CC BY
28
пти медицинский
совет №1-2 2011
Т.В.АДАШЕВА, д.м.н., В.С.ЗАДИОНЧЕНКО, д.м.н., профессор, З.О.ГРИНЕВА, Н.В.ДАНИЛОВА, МГМСУ, Москва
Комбинированная терапия
Выбор наиболее рациональной тактики антигипертензивной терапии и совершенствование методов лечения АГ являются важнейшими задачами современной кардиологии. Такие аспекты антигипертезивной терапии, как тактика назначения комбинированной терапии, рациональные комбинации, целевые цифры АД, были пересмотрены, что отражено в европейских рекомендациях по ведению АГ 2009 г. и национальных рекомендациях 2010 г. [1, 2].
Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная терапия, сердечно-сосудистый риск, антигипер-тензивные препараты
последние годы ведутся активные дебаты — существуют ли препараты выбора в лечении АГ, препараты «фавориты» и «аутсайдеры» и какие комбинации ан-тигипертензивных препаратов (АГП) являются предпочтительными. В основном обсуждаются проблемы целесообразности использования «старых» АГП (диуретиков, в-адреноб-локаторов) и преимущества «новых» средств — ингибиторов АПФ (ИАПФ), антагонистов ангиотензиновых рецепторов (АРА), антагонистов кальция (АК). Начало этой дискуссии положили результаты крупных клинических рандомизированных исследований: ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study). В 2006 г. британское общество АГ вывело в-адреноблокаторы (БАБ) из числа АГП первого ряда, за исключением клинических ситуаций, когда их назначение прямо пока-
■ Эффективность антигипертензивной терапии зависит от снижения АД.
зано (инфаркт миокарда, стенокардия, систолическая дисфункция). Однако европейские рекомендации по ведению АГ (ESH/ECH
2007, 2009) и национальные рекомендации (ВНОК 2008, 2010) это положение не подтвердили [1—4].
Результаты крупных метаанализов свидетельствуют, что основные классы АГП не имеют значимых отличий по их способности снижать АД при АГ. Нет доказательств, что основные АГП различаются способностью воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск или сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и инфаркт миокарда. В рекомендациях ESH/ECH 2007 г. отмечено, что диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и в-адреноблокаторы можно использовать для инициации антигипертензивной терапии и для ее продолжения. Эффективность антигипертензивной терапии зависит от снижения АД. Пять основных классов АГП в принципе одинаковы. Кардиоваскулярная протекция на фоне анти-гипертензивной терапии зависит от снижения АД как таково-
го (per se). Каждый класс АГП имеет противопоказания и предпочтения в специфических клинических ситуациях, а препараты необходимо назначать в соответствии с этим опытом. Традиционное деление препаратов на средства первого, второго, третьего выбора имеет минимальное научное и практическое обоснование [1, 5].
В настоящее время завершены активные дебаты по поводу проблемы выбора монотерапии или комбинированной терапии АГ. При каждом пересмотре рекомендаций по АГ показания к назначению комбинированной терапии изменялись. В национальных рекомендациях по ведению АГ 2001 г. (ВНОК 2001) добавление второго препарата допускалось
только в случае недо-
■ Основные классы антигипертензивных препаратов не имеют значимых отличий по их способности снижать АД при АГ.
статочной эффективности первого. Во втором пересмотре рекомендаций (ВНОК 2004) допускалась равная возможность использования двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии. В предыдущих национальных и европейских рекомендациях по ведению АГ ^Н/БСН 2007, ВНОК 2008) комбинацию двух препаратов в низких дозах необходимо было назначать всем больным с АГ 2—3 степени, с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и планируемыми низкими значениями целевого АД [3, 4]. При пересмотре европейских рекомендаций 2007 г. был сделан вывод, что присоединение препарата другого класса более эффективно, чем удвоение дозы. Назначение комбинации препаратов в качестве стартовой терапии характеризуется быстрым достижением контроля АД, лучшей переносимостью и приверженностью терапии [6].
Лишь у ограниченного числа больных АГ монотерапия эффективно снижает уровень АД. При АГ 1-й степени и отсутствии сердечно-сосудистых осложнений целевого АД в среднем достигают 50% пациентов. У больных АГ 2—3 степени при наличии поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, сахарного диабета и метаболического синдрома необходимо использование двух- или трехкомпонентной схемы антигипертензивной терапии. Результаты недавно опубликованного метаанализа 42 исследо-
-медицинский
совет №1-2 2011
ваний свидетельствуют, что комбинирование двух препаратов из любых двух классов снижает АД гораздо эффективнее, чем удвоение дозы одного препарата [6].
В качестве стартовой терапии АГ по-прежнему можно использовать две стратегии: монотерапию и низкодозовую комбинированную терапию при необходимости с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства. В соответствии с современными представлениями для пациентов с низким или средним риском на старте лечения может быть выбрана монотерапия. У больных с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений должна быть предпочтительна комбинация двух препаратов в низких дозах. Отличием этой точки зрения от предыдущих рекомендаций является то, что основным критерием инициации комбинированной терапии является не уровень АД, а наличие высокого сердечно-сосудистого риска, т.е. поражения органов-мишеней, сахарного диабета, заболевания почек или сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Это обусловлено необходимостью быстрого контроля АГ в группе пациентов высокого риска, т.к. риск сердечно-сосудистых катастроф в этой группе чрезвычайно высок и защитные мероприятия должны осуществляться без задержки. В группе же больных со средним и низким риском можно постепенно подбирать препарат, при необходимости меняя вариант терапии и увеличивая дозу [1, 2].
Преимуществами назначения комбинированной терапии являются:
■ усиление эффекта за счет воздействия на различные патогенетические механизмы АГ и из-за подавления контррегуля-торных механизмов;
■уменьшение побочных эффектов за счет снижения доз препаратов в комбинации;
■ уменьшение побочных эффектов за счет нивелирования контррегуляторных механизмов;
■ увеличение количества пациентов, отвечающих на лечение;
■ увеличение комплаенса.
Таким образом, важным аспектом комбинированной терапии являются улучшение переносимости лечения за счет меньшей частоты побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов, а также усиление терапевтической эффективности лекарственных средств за счет суммации или потенцирования эффектов.
Преимущество комбинированной терапии в том, что любой АГП, используемый в монотерапии, может быть не эффективен у определенного числа пациентов в силу особенностей патогенеза АГ в каждом конкретном случае (превалирование объем-зависимых механизмом, активации РААС, САС и т.д.). При комбинации препаратов увеличивается не только вероятность «попадания» в цель, но и риск назначения низкоэффективного препарата в составе комбинации.
Подбор же эффективной монотерапии для каждого конкретного пациента — процесс кропотливый и длительный, что может снизить приверженность терапии при отсутствии успеха на начальном этапе. В будущем решить эту проблему поможет фармакогенетика. С точки зрения европейских экспертов, более широкое использование комбинированной терапии будет способствовать достижению лучшего контроля АД в популяции в сравнении с нынешними низкими показателями [1].
Комбинации АГП могут быть рациональными и нерациональными, произвольными (свободными, нефиксированными) и фиксированными.
Преимуществами фиксированных комбинаций над произвольными являются:
■ простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;
■ уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость его компонентов, используемых отдельно;
■ исключение возможности использования нерациональных комбинаций.
По возможности следует отдавать предпочтение фиксированным комбинациям.
Преимуществами комбинированной терапии в полной мере обладают лишь рациональные комбинации АГП:
■ ингибитор АПФ+тиазидовый диуретик;
■ антагонист ангиотензиновых рецепторов+тиазидовый диуретик;
■ ингибитор АПФ+антагонист кальция;
■ антагонист ангиотензиновых рецепторов+антагонист кальция;
■ дигидропиридиновый антагонист кальния+р-адреноблокатор;
■ антагонист кальция+тиазидовый диуретик;
■ в-адреноблокатор+тиазидовый диуретик.
При назначении комбинированного АГП, включающего тиазидовый диуретик и в-адреноблокатор, возникает вопрос по поводу не только его антигипертензивной эффективности, но и безопасности. При выборе необходимо использовать высокоселективный в-адреноблокатор (небиволол, бисопро-лол, метопролол) и тиазидовый диуретик в небольшой дозе (6,25 мг гидрохлортиазида) или индапамид. Данная комбинация не является средством выбора у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.
В национальных рекомендациях по АГ 2010 г. выделена группа возможных комбинаций АГП, использование которых не запрещено, однако при использовании данного сочетания не происходит потенцирование антигипертензивного эффекта и (или) усиливаются побочные эффекты. В определенных клинических ситуациях (при наличии противопоказаний, непереносимости, сопутствующих клинических состояний) врач может принять решение об использовании таких схем лечения, учитывая имеющиеся ограничения [1, 2].
■ Комбинирование двух препаратов из любых двух классов снижает АД гораздо эффективнее, чем удвоение дозы одного препарата.
■ Отечественные рекомендации считают возможным назначение комбинации ИАПФ и АРА.
медицинскии
совет №1-22011
К возможным комбинациям АГП относятся:
■ дигидропиридиновый+недигидропиридиновый антагонист кальция;
■ ингибитор АПФ+в-адреноблокатор;
■ антагонист ангиотензиновых рецепторов+в-адреноблокатор;
■ ингибитор АПФ+антагонист ангиотензиновых рецепторов;
■ а-адреноблокатор с любым из пяти рекомендованных классов (ИАПФ, БРА, АК, в-АБ, диуретик).
Отечественные рекомендации считают возможным назначение комбинации ИАПФ и АРА. У пациентов с протеину-рией при хронической болезни почек или при сахарном диабете данная комбинация оказывает больший антипротеину-рический эффект, чем при монотерапии средствами, блокирующими РААС. Широкое использование этой комбинации обсуждается после результатов, полученных в исследовании ONTARGET, в котором сочетание телмисартана и рамиприла при более значительном снижении АД не привело к дальнейшему снижению риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (кроме протеинурии), но сопровождалось большим числом побочных эффектов, в т.ч. требующих прекращения лечения. В некоторых исследованиях (VALIANT, CHARM, ValHeFT) назначение этой комбинации заметно увеличивало частоту побочных эффектов, таких как гиперкали-емия, повышение уровня сывороточного креатинина.
Таким образом, существующее положение о необходимости использования комбинированной терапии как наиболее эффективной стратегии антигипертензивной терапии подтверждают новые доказательства. Согласно рекомендациям Ев-
ропейского общества по гипертонии, Европейского общества кардиологов 2009 г., Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов 2010 г. показанием к стартовой комбинированной антигипертензивной терапии является наличие у больного высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, обусловленного поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, ассоциированными клиническими состояниями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertention Task Force document. J. Hypertention 2009;27: 2121—2158.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов 2010. www.gypertonic.ru.
3. Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee 2007. European Society of Hypertension/European Society of Cardiology. J. Hypertens 2007;25: 1105—1187.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Национальные клинические рекомендации. Москва, 2008: 20—56.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of the 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: 1665—83.
6. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials.//Am. J. Med. 2009; 122: 290—300.
Vl-ая международная Пироговская научная медицинская конференция
приглашает студентов и молодых ученых
24 марта 2011
Российский Государственный Медицинский Университет
D программе конференции - 1С секций, охватывающих б« сферы медицинской детальности.
Будут проведены лекции и мастер-классы посвященные самым острым и интересным про&лемгш
pirogovka.rsmu.ru
■-Фпраых кчлавд
