CC BY
17lah'm-HH КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Комбинация энкорафениба и биниметиниба в лечении пациентов с метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF
К.В. Орлова , Н.Н. Петенко, Н.В. Гаранина, Л.В. Демидов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
Обоснование. Необходимость использования ингибиторов BRAF и MEK в лечении пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF в определенных клинических ситуациях сегодня ни у кого не вызывает сомнений. Регистрация новой комбинации таргетных препаратов в России обусловливает необходимость представления более подробной информации медицинскому сообществу об ожидаемой эффективности и переносимости, а также возможных отличиях от существующих препаратов.
Цель. Продемонстрировать собственный опыт длительного использования нового поколения таргетной терапии - комбинации энкорафениба и биниметиниба - в лечении пациента с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF, а также результаты регистрационного исследования III фазы COLUMBUS.
Материалы и методы. В данной статье представлен клинический случай лечения пациентки с диссеминированной меланомой с мутацией в гене BRAF, с множественными метастазами в печени, селезенке, лимфоузлах средостения и брюшной полости, желудке, костях с 2015 г. по настоящее время, с подробным описанием эффективности и переносимости, а также опубликованные данные по эффективности и переносимости комбинации энкорафениба и биниметиниба, полученные в ходе регистрационного исследования III фазы COLUMBUS. Результаты. Показана высокая непосредственная и отдаленная эффективность, а также удовлетворительная переносимость комбинированной таргетной терапии энкорафенибом и биниметинибом как на примере представленного клинического случая, так и в ходе регистрационного клинического исследования. Собственный опыт и обновленные данные по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в исследовании COLUMBUS подтвердили долгосрочную эффективность терапии КОМБО450 у пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600.
Заключение. Новое поколение BRAFi и MEKi позволяет расширить возможности системной терапии пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF, в том числе в подгруппе пациентов с множественными отдаленными метастазами в нескольких органах, включая желудок и кости.
Ключевые слова: энкорафениб, биниметиниб, BRAF, метастатическая меланома, клинический случай, обзор
Для цитирования: Орлова К.В., Петенко Н.Н., Гаранина Н.В., Демидов Л.В. Комбинация энкорафениба и биниметиниба в лечении пациентов с метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF. Современная Онкология. 2023;25(1):21-27. DOI: 10.26442/18151434.2023.1.202192 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Введение
Возможности лекарственной терапии метастатической и/или неоперабельной меланомы расширились за последнее десятилетие [1-6]. Предпосылкой к использованию таргетной терапии при метастатической меланоме кожи стало открытие роли мутации в гене BRAF. Исследователи из Института Сенгера по изучению генома (Wellcome Trust Sanger Institute, Великобритания) в 2002 г. обнаружили, что приблизительно в 40-60% образцов меланомы кожи присутствуют мутации гена, кодирующего протеинкиназу BRAF. Наиболее частой мутацией в гене BRAF при меланоме кожи (около 90%) является мутация V600E - замена аминокислоты валин на глутамин в 600-м кодоне, что приводит к уве-
Информация об авторах / Information about the authors
нОрлова Кристина Вячеславовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния онкодерматологии отд. лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: krisman03@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0442-5917
Петенко Наталия Николаевна - канд. мед. наук, рук. отд-ния организации и проведения клинических исследований, врач-онколог отд-ния онкодерматологии отд. лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: n.petenko@gmail.com; ORCID: 0000-0002-5692-0223
Гаранина Наталья Валерьевна - врач-рентгенолог Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: garanina.natalia.v@gmail.com; ORCID: 0000-0002-3036-2753
Лев Вадимович Демидов - д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния онкодерматологии отд. лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: demidov.lev@gmail.com; ORCID: 0000-0002-8562-6082
личению киназной активности фермента БЯЛБ по отношению к нижестоящей киназе МЕК во внутриклеточном пути передачи сигнала МАРК. Помимо У600Е в гене БЕЛГ встречаются и другие виды мутаций (У600К, У600Я, УбООБ), которые также активируют киназную активность фермента. Активация МЛРК-пути внутриклеточной передачи сигнала через последовательную активацию киназ МЕК и ЕЯК вызывает неконтролируемую пролиферацию клеток и блокаду апоптоза [7].
Российские врачи-онкологи уже более 7-8 лет используют ингибиторы БЯЛБ (БЯЛИ) в комбинации с ингибиторами МЕК (МЕК) - дабрафениб с траметинибом и вемурафениб с кобиметинибом - для лечения пациентов с метастатиче-
HKristina V. Orlova - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: krisman03@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0442-5917
Natalia N. Petenko - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: n.petenko@gmail.com; ORCID: 0000-0002-5692-0223
Natalia V. Garanina - Radiologist, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: garanina.natalia.v@gmail.com; ORCID: 0000-0002-3036-2753
Lev V. Demidov - D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: demidov.lev@gmail.com; ORCID: 0000-0002-8562-6082
CASE REPORT
Combination of encorafenib and binimetinib in the treatment of patients with BRAF-mutated advanced melanoma. Case report
Kristina V. Orlova , Natalia N. Petenko, Natalia V. Garanina, Lev V. Demidov
Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
Abstract
Background. The need to use BRAF and MEK inhibitors in the treatment of patients with metastatic and/or unresectable BRAF + melanoma in certain clinical situations is beyond doubt nowadays. The medical community need more information about the new combination of targeted therapy approved in Russia, further details on the expected efficacy and tolerability, potential differences from the existing combinations. Aim. To present of the study results and demonstration of our experience with the new generation of targeted therapy - encorafenib and binimetinib combination - in the treatment of patients with metastatic and/or inoperable BRAF+ melanoma.
Materials and methods. We present the clinical case of BRAF+ advanced melanoma patient with multiple metastases in the liver, spleen, mediastinal and abdominal lymph nodes, stomach and bones who is being treated with encorafenib and binimetinib since 2015 with the treatment efficacy and tolerability described in details, as well as the published data on the efficacy and tolerability of this combination from the pivotal phase III study COLUMBUS.
Results. High immediate and long-term efficacy, satisfactory tolerability of encorafenib and binimetinib combination are presented. Updated data on progression-free and overall survival in the COLUMBUS study confirmed the long-term efficacy of COMBO450 therapy in patients with advanced melanoma with BRAF V600 mutation.
Conclusion. New generation of BRAFi and MEKi combination expands options of systemic therapy for patients with metastatic and/or inoperable BRAF+ melanoma.
Keywords: encorafenib, binimetinib, targeted therapy, BRAF, metastatic melanoma, clinical case, review
For citation: Orlova KV, Petenko NN, Garanina NV, Demidov LV. Combination of encorafenib and binimetinib in the treatment of patients with BRAF-mutated advanced melanoma. Case report. Journal of Modern Oncology. 2023;25(1):21-27. DOI: 10.26442/18151434.2023.1.202192
ской и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF V6001-2 [8].
Новое поколение таргетной анти-BRAF терапии - комбинация энкорафениба и биниметиниба - одобрена в октябре 2022 г. на территории Российской Федерации для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF3. Какие возможности дает практикующим врачам-онкологам новая комбинация и есть ли отличия от других существующих в практике препаратов?
Энкорафениб - это высокоселективный конкурирующий с аденозинтрифосфатом ингибитор BRAF с уникальными фармакологическими свойствами, созданный для улучшения эффективности и переносимости по сравнению с другими зарегистрированными ингибиторами BRAF. В доклинических исследованиях показана высокая активность препарата в отношении мутации V600 в гене BRAF, с увеличением времени целевого ингибирования и уменьшением времени полувыведения из сыворотки крови, что способствует более медленному развитию резистентности и обеспечивает лучшую переносимость. Энкорафениб (LGX818) исходно разработан с учетом гипотезы более мощного ин-гибирования по сравнению с существующими ингибиторами BRAF для улучшения результатов лечения и увеличения продолжительности ответов3 [9, 10].
Биниметиниб - это мощный селективный аллостериче-ский не конкурирующий с АТФ ингибитор MEK1/2 с укороченным по сравнению с другими ингибиторами MEK1/2 временем полувыведения, что при перерыве в приеме препарата обусловливает более быстрое разрешение токсических эффектов4 [1, 10].
На конгрессе Европейского общества клинических онкологов (European Society for Medical Oncology - ESMO) в 2021 г. были представлены 5-летние результаты регистрационного
рандомизированного клинического исследования III фазы. В ходе данного исследования сравнивали комбинацию энкорафениба и биниметиниба с монотерапией энкорафенибом или вемурафенибом у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене BRAF.
В исследование COLUMBUS было включено 577 пациентов с метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF V600, не получавших предшествующего лечения, или с про-грессированием заболевания после первой линии иммунотерапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группы комбинированной терапии энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз в сутки и биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза в сутки (КОМБО450) или монотерапии вемурафенибом по 960 мг 2 раза в сутки (ВЕМ) или энкорафенибом по 300 мг 1 раз в сутки (ЭНК0300). Все препараты применяли перо-рально. Включение участников в исследование проходило с 30 декабря 2013 г. по 10 апреля 2015 г. Всего на I этапе ран-домизировано 577 пациентов: К0МБ0450 - 192; ЭНК0300 -194 и ВЕМ - 191. Характеристики участников не различались между группами терапии. Во всех группах медиана продолжительности наблюдения для оценки общей выживаемости (ОВ) составила 48,8 мес.
Частота объективных ответов (ЧОО) в группе К0МБ0450 составила 64,1% (95% Доверительный интервал - ДИ 56,870,8) по сравнению с 40,8% (95% ДИ 33,8-48,2) в группе ВЕМ и 51,5% (95% ДИ 44,3-58,8) в группе ЭНК0300. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) - 14,9 мес (95% ДИ 11,0-20,2) при терапии КОМБО450, 9,6 мес (95% ДИ 7,4 -14,8) при ЭНК0300 и 7,3 мес (95% ДИ 5,6-7,9) при ВЕМ. Применение КОМБО450 сопровождалось увеличением ВБП по сравнению с ВЕМ (отношение рисков - ОР 0,51, 95% ДИ 0,40-0,67). Медиана ОВ в группе КОМБО450 составила 33,6 мес (95% ДИ 24,439,2), в группе ЭНК0300 - 23,5 мес (95% ДИ 19,6-33,6) и в груп-
Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение. Дабрафениб. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ у2.а8рх?гои^Оша=Ь5£3аа9£-4844-4а08-867а-4с8А:а907а58. Ссылка активна на 13.12.2022.
Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение. Вемурафениб. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS. aspx?RegNumЬer=&MnnR=вемурафениб&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1%2c2%2c3%2c4%2c5%2c6%2c7% 2c8&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1. Ссылка активна на 13.12.2022.
3Общая характеристика лекарственного препарата Брафтови. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/braftovi-88951. Ссылка активна на 13.12.2022.
4Общая характеристика лекарственного препарата Мектови. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/mektovi-88953. Ссылка активна на 13.12.2022.
Рис. 1. COLUMBUS: 5-летняя выживаемость без прогрессировав. Fig. 1. COLUMBUS: 5-year progression-free survival.
Годы
Частота ВБП, % 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й События, Медиана,
Энкорафениб + биниметиниб 56,2 36,5 28,8 24,6 22,9 абс. (%) мес (95% ДИ)
Вемурафениб 32,8 20,0 13,6 11,9 10,2 Энкорафениб + биниметиниб 122 (63,5) 14,9 (11,0-20,2)
Энкорафениб 100 48,4 32,0 24,6 21,7 19,3 Вемурафениб Энкорафениб 120 (62,8) 116 (59,8) 7,3 (5,6-7,9) 9,6 (7,4-14,8)
90
80
% 70
£ ос 60
тн ят 50
о 40
р е В 30
20
10
0
Энкорафениб + биниметиниб против вемурафениба (ОР 0,51, 95% ДИ 0,40-0,67)
Энкорафениб + биниметиниб - Вемурафениб Энкорафениб
0 4 8 12 16 2 0 24 2 8 3 2
Число пациентов в группе риска
Энкорафениб + биниметиниб 192 151 108 87 73 63 50 45 43
Вемурафениб 191 98 55 36 26 22 18 16 15
Энкорафениб 194 125 84 68 53 43 37 34 29
36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80
Время, мес
35 33 31 29 28 27 26 23 19 9 2 0
10 10 7 7 7 6 6 5 3 1 0 0
26 24 19 18 17 15 14 13 11 6 2 0
Рис. 2. COLUMBUS: 5-летняя общая выживаемость. Fig. 2. COLUMBUS: 5-year overall survival.
Частота ОВ, % Энкорафениб + биниметиниб Вемурафениб Энкорафениб
100-| 90-= 80-^ 706 60-g 50-S 40-§ 302010 0
1-й
75.5 63,1
74.6
■ Энкорафениб + биниметиниб - Вемурафениб Энкорафениб
2-й 57,7 43,2 49,1
Годы
3-й 46,5 31,4 40,9
4-й 5-й События, Медиана,
39,1 34,7 абс. (%) мес (95% ДИ)
25,6 21,4 Энкорафениб + биниметиниб 131 (68,2) 33,6 (24,4-39,2)
36,8 34,9 Вемурафениб 145 (75,9) 16,9 (14,0-24,5)
Энкорафениб 117 (60,3) 23,5 (19,6-33,6)
Энкорафениб + биниметиниб против вемурафениба (ОР 0,64, 95% ДИ 0,50-0,81)
0 3
Число пациентов в группе риска
Энкорафениб+биниметиниб 192
Вемурафениб 191
Энкорафениб 194
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81
Время, мес
182 166 144 132 124 116 109 103 96 95 88 81 76 74 73 73 68 66 62 59 53 42 22 8 3 0
166 141 115 100 89 83 77 71 62 58 54 52 47 4 5 44 43 3 9 37 3 4 3 2 2 9 22 13 6 2 0
168 147 133 117 109 94 86 83 79 74 69 68 6 5 62 60 58 57 56 5 5 53 44 3 5 24 5 0 0
пе ВЕМ - 16,9 мес (95% ДИ 14,0-24,5). Пятилетняя ОВ в группе К0МБ0450 -35% по сравнению с 21,4% в группе ВЕМ и 34,9% в группе ЭНК0300.
По сравнению с ВЕМ терапия К0МБ0450 уменьшала риск смерти на 39% (ОР 0,61, 95% ДИ 0,48-0,79). Под-групповой анализ в рамках исследования продемонстрировал преимущество группы К0МБ0450 в различных популяциях пациентов. В подгруппе с нормальным уровнем лактатдегид-рогеназы (ЛДГ) медиана ОВ при терапии КОМБО450 не достигнута, а при ВЕМ составила 24,5 мес. Аналогично у больных с нормальным уровнем ЛДГ и поражением менее 3 органов медиана ОВ при терапии К0МБ0450 не достигнута, а при терапии ВЕМ составила 28,1 мес. Медиана ОВ в подгруппе с высоким уровнем ЛДГ - 11,4 мес при терапии КОМБО450 и 9,6 мес при ВЕМ (ОР 0,93, 95% ДИ 0,62-1,39). По данным подгруппового и многофакторного регрессионного анализа с учетом предварительно определенных исходных независимых переменных, показано неизменное превосходство терапии КОМБО450 над ВЕМ. Как и ожидалось, эффект у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ более выражен, чем у пациентов с повышенным уровнем,
во всех группах - это отмечалось и в предшествующих исследованиях других ингибиторов BRAF/MEK.
Обновленные данные по ВБП и ОВ в исследовании COLUMBUS подтвердили долгосрочную эффективность терапии КОМБО450 у пациентов с распространенной меланомой с мутацией в гене BRAF V600 (рис. 1, 2) [1, 11, 12].
Во 2-й части исследования COLUMBUS дополнительно оценивали вклад биниметиниба путем сохранения той же дозы энкорафениба в комбинации (ЭНКО по 300 мг ежедневно + БИНИ по 45 мг 2 раза в сутки; К0МБ0300) и в группе сравнения (только ЭНКО300). Пациентов рандо-мизировали в соотношении 3:1 в группу К0МБ0300 или ЭНК0300. Данные из групп ЭНК0300 в частях 1+2 объединены для сравнения первичной точки эффективности - ВБП с помощью независимой заслепленной централизованной оценки. Другой анализ включал оценку ВБП для группы К0МБ0300 по сравнению с группой ЭНК0300 (только часть 2), ЧОО (полных и частичных ответов - ПО и ЧО), безопасности, по данным независимой централизованной и локальной оценок.
Медиана ВБП (95% ДИ) для КОМБО300 составила 12,9 мес (10,1-
Рис. 3. ПЭТ-КТ всего тела от 09.2015.
Fig. 3. Whole body positron emission tomography-
computed tomography (PET-CT) dated September
2015.
В
14,0) по сравнению с 9,2 мес (7,411,0) для группы ЭНКО300 (части 1+2) и 7,4 мес (5,6-9,2) для ЭНКО300 (2-я часть). ОР для КОМБО300 - 0,77 (0,61-0,97; р=0,029, 2-сторонняя) по сравнению с ЭНКО300 (части 1+2) и 0,57 (0,41-0,78; р<0,001, 2-сторонняя) по сравнению с ЭНКО300 (2-я часть). ЧОО (ПО и ЧО), по данным централизованной/локальной оценки (%), составили 66/72, 8/11 и 58/62 для КОМБО300 и 50/56, 5/8 и 45/49 для ЭНКО300 (части
Рис. 5. Радиоизотопное сканирование костей от 10.2015. Fig. 5. Radioisotope bone scanning dated October 2015.
Рис. 6. ПЭТ-КТ всего тела от 10.2017 г. Fig. 6. Whole body PET-CTdated October 2017.
Рис. 7. МРТ головного мозга с в/в контрастированием от 03.2018 г. Fig 7. Contrast-enhanced brain magnetic resonance imaging (MRI) dated March 2018.
1+2) и 50/53, 3/3 и 47/50 для ЭНКОЗОО (2-я часть). Профили безопасности во 2-й части соответствовали таковым в 1-й. Таким образом, в группе КОМБОЗОО 2-й части исследования продемонстрировано улучшение показателей ВБП, ЧОО и переносимости терапии по сравнению с группой ЭНКОЗОО, что подтверждает вклад би-ниметиниба как в эффективность, так и в безопасность [12, 13].
Наиболее частыми побочными эффектами в группе комбинированной таргетной терапии энкорафени-бом и биниметинибом в исследовании COLUMBUS были утомляемость, тошнота, диарея и рвота. Профиль безопасности через 5 лет соответствовал данным более ранних исследований данной комбинации. К нежелательным явлениям - НЯ (все степени тяжести), зарегистрированным у 3О% пациентов и больше, относились тошнота (44,3%), диарея (38,5%), артрал-гия (33,3%), рвота (33,3%) и слабость (3О,2%). НЯ и отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени тяжести, зарегистрированные у 5% пациентов и больше, включали повышение уровня гамма-глутамилтрансфера-зы (9,4%), креатинфосфокиназы крови (7,8%), аланинаминотрансфера-зы (5,2%), артериальную гипертензию (7,3%) и анемию (5,7%).
Таким образом, мы видим несколько иной профиль НЯ комбинации энкора-фениба и биниметиниба по сравнению
с двумя другими зарегистрированными комбинированными режимами таргетной терапии (более низкая частота развития пирексии по сравнению с комбинацией дабрафениба и траметиниба, 21% против 53%), кроме того, лечение энкорафенибом и биниметинибом сопровождалось меньшим количеством НЯ в виде сыпи (20% по сравнению с 42% в группе терапии ве-мурафенибом и кобиметинибом) и фотосенсибилизации (4% по сравнению с 35% на фоне терапии вемурафенибом и кобиметинибом) [14]. Ниже приведен клинический случай пациентки, которая продолжает получать терапию в рамках клинического исследования в отделении онкодерматологии.
Клинический случай
Мы представляем клинический случай применения комбинированной таргетной терапии энкорафенибом и биниметинибом у пациентки с множественными отдаленными метастазами (мтс) BRAF+ меланомы без выявленного первичного очага.
Женщина, белая, возраст на момент обращения в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина - 51 год. В сентябре 2015 г. почувствовала недомогание в виде тошноты, отвращения к пище, общей слабости. Обратилась к врачу.
При эзофагогастродуоденоскопии выявлены множественные пигментные очаги на слизистой оболочке желудка. Выполнена биопсия. При гистологи-
Рис. 8. МРТ головного мозга с в/в
контрастированием от 03.2022 г.
Fig. 8. Contrast-enhanced brain MRI dated March
2022.
ческом исследовании образования на слизистой оболочке расценены как метастазы пигментсодержащей меланомы. В анамнезе у пациентки - удаление пигментных образований («родинок») на коже спины без гистологического исследования несколько лет назад.
При дополнительном обследовании (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией - ПЭТ-КТ всего тела 09.2015; рис. 3) выявлены множественные метастазы в печени, селезенке, лимфоузлах средостения и брюшной полости, желудке, костях.
По данным полимеразной цепной реакции и секвенирования (выполнено в больнице X) образца ДНК
на материале биопсии мтс меланомы слизистой оболочки желудка активирующих мутаций в 15-м экзоне гена BRAF, предполагающих чувствительность к терапии тар-гетными препаратами, не выявлено. Пациентка обратилась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в сентябре 2015 г. На момент обращения возможности системной терапии диссеминированной меланомы в России ограничивались труднодоступной и дорогостоящей таргетной (да-брафениб + траметиниб, вемурафениб) и химиотерапией. В 2015 г. иммуноонкологическая терапия в России еще не была одобрена.
В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина предпринята попытка повторной биопсии мтс слизистой оболочки желудка с целью дополнительного молекулярно-генетического исследования на мутации в гене C-KIT, также для дополнительного уточнения и перепроверки назначено повторное исследование на мутацию в гене BRAF. По данным повторной полимеразной цепной реакции и секвенирования (выполнено в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина): в исследованном материале, в 9, 11, 13, 17, 18-м экзонах гена C-KIT, мутаций не обнаружено; в исследованном материале, в 15-м экзоне гена BRAF, обнаружена мутация p.V600E (c.1799T>A, COSM476, rs113488022).
Пациентке предложено участие во 2-й части клинического исследования COLUMBUS (CMEK162B2301; EuDRA #2013-001176-38; NCT01909453) по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии энкорафени-бом (LGX818, BRAFi) и биниметинибом (MEK162, MEKi) по сравнению c энкорафенибом (LGX818, BRAFi) при мелано-ме с мутацией в гене BRAF, которое одобрено локальным этическим комитетом 26.06.2014 (одобрение «без номера» от 26.06.2014). Пациентка согласилась получать экспериментальную таргетную терапию в рамках исследования.
При обследовании (КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и таза с внутривенным контрастированием - в/в) подтверждено множественное метастатическое поражение печени, селезенки, лимфоузлов средостения, практически всех отделов костной системы (рис. 4, 5), при этом уровень ЛДГ оставался в норме, а общее состояние по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group) соответствовало 1 за счет симптомов заболевания. Мтс в головном мозге по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) от 10.2015 не выявлены. При стадировании заболевания согласно Американскому объединенному онкологическому комитету (American Joint Committee on Cancer - AJCC) версии 7 - TxN0Mk, IV стадия; по AJCC версии 8 - TxN0M1^0), IV стадия.
В октябре 2015 г. начата комбинированная таргетная терапия энкорафенибом (BRAFi) в дозе 300 мг внутрь ежедневно + биниметиниб (MEKi) по 45 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно, с выраженной положительной динамикой. После 5,5 мес терапии достигнут частичный объективный ответ (сумма максимальных диаметров таргетных очагов уменьшилась на 56%, при этом максимальное уменьшение опухолевой нагрузки достигнуто после 7,5 мес (сумма максимальных диаметров снизилась на 60%). При удовлетворительной переносимости терапии в течение первых нескольких лет среди НЯ отмечалось рецидивирующее повышение уровня креатинфосфокиназы 2-й степени, связанное с исследуемой терапией, и прибавка веса 3-й степени (на 30%), не связанная с исследуемой терапией, но обусловленная нормализацией состояния и аппетита пациентки вскоре после начала таргетной терапии.
После 2 лет лечения (10.2017) для оценки метаболической активности и жизнеспособности остаточной опухоли выполнено повторное ПЭТ-КТ всего тела (рис. 6), по данным которого очагов патологического накопления радиофармпрепарата не выявлено. Таким образом, зарегистрирован полный метаболический ответ.
Пациентка продолжала исследуемую терапию, когда в марте 2018 г. на МРТ головного мозга с в/в контрастированием по поводу периодически беспокоящих головных бо-
БРАФТОВИ + МЕКТОВИ для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией ВЙАР6001 2
S3
г V4 л-
А ,
шШ
«Г» V
1 > / СОКРУШИТЕЛЬНАЯ
СИЛА
с первой линии
Комбинация БРАФТОВИ + МЕКТОВИ демонстрирует длительное преимущество (медиана ВБП 14,9 мес.)* и благоприятный профиль безопасности3 4
"БРАФТОВИ + МЕКТОВИ
(энкорафениб) (биниметиниб)
*По сравнению с группой, принимавшей вемурафиниб (медиана ВБП 73 мес.), ОР = 051 [95% ДИ: 0,40-0,67], Р< 0.0001). ВБП = выживаемость без прогрессирования,ОР = отношение рисков, ДИ = доверительный интервал.
1. Общая характеристика лекарственного препарата Брафтови. 2. Общая характеристика лекарственного препарата Мекгови. 3. Dummer R., et al. 5-Year Update of COLUMBUS: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. 3 Clin Oncol 2022; 3C02102659. 4. Dummer R., et a I. Overall survival in patients with BRAF- mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online September 12,2018.
Информация предназначена только для специалистов здравоохранения. Торговое название: Брафтови. МНН: энкорафениб. Показания: в комбинации с биниметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600; в комбинации с цетуксимабом для лечения взрослых пациентов с метастатическим колорекгальным раком с мутацией BRAF V600E, которые ранее получали системную терапию. Способ применения: для приема внутрь. Противопоказания: повышенная чувствительность кэнкорафенибу или любому из вспомогательных компонентов. Особые указания, нежелательные реакции, с осторожностью: см. ОХЛП. Режим дозирования: Мела нома. 450 мг (6 капсул по 75 мг) один раз в сутки в комбинации с биниметинибом. Колорекгальный рак 300 мг (4 капсулы по 75 мг) один раз в с/тки в комбинации с цетуксимабом. Режимы коррекции доз в случае развития нежелательных реакций - см. ОХЛП. Перед назначением необходимо ознакомиться с ОХЛП1. Номер РУ: ЛП-№(001349)-(РГРи) от 27.10.2022. По рецепту. ▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности.
Торговое название: Мекгови. МНН: Биниметиниб. Показания Биниметиниб в комбинации с энкорафенибом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. Способ применения: для перорального применения. Противопоказания: гиперчувствительность к действующему веществу и компонентам препарата. Особые указания, нежелательные реакции, с осторожностью: см ОХЛП. Режим дозирования: 45 мг (3 таблетки по 15 мг) два раза в сутки. Режимы коррекции доз в случае развития нежелательных реакций - см. ОХЛП. Перед назначением необходимо ознакомиться с ОХЛП2. Номер РУ: ЛП-№(001353)-(РГ-Ри) от27.10.2022. По рецепту. ▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности.
© 2023 Pierre Fabre, все права защищены. BRAFTOVI® и MEKTOVI® являются товарными знаками компании Array BioPharma Inc., дочерней компании Pfizer Inc. 16-PFM-Braf-Apr-2023 За информацией обращайтесь: ООО «Пьер Фабр», 119048, _ w г. Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1. Тел.: +7 495 789 9533.
Pierre Fabre www.pierre-fabre.com/ru-ru,e-mail:info.pfrussia@pierre-fabre.com
Рис. 9. МРТ головного мозга с в/в контрастированием в ретроспективной динамике. Fig. 9. Retrospective sequence of contrast-enhanced brain MRI.
01.2022 09.2021 03.2021 10.2020 0Д.2020
11.2019 05.2019 06.2018 03.2018 10.2015 10.2015
лей выявлен единичный мтс в области головки хвостатого ядра левого полушария большого мозга до 5 мм без перифо-кального отека (рис. 7). По всей видимости, этот очаг обнаружен случайно, поскольку такой небольшой мтс не должен вызывать симптомы, что обусловливает необходимость регулярного обследования головного мозга у пациентов с распространенной меланомой при помощи МРТ с в/в контрастированием (в процессе терапии и несмотря на достижение глубокого радиологического ответа).
В мае 2018 г. по поводу единичного мтс в головном мозге (в ФГБУ «НМИЦ радиологии») проведена стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ) до суммарной очаговой дозы 24 Гр на аппарате «Кибернож». За несколько дней до СТЛТ таргет-ную терапию приостановили для снижения риска интракра-ниальных осложнений, а также в связи с дополнительной токсичностью, которая развилась накануне и заключалась в повышении уровня креатинина 1-й степени, мышечных спазмах 1-й степени тяжести, с повышением уровня миогло-бина крови 1-й степени на фоне рецидивирующего повышения уровня креатинфосфокиназы 1-2-й степени, что связано с исследуемой терапией. Указанные НЯ разрешились за 9 дней после приостановки таргетной терапии. СТЛТ пациентка перенесла без дополнительной токсичности.
В связи с исключительным экстракраниальным контролем диссеминированного опухолевого процесса, несмотря на интракраниальное прогрессирование, пациентке разрешено продолжить таргетную терапию в рамках клинического исследования, со снижением дозы препаратов на 1 уровень в связи с токсичностью. Лечение продолжено со снижением дозы энкорафениба до 200 мг 1 раз в сутки и биниметиниба до 30 мг 2 раза в сутки. Среди новых НЯ - хронический блефарит, мадароз 1-й степени тяжести (которые, по всей видимости, не связаны с исследуемой терапией и обусловлены косметическими процедурами на коже лица), а также снижение памяти 1-й степени тяжести, утомляемость 1-й степени (связь с исследуемыми препаратами неясна, вероятно, не связаны).
В марте 2022 г. при плановом обследовании выявлен новый мтс в головном мозге, локализованный в правой теменной доле, размерами до 9 мм (рис. 8).
При ретроспективном пересмотре данных МРТ головного мозга отмечено, что очаг определялся и при прошлых исследованиях (рис. 9), крайне медленно увеличиваясь в динамике, характеристики МР-сигнала соответствовали ранее выявленному очагу в марте 2018 г. Этот очаг также определялся в 2015 г., до начала таргетной терапии, в виде точечного накопления контраста, которое можно было принять за сосудистую структуру (см. рис. 9).
В марте 2022 г. по поводу выявленного нового мтс в головной мозг (в ФГБУ «НМИЦ радиологии») выполнена повторная СТЛТ до суммарной очаговой дозы 24 Гр на аппарате «Кибернож». За несколько дней до и после СТЛТ таргетную
терапию приостановили для снижения риска интракрани-альных осложнений.
С пациенткой обсуждались альтернативные варианты системной терапии, включая комбинированную иммунотерапию, однако, учитывая нестабильную доступность и потенциальную токсичность этого варианта, пациентка предпочла продолжать таргетную терапию. В связи с сохраняющимся экстракраниальным контролем заболевания пациентке разрешено продолжить таргетную терапию в рамках клинического исследования, которая проводится по настоящее время (март 2023 г.). Общая продолжительность комбинированной таргетной терапии энкорафенибом и би-ниметинибом превысила 89+ мес (7 лет и 5 мес).
Комбинированная таргетная терапия позволила добиться длительного экстракраниального и, как выяснилось, интракраниального контроля заболевания, несмотря на распространенность и объем опухолевого поражения; дополнительная СТЛТ обеспечила контроль заболевания при интракраниальном олигопрогрессировании. В настоящее время (на момент написания статьи - март 2023 г.) пациентка продолжает получать таргетную терапию энкорафе-нибом и биниметинибом, с регулярным контрольным обследованием. Комбинированная иммунотерапия в качестве терапии 2-й линии остается пока невостребованной.
Повторная биопсия и молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене БЕЛГ представляется целесообразными при малом объеме исследованного опухолевого материала и даже минимальных сомнениях в достоверности результатов. Регулярное обследование головного мозга при помощи МРТ головного мозга с в/в контрастированием позволяет выявить бессимптомное метастатическое поражение и своевременно и радикально контролировать его при помощи современных возможностей радиохирургии и лекарственной терапии.
Заключение
Данные клинического исследования и собственный клинический опыт демонстрируют благоприятные долгосрочные результаты терапии у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой, в то время как обновленные 5-летние показатели ВБП и ОВ при использовании энкорафениба в комбинации с биниметинибом достигли 23 и 35% в общей популяции пациентов и 31 и 45% у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ соответственно при удовлетворительной переносимости [11-13]. Новое поколение ВЯЛИ и МЕК1, к которым относится комбинация энкорафениба и биниметиниба, расширяет возможности системной терапии пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой с мутацией в гене БЛЛР, обладая высокой эффективностью и профилем НЯ, отличным от раннее одобренных комбинаций ВЯЛИ и МЕК.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of
the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ascierto PA, Dummer R, Gogas HJ, et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomised phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib vs vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma. Eur J Cancer. 2020;126:33-44. D0l:10.1016/j.ejca.2019.11.016
2. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626-36. D0I:10.1056/NEJMoa1904059
3. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-60. D0I:10.1016/S1470-2045(16)30122-X
4. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835-44. D0I:10.1016/S0140-6736(20)30934-X
5. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(2):127-37. D0I:10.1200/JC0.21.02229
6. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э., и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования F0RA «F0rteca Real practice Assessment». Современная онкология. 2022;24(4):413-25 [0rlova KV, Fedyanin M, Simanenkov KE, et al. Real-world efficacy of the first line therapy with prolgolimab in patients with metastatic melanoma: interim results of the F0RA (F0rteca Real practice Assessment) observational study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(4):413-25 (in Russian)]. D0I:10.26442/18151434.2022.4.202035
7. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-54. D0l:10.1038/nature00766
8 Orlova KV, Ledin EV, Zhukova NV, et al. Real-World Experience with Targeted Therapy in BRAF Mutant Advanced Melanoma Patients: Results from a Multicenter Retrospective Observational Study Advanced Melanoma in Russia (Experience) (ADMIRE). Cancers (Basel). 2021;13(11):2529. D0I:10.3390/cancers13112529
9. Stuart DD, Li N, Poon DJ, et al. Preclinical profile of LGX818: A potent and selective RAF kinase inhibitor. Cancer Res. 2012;72(Suppl. 8):3790. D0I:1538-7445.AM2012-3790
10. Davis J, Wayman M. Encorafenib and Binimetinib Combination Therapy in Metastatic Melanoma. J Adv Pract Oncol. 2022;13(4):450-5. D0I:10.6004/jadpro.2022.13.4.7
11. Dummer R, Flaherty K, Robert C, et al. Five-year overall survival (0S) in COLUMBUS: A randomized phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients (pts) with BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol. 2021 ;39(Suppl. 15):9507. D0I:10.1200/JC0.2021.39.15_suppl.9507
12. Dummer R, Flaherty KT, Robert C, et al. 1041M0 5-year update on C0LUMBUS: a randomized phase III trial of encorafenib (enco) + binimetinib (bini) versus enco or vemurafenib (vem) in patients (pts) with BRAF V600-mutant melanoma. Ann Oncol. 2021 ;32(5):S872-3. D0I:10.1016/j.annonc.2021.08.1426
13. Dummer R, Ascierto PA, Gogas H, et al. Results of C0LUMBUS Part 2: A phase 3 trial of encorafenib (ENC0) plus binimetinib (BINI) versus ENC0 in BRAF-mutant melanoma. Ann Oncol. 2017;28(5):v429-30. D0I:10.1093/annonc/mdx377.002
14. Dummer R, Flaherty KT, Robert C, et al. C0LUMBUS 5-Year Update: A Randomized, 0pen-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(36):4178-88. D0I:10.1200/JC0.21.02659
Статья поступила в редакцию / The article received: 17.03.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 27.03.2023
omnidoctor.ru
