CC BY
35
ев
u
в* U
N а N
Комбинация ниволумаба и ипилимумаба при лечении распространенного почечно-клеточного рака Реалии и перспективы
Б.Я. Алексеев, И.М. Шевчук
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; кафедра онкологии Медицинского института непрерывного образования ФГБОУВО «Московский государственный университет пищевых производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11
Контакты: Ирина Мусаевна Шевчук imshevchuk@mail.ru
Применение иммунотерапевтических препаратов как в монорежиме, так и в различных комбинациях при метастатическом почечно-клеточном раке произвело революцию в лечении этого заболевания. Благодаря проведенным прорывным исследованиям стандартом в 1-й линии терапии метастатического почечно-клеточного рака в настоящее время является комбинация чек-поинт-ингибиторов, а также иммуноонкологического агента с ингибитором тирозинкиназ.
В статье представлены обновленные данные исследования CheckMate 214 с минимальным сроком наблюдения 42 мес. Проведен обзор исследований по изучению эффективности ниволумаба у больных почечно-клеточным раком в 1-й линии терапии с возможностью добавления ипилимумаба в случае прогрессирования заболевания на фоне монотерапии, а также приведены данные по применению комбинации ниволумаба и ипилимумаба во 2-й линии лекарственного лечения.
Монотерапия ниволумабом обладает определенной эффективностью у отдельной категории пациентов, например при потенциальной непереносимости ипилимумаба или ингибиторов тирозинкиназ в 1-й линии, а также у пациентов с благоприятным прогнозом. Комбинация препаратов ниволумаб + ипилимумабявляется высокоэффективным вариантом лечения в 1-й линии с потенциалом устойчивого ответа у пациентов с почечно-клеточным раком плохого и промежуточного прогноза, а во 2-й и последующих линиях требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова:рак почки, иммунотерапия, ниволумаб, ипилимумаб, чек-поинт-ингибиторы
Для цитирования: Алексеев Б.Я., Шевчук И.М. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба при лечении распространенного почечно-клеточного рака. Реалии и перспективы. Онкоурология 2020;16(3):38—52.
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-38-52
Combination of nivolumab and ipilimumab in the treatment of disseminated renal cell carcinoma. Realities and prospects
B. Ya. Alekseev, I.M. Shevchuk
National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 32nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; Department of Oncology, Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production;
11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia
The use of immunotherapeutic drugs as monotherapy and in various combinations for metastatic renal cell carcinoma has revolutionized the treatment of this disease. Thanks to the breakthrough studies carried out, the standard in the first line of therapy for metastatic renal cell carcinoma is now a combination of checkpoint inhibitors, as well as an immuno-oncological agent with a tyrosine kinase inhibitor. This article presents updated data from the CheckMate 214 study with a minimum follow-up of 42 months. A review of studies on the efficacy of nivolumab in patients with renal cell carcinoma in the first line of therapy with the possibility of adding ipilimumab in case of progression of the disease on the background of monotherapy is carried out, as well as data on the use of a combination of nivolumab and ipilimumab in the second line of treatment.
Monotherapy with nivolumab has a certain effectiveness in a specific category of patients, for example, with potential intolerance to ipilimumab or first-line tyrosine kinase inhibitors, as well as in patients with a favorable prognosis.
The combination of drugs nivolumab + ipilimumab is a highly effective treatment option in the first line of therapy with the potential for a sustained response in patients with RCC with an poor and intermediate risk, and in the second and subsequent lines requires further study.
Key words: kidney cancer, immunotherapy, nivolumab, ipilimumab, checkpoint inhibitors
For citation: Alekseev B. Ya., Shevchuk I.M. Combination of nivolumab and ipilimumab in the treatment of disseminated renal cell carcinoma. Realities and prospects. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(3):38—52. (In Russ.).
Применение иммунотерапевтических препаратов как в монорежиме, так и в различных комбинациях при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР) в настоящее время является одним из наиболее эффективных способов лечения. После публикации результатов крупных многоцентровых рандомизированных исследований стандартом 1-й линии терапии мПКР стали комбинации 2 ингибиторов контрольных точек иммунитета (ниволумаб и ипилимумаб), а также имму-ноонкологического агента с ингибитором тирозинки-наз (пембролизумаб и акситиниб) [1—3].
Комбинация ниволумаба с ипилимумабом в 1-й линии лекарственного лечения впервые продемонстрировала преимущество в эффективности перед сунити-нибом у больных мПКР с промежуточным и плохим прогнозом по шкале IMDC (Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). В исследовании III фазы CheckMate 214 (рис. 1) при минимальном периоде наблюдения 17,5 мес общая выживаемость (ОВ) была достоверно выше в группе комбинированной иммуноонкологической терапии (отношение рисков (ОР) 0,63; p <0,001), как и частота объективных ответов (ЧОО) (42 % против 27 %; p <0,001) согласно оценке независимого комитета (IRRC) [2]. Исключение составили пациенты группы благоприятного прогноза, ЧОО у них была выше в группе сунитиниба. На момент первичного анализа результаты ОВ были незавершенными [2]. После периода наблюдения 30 мес преимущества эффективности иммунотерапии перед таргетным агентом сохранялись, включая увеличение ОВ как у пациентов с промежуточным/плохим прогнозом, так и в популяции в целом, в то время
как различия в показателях ОВ в группе благоприятного прогноза были незначительными [4].
На момент последнего анализа (7 августа 2019 г.) 547 пациентов получили лечение в группе ниволумаб + ипилимумаб (группа А) и 535 — в группе сунитиниба (группа В). При минимальном сроке наблюдения 42 мес (медиана 49 мес) 60 (11 %) из 547 пациентов группы А и 27 (5 %) из 535 пациентов группы В продолжали терапию.
Ключевые исходные характеристики пациентов были сходными в группах лечения, как сообщалось ранее [2, 4]. Средняя продолжительность терапии в группе А составила 7,9 мес (межквартильный размах 2,1— 21,8 мес), в группе В — 7,8 мес (межквартильный размах 3,5—19,6 мес). Пациенты группы А получили в среднем 14 (1—114) инъекций ниволумаба и 4 (1—4) инъекции ипилимумаба. Среди всех рандомизированных пациентов 51,8 % (285/550) в группе А и 64,1 % (350/546) в группе В получали последующую системную терапию. В группе А последующая системная терапия включала сунитиниб (22,7 %; 125 /550), пазопаниб (18,9 %; 104/550) и акситиниб (17,5 %; 96/550). В группе В последующая системная терапия включала ниволумаб (38,6 %; 211/546), акситиниб (23,6 %; 129/546) и кабо-зантиниб (15,0 %; 82/546) [5].
В популяции пациентов с первичной эффективностью в группах промежуточного и плохого прогноза ОВ была выше при использовании комбинации ниво-лумаб + ипилимумаб по сравнению с сунитинибом после продолжительного наблюдения (ОР 0,66; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,55—0,80). В группе А 42-месячная ОВ составила 52 % по сравнению с 39 % в группе В (рис. 2). Медиана ОВ в группе А
ев
u et
U
N а N
Критерии включения / Inclusion criteria:
• Светлоклеточный почечно-клеточный рак IV стадии /
Stage IV clear cell renal cell carcinoma
• Безпредшествующего лечения / No previous treatment
• Статус по шкале Карновского >70 % / Karnofsky performance status >70 %
• Измеряемые очаги / Measurable foci
• Отсутствие метастазов
в центральной нервной системе / No metastases in the central nervous system
• Отсутствие аутоиммунного заболевания/
No autoimmune disorders
Лечение до прогрессировали или неприемлемой токсичности / Treatment until disease progression or unacceptable toxicity
Первичные конечные точки: частота объективного ответа, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость в группах промежуточного/плохого прогноза / Primary endpoints: objective response rate, progression-free survival, and overall survival in intermediate/poor risk patients
Вторичные конечные точки: частота объективного ответа, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость в популяции в целом, оценка нежелательных явлений, эффективность лечения в зависимости от экспрессии PD-L1 (>1 % против <1 %) / Secondary endpoints: objective response rate, progression-free survival, overall survival in the whole study population, adverse events, treatment efficacy depending on the PD-LI expression status (>1 % vs <1 %)
Рис. 1. Дизайн исследования CheckMate 214 [2] Fig. 1. Design of the CheckMate 214 study [2]
GS
U
■st ы
N а N
1,0
0,9
alv 0,8
sur 0,7
alr 0,6
C)
-a ос 0,5
ем
ае в и 0,4
*
в 0,3
я а
б О 0,2
0,1
0
Группа А Группа В
(n = 425) / (n = 422) / Group А (n = 425) Group В (n = 422)
Общая выживаемость, мес (95 % ДИ) / Overall survival, months (95 % CI)
47,0 (35,6-НД) (35.6-HR)
26,6 (22,1-33,5)
ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)
0,66 (0,55-0,8( р <0,0001
60 %
60 % 47 %'
39 %
Ниволумаб + ипилимумаб (группа А) / Nivolumab + ipilimumab (group А)
Il_
Сунитиниб (группа В) /
Sunitinib (group В)
12
15
21
24
-1-1-
27 30
Месяцы / Months
33
36
39
42
45
48
51
54
57
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А / Group А 425 399 372 348 332 317 306 267 270 254 241 230 220 216 202 162 78 27 1 0 Группа В / Group В 422 388 353 318 291 258 237 330 206 193 184 178 169 161 145 118 64 25 3 0
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов групп промежуточного и плохого прогноза. ДИ — доверительный интервал; НД — не достигнута; ОР — отношение рисков
Fig. 2. Overall survival of intermediate/poor risk patients. CI — confidence interval; NR — not reached; HR — hazard ratio
составила 47 мес по сравнению с 26,6 мес в группе В [5]. Преимущество терапии в группе А на момент различных аналитических периодов представлено в табл. 1.
По данным последнего анализа, у больных групп промежуточного и плохого прогноза сохранилось и преимущество в показателях выживаемости без прогрессирова-ния (ВБП) при использовании комбинации ниволумаб +
ипилимумаб по сравнению с сунитинибом (ОР 0,75; 95 % ДИ 0,62-0,90): через 42 мес ВБП составила 33 и 16 % соответственно в группах А и В (рис. 3) [5].
По данным независимого радиологического комитета у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом ЧОО составила 42,1 % (95 % ДИ 37,4-47,0 %) в группе А по сравнению с 26,3 % (95 % ДИ 22,2-30,8 %)
Таблица 1. Общая выживаемость при различной медиане наблюдения Table 1. Overall survival at different median follow-up time
Минимальный период наблюдения, мес Медиана общей выживаемости, мес (95 % ДИ) ОР (99,8 % ДИ) ОР (95 % ДИ)
HR (99.8 % CI) HR (95 % CI)
Minimum follow-up period, months Ниволумаб + ипилимумаб Сунитиниб Nivolumab + ipilimumab 1 Sunitinib
17,5 [2] Не достигнута 26,0 ,-то т ч (22,1—не достигнута) (28,2—не достигнута) v ' 26о Not reached (28.2—not reached) ,,,,,, . ,ч (22.1—not reached) 0,63 (0,44-0,89) р <0,001
30 [4] Не достигнута (35,6—не достигнута) 26,6 Not reached (22,1-33,4) (35.6-not reached) 0,66 (0,54-0,80) р <0,0001
42 [5] 47,0 (35,6-не достигнута) 26,6 47.0 (22,1-33,4) (35.6- not reached) 0,66 (0,55-0,80) р <0,0001
Примечание. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков. Note. CI — confidence interval; HR — hazard ratio.
3
6
9
18
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
Ниволумаб + ипилимумаб (группа А) / Nivolumab + ipilimumab (group А)
Сунитиниб (группа В) /
Sunitinib (group В)
CS
U
в* u
г
27 30 Месяцы / Months
т 33
т
36
т
39
42
т
45
т
48
т
51
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А/ GroupA 425 304 233 187 164 149 129 116 99 96 91 83 76 71 56 34 13 2 Группа В / Group В 422 281 189 139 107 90 75 61 47 37 31 26 23 18 11 8 3 0
Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования пациентов групп промежуточного и плохого прогноза [5]. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков
Fig. 3. Progression-free survival of intermediate/poor risk patients [5]. CI — confidence interval; HR — hazard ratio
N о N
в группе В (табл. 2). Кроме этого, большая доля пациентов на фоне иммуноонкологической терапии достигла полных ремиссий (ПР) по сравнению с больными, получающими сунитиниб (10,1 % против 1,4 %). Аналогичные
Таблица 2. Частота объективного ответа в исследовании CheckMate 214 Table 2. Objective response rate in the CheckMate 214 study
результаты наблюдались при оценке исследователями: ЧОО составила 42,4 % против 29,4 % и частота ПР — 12,2 % против 1,4 %. Время до начала ответа было меньше, а продолжительность ремиссии больше
Показатель Промежуточный/плохой прогноз по IMDC Общая популяция Благоприятный прогноз по IMDC
IMDC intermediate/poor risk IMDC favorable risk
Ниволумаб + ипилимумаб (n = 425) Сунитиниб (n = 422) Ниволумаб + ипилимумаб (n = 550) Сунитиниб (n = 546) Ниволумаб + ипилимумаб (n = 125) Сунитиниб (n = 124)
Nivolumab + ipilimumab (n = 425) Nivolumab + ipilimumab (n = 550) Nivolumab + ipilimumab (n = 125)
Частота объективного ответа (95 % ДИ), % Objective response rate (95 % CI), % 42,2 26,3 39,1 32,6 28,8 54,0 (37,4-47,0) (22,2-30,8) (35,0-43,3) (28,7-36,7) (21,1-37,6) (44,9-63,0)
р <0,0001 р = 0,0190 р <0,0001
Best overall response, %: Лучший ответ, %: полная ремиссия 10,1 1,4 7 2,4 12,8 5,6 complete response частичная ремиссия 32,0 24,9 28,4 30,2 16,0 48,4 partial response стабилизация 30,6 44,3 35,8 41,6 53,6 32,3 stable disease прогрессирование 19,8 17,3 18,2 14,5 12,8 4,8 progressive disease не доступно для анализа 7,5 12,1 6,9 11,4 4,8 8,9 unable to determine
0
3
9
18
cv а
JN со
CS
Окончание табл. 2 End of table 2
Промежуточный/плохой прогноз по IMDC
IMDC intermediate/poor risk
Общая популяция
ITT patients
Ниволумаб + ипилимумаб (n = 425)
Nivolumab + ipilimumab
(n = 425)
Сунитиниб (n = 422)
Ниволумаб + ипилимумаб (n = 550)
Nivolumab + ipilimumab
(n = 550)
Сунитиниб (n = 546)
Благоприятный прогноз по IMDC
IMDC favorable risk
Ниволумаб + ипилимумаб (n = 125)
Nivolumab + ipilimumab
(n = 125)
Сунитиниб
Медиана времени до эффекта (IQR), мес Median time to response (IQR), months n = 179 2,8 (2,7-3,3) n = 111 3,6 (2,8-5,6) n = 215 2,8 (2,7-4,0) n = 178 4,0 (2,8-5,8) n = 36 2,8 (2,7-4,3) n = 67 4,2 (2,8-7,2)
Продолжающаяся ремиссия, n (%) Ongoing response, n (%) 121 (67,6) 58 (52,3) 146 (67,9) 94 (52,8) 25 (69,4) 36 (53,7)
Продолжающаяся полная ремиссия, n (%) Ongoing response in complete responders, n (%) n = 43 36 (83,7) n = 6 6 (100) n = 59 51 (86,4) n = 13 12 (92,3) n = 16 15 (93,8) n = 7 6 (85,7)
Продолжающаяся частичная ремиссия, n (%) Ongoing response in partial responders, n (%) n = 136 85 (62,5) n = 105 52 (49,5) n = 156 95 (60,9) n = 165 82 (49,7) n = 20 10 (50,0) n = 60 30 (50,0)
Примечание. IMDC — International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium; ДИ — доверительный интервал; IQR — межквартильный размах
Note. IMDC — International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium; CI — confidence interval; IQR — interquartile range.
в группе А по сравнению с группой В. В группе А ремиссии продолжались у 36 (83,7 %) из 43 пациентов с ПР и у 85 (62,5 %) из 136 пациентов с частичной ремиссией (ЧР) (см. табл. 2) [5].
Среди популяции пациентов с благоприятным прогнозом медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп, ОР смерти составило 1,19 (95 % ДИ 0,77— 1,85); 42-месячная выживаемость была сопоставимой: 70 % для группы А против 73 % для группы В (рис. 4а). ВБП оказалась выше у пациентов группы В (ОР 1,65; 95 % ДИ 1,16—2,35) и на точке отсечения 42 мес составила 27 % в группе А по сравнению с 33 % в группе В (рис. 46). ЧОО соответствовала 28,8 % (95 % ДИ 21,1— 37,6) в группе А по сравнению с 54,0 % (95 % ДИ 44,9— 63,0) в группе В, однако более высокая доля пациентов достигла полного ответа на фоне иммуноонкологиче-ского лечения по сравнению с таргетной терапией: 12,8 % против 5,6 % (см. табл. 2). Средняя продолжительность ответа не была достигнута (95 % ДИ 40,1 — не оценивается) по сравнению с 27,4 мес (95 % ДИ 23,5—40,3) (см. табл. 2). В группе больных с благоприятным прогнозом, получающих комбинированную иммуноонкологическую терапию, ремиссии продол-
жались у 15 (93,8 %) из 16 пациентов с ПР и у 10 (50,0 %) из 20 пациентов с ЧР (см. табл. 2) [5, 6].
Медиана ОВ в случае благоприятного прогноза в группе В зарегистрирована на отметке 38,4 мес. Исследовательский анализ эффективности комбинации ниволумаб + ипилимумаб у пациентов с низким риском по сравнению с сунитинибом не показал общего увеличения выживаемости (ОР 1,19; 95 % ДИ 0,77— 1,85; р = 0,44). У пациентов с благоприятным прогнозом медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп [5, 6].
На рис. 5 показаны результаты лечения пациентов, имевших полный ответ на фоне иммунотерапии, при этом 81 % больных либо получали терапию с продолжающимся ответом, либо не получали последующего лечения до момента последнего анализа без признаков прогрессирования заболевания. Пациенты с полным ответом могли отказаться от последующей системной терапии в среднем в течение 35 мес [5].
Получены более поздние данные о длительных побочных эффектах, связанных с лечением. Через каждые 6 мес частота нежелательных явлений на фоне терапии с течением времени была ниже для комбинированной
a
1,0 -
0,9 -
aviv 0,8 -
alr 0,7 -
О 0,6 -
.а ь о 0,5 -
ем
ае в 0,4 -
s
ы в 0,3 -
ая Ч 0,2 -
\©
0,1 -
0 -
Группа А Группа В
(n = 125) / (n = 124) /
Group А (n = 125) Group В (n = 124)
Общая выживаемость, мес Не достигнута (не Не достигнута (не (95 % ДИ) / рассматривалась) / рассматривалась) / Overall survival, Not reached (not Not reached (not months examinade) examinade) (95 % CI)
ОР (95 % ДИ) HR (95 % CI)
1,19 (0,77-1,85) р = 0,4383
70 %
Сунитиниб (группа В) /
Sunitinib (group В)
Ниволумаб + ипилимумаб (группа А) / Nivolumab + ipilimumab (group А)
12
15
21
24
-1-1-
27 30
Месяцы / Months
36
39
42
45
48
51
54
57
ев
u et
U
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А / GroupA 125 124 121 Группа В / Group В 124 119 119
117 117
112 114
109 111
105 110
103 106
102 104
99 101
96
97
93 90
89 88
86 86
84 83
79 79
57 61
22 24
N о N
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
Т-1-Г
27 30 33 Месяцы / Months
Т
39
42
Т
45
Т
48
Сунитиниб (группа В) /
Sunitinib (group В)
волумаб+ипилимумаб
(группа А) / Nivolumab + ipilimumab (group А)
51
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А/ GroupA 125 103 82 64 54 49 42 36 31 29 26 25 21 18 17 12 5 0 Группа В / Group В 124 105 98 79 73 66 58 46 42 37 30 25 18 16 15 12 1 0
Рис. 4. Общая выживаемость (а) и выживаемость без прогрессирования (б) пациентов группы благоприятного прогноза. ДИ — доверительный интервал
Fig. 4. Overall survival (a) and progression-free survival (б) of favorable-risk patients. CI — confidence interval
0
3
9
18
0
3
9
18
блокады иммунных контрольных точек по сравнению с сунитинибом с высокими показателями в течение первых 6 мес (рис. 6) [5].
При анализе результатов лечения пациентов, которые прекратили иммунотерапию из-за побочных эффектов, ОВ оказалась даже несколько выше, чем у больных, продолжающих лечение (рис. 7).
Исследователи также отметили, что улучшение качества жизни у пациентов наступало чаще при использовании иммуноонкологического лечения по сравнению с таргетной терапией (по данным опросника
качества жизни FKSI-19). Анализ времени до подтвержденного ухудшения состояния по сумме баллов опросника FKSI-19 среди пациентов с промежуточным и плохим прогнозом показал, что применение иммуно-онкологической терапии значительно снижало риск ухудшения качества жизни по сравнению с сунитини-бом (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,54-0,77) [5].
В целом полученные результаты демонстрируют долгосрочное увеличение выживаемости и устойчивый объективный ответ на лечение в группах промежуточного и плохого прогноза при использовании
a
ев
u
в* U
N а N
л
А
to II 15' £ 3
i= -S p
у II
5 с '"N
Ш Л
3 ! 5 &
^ -- -S
5 = Si Й S II
IS cD ^^
II
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Месяцы/ Months
Продолжают лечение / On treatment ° Первая ремиссия / First response — TFI # Смерть / Death
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Месяцы / Months
i Прогрессировала заболевания / Progression event Продолжающаяся ремиссия / Ongoing response
Рис. 5. Длительность полных ремиссий, интервал без лечения у больных с эффектом полной ремиссии в группах промежуточного и плохого прогноза [5]: а — ниволумаб + ипилимумаб; б — сунитиниб. TFI — время от окончания исследования до получения последних данных, что больной жив Fig. 5. Durability of complete response, interval without treatment in patients with the effect of complete remission in the group of intermediate and poor prognosis [5]: a — nivolumab + ipilimumab; б — sunitinib. TFI — time from the end of the study until last known date alive
100
/ 90
80
и
ен § ^ 70
е ts 60
льн ev ле se 50
ат ers
ле dv ж ad 40
= s е N 30
ик 20
н
оз CO 10
0
92
55
<6
44
11
И и
43
28
32
21 4
24 21 i 17
16
8 12 I'l 8 6
I-II степень тяжести / Grade I-II
II-IV степень тяжести / Grade III-IV
Ниволумаб + ипилимумаб / Сунитиниб /
Nivolumab + ipilimumab Sunitinib
11
3
от >6 до <12 от >12 до <18 от >18 до <24 от >24 до <30 от >30 до <36 от >36 до <42 >42 >6 to <12 >12 to <18 >18 to <24 >24 to <30 >30 to <36 >36to <42
6-месячные интервалы / 6month intervals
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб + ипилимумаб /
Nivolumab + ipilimumab 547 Сунитиниб /Sunitinib
535
491 468 442 402 410 346 372 309 336 278 309 256 286 227
Рис. 6. Побочные эффекты на фоне терапии с течением времени [5] Fig. 6. Side effects registered over time [5]
97
61
15
9
8
7
1,0
0,9
"g 0,8
sur alr 0,7
о 0,6
ь ос 0,5
S
ае в 0,4
жи
ы в 0,3
я а
щ б О 0,2
0,1
0
0 -
77 %
64 %
Пациенты, прекратившие
лечение вследствие нежелательных явлений / 66 % Patients who discontinued due to treatment-related adverse
56 %
Общая популяция /
ITTpatients
T
12
T-
15
18
T"
21
T-
24
—I-1-Г
27 30 33 Месяцы/ Months
T-
36
T
39
42
~r
45
T"
48
-Г
51
-Г
54
-r
57
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А/ GroupA 141 136 127 125 121 120 115 107 104 98 95 93 91 90 85 74 46 13 3 0 Группа В / Group В 550 523 493 465 444 426 411 390 372 353 337 323 309 302 286 241 135 49 3 0
ев
u <
u
N a N
Рис. 7. Общая выживаемость пациентов, прекративших лечение вследствие развития нежелательных явлений на фоне иммунотерапии, из групп промежуточного и плохого прогноза
Fig. 7. Overall survival of intermediate/poor risk patients who discontinued their treatment due to immunotherapy-related adverse events
3
6
9
комбинированной блокады иммунных контрольных точек ниволумабом и ипилимумабом по сравнению с су-нитинибом при наблюдении более 42 мес. Преимущества в ОВ и ЧОО сохранялись при использовании комбинации ниволумаб + ипилимумаб по сравнению с сунитинибом у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом и в общей популяции, включающей всех больных, независимо от категории риска. Кроме этого, через 36 мес лечения зарегистрировано плато ВБП на уровне ~33 % в группе А как у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом, так и во всей популяции, что дополнительно подтверждает уникальный устойчивый ответ, наблюдаемый при применении режима двойного ингибитора контрольных точек. Среди пациентов с благоприятным прогнозом ЧОО была выше, а медиана ВБП была больше в группе В, тем не менее различия в результатах ОВ между группами лечения не окончательны. Кроме этого, частота полного ответа была выше в группе А, а различие в продолжительности ответа зарегистрировано через ~18 мес в пользу комбинации ниволумаб + ипилимумаб.
Примечательно, что в группе А почти у половины всех пациентов с ПР потребовалось временное или окончательное прекращение лечения. Кроме этого, через 6 мес в общей популяции пациентов большая часть больных имели выраженный ответ (>50 % максимального уменьшения опухоли), а ЧОО, определенная по критериям RECIST, была выше при использовании комбинации ниволумаб + ипилимумаб по сравнению с сунитинибом [5].
Ни частота иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ), ни прекращение терапии из-за развития НЯ, связанных с лечением, через 6 мес не оказали отрицательного влияния на долгосрочную ОВ в группе А. Интересно отметить, что между этими НЯ и ОВ наблюдалась прямая корреляция, предполагающая, что развитие ранних побочных реакций может указывать на активацию иммунной системы и потенциально быть прогностическим фактором ответа и долгосрочного выживания на фоне применения иммунных контрольных точек. Результаты предыдущих исследований показали, что развитие аутоиммунных реакций, возникающих на ранних этапах лечения им-муноонкологическими препаратами, могут коррелировать с клинической эффективностью при некоторых злокачественных новообразованиях [7—9].
При последнем анализе сообщений о новых зарегистрированных НЯ не поступало, а общая частота связанных с лечением событий с более длительным периодом наблюдения была аналогична предыдущим показателям [4]. При анализе НЯ, связанных с лечением, с интервалом 6 мес общая частота со временем снижалась в обеих группах, тем не менее более высокие показатели частоты развития НЯ любой степени тяжести, в том числе ГГГ—IV, были характерны для группы В по сравнению с группой А. Частота иммуноопосредованных НЯ, требующих применения кортикостероидов (>40 мг по предни-золону), в течение первых 6 мес лечения была самой высокой в группе А, а затем постепенно снизилась при последующем наблюдении.
CS
U
в* u
N а N
Таким образом, полученные результаты подтверждают, что комбинация ниволумаб + ипилимумаб является высокоэффективным вариантом 1-й линии терапии с потенциалом устойчивого ответа у пациентов с мПКР групп промежуточного и плохого прогноза.
На сегодняшний день ниволумаб — универсальный препарат для лечения почечно-клеточного рака (ПКР), рекомендованный в качестве не только компонента комбинированной иммуноонкологической терапии в 1-й линии лечения диссеминированного ПКР, но и препарата выбора во 2-й линии у больных после прогресси-рования на фоне ингибиторов VEGF. Исследований эффективности ниволумаба в 1-й линии лечения в монорежиме, а также последовательной иммунотерапии в настоящее время недостаточно. Поэтому представляются интересными предварительные результаты исследования ГГ фазы по изучению эффективности ниволумаба у больных ПКР в 1-й линии терапии, а также по целесообразности добавления ипилимумаба в случае прогресси-рования заболевания на фоне монотерапии [10].
В период с мая 2017 г. по декабрь 2019 г. в 12 центрах в исследование были включены 123 пациента (72 % мужчин, 28 % женщин). В 1-й линии лечения больные получали ниволумаб в дозе 240 мг каждые 2 нед (6 доз), затем 360 мг каждые 3 нед (4 дозы) с последующим увеличением дозы до 480 мг каждые 4 нед до прогрессирования заболевания или развития
неприемлемой токсичности (группа А). В случае про-грессирования заболевания, стабилизации заболевания через 48 нед лечения ниволумабом переходили на комбинированную терапию ниволумабом (3 мг/кг) и ипилимумабом (1 мг/кг) каждые 3 нед (4 дозы) с последующим переводом на поддерживающую терапию ниволумабом каждые 4 нед до 48 нед (группа В).
Средний возраст пациентов составил 65 (32—86) лет. Распределение пациентов по группам прогноза согласно шкале IMDC было следующим: благоприятный прогноз — 30 (25 %), промежуточный — 80 (65 %), неблагоприятный — 12 (10 %) пациентов. При гистологическом исследовании опухолевых очагов компонент саркоматоидного рака имели 22 (18 %) пациента. ЧОО по критериям RECIST составила 31,7 %, в том числе ПР — 5,7 % (13,3 % в группе благоприятного прогноза), ЧР — 26,0 %, стабилизация заболевания отмечена у 37,4 % больных, прогрессирование заболевания — у 30,9 %. ЧОО в группе благоприятного прогноза по шкале IMDC зарегистрирована у 15 (50 %) из 30 пациентов, в группах промежуточного и плохого прогноза — по 25 %, в случае наличия саркоматоидного компонента — у 7 (31,8 %) из 22 пациентов только в виде ЧР (табл. 3).
Медиана длительности ответа составила 19,3 мес (95 % ДИ 10,9—не достигнута) в общей популяции, в группе благоприятного прогноза она не достигнута,
Таблица 3. Частота объективного ответа на фоне монотерапии ниволумабом (группа А) Table 3. Objective response rate in patients receiving nivolumab monotherapy (group A)
Показатель
Прогноз по шкале IMDC, n (%)
IMDC risk category, n (%)
благоприятный (n = 30)
favorable (n = 30
промежуточный (n = 80)
intermediate (n = 80
плохой (n = 12)
oor (n = 12
*Только частичные ремиссии (95 % доверительный интервал 23,6—40,7 %). *Only partial response (95 % confidence interval 23.6—40.7 %).
Всего (n = 123), n (%)
Полная ремиссия Complete response 4(13,3) 3 (3,8) 0 7(5,7)
Частичная ремиссия Partial response 11 (36,7) 17 (21,2) 3 (25) 32 (26,0)
Стабилизация Stable disease 15 (50,0) 26 (32,5) 5 (42) 46 (37,4)
Прогрессирование Progressive disease 0 34 (42,5) 4 (33) 38 (30,9)
Частота объективного ответа Overall response rate 15 (50,0) 20 (25,0) 3 (25) 39 (31,7)
95 % доверительный интервал 95 % confidence interval 31,3-68,7 16,6-35,1 23,6-40,7
Частота объективного ответа саркоматоидный почечно-клеточный рак Overall response rate sarcomatoid renal cell carcinoma 7/12 (31,8)*
a
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Месяцы / Months
I ..
Медиана ВБП 19,3 мес (95 % ДИ 8,1-не достигнута) / Median PFS 19.3 months (95 % CI 8.1-not reached)
Благоприятный прогноз по IMDC /
IMDCfavorable
Медиана ВБП 5,5 мес (95 % ДИ 3,9-9,1) / Median PFS 5.5 months (95 % CI 3.9-9.1)
Промежуточный/плохой прогноз по IMDC /
IMDC intermediate/poor
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Месяцы / Months
Рис. 8. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) на фоне монотерапии ниволумабом: а — общая популяция; б — в зависимости от группы прогноза (группа А). ДИ — доверительный интервал
Fig. 8. Progression-free survival (PFS) in patients receiving nivolumab monotherapy: а — ITT patients; б — depending on the forecast group (group A). CI — confidence interval
CS
u <
u
N a N
в группах промежуточного и плохого прогноза — 11 мес (95 % ДИ 9,6—не достигнута). Медиана ВБП составила 8,3 мес (95 % ДИ 5,5—10,9) в общей популяции, группе благоприятного прогноза — 19,3 мес (95 % ДИ 8,1— не достигнута), в группах промежуточного и плохого прогноза - 5,5 мес (95 % ДИ 3,9-9,1) (рис. 8).
На сегодняшний день 65 пациентов (59 с прогрес-сированием заболевания, 6 со стабилизацией заболевания) потенциально соответствовали критериям перевода на иммунотерапию комбинацией ниволумаб + ипилимумаб (группа В), но 31 больной был исключен из исследования в группе В из-за симптоматического прогрессирования заболевания (п = 21), токсичности
III—IV степеней на фоне терапии ниволумабом (n = 4), выбора альтернативных методов лечения (хирургическое лечение, лучевая терапия) (n = 6). В настоящее время в группе В данные 30 из 34 пациентов оцениваются на предмет эффективности и токсичности. Лучшим ответом на лечение ниволумабом + ипилимума-бом была ЧР (13,3 %), стабилизация заболевания зафиксирована у 23,3 % больных, прогрессирование заболевания — у 63,3 %. Таким образом, ЧОО по критериям irRECIST составила 13,3 % (95 % ДИ 3,8-30,7) (табл. 4).
Связанные с лечением НЯ III—V степеней тяжести на фоне монотерапии ниволумабом наблюдались у 38
Таблица 4. Частота объективного ответа на фоне комбинированной терапии (группа В) Table 4. Objective response rate in patients receiving combination therapy (group B)
0
Объективный ответ Прогноз по шкале IMDC, n (%) Всего (n = 30), n (%) Total (n = 30), n (%)
Best response благоприятный (n = 4) промежуточный (n = 24) плохой (n = 2) poor (n = 2)
Полная ремиссия Complete response 0 0 0 0
Частичная ремиссия (частота объективного ответа) Partial response (overall response rate) 2 (50) 2 (8,3) 0 4 (13,3)
Стабилизация Stable disease 1 (25) 6 (25,0) 0 7 (23,3)
Прогрессирование Progressive disease 1 (25) 16 (66,7) 2 (100) 19 (63,3)
СМ Рис. 9. Общая выживаемость больных. ДИ — доверительный интервал
Ü^ Fig. 9. Overall survival of patients. CI — confidence interval CO
о (31 %) из 123 больных, зарегистрирован 1 летальный о исход из-за дыхательной недостаточности. На фоне комбинированной терапии НЯ III—IV степеней тяже-ас сти отмечены у 12 (40 %) из 30 пациентов, летальных о исходов не зарегистрировано. На момент последней оценки 81 % больных живы (рис. 9) [10].
Результаты исследования показали, что монотерапия ниволумабом возможна и эффективна у определенной категории больных (например, при непереносимости ипилимумаба), менее эффективна, чем комбинированное ингибирование иммунных контрольных точек, а также ввиду развившихся аутоиммунных реакций на фоне монотерапии ограничивает возможность применения более эффективного «двойного» лечения.
C учетом высокой эффективности комбинации ни-волумаба и ипилимумаба и при этом относительно высокой токсичности, а также нерешенных вопросов относительно длительности лечения при достигнутом положительном результате было инициировано похожее по дизайну с предыдущим исследование II фазы OMNIVORE [11], схема которого представлена на рис. 10.
Все 83 пациента (82 % мужчин, 18 % женщин) получили ниволумаб в монорежиме в течение 6 мес. Медиана возраста составила 61 (33—79) год, 98 % больных имели статус по шкале ECOG 0—1. У 96 % пациентов определялся светлоклеточный ПКР, у 8 % — саркома-тоидный компонент, у 15 % — рабдоидная дифферен-цировка опухоли. Распределение по группам прогноза согласно шкале IMDC было следующим: благоприятный прогноз — 33 %, промежуточный — 54 %, плохой — 13 %. Лекарственное лечение ранее не получали 42 пациента. Оценка эффективности первичной терапии ниволумабом в течение 6 мес показала, что у 12 (14 %) больных была зарегистрирована ЧР (у 17 % ранее не леченых пациентов, у 12 % получавших неиммуноонкологическую терапию). Эта категория пациентов оставлена под активное динамическое наблюдение (терапия ниволума-бом была приостановлена), и в 42 % случаев больше не возобновлялась в течение года (1 пациенту в течение 16,9 мес), так как ответ сохранялся. После 19 мес ЧР 1 пациенту вновь был назначен ниволумаб. Возобновление введения ниво-лумаба менее чем через 8 мес потребовалось 3 пациентам (рис. 11).
При анализе эффективности комбинированной терапии (группа В; n = 57) полных ответов не зарегистрировано, в 2 случаях после неудачи при монотерапии ни-волумабом (прогрессирования заболевания) диагностирована ЧР (4 %), у 26 (46 %) больных
Критерии включения/
Key inclusion criteria:
• Метастатический почечно-клеточный рак / Metastatic renal cell carcinoma
• Любая гистологическая форма / Any renal cell carcinoma histology
• Без предшествующей иммуноонкологической терапии / No prior immuno-oncological therapy
• Измеряемые очаги по системе RECIST 1.1 / Measurable disease by RECIST I.I
• Статус по шкале ECOG 0-2 / ECOG 0-2
Ниволумаб / Nivolumab induction 240 мг 1 раз в 2 нед / 240 mg q2W или / or
480 мг 1 раз в 4 нед / 480 mg g4W Контрольное обследование каждые 8, 16, 20 нед / Tumor assessments week 8,16,20
Полная или частичная ремиссия в течение 6 мес / Confirmed complete response/partial response within 6 months
Стабилизация забoлевания/ Confirmed stable disease
Прoгрессирoвание забoлевания / Progressive disease
Прекращение лечения/
Stop treatment
Дoбавить ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 3 нед двухкратен) /
Add ipilimumab l mg/kg q3Wx 2
Первичная конечная точка для группы А: процент пациентов с частичной/полной ремиссией без лечения в течение 1 года / Primary endpoint arm A: proportion with partial response/complete response at I-year post-treatment discontinuation
Первичная конечная точка для группы В: процент пациентов с частичной/полной ремиссией без ремиссии на фоне монотерапии ниволумабом / Primary endpoint arm B: proportion of nivolumab non-responders who convert to partial response/complete response
Вторичные конечные точки: безопасность, биомаркеры ремиссии и резистентность / Secondary endpoints: safety, biomarkers of response and resistance
Рис. 10. Дизайн исследования II фазы OMNIVORE Fig. 10. Design of the OMNIVORE phase II study
1 2 3
■а 4
5
6
ё 7 н е
8
го 9 10 11 12
Группа А / Arm A
Я I
9 12 15 18 Месяцы / Months
О Полная ремиссия / Complete response
О Прогрессирование / Progression
-7 Продолжение лечения / Continued
X Окончание лечения / fnd of treatment
Ниволумаб / Nivolumab Наблюдение / Observation Ниволумаб + ипилимумаб / Nivolumab + ipilimumab
Рис. 11. Эффективность стартовой терапии ниволумабом Fig. 11. Efficacy of the initial therapy with nivolumab
зафиксирована стабилизация процесса, у 40 % — прогрессирование заболевания при добавлении ипилиму-маба (табл. 5).
При этом 18-месячная ОВ составила 79 % (95 % ДИ 67—87). НЯ III—IV степеней тяжести, связанные с лечением, зарегистрированы в 7 % случаев при монотерапии ниволумабом и в 25 % случаев при комбинированной терапии (табл. 6).
Результаты исследования показали, что использование ниволумаба в монорежиме у больных, ранее не получавших иммунотерапию в настоящее время не оправдано. Спасительное добавление ипилимумаба приводит к дополнительным случаям ремиссии лишь у 4 % больных при отсутствии полных регрессий,
которые описаны при начальном назначении комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Кроме этого, несмотря на описанные случаи продолжающегося ответа более 12 мес после отмены ниволумаба, у большинства больных пришлось возобновлять терапию, поэтому, видимо, 6-месячного индукционного курса иммунотерапии недостаточно для достижения стойкой ремиссии.
В исследовании II фазы FRACTЮN-RCC были проанализированы возможности комбинации ниво-лумаб + ипилимумаб в качестве 2-й линии лекарственного лечения у больных мПКР после неудач на фоне применения ингибиторов С^А-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 и таргетной терапии [12]. В исследовании 46 пациентов получили комбинацию ниволумаба и ипили-мумаба в стандартном режиме (ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 нед 4 курса), затем через 6 нед — ниволумаб 480 мг каждые 4 нед до 2 лет или до прогрессирования, токсичности или прекращения лечения в соответствии с протоколом. Все пациенты, кроме 1, ранее получали ингибиторы контрольных точек с эффектом прогрессирования заболевания. Характеристика больных представлена в табл. 7.
Первичные конечные точки были определены как ЧОО по критериям RECIST V!.!, продолжительность ответа и вероятность ВБП на 24-й неделе. Для лечения комбинацией ниволумаб + ипилимумаб были рандомизированы 46 пациентов. У пациентов было 0 (п = 1), 1 (п = 10), 2 (п = 12), 3 (п = 10) или >4 (п = 13) линий предшествующей терапии. Все пациенты в предшествующем лечении получали анти-PD-1/PD-L1-терапию, ни один из них не получал анти-СТ^-4-те-рапию. У 37 больных ранее было лечение на основе ингибиторов тирозинкиназ (см. табл. 7).
CS
U
et u
N а N
Таблица 5. Эффективность терапии комбинацией ниволумаб + ипилимумаб (группа В) Table 5. Efficacy of the combination nivolumab + ipilimumab (group B)
0
3
6
21
24
Объективный ответ Best response Ранее не леченные больные (n = 25), n (%) Ранее леченные больные (n = 32), n (%) Всего (n = 57), n (%) Total (n = 57), n (%)
Treatment-naive (n = 25), n (%) Previously treated (n = 32), n (%) ■КНИНИИИ
Полная ремиссия Complete response 0 0 0
Частичная ремиссия (частота объективного ответа) Partial response (overall response rate) 0 2 (6) 2 (4)
Стабилизация Stable disease 14 (56) 12 (38) 26 (46)
Прогрессирование Progressive disease 8 (32) 15 (47) 23 (40)
Нет данных Unevaluable 3 (12) 3 (9) 6 (11)
cv а
JN со
CS
U
et u
N а N
Таблица 6. НЯ, зарегистрированные на фоне иммунотерапии Table 6. Treatment-related AE
<40 мг по преднизолону. *<40mg as prednisone.
Примечание. НЯ — нежелательные явления. Note. AE — adverse events.
Токсичность Ниволумаб (группа А) (n = 83), n (%) Ниволумаб + ипилимумаб (группа В) (n = 57), n (%)
Toxicity Nivoliimab (arm A) (n = 83), n (%) Nivolumab + ipilimumab (arm B) (n = 57), n (%)
Любая степень Any grade 66 (80) 46 (81)
III—IV степеней Grade III-IV 6 (7) 14 (25)
НЯ, приведшие к отмене терапии AE leading to drug discontinuation 7 (8) 11 (19)
НЯ, приведшие к изменению терапии AE leading to drug modification 12 (14) 18 (32)
Применение высоких доз стероидов* Use of high dose steroids* 7 (8) 10 (18)
I
Таблица 7. Характеристика больных в исследовании II фазы FRACTION-RCC (n = 46)
Table 7. Characteristics ofpatients included in the FRACTION-RCC phase II study (n = 46)
Таблица 8. Частота объективного ответа в исследовании II фазы FRACTION-RCC (n = 46)
Table 8. Objective response rate in the FRACTION-RCC phase II study (n = 46)
Показатель Значение Value
Медиана возраста (диапазон), лет Age, median (range), years 61 (36-82)
Мужской пол, n (%) Sex, male, n (%) 37 (80)
Европеоидная раса, n (%) Race, white, n (%) 43 (94)
Предшествующая системная терапия, n (%): Prior systemic therapy, n (%): анти-PD-l/PD-Ll anti-PD-1 or anti-PD-Ll * другая иммунотерапия other immunotherapy* ингибиторы тирозинкиназ tyrosine kinase inhibitors 46 (100) 19 (41) 37 (80)
Количество предшествующих линий терапии, n (%): No. of prior therapies, n (%): 1 2 >3 10 (22) 12 (26) 23 (50)
*Цитокины, анти-LAG-3-антитела.
*Includes cytokine-based therapy, and anti-LAG-3 antibody.
Показатель Значение Value
Частота объективного ответа (95 % доверительный интервал), % Overall response rate (95 % confidence interval), % 15,2 (6,3-28,9)
Контроль за заболеванием (95 % доверительный интервал), % Disease control rate (95 % confidence interval), % 52,2 (36,9-67,1)
Полная ремиссия, n (%) Complete response, n (%) 0
Частичная ремиссия (частота объективного ответа), n (%) Partial response (overall response rate), n (%) 7 (15,2)
Стабилизация, n (%) Stable disease, n (%) 17 (37,0)
Прогрессирование, n (%) Progressive disease, n (%) 15 (32,6)
Нет данных, n (%) Not evaluable, n (%) 7 (15,2)
Большинство пациентов имели светлоклеточный ПКР (п = 44). При медиане наблюдения 8,9 мес ЧОО составила 15,2 %. ПР не зарегистрированы, у 7 пациентов отмечена ЧР (табл. 8). Продолжительность ответа варьировала от 2 до 19 мес (п = 7); у 5 больных эффект продолжается.
Медиана ВБП составила 3,7 мес (95 % ДИ 2,2— 7,3). Кривая выживаемости представлена на рис. 12.
У 36 пациентов были зарегистрированы НЯ любой степени тяжести. Наиболее частыми были утомляемость (78,3 %), сыпь (19,6 %) и диарея (17,4 %).
нос 1,0-1
тя 0,9-
о р е tion) 0,8-
(в or 0,7-
ия н oppr 0,6-
ва о 0,5-
сир ес sur 0,40 3
р © р e er 0,2-
п £ 01-
<u \n ssi 0-
ь ос м er gror rP
Л
Медиана ВБП 3,7 мес (95 % доверительный интервал 2,2-7,3) / Median PFS 3.7 months (95 % confidence interval 2.2-7.3)
т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1— I I
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128
| Время от первого введения, нед / Time since first dose, weeks
ы В
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
46 34 19 14 9 7 5 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1
Рис. 12. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в исследовании II фазы FRACTION-RCC
Fig. 12. Progression-free survival (PFS) in the FRACTION-RCC phase II study
Связанные с лечением НЯ Ш—ГУ степеней тяжести зафиксированы у 13 (28,3 %) пациентов. Связанные с лечением НЯ любой степени отмечены у 22 (47,8 %) пациентов, из них наиболее частые — сыпь (19,6 %), диарея (17,4 %) и повышение уровня аланинамино-трансферазы (8,7 %) (табл. 9). О смертельных случаях, связанных с лечением, не сообщалось [12].
Результаты исследования II фазы FRACTГON-RCC показали, что комбинация ниволумаб + ипили-мумаб может обеспечить устойчивый частичный ответ у некоторых пациентов с предшествующим прогрес-сированием на фоне ингибиторов контрольных точек, включая некоторых пациентов, подвергшихся предварительному лечению. Профиль безопасности комбинации ниволумаб + ипилимумаб в группах FRACTГON-RCC был аналогичен данным, полученным в опубликованных ранее исследованиях с этой комбинацией.
Таким образом, по результатам всех приведенных выше исследований можно сделать вывод о том, что монотерапия ниволумабом уступает по эффективности комбинированной (ипилимумаб + ниволумаб) иммунотерапии, а последующее добавление ипилиму-маба не дает значимого увеличения эффективности. В связи с этим комбинация ниволумаба и ипилимума-ба в 1-й линии лекарственного лечения ПКР остается наиболее предпочтительной из-за большей эффективности в отношении частоты ответов, более продолжительной ВБП и длительной ОВ.
ев
u
в* U
N а N
Таблица 9. Иммуноопосредованные нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании II фазы FRACTION-RCC (n = 46) Table 9. Immune-mediated adverse events registered in the FRACTION-RCC phase II study (n = 46)
Нежелательное явление Любая степень тяжести, n (%) III—IV степени тяжести, n (%)
Adverse event Grade III-IV, n (%)
Сыпь Rash 12 (26) 1 (2)
Диарея/колит Diarrhea/colitis 8 (17) 5 (11)
Гепатит Hepatitis 4 (9) 1 (2)
Гипотиреоз Hypothyroidism 2 (4) 0
Нефрит и почечная недостаточность Nephritis and renal dysfunction 2 (4) 0
Сахарный диабет Diabetes mellitus 1 (2) 0
Гипофизит Hypophysitis 1 (2) 0
Надпочечниковая недостаточность Adrenal insufficiency 1 (2) 0
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
CS
u <
u
N a N
1. Rini B.I., Battle D., Figlin R.A. et al. The Society for immunotherapy of cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). J Immunother Cancer 2019;7(1):354. DOI: 10.1186/s40425-019-0813-8.
2. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277-90.
DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.
3. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1116-27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714.
4. Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:1370-85. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30413-9.
5. Motzer R.J., McDermott D.F., Escudier B. et al. Survival outcomes and independent
response assessment with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma: 42-month follow-up of a randomized phase 3 clinical trial. J Immunother Cancer 2020;8(2):e000891. DOI: 10.1136/ jitc-2020-000891.
6. Tannir N.M., McDermott D.F., Escudier B. et al. Overall survival and independent review of response in CheckMate 214 with 42-month follow-up: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S)
in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). ASCO GU 2020. NCT02231749.
7. Masuda K., Shoji H., Nagashima K. et al. Correlation between immune-related adverse events and prognosis in patients with gastric cancer treated with nivolumab. BMC Cancer 2019;19(1):974.
DOI: 10.1186/s12885-019-6150-y.
8. Haratani K., Hayashi H., Chiba Y. et al. Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non-small-cell lung cancer. JAMA Oncol 2018;4(3):374-8. DOI: 10.1001/ jamaoncol.2017.2925.
9. Toi Y., Sugawara S., Kawashima Y. et al. Association of immunerelated adverse events with clinical benefit in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. Oncologist 2018;23(11):1358-65. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0384.
10. Atkins M., Jegede O., Haas N. et al. Phase II study of nivolumab
and salvage nivolumab + ipilimumab in treatment-naïve patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (HCRN GU16-260). J Clin Oncol 2020;38:abstract 5006.
11. McKay R., Xie W., McGregor B. et al. Optimized management
of nivolumab (Nivo) and ipilimumab (Ipi) in advanced renal cell carcinoma (RCC): A response-based phase II study (OMNIVORE). J Clin Oncol 2020;38:abstract 5005.
12. Choueiri T.K., Kluger H.M., George S.
et al. FRACTION-RCC: innovative, high-throughput assessment of nivolumab + ipilimumab for treatment-refractory advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 2020;38:abstract 5007.
Вклад авторов
Б.Я. Алексеев: разработка дизайна статьи, анализ полученных данных; И.М. Шевчук: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions
B.Ya. Alekseev: developing the research design, analysis of the obtained data; I.M. Shevchuk: reviewing of publications of the article's theme, article writing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 И.М. Шевчук / I.M. Shevchuk: https://orcid.org/0000-0002-6877-0437
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 02.09.2020. Принята к публикации: 09.10.2020. Article submitted: 02.09.2020. Accepted for publication: 09.10.2020.
