Комбинации метформина и вилдаглиптина: новый взгляд на регуляторы активности эндотелиальной функции и метаболизма при сахарном диабете 2-го типа

Ураков Александр Ливиевич; Гуревич Константин Георгиевич; Сорокина Юлия Андреевна; Ловцова Любовь Валерьевна; Занозина Ольга Владимировна; Монахов Андрей Анатольевич

КОМБИНАЦИИ МЕТФОРМИНА И ВИЛДАГЛИПТИНА: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РЕГУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА

УДК 616.379 DOI: 10.17816/RCF1625-12

1ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия», Ижевск;

2 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва;

3 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород

Для цитирования: Ураков А.Л., Гуревич К.Г., Сорокина Ю.А., и др. Комбинации метформина и вилдаглиптина: новый взгляд на регуляторы активности эндотелиальной функции и метаболизма при сахарном диабете 2-го типа // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - Т. 16. - № 2. - С. 5-12. doi: 10.17816/RCF1625-12

Поступила в редакцию 10.05.2018 Принята к печати 16.06.2018

♦ Резюме

В данном обзоре литературы проведен анализ результатов исследований в области изучения дополнительных эффектов и механизмов действия сахароснижающих препаратов. Выдвинуто предположение, что асимметричный диметиларгинин может быть молекулой-ми-

шенью для метформина, вилдаглиптина, а также их комбинации.

♦ Ключевые слова: асимметричный диметиларгинин; метформин; вилдаглиптин, эндотелиальная синтаза оксида азота.

METFORMIN AND VILDAGLIPTIN COMBINATION: A NEW APPROACH OF ENDOTHELIAL NITRIC OXIDE SYNTHASE ACTIVITY REGULATION AND METABOLISM IN DIABETES MELLITUS TYPE 2

1 Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russia;

2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russia;

3 Privolzhskii Research Medical University, Nizhnii Novgorod, Russia

For citation: Urakov AL, Gurevich KG, Sorokina IA, et al. Metformin and vildagliptin combination: a new approach of endothelial nitric oxide synthase activity regulation and metabolism in diabetes mellitus type 2. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2018;16(2):5-12. doi: 10.17816/RCF1625-12

Received: 10.05.2018 Accepted: 16.06.2018

♦ Abstract. This review analyzes the research results of additional effects and mechanisms of action of sugar-reducing drugs. Hence it has been suggested that asymmetric dimethylarginine may be a target molecule for metformin,

vildagliptin, and combinations thereof.

♦ Keywords: asymmetric dimethylarginine; metformin; vildagliptin; endothelial nitric oxide synthase.

С момента внедрения метформина в медицинскую практику прошло 60 лет, однако интерес к столь многоплановому и эффективному препарату с каждым годом только растет [35].

Многочисленные исследования профиля безопасности метформина позволили значительно расширить сферу применения препарата, например, уточнены показатели клиренса креатинина, которые являются лимитирующим фактором назначения

препарата, а также проводятся исследования возможности применения препарата при сердечной недостаточности, в подростковом возрасте и при беременности [12, 32].

С другой стороны, обширная база данных по использованию метформина способствовала выявлению и нежелательных эффектов. В последнее время вызывает настороженность тот факт, что применение метформина снижает сывороточное содержа-

ние витамина В12, но внутриклеточный метаболизм и В12-зависимые реакции не только не угнетаются, а, наоборот, стимулируются [38]. Однако сниженное содержание цианокобаламина в сыворотке, вероятно, отражается на миелинизации периферических нервов. Обширный метаанализ исследований, охватывающий базу данных с 1957 по 2013 г., доказал, что даже после 6 месяцев применения метформи-на фиксируется снижение сывороточного кобала-мина [24]. Выявлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) уровень витамина В12 сопоставим с таковым у лиц без диабета. Однако нарушено включение цианокобаламина в реакции, в том числе гемопоэз. Метформин способен нарушать физиологическую компартментализацию витамина В12 за счет увеличенного депонирования в эритроцитах и печени, при этом уровень всасывания значимо не изменяется [12].

С другой стороны, для клинически значимого дефицита цианокобаламина имеет значение только доза метформина, но не длительность его применения. В исследовании, в котором участвовало 550 пациентов с СД2, средней дозой метформина 1306 мг в сутки, длительностью 64 месяца каждое повышение дозы метформина на 10 мг было ассоциировано с уменьшением концентрации цианоко-баламина, при этом длительность применения никак не отражалась на показателях голотранскобалами-на и кобаламина [20]. Поэтому крайне необходимо дополнение или потенцирование действия метфор-мина за счет синергизма с действием другого препарата, что позволит снизить дозу без потери эффективности, а также риск возникновения побочных эффектов [13].

Асимметричный диметиларгинин (АДМА) — это эндогенный ингибитор активности синтазы оксида азота, вызывает нарушение механизмов образова-

Сосудистый тонус Ишемизация

Аппетит

Нейродегенерация

Микробиота Инкретины Всасывание глюкозы

Липодистрофия а-и р-клетки

АДМА РААС

Рис. 1. Органы-мишени для воздействия комбинации вилдаглиптина и метформина: АДМА — асимметричный диметиларгинин; РААС — ренин-ангиотензин-аль-достероновая система

ния оксида азота в плазме крови и тканях. АДМА — один из метиларгининов, продуктов метилирования аргинина, наряду с ^монометил^-аргинином (НММА) образующихся под действием протеин-аргинин ^метилтрансферазы (ПАМТ) первого типа, частично выводится с мочой, а в большей мере под действием ДДАГ (диметиларгинин диметила-миногидролаза) кумулирует в печени, поджелудочной железе в виде цитруллина. Средоточием ДДАГ второго типа являются клетки крови, костный мозг сердечно-сосудистая, пищеварительная, выделительная системы, половая система женщин. Метил-аргинины постоянно образуются и гидролизуются в организме, регулируя многие процессы, но повышения физиологического содержания АДМА с 1,4 до 2 мкмоль/л достаточно, чтобы снизить активность эндотелиальной синтазы оксида азота вдвое. Кроме того, в клинических исследованиях была показана четкая ассоциация повышенного уровня АДМА со следующими патологиями: атеросклероз, СД2, инсулинорезистентность, эссенциальная артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, инсульт, гиперхолестеринемия, преэклампсия, ги-пергомоцистеинемия, почечная недостаточность, легочная гипертензия, тромботическая микроангио-патия, инфаркт миокарда. Существует гипотеза, что гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС) неразрывно связана с повышенным уровнем АДМА [11].

Интерес вызывает тот факт, что комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином значительно более эффективно снижает уровень АДМА. В данном случае невозможно отрицать, что не только химически разнородные, но и имеющие разные механизмы действия препараты оказывают потенцирующее действие в отношении регуляции циркуляции АДМА и функционирования эндотелиальной синтазы оксида азота. При этом терапия одним вилдаглиптином также продемонстрировала снижение уровня АДМА у пациентов с СД2 [23]. С учетом того что АДМА служит маркером вышеупомянутых тяжелых осложнений СД2 и даже повышенного риска смертности [51], можно сделать вывод, что совместное воздействие на органы-мишени при комбинированной терапии положительно скажется на состоянии пациента с СД2 (рис. 1).

Также было установлено, что уровень АДМА не коррелирует с уровнем гликогемоглобина и контролем гликемии, следовательно, снижение уровня метиларгинина под действием метформина и вилдаглиптина носит негликемический характер, то есть является негликемическим плейотропным эффектом [28].

Глиптины способны улучшать функционирование эндотелиальной синтазы оксида азота не только через снижение уровня провоспалительных цитокинов, в частности CD40 [36], но и за счет увеличения уровня нативного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Интактный инкретин, независимо от уровня глюко-

зы, стимулирует высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора — оксида азота (NO) [37], что в дальнейшем приведет к NO-зависимой утилизации глюкозы [8, 21].

Также известен механизм синергидного саха-роснижающего действия вилдаглиптина и метформина. Вилдаглиптин увеличивает уровень интакт-ного ГПП-1, а метформин уменьшает почечную экскрецию инкретина и стимулирует выделение из L-клеток [13]. Метформин активирует экспрессию ГПП-1-рецепторов на поверхности ß-клеток поджелудочной железы [43]. Также было выявлено, что стимулирование метформином выделения ГПП-1 происходит только при пищевом стимуле, при отделении желчных кислот, то есть максимально физиологично [22]. Таким образом, можно предположить, что выраженное снижение уровня АДМА как при применении вилдаглиптина и метформина отдельно, так и при их комбинированном применении связано с ростом уровня ГПП-1.

Восстанавливающие сахара, такие как глюкоза, вступают в неферментативную реакцию с аминогруппами белков с образованием продуктов Амадори, которые, в свою очередь, при старении формируют конечные продукты гликирова-ния (КПГ, англ. AGE) [17]. Так как при СД2 гипергликемия зачастую некомпенсирована, данные продукты являются провоцирующим фактором многих диабетических осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [26], так как в эндотелии сосудов начинают более активно эскпрессироваться рецепторы к КПГ (англ. RAGE). При воздействии КПГ на соответствующие рецепторы запускается процесс продукции АФК (активных форм кислорода) [2, 9, 25].

Фермент ДДАГ крайне чувствителен к изменению окислительно-восстановительного потенциала. Поэтому интенсификация окислительных процессов — оксидативный стресс (ОС) — инактивирует каталитический центр фермента, в результате уровень АДМА нарастает. Также в различных исследованиях отмечается, что именно окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) стимулируют высвобождение АДМА из депо и повышение интенсивности фермента ПАМТ 1-го типа, ответственного за синтез [40]. Однако данные многих исследований свидетельствуют о том, что элементарного введения антиокси-дантов, таких как витамин С или Е, недостаточно для преодоления сдвигов в равновесии синтеза и деградации АДМА [33], поэтому необходимо комплексное воздействие как на синтез, так и на распад молекулы диметиларгинина. Гипергомоцистеинемия, как одна из патологий, вызванных окислительным стрессом [1], также ассоциирована с высоким уровнем АДМА, так как S-аденозилгомоцистеин — мощный ингибитор ДДАГ [6]. Таким образом, прослеживается связь АДМА с холестероловым и гомоцистеино-вым факторами риска диабетических осложнений. Нормализация повышенного гомоцистеина при при-

менении витаминов группы В (фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин) снижает содержание АДМА и аргинина в плазме у пациентов с гиперго-моцистеинемией [47]. Однако, как было отмечено выше, постоянное наращивание дозы метформина после определенного уровня снижает уровень ци-анокобаламина и его компартментализацию [3], что создает непреодолимую преграду для использования высоких доз препарата для регулирования активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS3).

В одном из исследований также доказано, что КПГ снижает непосредственно уровень мРНК фермента ДДАГ, ответственного за деградацию АДМА. Исследователи считают, что ось КПГ - ДДАГ - АДМА может стать мишенью для терапевтического воздействия при диабетических сосудистых осложнениях [17].

Метформин активирует АМФ-активируемую про-теинкиназу (АМФ-ПК, англ. AMPK), которая, в свою очередь, снижает экспрессию рецепторов к конечным продуктам гликозилирования (RAGE), а также интенсивность сигналов NFkB (ответственных за активацию воспаления и окислительных процессов в макрофагах). В результате интенсивность окислительного стресса, в частности продукция АФК, снижается одновременно с повышением защитных свойств организма (каталаза, супероксиддисмутаза, гемоксигеназа-1) [49]. При одновременном использовании в эксперименте метформина и ингибитора AMPK не наблюдалось столь выраженного ослабления оси AGE - RAGE, что свидетельствует о связи активности AMPK и образовании КПГ [31].

Также известно, что метформин является структурным аналогом АДМА и по механизму конкурентного ингибирования не допускает образования неактивного комплекса синтаза оксида азота — АДМА [19], одновременно повышая активность фермента eNOS3.

Активированная бигуанидом AMPK подавляет стимулированное глюкагоном накопление цАМФ путем активации фосфодиэстеразы (ФДЭ), в результате процессы гликогенолиза, а также и глюко-неогенез под действием метформина существенно снижаются [7, 44]. Таким образом, можно говорить о глюкагон-тормозящем действии метформина. Однонаправленным эффектом обладает и вилда-глиптин — протекторным действием на а-клетки поджелудочной железы и снижающим инсулиноре-зистентность.

ГПП-1 тормозит экспрессию гена ПАМТ-1 и снижает уровень мРНК ПАМТ-1 через снижение уровня рецепторов КПГ, что приводит к ограничению ОС. Стоит отметить, что ПАМТ 1 — это лимитирующий фермент синтеза АДМА [39]. Гипотеза однонаправленности воздействия метформина и вилдаглиптина на eNOS3 через регуляцию АДМА прослеживается в результатах одного клинического исследования [23].

Регуляция eNOS3 модифицируется многими факторами, в том числе ферментом, осуществляющим образование АДМА, стимулируется высокими концентрациями окисленных липидов и метиони-на в плазме. ДДАГ — фермент, осуществляющий деградацию АДМА, восприимчив к оксидативно-му повреждению. И в этом отношении метформин и вилдаглиптин действуют однонаправленно: ограничивают ОС через разрыв оси AGE - RAGE, зависимо и независимо от снижения глюкозотоксичности, а также нормализуя липидный обмен, ограничивая перекисное окисление липидов (ПОЛ), как было отмечено ранее [29]. Совместное применение вилда-глиптина и метформина также позволит избежать достижения предельных уровней бигуанида, при которых нарушается компартментализация витамина В12, которая может, в свою очередь, снова нарушить баланс синтеза и утилизации АДМА.

В одном из экспериментов было установлено, что ГПП-1 подавляет экспрессию генов RAGE, ПАМТ-1 в почках. Таким образом, можно говорить о способности ГПП-1 ослаблять связь КПГ - ОС - АДМА [29]. Особенно важную роль АДМА играет в развитии нефропатии при СД2, и снижение его уровня за счет инкретинотерапии значительно ограничивает развитие данного осложнения [10, 21] (рис. 2).

Исследования показали, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является важной точкой приложения действия метформина, однако препарат способен изменять не только всасывание глюкозы, но и микрофлору кишечника. Предполагают, что микробио-та тесно связана с ожирением и СД2. На основании данного предположения выведена концепция «метаболической инфекции», в соответствии с которой

микрофлора способствует развитию воспалительных процессов в жировой ткани. Так, препарат модулирует микробиоту и вследствие этого регулирует Т-клеточный и цитокиновый механизмы, устраняет субклиническое воспаление и инсулинорезистент-ность [12].

В эксперименте была обнаружена способность вилдаглиптина изменять микробиоту таким образом, что доля бутират-продуцирующих бактерий значительно увеличилась, а доля бактерий, предположительно ответственных за воспаление и инсулинорезистентность (Пгт'юиХев), снизилась. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират), производимые Bacteгoides и Eгysipelotгichaeae, участвуют в стимуляции выработки инкретинов, метаболизме глюкозы, регуляции местного иммунитета, выработке цитоки-нов. При ожирении наблюдается превалирование Fiгmicutes и общее обеднение бутират-продуциру-ющей микробиоты, что клинически значимо корре-гировалось применением вилдаглиптина [48].

В отношении защиты печени от липотоксичности и синтеза жирных кислот у метформина и вилда-глиптина также отмечается синергичное действие. Метформин статистически значимо ингибирует Ой36 — транспортер жирных кислот, что ограничивает апоптоз р-клеток [12]. На фоне применения метформина улучшается липидный профиль и снижается атерогенность, уровни триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП [10]. Предполагают также, что в реализации эффекта метформина на липидный обмен принимает участие и увеличение секреции ГПП-1. В пользу данного предположения свидетельствуют результаты, демонстрирующие уменьшение

Рис. 2. Феномен взаимного дополнения вилдаглиптина и метформина при воздействии на регулятор активности эндотелиальной синтазы оксида азота (АДМА): AMPK — активируемая протеинкиназа; RAGE-AGE — рецепторы к конечным продуктам гликирования; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1; ПАМТ — протеин-аргинин N-метилтрансфераза; ДДАГ — диметиларгинин диметиламиногидролаза; АДМА — асимметричный диметиларги-нин; eNOS3 — эндотелиальная синтаза оксида азота

липопероксидации при применении метформина, что связано с увеличением активности диметилами-ногидролазы, которая разрушает АДМА [45].

Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин, в свою очередь, напрямую не подавляет базальный глюконеогенез в печени, но увеличивает тормозное действие инсулина после приема пищи на данный процесс, что, в свою очередь, вносит вклад в нормализацию обмена триглициридов. Эффект на липидный обмен опосредован как увеличением активного ГПП-1, так и прямой способностью вилдаглиптина подавлять липопероксидацию и синтез пальмитата [34]. Уменьшение липопероксидации и уровня трансаминаз, а также снижение доли жировой ткани от общей массы печени подтверждено УЗ-исследованием [29].

Стоит отметить такое направление исследований эффекта метформина, как нейропротекция и нейро-регуляция. Действие метформина на функциональное состояние нейронов может осуществляться как через AMPK-зависимые, так и через независимые от AMPK сигнальные каскады. Метформин через ин-сулиновую и моноаминергическую систему регулирует функционирование нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой и других систем организма [30]. В гипоталамических нейронах метформин повышает уровень анорексигенных и снижает уровень орекси-генных факторов, таким образом нормализуя пищевое поведение [15]. Однако остается неизученным вопрос о способности метформина проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтически значимых концентрациях [4], поэтому одним из механизмов нейропротекции можно считать как инкретинстимулирующие свойства метформина в отношении L-клеток, так и экспрессию генов рецепторов к инкретинам. Была сформулирована концепция оси ЖКТ - ЦНС - печень, в которой метфор-мин через стимуляцию энтероэндокринных клеток, опосредованно через холинергические связи в ЦНС регулирует глюконеогенез [12]. Вилдаглиптин же, ингибируя разрушение эндогенных инкретинов, имеет такой же путь влияния на холинергические связи в ЦНС, как и препарат центрального действия — галантамин [16].

Метформин снижает выраженность ишемических поражений за счет опосредованного стимулирования синтазы оксида азота и подавления экспрессии ФНО-альфа, ИЛ-6, NF-кВ-опосредованного пути воспаления [50]. Однако до конца вопрос о механизмах реализации нейропротективных эффектов метформина остается невыясненным. Но не в последнюю очередь он опосредован стимуляцией естественной инкретиновой системы [18]. Также существует предположение, что метформин способен снижать плазменную концентрацию ДПП-4 [27], что является неоспоримым аддитивным эффектом к действию ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина.

Таким образом, воздействие комбинации препаратов метформина и вилдаглиптина на эндогенный регулятор активности eNOS3 — уровень АДМА —

позволит не только добиваться целевых значений гликемии, но и снижать риск побочных эффектов, которые отрицательно сказываются и на эффективности терапии, и на течении заболевания, прогрес-сировании диабетических осложнений [14].

Эффективность и зачастую необходимость стартовой комбинированной терапии с развитием понимания патогенетических звеньев СД2 признается с течением времени многими специалистами, что находит отражение как в научных обзорах [41, 42, 46], так и в пересмотренных и обновляемых руководствах и алгоритмах [5].

ЛИТЕРАТУРА

1. Арутюнян А.В., Пустыгина А.В., Милютина Ю.П., За-лозняя И.В. Молекулярные маркеры окислительного стресса у потомства при экспериментальной гиперго-моцистеинемии // Молекулярная медицина. - 2015. -№ 5. - С. 41-46. [Arutyunyan AV, Pustygina AV, Milyuti-na YP, Zaloznyaya IV. Prenatal hyperhomocysteinemia and oxidative stress profile in the rat offspring. Molekukiamaia meditsina. 2015;(5):41-46. (In Russ.)]

2. Барсук А.Л., Возова А.М., Малинок Е.В., и др. Динамика и взаимосвязь показателей состояния эндотелия и иммунного статуса у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на фоне лечения препаратом аторвастатин // Современные технологии в медицине. - 2013. - Т. 5. - № 2. - С. 78-83. [Barsuk AL, Vozova AM, Malinok EV, et al. The Dynamics and Interaction of Endothelium State and Immune Status Variations in Program Hemodialysis Patients against the Background of Atorvastatin Therapy. Modern technologies in medicine. 2013;5(2):78-83. (In Russ.)]

3. Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю., Томи-лова И.К. Прием метформина провоцирует нарушения гомеостаза витамина В12 // Consilium Medicum. -2017. - Т. 19. - № 4. - С. 58-64. [Gromova OA, Stakhovskaya LV, Torshin IY, Tomilova IK. The application of metformin provokes disturbance in vitamin B12 homeostasis. Consilium Medicum. 2017;19(4):58-64. (In Russ.)]

4. Далантаева Н.С. Роль метформина в нейропротекции // Ожирение и метаболизм. - 2013. - Т. 10. - № 1. -С. 47-48. [Dalantaeva NS. The role of metformin in neuroprotection. Obesity and metabolism. 2013;10(1):47-48. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2071-8713-5072.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. - Вып. 8 / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 1S. - C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Ed by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Standards of specialized diabetes care. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S): 1-121. (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM20171S8.

6. Жлоба А.А. Роль АДМА в качестве эндогенного ингибитора eNOS и одного из медиаторов развития вазомоторной эндотелиальной дисфункции // Регионарное

кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т. 6. -№ 3. - С. 4-14. [ZhlobaAA. Rol' ADMA v kachestve endo-gennogo ingibitora eNOS i odnogo iz mediatorov razvitiya vazomotornoy endotelial'noy disfunktsii. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkuliatsiia. 2007;6(3):4-14. (In Russ.)]

7. Кравчук Е.Н., Галагудза М.М. Применение метфор-мина при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2-го типа: механизмы действия и клиническая эффективность // Сахарный диабет. -2013. - Т. 16. - № 1. - С. 5-14. [Kravchuk EN, Galagud-za MM. Metformin in patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus: mechanism of action and clinical efficiency. Diabetes mellitus. 2013; 16(1 ):5-14. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-3590.

8. Кузнецов И.С., Сереженков В.А., Романцова Т.И., Ванин А.Ф. Роль метформина как донора оксида азота в регуляции углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Сахарный диабет. - 2013. -Т. 16. - № 3. - С. 41-45. [Kuznetsov IS, Serezhenkov VA, Romantsova TI, Vanin AF. Metformin regulates glycemic homeostasis in patients with type 2 diabetes mellitus as an NO donor. Diabetes mellitus. 2013;16(3):41-45. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-816.

9. Малинок Е.В., Барсук А.Л., Возова А.М., и др. Взаимосвязь маркеров воспаления и показателей состояния эндотелия сосудов у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, при лечении дезокси-рибонуклеатом натрия // Современные технологии в медицине. - 2014. - Т. 6. - № 4. - С. 127-133. [Malinok EV, Barsuk AL, Vozova AM, et al. The Relationship of Inflammation Markers and Vascular Endothelial Indicators in Program Hemodialysis Patients in Sodium Deoxyribo-nucleate Treatment. Modern technologies in medicine. 2014;6(4):127-133. (In Russ.)]

10. Недосугова Л.В. Место метформина в лечении сахарного диабета 2-го типа на современном этапе // Терапия. - 2015. - № 4. - C. 24-31. [Nedosugova LV. Current place of metformin in the treatment of type 2 diabetes. Terapiya. 2015;(4):24-31. (In Russ.)]

11. Родионов Р.Н., Блохин И.О., Галагудза М.М., и др. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная гипертензия. - 2008. -Т. 14. - № 4. - С. 306-314. [Rodionov RN, Blokhin IO, Galagudza MM. The emerging role of asymmetric dime-thylarginine in cardiovascular disease. Arterial'naia giper-tenziia. 2008;14(4):306-314. (In Russ.)]

12. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Сахарный диабет. - 2017. -Т. 20. - № 3. - С. 210-219. [Ruyatkina LA, Ruyatkin DS. Multidimensional effects of metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2017;20(3):210-219. (In Russ.)]. doi: 10.14341/DM2003458-64.

13. Сорокина Ю.А., Ловцова Л.В., Богдарина А.В., и др. Синергизм при комбинированном использовании пероральных сахароснижающих препаратов // Современные технологии в медицине. - 2014. - Т. 6. -

№ 3. - С. 85-90. [Sorokina YA, Lovtsova LV, Bogdarina AV, et al. Synergism in Combined Use of Oral Antihyperglycemic Drugs. Modern technologies in medicine. 2014;6(3):85-90. (In Russ.)]

14. Шестакова Е.А. Выбор второй линии терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: активация метаболической памяти // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. -№ 5. - С. 356-362. [Shestakova EA. Second line therapy in type 2 diabetes: legacy effect activation. Diabetes mellitus. 2017;20(5):356-362. (In Russ.)]. doi: 10.14341/ DM8793.

15. Шпаков А.О., Деркач К.В. Молекулярные механизмы влияния метформина на функциональную активность нейронов мозга // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2017. - Т. 103. - № 5. -С. 504-517. [Shpakov AO, Derkach KV. The Melanocor-tin Signal System of the Hypothalamus and Its Functional State in Type 2 Diabetes Mellitus and Metabolic Syndrome. Russian journal of physiology. 2017;103(5):504-517. (In Russ.)]

16. Ali MA, El-Abhar HS, Kamel MA, Attia AS. Antidiabetic Effect of Galantamine: Novel Effect for a Known Centrally Acting Drug. PloS one. 2015;10(8):e0134648. doi: 10.1371/journal.pone.0134648.z

17. Ando R, Ueda S, Yamagishi S, et al. Involvement of advanced glycation end product-induced asymmetric dimethylarginine generation in endothelial dysfunction. Diab Vasc Dis Res. 2013;10(5):436-441. doi: 10.1177/1479164113486662.

18. Bahne E, Hansen M, Bronden A, et al. Involvement of glucagon-like peptide-1 in the glucose-lowering effect of metformin. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):955-961. doi: 10.1111/dom.12697.

19. Bestermann WH, Jr. The ADMA-Metformin Hypothesis: Linking the Cardiovascular Consequences of the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes. Cardiorenal Med. 2011;1(4):211-219. doi: 10.1159/000332382.

20. Beulens JW, Hart HE, Kuijs R, et al. Influence of duration and dose of metformin on cobalamin deficiency in type 2 diabetes patients using metformin. Acta Diabetol. 2015;52(1):47-53. doi: 10.1007/s00592-014-0597-8.

21. Davis BJ, Xie Z, Viollet B, Zou MH. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes. 2006;55(2):496-505. doi: 10.2337/ diabetes.55.02.06.db05-1064.

22. Bronden A, Alber A, Rohde U, et al. Single-Dose Metformin Enhances Bile Acid-Induced Glucagon-Like Peptide-1 Secretion in Patients With Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(11):4153-4162. doi: 10.1210/ jc.2017-01091.

23. Cakirca M, Karatoprak C, Zorlu M, et al. Effect of vildagliptin add-on treatment to metformin on plasma asymmetric di-methylarginine in type 2 diabetes mellitus patients. Drug Des Devel Ther. 2014;8:239-243. doi: 10.2147/DDDT. S52545.

24. Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with

type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. 2016;42(5):316-327. doi: 10.1016/j.dia-bet.2016.03.008.

25. Devangelio E, Santilli F, Formoso G, et al. Soluble RAGE in type 2 diabetes: association with oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2007;43(4):511-518. doi: 10.1016/j.fre-eradbiomed.2007.03.015.

26. El-Mesallamy HO, Hamdy NM, Ezzat OA, Reda AM. Levels of soluble advanced glycation end product-receptors and other soluble serum markers as indicators of diabetic neuropathy in the foot. J Investig Med. 2011;59(8):1233-8. doi: 10.2130/JIM.0b013e318231db64.

27. Green BD, Irwin N, Duffy NA, et al. Inhibition of di-peptidyl peptidase-IV activity by metformin enhances the antidiabetic effects of glucagon-like peptide-1. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-199. doi: 10.1016/j. ejphar. 2006.07.043.

28. Hsu CP, Hsu PF, Chung MY, et al. Asymmetric dimethyl-arginine and long-term adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: relation with the glycemic control. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:156. doi: 10.1186/ s12933-014-0156-1.

29. Hussain M, Majeed Babar MZ, Hussain MS, Akhtar L. Vildagliptin ameliorates biochemical, metabolic and fatty changes associated with non alcoholic fatty liver disease. Pak J Med Sci. 2016;32(6):1396-1401. doi: 10.12669/ pjms.326.11133.

30. Johanns M, Lai YC, Hsu MF, et al. AMPK antagonizes hepatic glucagon-stimulated cyclic AMP signalling via phosphorylation-induced activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4B. Nat Commun. 2016;7:10856. doi: 10.1038/ncomms10856.

31. Lin CH, Cheng YC, Nicol CJ, et al. Activation of AMPK is neuroprotective in the oxidative stress by advanced gly-cosylation end products in human neural stem cells. Exp Cell Res. 2017;359(2):367-373. doi: 10.1016/j.yex-cr.2017.08.019.

32. Lindsay RS, Loeken MR. Metformin use in pregnancy: promises and uncertainties. Diabetologia. 2017; 60(9): 161 2-1619. doi: 10.1007/s00125-017-4351-y.

33. Maas R. Pharmacotherapies and their influence on asymmetric dimethylargine (ADMA). Vasc Med. 2005;10 Suppl 1:S49-57. doi: 10.1191/1358863x05vm605oa.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Macauley M, Hollingsworth KG, Smith FE, et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1578-1585. doi: 10.1210/jc.2014-3794.

35. Marshall SM. 60 years of metformin use: a glance at the past and a look to the future. Diabetologia. 2017;60(9):1561-1565. doi: 10.1007/s00125-017-4343-y.

36. Mason RP, Jacob RF, Kubant R, et al. Effect of enhanced glycemic control with saxagliptin on endothelial nitric oxide release and CD40 levels in obese rats. J Atheroscler Thromb. 2011;18(9):774-783. doi: 10.5551/jat.7666.

37. Nystrom T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of gluca-gon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(6):E1209-1215. doi: 10.1152/ajpendo.00237.2004.

38. Obeid R, Jung J, Falk J, et al. Serum vitamin B12 not reflecting vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes. Biochimie. 2013;95(5):1056-1061. doi: 10.1016/j. biochi.2012.10.028.

39. Ojima A, Ishibashi Y, Matsui T, et al. Glucagon-like pep-tide-1 receptor agonist inhibits asymmetric dimethylar-ginine generation in the kidney of streptozotocin-induced diabetic rats by blocking advanced glycation end product-induced protein arginine methyltranferase-1 expression. Am J Pathol. 2013;182(1 ):132-141. doi: 10.1016/j.aj-path.2012.09.016.

40. Park MJ, Han HJ, Kim DI. Lipotoxicity-Induced PRMT1 Exacerbates Mesangial Cell Apoptosis via Endoplasmic Reticulum Stress. Int J Mol Sci. 2017;18(7). doi: 10.3390/ ijms18071421.

41. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(5):410-417. doi: 10.1111/ dom.12233.

42. Scheen AJ. Pharmacological management of type 2 diabetes: what's new in 2017? Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(12):1383-1394. doi: 10.1080/17512433.2017.1 376652.

43. Thondam SK, Cross A, Cuthbertson DJ, et al. Effects of chronic treatment with metformin on dipeptidyl pep-tidase-4 activity, glucagon-like peptide 1 and ghre-lin in obese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2012;29(8):e205-210. doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03675.x.

44. Tsai CM, Kuo HC, Hsu CN, et al. Metformin reduces asymmetric dimethylarginine and prevents hypertension in spontaneously hypertensive rats. Transl Res. 2014;164(6):452-459. doi: 10.1016/j.trsl.2014.07.005.

45. Wojcicka G, Jamroz-Wisniewska A, Czechowska G, et al. The paraoxonase 1 (PON1), platelet-activating factor acetylohydrolase (PAF-AH) and dimethylarginine dimeth-ylaminohydrolase (DDAH) activity in the metformin treated normal and diabetic rats. Eur J Pharmacol. 2016;789:187-94. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.07.034.

46. Wu D, Li L, Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl pep-tidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(1):30-37. doi: 10.1111/dom.12174.

47. Xia XS, Li X, Wang L, et al. Supplementation of folic acid and vitamin B(1)(2) reduces plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with acute ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2014;21(9):1586-1590. doi: 10.1016/j. jocn.2013.11.043.

48. Zhang Q, Xiao X, Li M, et al. Vildagliptin increases bu-tyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PloS one. 2017;12(10):e0184735. doi: 10.1371/journal. pone.0184735.

49. Zhou Z, Tang Y, Jin X, et al. Metformin Inhibits Advanced Glycation End Products-Induced Inflammatory Response in Murine Macrophages Partly through AMPK Activation and RAGE/NFkappaB Pathway Suppression. J Diabetes Res. 2016;2016:4847812. doi: 10.1155/2016/4847812.

50. Zhu XC, Jiang T, Zhang QQ, et al. Chronic Metformin 51. Preconditioning Provides Neuroprotection via Suppression of NF-kappaB-Mediated Inflammatory Pathway in Rats with Permanent Cerebral Ischemia. Mol Neuro-biol. 2015;52(1 ):375-385. doi: 10.1007/s12035-014-8866-7.

Zobel EH, von Scholten BJ, Reinhard H, et al. Symmetric and asymmetric dimethylarginine as risk markers of cardiovascular disease, all-cause mortality and deterioration in kidney function in persons with type 2 diabetes and microalbuminuria. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16(1 ):88. doi: 10.1186/s12933-017-0569-8.

♦ Информация об авторах

АлександрЛивиевич Ураков — д-р мед. наук, профессор, академик РАЕ, заведующий, кафедра общей и клинической фармакологии. ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия», Ижевск. E-mail: urakoval@live.ru.

Константин Георгиевич Гуревич — д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра ЮНЕСКО «Здоровый образ жизни — залог успешного развития», факультет педагогического образования в Высшей медицинской школе. ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва. E-mail: kgurevich@mail.ru.

Юлия Андреевна Сорокина — канд. биол. наук, доцент, кафедра общей и клинической фармакологии. ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород. E-mail: zwx@inbox.ru.

Любовь Валерьевна Ловцова — д-р мед. наук, доцент, заведующая, кафедра общей и клинической фармакологии. ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород. E-mail: lovcovalubov@mail.ru.

Ольга Владимировна Занозина — д-р мед. наук, профессор, кафедра госпитальной терапии, ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; заведующая, отделение эндокринологии, ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород. E-mail: zwx@inbox.ru.

Андрей Анатольевич Монахов — канд. мед. наук, доцент, кафедра общей и клинической фармакологии. ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород. E-mail: and.monahov2017@yandex.ru.

♦ Information about the authors

AleksandrL. Urakov- Dr. Med. Sci., Professor, Head, Dept. of General and Clinical Pharmacology. Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russia. E-mail: urakoval@live.ru.

Konstantin G. Gurevich — PhD, Assistant Professor, Head, Department of UNESCO, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia. E-mail: kgurevich@ mail.ru.

Iuliia A. Sorokina - PhD, Assistant Professor, Department of General and Clinical Pharmacology. Privolzhskii Research Medical University, Nizhnii Novgorod, Russia. E-mail: zwx@inbox.ru.

Liubov V. Lovtsova - Dr. Med. Sci., Assistant Professor, Head, Department of General and Clinical Pharmacology. Privolzhskii Research Medical University, Nizhnii Novgorod, Russia. E-mail: lovcovalubov@mail.ru.

Olga V. Zanozina - Dr. Med. Sci., Professor, Department of Hospital Therapy, Privolzhskii Research Medical University, Nizhnii Novgorod, Russia; E-mail: zwx@inbox.ru.

Andrei A. Monakhov - PhD, Assistant Professor, Department of General and Clinical Pharmacology. Privolzhskii Research Medical University, Nizhnii Novgorod, Russia. E-mail: and.monahov2017@ yandex.ru.

Metformin and vildagliptin combination: A new approach of endothelial nitric oxide synthase activity regulation and metabolism in diabetes mellitus type 2