CC BY
13ПРОГРЕСС В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
© Коллектив авторов, 2014
Комбинированная биологическая терапия свищевой формы болезни Крона. Клиническая демонстрация
О.В. КНЯЗЕВ1, А.И. ПАРФЕНОВ1, П.Л. ЩЕРБАКОВ1, А.Г. КОНОПЛЯННИКОВ2, И.Н. РУЧКИНА1, А.А. ЛИЩИНСКАЯ1
Московский клинический научно-практический центр. ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы; 2Медицинский радиологический научный центр Минздрава России, Обнинск
Combination biological therapy for fistular Crohn's disease: Clinical demonstration
O.V. KNYAZEV1, A.I. PARFENOV1, P.L. SHCHERBAKOV1, A.G. KONOPLYANNIKOV2, I.N. RUCHKINA1, A.A. LISHCHINSKAYA1
'Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department; 2Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk
Аннотация
Перианальные свищи — наиболее распространенные и часто встречающиеся типы свищей при болезни Крона (БК). Они с трудом поддаются лечению, ухудшают качество жизни больного и повышают риск тотальной резекции кишки. Несмотря на значительный эффект от биологической (антицитокиновой) терапии свищевой формы БК, лечение данной категории больных остается трудной задачей, с высоким риском развития рецидива БК. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК), обладающие иммуномодулирующими свойствами и большим регенеративным потенциалом, в настоящее время также применяются для лечения свищевой БК и перианальных свищей другой этиологии. Приведенный клинический случай демонстрирует, что полного заживления свища удалось достигнуть лишь после нескольких местных введений МСК, в комбинации с инфликсимабом и азатиоприном. Мировой и наш клинический опыт демонстрирует, что необходимы рандомизированные контролируемые исследования с достаточным количеством пациентов для того, чтобы доказать эффективность МСК в комплексной терапии свищевой формы БК.
Ключевые слова: болезнь Крона, инфликсимаб, свищевая форма, мезенхимальные стромальные клетки.
Perianal fistulas are the most common and frequently encountered types of fistulas in Crohn's disease (CD). They are incurable, may worsen quality of life in a patient and increase the risk of total bowel resection. Despite the significant impact of biological (anticytokine) therapy for fistular CD, treatment in this category of patients remains a difficult task with the high risk of recurrent CD. Mesenchymal stromal cells (MSCs) having immunomodulatory properties and a great regenerative potential are currently also used to treat fistulas in CD and perianal fistulas of another etiology. The given clinical case demonstrates that complete fistula healing could be achieved only after a few local administrations of MSCs in combination with infliximab and azathioprine. World and our experiences indicate that there is a need for randomized controlled trials with a sufficient number of patients to prove the efficacy of MSCs in the combination therapy of fistulas in CD.
Key words: Crohn's disease, infliximab, fistular form, mesenchymal stromal cells.
БК — болезнь Крона
ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ИАБК — индекс клинической активности болезни Крона ИПАБК — индекс перианальной активности болезни Крона КМ — костный мозг
МСК — мезенхимальные стромальные клетки ПС — перианальные свищи СО — слизистая оболочка
ЕССО — The European Crohn's and Colitis Organization
Болезнь Крона (БК) — хроническое воспалительное прогрессирующее заболевание желудочно-кишечного тракта с преимущественным поражением терминального отдела подвздошной кишки. В зависимости от течения различают 3 фенотипа (формы) БК: воспалительную, стенозирующую и пенетрирую-
Сведения об авторах:
Парфенов Асфольд Иванович — проф., зав. отд. патологии кишечника
Щербаков Петр Леонидович — д.м.н., проф., зав. отд. внутрипрос-ветной эндоскопии
Коноплянников Анатолий Георгиевич — проф., зав. отд-нием клеточной и экспериментальной лучевой терапии Ручкина Ирина Николаевна — д.м.н., зав. отд-нием патологии кишечника
Лищинская А.А. — к.м.н., н.с. лаборатории биотерапии отдела патологии кишечника
щую [1]. В большинстве случаев начальный этап БК характеризуется гранулематозным воспалением слизистой оболочки (СО) кишки, однако со временем у многих больных формируются стриктуры или свищи/фистулы как результат неконтролируемого прогрессирования воспалительного процесса в кишке [2]. В течение 20 лет у 88% пациентов развиваются стриктуры (18%) и свищи/фистулы (70%) [2]. Клиническое течение БК и темпы ее прогрессирования значительно варьируют у пациентов. У 43% больных заболевание начинается с тяжелого приступа, сменяющегося появлением относительно редких симптомов на протяжении последующих 10 лет [3]. Однако у 51% больных БК имеет хроническое течение (19%) или рецидивирующий характер (32%)
Контактная информация:
Князев Олег Владимирович — д.м.н., зав. лаб. биотерапии отд. патологии кишечника; Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел.: +7(495)304-3078; e-mail: oleg7@bk.ru
[3]. Наблюдая исходную группу из 373 пациентов с БК, Р. Munkholm и соавт. [4] показали, что у 45% с активной формой заболевания в первые годы после возникновения оно сохраняется как активное хроническое состояние в течение последующего времени (период отдаленного наблюдения составлял 8 лет). Из этих пациентов у 50% течение заболевания носило перемежающий характер, и только спустя 8 лет у 5% пациентов отмечалась ремиссия БК.
Конечной целью лечения БК является заживление СО кишки, увеличение продолжительности ремиссии заболевания, уменьшение частоты и тяжести осложнений, при которых требуется госпитализация и хирургическое вмешательство и, как следствие, улучшение качества жизни больных. Эти цели могут быть достигнуты с помощью адекватной и своевременной противовоспалительной терапии [5—7].
Лечение пациентов с БК должно проводиться с учетом прогностических факторов прогрессирования заболевания. Согласно Консенсусу ЕССО (The European Crohn's and Colitis Organization) клиническое течение БК можно прогнозировать на основании клинических симптомов в момент установления диагноза, возраста пациентов, анамнеза, внекишечных проявлений, а также наличия стеноза и свищей. Данные показатели необходимо принимать во внимание при выборе начальной терапевтической тактики [8]. В нескольких исследованиях подтверждено, что молодой возраст (моложе 40 лет) и наличие перианальных свищей (ПС) могут служить предикторами неблагоприятного исхода заболевания и/или инвалидизации больных [9—11]. ПС — наиболее распространенные и часто встречающиеся типы свищей при БК [12]. Они с трудом поддаются лечению, ухудшают качество жизни больного и повышают риск тотальной резекции кишки [12, 13].
ПС подразделяются на простые и сложные. К простым ПС относят неректовагинальные поверхностные, низкие интра- и транссфинктерные свищи, имеющие единственное наружное отверстие, без клинических признаков абсцедирования и острого воспалительного процесса в отсутствие стриктуры анального канала. В то же время к сложным относят любые формы (по отношению к анальному сфинктеру) высоких свищей с множественными наружными отверстиями, с признаками абсцедирования, ректовагинальные свищи, а также свищи со стриктурой анального канала. Кроме того, если при эндоскопической верификации диагноза определяется выраженный специфический проктит Крона, то данный свищ относится к категории сложного [14].
Согласно рекомендациям ГНЦК также целесообразно выделять 2 типа свищей прямой кишки, обусловленных особенностями этиопатогенеза БК.
1. Высокие (реже — низкие) свищи, обусловленные грануло-матозным процессом, при котором внутреннее отверстие возникает на фоне активного неспецифического деструктивного процесса из язв-трещин.
2. Низкие (банальные) свищи, исходящие из области крипт Морганьи, развитие которых связано с инфицированием анальных желез через крипты или поврежденную кожу анального канала на фоне БК.
В настоящее время свищевая форма БК служит показанием к назначению биологической терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) в момент установления диагноза (терапия «top-down»).
Клиническое исследование по оценке эффективности ин-фликсимаба для лечения пациентов со свищевой формой БК (АССЕШ" II) продемонстрировало эффективное действие этого препарата при данной форме заболевания. Включенные в это рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование 306 взрослых пациентов с БК, имевших один или несколько дренирующих абдоминальных свищей или ПС, при продолжительности заболевания по меньшей мере 3 мес были рандомизи-рованы для введения инфликсимаба по схеме 0, 2 и 6-я неделя. На введение инфликсимаба ответили (закрытие 50% дренирующих свищей) 195 (65%) из 282 пациентов. Спустя 14 нед эти пациенты были произвольно распределены на группы для получения поддерживающих доз плацебо (n=99) или поддерживающей терапии инфликсимабом (n=96). Пациенты, которые исходно не реа-
гировали на инфликсимаб (п=87), также были разделены на группы для получения поддерживающих доз инфликсимаба (п=43) или плацебо (п=44) вплоть до 54-й недели после начала исследования [15]. К 54-й неделе число пациентов, у которых уменьшилось количество свищей, среди получавших инфликсимаб было достоверно больше, чем в группе плацебо: соответственно 46 и 23% (р=0,001). Сходная эффективность отмечалась у пациентов с полной ремиссией (отсутствие дренирующих свищей) — 36 и 23% соответственно (^=0,009) [15]. Исследование АССЕ№Т II показало также, что терапия инфликсимабом значительно уменьшает частоту госпитализаций и хирургических вмешательств у больных со свищевой формой БК. Несмотря на значительный эффект от биологической (антицитокиновой) терапии свищевой формы БК, которая характеризуется рецидивирующим и агрессивным течением, лечение больных данной категории остается трудной задачей, сохраняется высокий риск развития рецидива БК. Данное обстоятельство обусловливает необходимость поиска новых подходов и методов консервативной терапии свищевой формы БК [16].
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК), обладающие иммуномодулирующими свойствами и большим регенеративным потенциалом, также применяются для лечения свищевой формы БК и ПС [17].
Итальянскими учеными проведено исследование по безопасности и эффективности местного введения аутологичных МСК костного мозга (КМ) в терапии свищевой формы БК. В исследование были включены 12 больных БК, 10 пациентов (2 отказались) получили в среднем по 4 инъекции МСК, что составило 80 млн клеток. Контроль осуществлялся эндоскопическими методами и при проведении магнитно-резонансной томографии с определенными интервалами в течение 12 мес после введения МСК. В 7 случаях после введения МСК зарегистрировано полное закрытие свищей и в 3 случаях — неполное. При этом отмечалось достоверное снижение индекса клинической активности БК (ИАБК) одновременно со снижением индекса перианальной активности БК (ИПАБК) (р<0,01 по сравнению с исходным для обоих индексов). Побочных эффектов от введения МСК ни в одном случае не отмечено. На основании полученных результатов сделан вывод, что местное введение аутологичных МСК является безопасным и, возможно, эффективным методом терапии свищевой формы БК [18]. Обнадеживающие результаты получены при проведении клинического исследования I и II фазы по оценке безопасности и эффективности местного введения МСК, полученных из жировой ткани, у больных со свищевой формой БК. Пациентам со свищевой формой БК (п=4) местно вводили МСК, чтобы продемонстрировать безопасность данного метода лечения [19]. Хотя исследование не было предназначено для определения эффективности данного метода лечения, в 75% случаев свищи, обработанные культурой МСК, зажили через 8 нед от момента введения, при этом никаких побочных эффектов от местного введения МСК не наблюдалось. Полученный положительный результат стал предпосылкой для дальнейшего исследования, в котором, помимо безопасности, предстояло оценить эффективность местного введения МСК. Всего 49 пациентов с ПС, вызванными гнойно-воспалительными процессами в области прямой кишки (п=35), и свищами, обусловленными гранулема-тозным воспалением БК (п=14), были рандомизированы следующим образом: 1-й группе больных (п=25) в зону поражения вводили фибриновый клей, 2-й группе (п=24) — фибриновый клей и 20 млн МСК. Если свищи через 8 нед не заживали, повторно вводили фибриновый клей в качестве монотерапии в 1-й группе больных и фибриновый клей и 40 млн МСК во 2-й группе. Заживление свищей наблюдалось у 17 (71%) из 24 больных 2-й группы, которые получали фибриновый клей и МСК, по сравнению с 4 (16%) из 25 больных 1-й группы, которые получали фибриновый клей без МСК. Эффективность от местного введения МСК в группах больных, как со свищами, обусловленными, па-рапроктитом, так и со свищевой формой БК, была сопоставима [20].
В другом исследовании 10 пациентам с рефрактерной формой БК, у которых имелись ПС, местно в зону свищей были введены аутологичные МСК КМ с интервалом 4 нед [18]. Каждый
О.В. Князев и соавт.
пациент получил в среднем 4 инъекции по 20 млн МСК. У всех больных наблюдалось одновременное снижение ИАБК и ИПАБК, сопровождающееся заживлением СО прямой кишки. У 7 из 10 пациентов зарегистрирована полная эпителизация свищей, без развития побочных эффектов.
Ряд исследований демонстрирует, что существуют различия по эффективности между системным и местным введением МСК для лечения свищевой формы БК. В экспериментальной модели колита Е. Gonzalez-Rey и соавт. [21] показали, что МСК, полученные из жировой ткани, при внутрибрюшинном введении мигрируют по принципу «хоуминга», именно в зону воспаления толстой кишки. М. Duijvestein и соавт. [22] наблюдали аналогичный эффект «хоуминга» с использованием МСК КМ человека при системном введении. Тем не менее лишь небольшое количество меченых МСК обнаружено в воспаленном кишечнике при системном введении культуры клеток. Считается, что внутривенное введение МСК оказывает системный иммуномодулирующий эффект, в итоге способствуя восстановлению поврежденных тканей. При местном введении МСК ббльшее количество клеток достигает поврежденных тканей по сравнению с системным введением, что, вероятно, обеспечивает более интенсивную регенерацию тканей благодаря наличию высокой концентрации растворимых факторов роста в зоне повреждения.
Приводим собственный клинический опыт, демонстрирующий эффективность местного введения МСК у больной со свищевой формой БК.
Больная П., 1974 года рождения считает себя больной с октября 2007 г., когда появились боли в животе без четкой локализации, жидкий стул с примесью слизи и крови, выделение гноя из заднего прохода, боли в локтевых и коленных суставах. Госпитализирована в Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко. При ирригоскопии в нисходящем отделе ободочной кишки выявлено циркулярное сужение просвета до 1,5 см на протяжении 2,5 см. По данным колоноскопии: СО терминального отдела подвздошной кишки отечная, розовая. Баугиниева заслонка зияет. СО ободочной кишки с многочисленными продольными, щелевидными язвами и поперечными трещинами, бугристая, имеет вид «булыжной мостовой». В сигмовидной кишке — участок сужения с циркулярным отеком. В нижнеампу-лярном отделе прямой кишки на переднеправой стенке определяется отверстие свищевого хода на расстоянии 4 см от ануса, СО вокруг свища умеренно инфильтрирована, при надавливании выделяется гноевидное отделяемое.
Ано- и ректосигмоскопия: справа от анального канала виден свищевой ход, при надавливании определяется умеренная болезненность, выделяется гноевидное отделяемое. Зонд, введенный в наружное свищевое отверстие, свободно проходит в просвет кишки через внутреннее отверстие. Ректоскоп введен на 16 см, катаральный сфинктерит, умеренная гиперемия СО на всем протяжении. Сосудистый рисунок смазан, контактной кровоточивости нет. На уровне 3 см от заднего прохода определяется ректова-гинальный свищ, подтвержденный с помощью пробы с 1% раствором метиленового синего.
Таким образом, согласно классификации, предложенной Американской ассоциацией гастроэнтерологов [23], у больной имелись простой ПС с единственным наружным отверстием и сложный ректовагинальный свищ.
Установлен диагноз: БК толстой кишки, осложненная хроническим ректовагинальным свищем и наружным ПС, хроническое непрерывное течение, высокая активность. Внекишечные проявления — полиартрит.
Назначена антибактериальная терапия: метронидазол 1 г/сут и ципрофлоксацин 1 г/сут, а также буденофальк 18 мг/сут. Отмечена положительная динамика: боли в животе и суставах уменьшились, стул полуоформленный, до 4 раз в сутки с незначительным количеством слизи, из свища также отмечалось умеренное выделение слизи. Пациентка самостоятельно отменила прием буденофалька и через 2 мес наступил рецидив: вновь появились боли в животе, диарея до 15 раз в сутки с примесью слизи и крови. В марте 2008 г. больная повторно госпитализирована в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Проведена комплексная терапия с применением преднизолона, антибактериальных препаратов —
метронидазол и ципрофлоксацин, коррекция белково-энергети-ческих нарушений. Достигнута ремиссия заболевания. Выписана с рекомендацией принимать азатиоприн 2,5 мг на 1 кг массы тела. В октябре 2008 г. — повторная госпитализация в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко в связи с рецидивом заболевания. С учетом непрерывного характера течения, внекишечных проявлений (полиартрит), наличия ректовагинального свища, ПС и стеноза сигмовидной кишки проведен индукционный курс инфликсимабом в дозе 5 мг/кг. В ноябре 2008 г. госпитализирована в ЦНИИ гастроэнтерологии для дальнейшего продолжения лечения инфликси-мабом. ИАБК на момент поступления составил 343 балла. Уровень С-реактивного белка 46,6 мкм/л. Отмечалось слизистое и гнойное отделяемое из свищевого хода, ощущала дискомфорт в зоне свища, умеренное уплотнение в области наружного отверстия свищевого хода, значительное ограничение половой активности. ИАПБК 12 баллов. На фоне терапии инфликсимабом в дозе 5 мг/кг в комбинации с азатиоприном 2,5 мг/кг достигнута ремиссия заболевания — ИАБК составил 126 баллов, ИПАБК снизился до 5 баллов.
В августе 2009 г. во время очередного введения инфликсима-ба проведена контрольная колоноскопия. СО подвздошной кишки отечная, розовая. СО ободочной кишки с многочисленными псевдополипами. В нижнеампулярном отделе по переднеправой стенке — отверстие свищевого хода диаметром 1 мм на расстоянии 4 см от ануса, СО вокруг хода умеренно гиперемирована и инфильтрирована, при надавливании выделяется серозное отделяемое.
Ано- и ректосигмоскопия: справа от анального канала виден свищевой ход, при надавливании выделяется серозное отделяемое. Ректоскоп введен на 18 см, умеренная гиперемия СО на всем протяжении. Контактная кровоточивость отсутствует. Сосудистый рисунок стушеван. На уровне 3 см от заднего прохода — ректовагинальный свищ.
В октябре 2009 г. после перенесенной ОРВИ появились диарея до 7—10 раз в сутки, схваткообразные боли внизу живота в вечерние часы и ночью, вздутие живота, лихорадка до 37,5—37,8 °С по вечерам, боли в коленных суставах, гнойное выделение из свищевого хода. Самостоятельно начала принимать преднизолон 20 мг/сут, продолжая принимать азатиоприн 100 мг/сут.
В связи с обострением заболевания на фоне биологической терапии увеличена доза инфликсимаба до 10 мг/кг. В комбинации с антицитокиновой терапией дважды выполнено системное введение 200 млн аллогенных МСК КМ. Состояние больной улучшилось — стул полуоформленный, не более 3—4 раз в сутки, без патологических примесей; масса тела увеличилась на 7 кг, стихли боли в животе, температура тела нормализовалась, уменьшилось выделение слизи из свищевого хода.
На протяжении 2010—2011 гг. продолжалась поддерживающая терапия инфликсимабом в дозе 10 мг/кг в комбинации с азатиоприном 2,5 мг/кг, обеспечивающая ремиссию: ИАБК находился в диапазоне от 98 до 120 баллов, уровень С-реактивного белка — 2,0—8,6 мкм/л. Количество отделяемого из свища уменьшилось более чем на 50%, что могло быть расценено в соответствии с данными литературы, как «ответ на терапию» [24], хотя полного заживления свища не наступило.
В марте 2012 г. при осмотре анальной области справа вокруг анального канала отмечалась болезненная припухлость и виден свищевой ход, вокруг свищевого хода мацерация кожных покровов, мокнутие и экскориации, при надавливании выделялось слизистое отделяемое. СО прямой и дистального отдела сигмовидной кишки гиперемирована, контактная кровоточивость отсутствовала. ИПАБК 8 баллов.
20.03 проведена лечебно-диагностическая колоноскопия. СО подвздошной кишки розовая, умеренно отечна. СО кишки с множественными псевдополипами во всех отделах, язв и эрозий нет. На расстоянии 3—4 см от ануса (см. рисунок, а на цв. вклейке) в нижнеампулярном отделе по переднеправой стенке определяется отверстие свищевого хода. По периметру свищевого хода осуществлено введение 40 млн МСК — 4 точки вкола по 1 мл изотонического раствора натрия хлорида, содержащего 10 млн МСК. Через 4 и 8 нед больной повторно введено по 40 млн МСК в область свища. Через 12 нед проведена контрольная ано-
и ректосигмоскопия. При осмотре анальной области отмечено закрытие наружного отверстия свища. Кожа в области бывшего свищевого хода изменена минимально — снижен тургор. При эндоанальном ультразвуковом исследовании и ректоскопии свищевой ход не определялся (см. рисунок, б на цв. вклейке). Таким образом, зафиксировано полное заживления свища. ИПАБК 3 балла.
В настоящее время больная получает в качестве поддерживающей терапии инфликсимаб 10 мг/кг массы тела, азатиоприн 100 мг/сут, каждые 6 мес — 150 млн МСК внутривенно капельно, что позволяет сохранять ремиссию заболевания: ИАБК на уровне 98—121 балла, ИПАБК — 3—4 балла.
Следует отметить, что, несмотря на лечение, у больной сохраняется ректовагинальный свищ.
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует сложности лечения перианальной БК, которое должно осуществляться совместно гастроэнтерологом и эндоскопистом. Несмотря на полный объем медикаментозной терапии перианальной БК, проводимой в соответствии с рекомендуемым алгоритмом [25], заживления свища удалось достигнуть лишь после нескольких местных введений МСК. Тем не менее, чтобы доказать эффективность МСК в комплексной терапии свищевой формы БК, необходимы рандомизированные контролируемые исследования с участием достаточного числа пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sachar D.B., Andrew H.A., Farmer R.G. et al. Proposed classification of patient subgroups in Crohn's disease. Gastroenterol Intern 1992; 5: 141 — 154.
2. Cosnes J., Cattan S., Blain A. et al. Longterm evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 244— 250.
3. SolbergI.C., Yarn M.H., Hoie O. et al. Clinical course in Crohn's disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1430—1438.
4. Munkholm P., Langholz E, Davidsen M, Binder V. Disease activity courses in a regional cohort of Crohn's. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 699—706.
5. Rutgeerts P., Feagan B.C., Lichtenstein G.R. et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402—413.
6. Schnitzler E, Fielder H, Ferrante M. et al. Mucosal healing predicts long-term outcome for maintenance therapy with infliximab in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1295—1301.
7. SolbergI.C., Lygren I., Jahnsen J. et al. Mucosal healing after initial treatment may be a prognostic marker for long-term outcome in inflammatory bowel disease. Gut 2008; 57: Suppl. II: A—15.
8. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O. et at. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. J Crohn's Colitis 2010; 4: 28—62.
9. Beaugerie L., Seksik P., Nion-Larmurier I. et al. Predictors of Crohn's disease. Gastroenterology 2006; 130: 650—656.
10. Franchimont D., Louis E., Croes F., Belaiche F. Clinical pattern of corticosteroid dependent Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 821—825.
11. Loly C., Belaiche J., Louis E. Predictors of severe Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 948—954.
12. Lapidus A., Bernell О., Hellers G. et al. Clinical course of colorectal Crohn's disease: a 35-year follow up study of 507 patients. Gastroenterology 1998; 114: 1151—1160.
13. Lichtenstein G.R., Van S., Bala M. et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's disease. Gastroenterology 2005; 128: 862— 869.
14. Sandborn W.J., Fazio V.W., Feagan B.C. et al. American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee. AGA techni-
cal review on perianal Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125: 1508—1530.
15. Sands B.E., Anderson F.H., Bernstein C.N. et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876—885.
16. Williamson P.R., Hollinger M.D., Larch S.W. et al. Twenty year review of the surgical management of perianal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38: 389—392.
17. Zhang Q, Shi S, Liu Y. et al. Mesenchymal stem cells derived from human gingiva are capable of immunomodulatory functions and ameliorate inflammation-related tissue destruction in experimental colitis. J Immunol 2009; 183 (12): 7787—7798.
18. Ciccocioppo R., Bernardo M.E., Sgarella A. et al. Autpologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn's disease. Gut 2011; 60 (6): 788—798.
19. García-Olmo D., García-Arranz M., Herreros D. et al. A phase I clinical trial of the treatment of crohn's fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation. Dis Colon Rectum 2005; 48 (7): 1416—1423.
20. Garcia-Olmo D., Herreros D., Pascual I. et al. Expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex perianal fistula: a phase ii clinical trial. Dis Colon Rectum 2009; 52 (1): 79—86.
21. Gonzalez-Rey E., Anderson P., González M.A. et al. Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis. Gut 2009; 58 (7): 929—939.
22. Duijvestein M, WildenbergM.E., Welling M.M. et al. Pretreatment with interferon-Y enhances the therapeutic activity of mesenchymal stromal cells in animal models of colitis. Stem Cells 2011; 29: 1549—1558.
23. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: perianal Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125: 1503—1507.
24. Present D.H., Rutgeerts P., Targan S. et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398—1405.
25. Щукина О.Б., Маркова Е.А. Перианальная болезнь Крона: диагностика и медикаментозная терапия. Фарматека 2008; 13: 22—29.
Поступила 29.09.2013
