.ru

Информация об источнике поддержки в виде грантов, оборудования, лекарственных препаратов

Исследования выполнены при грантовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере в рамках программы «Участники молодёжного научно-инновационного конкурса (УМНИК)» (договор (соглашение) № 11783 ГУ/2017 от 3 июля 2017 г.).

Конфликт интересов: отсутствует.

Deryusheva Irina Valeryevna, Junior Researcher, Oncovirology Laboratory,

Cancer Research Institute, Tomsk National Medical Center of the Russian

Academy of Sciences

Scopus: 57194535404

Researcher ID: q-5607-2017

ORCID ID: 0000-0002-9568-3371

SPIN: 5560-6131

E-mail: Irkin_097@mail.ru

Litvyakov Nikolay Vasilyevich, Doctor of Biological Sciences, Head of the

Oncovirology Laboratory, Cancer Research Institute, Tomsk National Medical

Center of Russia Academy of Sciences; Senior Researcher, National Research

Tomsk State University

SCOPUS: 6506850698

Researcher ID: C-3263-2012

ORCID ID: 0000-0002-0714-8927

SPIN: 2546-0181

E-mail: nvlitv72@yandex.ru

Markovich Vitaliy Aleksandrovich, Junior Researcher, Department of

Thoracic Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research

Medical Center of Russian Academy of Sciences

ORCID ID: 0000-0002-7599-1211

SPIN: 2954-8330

Author ID: 968514

E-mail: vitalii.markovich.87@mail.ru

Urmonov Umidzhon Butabekovich, Postgraduate Student, Department of Abdominal Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of Russian Academy of Sciences ORCID ID: 0000-0003-2804-4227 SPIN: 7150-7291

E-mail: Urmonovub@oncology.tomsk.ru

Information about the source of support in the form of grants, equipment, and drugs

The research was carried out with the grant support of the Foundation for the Advancement of Small Businesses in Science and Technology within the framework of the Youth Science and Innovation Competition program (contract (agreement) № 11783 SI/2017 of July 3, 2017).

Conflicts of interest: The authors have no conflicts of interest

IXl АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ: Родионов Евгений Олегович

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения торакальной онкологии, НИИ онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; ассистент кафедры онкологии, Сибирский государственный медицинский университет

634009, Российская Федерация, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Тел.: +7 (952) 8894663

E-mail: rodionov_eo@oncology.tomsk.ru

ВКЛАД АВТОРОВ

Разработка концепции и дизайна исследования: РЕО, МСВ, ТСА, ЛНВ

Сбор материала: ЕЛА, ЦММ, ДИВ, МВА, УУБ

Статистическая обработка данных: ЦММ, МВА, УУБ

Анализ полученных данных: МСВ, ЕЛА, ЦММ, ДИВ, МВА, УУБ

Подготовка текста: РЕО

Редактирование: МСВ, ЕЛА, ТСА, ЛНВ

Общая ответственность: РЕО

Поступила 08.05.2019

Принята в печать 26.09.2019

1^1 ADDRESS FOR CORRESPONDENCE: Rodionov Evgeniy Olegovich

Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Thoracic Oncology, Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Assistant, Department of Oncology, Siberian State Medical University

634009, Russian Federation, Tomsk, lane Kooperativniy, 5

Tel.: +7 (952) 8894663

E-mail: rodionov_eo@oncology.tomsk.ru

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Conception and design: REO, MSV, TSA, LNV

Data collection: ELA, TMM, DIV, MVA, UUB

Statistical analysis: TMM, MVA, UUB

Analysis and interpretation: MSV, ELA, TMM, DIV, MVA, UUB

Writing the article: REO

Critical revision of the article: MSV, ELA, TSA, LNV Overall responsibility: REO

Submitted 08.05.2019 Accepted 26.09.2019