CC BY
256
переловая статья
КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ: ЗТИОПАТОГЕНЕЗ И ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
В. Ф. УчАЙкин1, А. И. Арчдков2, А. Л. Россинд1, С. Б. Чуелов1
ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА1 НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН2, Москва
В работе представлен обзор литературы, посвященный проблеме коматозных состояний. Особое внимание уделено патогенезу ком, связанных с поражением печени. Рассматриваются различные методы лечения коматозных состояний. Обосновывается возможность применения в программе комплексного лечения коматозных состояний созданного на основе нанотехнологий препарата «нанофосфолип».
Ключевые слова: коматозное состояние, печеночная недостаточность, нанофосфолип УДК 616.8-009.831
Comatose States: Etiopathogenesis and Ways to the Therapy
V. F. Uohaikin1, A. I. Archakov2, A. L. Rossina1, S. B. Chuelov1
Russian State Medical University of Ministry of Health Service1 GOU VPO (State Educational Institution of High Medical Education) Research Institute of Biomedical Chemistry Named after V. N. Orechovich of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
There is a review of literature about the problem of comatose states in this work. Particular attention is paid to pathogenesis of comas due to hepatic lesion. The authors discuss different methods of treatment for comatose states. The authors also substantiate the ability of usage of «Nanophospholip» made by means of nanote-chnology in program of complex treatment for comatose states. Key words: comatose state, hepatic impairment, Nanophospholip
Комой (от греч. ктаца — глубокий сон) называется состояние, характеризующееся прогрессирующим угнетением функций ЦНС с утратой сознания, нарушением реакции на внешние раздражители, нарастающими расстройствами дыхания, кровообращения и других функций жизнеобеспечения организма. Общим и основным симптомом коматозного состояния любого происхождения является потеря сознания, обусловленная поражением жизненно важных отделов головного мозга. В России распространенность ком различного генеза в среднем за период 2006— 2007 гг. составляет 27,5 на 1 000 населения [1]. В классификациях комы, построенных по этиологическому принципу, описано свыше 30 ее видов, из которых часть относится не к отдельным заболеваниям, а к группам болезней или синдромам. По ведущему патогенетическому признаку различают:
■ Первичную церебральную кому, причиной которой является угнетение функций ЦНС в связи с первичным поражением головного мозга (объемного, травматического, сосудистого, воспалительного генеза);
■ Метаболическую кому, обусловленную нарушением обмена веществ и повышением уровня токсичных метаболитов, которые, в свою очередь, могут быть экзогенными и эндогенными (эндокринные комы, алкогольная кома, барбитуровая кома, угарная кома, уремическая кома, печеночная кома и т. п.);
■ Гипоксическую кому, обусловленную угнетением клеточного дыхания вследствие недостаточного поступления кислорода в ткани или блокирования дыхательных ферментов (кома гипоксемическая, анемическая).
Обобщенно, исходя из ведущего патогенетического механизма, коматозное состояние можно считать следствием нарушения детоксицирующих функций печени, возникающим в одних случаях в связи с непосредственным поражени-
Учайкин Василий Федорович — проф., академик РАМН, зав. кафедрой инфекционных болезней у детей РГМУ, 117049, Москва, 4 Добрынинский пер., 1, МДГКБ, (495) 236-25-51
ем печени, в других за счет функционального истощения систем детоксикации и превышения пороговых концентраций для множества эндогенных метаболитов или экзогенных токсинов, результатом чего неминуемо долженствует интоксикация, токсикоз вплоть до развития коматозного состояния с потерей сознания. Среди причин, приводящих к коматозному состоянию, выделяют вирусы гепатита, семейства герпеса, парвовирус В19, вирус желтой лихорадки, гепатотокси-ческие агенты (парацетамол (ацетаминофен), анестетики (фторотан), тетрациклины, противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин), антидепрессанты, алкоголь и, особенно, его суррогаты, психостимулятор экстази). Одним из вариантов печеночной недостаточности является синдром Рейе. Кроме того, фульминантная печеночная недостаточность развивается при употреблении в пищу грибов (бледная поганка), при промышленных отравлениях четыреххло-ристым углеродом, различными органическими растворителями (2-нитропропан) и т. п. Известно, что у женщин на поздних сроках беременности может развиться фульминантный некроз печени вследствие эклампсии или жирового гепатоза. К развитию комагенной печеночной недостаточности приводит острая циркуляторная недостаточность, окклюзия печеночных сосудов, застойная сердечная недостаточность и др. [2]. Декомпенсация цирроза печени с развитием печеночной энцефалопатии может возникать в исходе хронических вирусных гепатитов, аутоиммунных болезней печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный скле-розирующий холангит, перихолангит и перекрестные синдромы), болезни Вильсона, алкогольной болезни печени и других, более редких заболеваниях (наследственный гемохроматоз, дефицит а-|-антитрипсина, синдром Бадда-Киари, вторичный билиарный цирроз, кардиальный цирроз печени и т. п.) [3, 4].
Принято считать, что в патогенезе коматозных состояний основное значение имеют нарушения кровообращения в головном мозге и токсическое повреждение клеток центральной нервной системы. На начальных этапах печеночная энцефалопатия представляет собой обратимое нейропсихиче-ское расстройство, в конечном счете возникающее в результате развития печеночной недостаточности, патоге-
нез которого до конца не ясен. Проще, на первый взгляд, представить патогенез коматозного состояния, возникающего по типу фульминантной печеночной недостаточности с острым массивным некрозом клеток печени в результате воздействия инфекционных агентов и/или иммунной системы и гепатотоксичных агентов, либо как следствия декомпенсации хронических диффузных заболеваний печени (циррозов печени). В этих случаях возникает состояние печеночной энцефалопатии со сложным комплексом нарушений, ни одно из которых не имеет исчерпывающего объяснения [3]. Предлагается разделение печеночной энцефалопатии и комы на эндогенную, связанную с тяжелой паренхиматозной недостаточностью печени, портосистемную (экзогенную), с более благоприятным прогнозом и нередко с хроническим рецидивирующим течением и смешанную [5]. Так, при фуль-минантной печеночной недостаточности печеночная энцефалопатия наблюдается почти у всех больных, после хирургического наложения портокавального шунта — у 25—40%. У больных циррозом в патогенезе печеночной энцефалопатии участвуют как «внутренний», так и «внешний» механизмы, что ведет к развитию клинически манифестной энцефалопатии у 30—50%, а латентной — у 50—70% [6]. Вместе с тем, большинство исследователей сходятся на метаболическом генезе энцефалопатии и комы при поражениях печени. Основу для формирования этих взглядов заложили классические работы Н. В. Экка и И. П. Павлова. В свою очередь, в основе метаболических нарушений лежит как снижение печеночного клиренса, вызванное уменьшением числа функционирующих гепатоцитов, так и шунтирование крови в обход печени (у больных с остро развивающейся печеночной недостаточностью шунтирование происходит внутри самой печени, так как поврежденные клетки не метаболизируют вещества, содержащиеся в портальной крови). Печеночная энцефалопатия развивается вследствие проникновения эндогенных нейротоксинов через гематоэнцефалический барьер и их воздействия на клетки астроглии. Кроме того, аминокислотный дисбаланс, возникающий при печеночной недостаточности, влияет на развитие печеночной энцефалопатии. Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэн-цефалического барьера, активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Эти изменения лежат в основе клинических проявлений печеночной энцефалопатии и комы [7]. Большинство исследователей полагают, что нейро-токсинами, вызывающими развитие печеночной энцефалопатии, следует считать азотсодержащие соединения, в первую очередь аммиак [8, 9]. Впервые на участие аммиака в патогенезе печеночной комы указал Е. Freirichs (1851), отметивший повышенную раздражительность у людей после приема карбоната аммония. Опыты И. П. Павлова (1893), который с помощью фистулы Экка выключал печень из системы кровообращения собак, показали, что после операции у собак повышался уровень аммиака в крови, и развивалось тяжелое токсическое состояние с атаксией, слепотой, потерей чувства боли, повышенной возбудимостью, судорогами [1 0]. Азотсодержащие соединения образуются при расщеплении белков пищи, крови или синтезируются бактериями, обитающими в желудочно-кишечном тракте. В норме 90% аммиака в печени в ходе орнитинового цикла превращается в мочевину. Проведенные исследования показали, что уровень аммиака повышен в крови у 90% больных с печеночной энцефалопатией и что прием такими больными с пищей белка или других азотистых продуктов приводит к появлению
симптомов нарушения функции нервной системы. Содержание аммиака при печеночной энцефалопатии повышено в головном мозге. Проникновение аммиака из крови в спинномозговую жидкость и мозг связано с градиентом рН между кровью и мозгом. Состояние алкалоза у больных печеночной комой способствует увеличению содержания свободного аммиака, который, будучи хорошо растворим в липидах, легко преодолевает гемотоэнцефалический барьер. Принято считать, что повышение концентрации свободного аммиака приводит к изменению физико-химических свойств белков мозговой ткани путем угнетения цикла Креб-са и тканевого дыхания [10]. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астро-цитов, снижение активности нейрональных хлорных каналов, подавление образования АТФ и возбуждающих нейротрансмиттеров — аспартата и глутамата [6]. Есть основания полагать, что гипераммониемия связана со снижением проведения возбуждения в ЦНС в результате воздействия на мембраны нейронов или постсинаптическое торможение. В головном мозге из глутамата и аммиака (не включенного в цикл синтеза мочевины) в условиях избытка аммиака происходит избыточный синтез глутамина и истощаются запасы важного возбуждающего медиатора глутамата [11]. В то же время у 1 0% больных с печеночной энцефалопатией отмечается нормальный уровень аммиака в крови [3]. В качестве другого соединения, влияющего на ко-могенез, рассматривается влияние производных метионина, в особенности меркаптанов. Однако имеющие данные в значительной степени противоречивы. С одной стороны есть предположение, что аммиак, меркаптаны, фенолы и жирные кислоты действуют как синергисты [12] и вызывают торможение нейрональной Ыа+, К+-АТФазы [7], с другой стороны метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в патогенезе печеночной энцефалопатии [13]. Полагают также, что декарбоксилирование в кишечнике некоторых аминокислот ведет к образованию в—фенилэтиламина, ти-рамина и октопамина — ложных нейротрансмиттеров, которые подавляют передачу импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга [14]. Кроме того, при печеночной недостаточности в десятки раз возрастает содержание в крови ароматических аминокислот (тирозина, триптофана и фенилаланина), обусловленное нарушением их дезаминирования в печени, что ведет к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмитте-ров: фенилэтаноламина и октопамина [15, 16]. Снижение синтеза физиологичных допамина и норадреналина приводит к неадекватной нейротрансмиссии и развитию печеночной энцефалопатии [17]. В патогенезе печеночной комы, по видимому, принимает участие и серотониновая система. Уровень триптофана, являющегося предшественником серотонина — нейромедиатора, участвующего в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга, повышен в головном мозге и спиномоговой жидкости при печеночной энцефалопатии [3]. Кроме того, у—аминомасляная кислота (ГАМК), являющаяся основным тормозным нейромедиато-ром, синтезируется кишечными бактериями и в повышенных количествах поступает в кровоток при формировании пор-тосистемных шунтов [1 8]. Уровень ГАМК у больных с печеночной энцефалопатией повышен [19]. ГАМК связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптиче-ской мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связы-
вание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. У больных циррозом печени нарастание концентрации ГАМК-бензодиазепинов в крови и проникновение их через гематоэнцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью печеночной энцефалопатии, приводит к усилению синтеза ней-ростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии [17]. Также не исключена роль нарушения обмена углеводов (гипогликемия, накопление молочной и а— кетоглутаровой кислот) в генезе печеночной энцефалопатии. Развитие печеночной энцефалопатии происходит на фоне формирования алкалоза, связанного с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, введением щелочных соединений, например цитрата, при гемотрансфузиях. Увеличение глубины и частоты дыхания приводит к развитию гипокапнии и снижению церебрального кровотока [3]. Вместе с тем, важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждого из перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе печеночной энцефалопатии и комы, и степенью тяжести энцефалопатии и комы не установлена. Таким образом, печеночная энцефалопатия, равно как и коматозное состояние, представляется как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет, по-видимому, аммиак, аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и их рецепторов [7].
Печеночная кома сопровождается различными нарушениями кислотно-основного состояния: чаще бывает метаболический ацидоз, реже — респираторный алкалоз, только у единичных больных кислотно-основное состояние остается ненарушенным. Причинами развития метаболического ацидоза у большинства больных с печеночной комой являются накопление в крови недоокисленных продуктов обмена, в том числе органических кислот, снижение буферной емкости крови за счет уменьшения содержания общего белка и гемоглобина, истощение щелочных компонентов буферных систем крови (карбонатной, фосфатной и др.) и недостаточности почечных механизмов компенсации по нейтрализации кислых продуктов обмена. Кроме того, в организме происходит внутриклеточная гипергидратация и перераспределение электролитов между клетками и внеклеточной средой, в результате чего в клетках отмечается различной степени ги-пернатриемия с гипокалиемией, в то время как во внеклеточной среде у большинства больных — гиперкалиемия и гипо-натриемия. Клиническим признаками этих нарушений являются такие признаки печеночной комы, как адинамия, гипотония, судороги и потеря сознания [10].
Таким образом, явления интоксикации и потеря сознания у пациентов с печночной энцефалопатией и комой возникают вследствие накопления в сыворотке крови многочисленных церебротоксических веществ, образующихся в результате прогрессирующей функциональной неполноценности печени и аутентического распада печеночной паренхимы на фоне прогрессирующих нарушений кислотно-щелочного и водно-электролитного гомеостаза. Патогенез комы связан, прежде всего, с недостаточным энергетическим и пластическим обеспечением функций нервных клеток (за счет дефицита или нарушений усвоения глюкозы и других веществ, развития гипоксии), расстройством водно-электролитного гомеостаза нейроцитов и функции их мембран с нарушени-
ем медиаторных процессов в синапсах центральной нервной системы. Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоинозитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина — продукта детоксикации аммиака, аквапорина-4 — специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга, — центральному звену патогенеза печеночной энцефалопатии [17]. В большинстве случаев патоло-гоанатомически обнаруживаются признаки набухания головного мозга, отек его оболочек, увеличение жидкости в подпаутинном пространстве, расширение периваскулярных пространств, неравномерное кровенаполнение головного мозга нередко с участками просветления в коре, точечные кровоизлияния, хроматолиз, вакуолизация, пикноз клеток коры больших полушарий и мозжечка. Эти изменения головного мозга и его оболочек, повышение внутричерепного давления, расстройства ликвородинамики усугубляют метаболические нарушения в нервных клетках и угнетение их физиологической активности. Диффузные нарушения кровоснабжения мозга вследствие расстройств микроциркуляции обнаруживаются практически во всех случаях ком с летальным исходом. Достаточно закономерно в микроциркулятор-ном русле определяются расширение капилляров со стазом крови в них, плазматическое пропитывание и некробиотиче-ские изменения сосудистых стенок, периваскулярный отек, точечные кровоизлияния [20]. В условиях гипоксии нарушаются цикл трикарбоновых кислот, окисление глюкозы, снижается содержание в клетках мозга АТФ, повышается содержание АДФ, становится преобладающим анаэробный метаболизм с накоплением в цереброспинальной жидкости молочной кислоты и аммиака, развитием ацидоза, резко нарушающего обмен электролитов и функциональное состояние клеточных мембран. Расстройства водно-электролитного гомеостаза нейроцитов прежде всего отражаются на формировании клеточных потенциалов и процессах поляризации и деполяризации мембран, приводя к нарушению образования и выделения медиаторов, блокаде рецепторов и дефектам си-наптической связи между нейронами, что проявляется угнетением или выпадением функции вовлеченных в патологический процесс структур ЦНС. Нарастание этих расстройств сопровождается значительным изменением физических свойств клеток и деградацией субклеточных структур. Коматозное состояние развивается на фоне нередко значительных нарушений водно-электролитного баланса, которые с самого начала или на относительно ранних стадиях развития комы составляют существенную часть её патогенеза и ускоряют переход от легких степеней угнетения ЦНС к глубокой коме [21 ].
Клинические проявления и течение. Кома может развиваться внезапно (почти мгновенно), быстро (за период от нескольких минут до 1 —3 ч) и постепенно — в течение нескольких часов или дней (медленное развитие комы). В практическом отношении определенные преимущества имеет классификация, предполагающая выделение прекомы и 4 степеней тяжести (стадий развития) коматозного состояния.
Прекома. Расстройство сознания характеризуется спутанностью, умеренной оглушенностью; чаще наблюдаются заторможенность, сонливость либо психомоторное возбуждение; целенаправленные движения недостаточно координированы; вегетативные функции и соматический статус соответствуют характеру и тяжести основного и сопутствующих заболеваний; все рефлексы сохранены.
Кома I степени. Выраженная оглушенность, сон, торможение реакций на сильные раздражители, включая болевые: больной выполняет несложные движения, может глотать воду и жидкую пищу, самостоятельно поворачивается в постели, но контакт с ним значительно затруднен; мышечный тонус повышен; реакция зрачков на свет сохранена, нередко отмечается расходящееся косоглазие, маятникообразные движения глазных яблок; кожные рефлексы резко ослаблены, сухожильные — повышены.
Кома II степени. Глубокий сон, сопор: контакт с больным не достигается; резкое ослабление реакций на боль; редкие спонтанные движения некоординированы (хаотичны); отмечаются патологические типы дыхания (шумное, стерторозное, Куссмауля, Чейна—Стокса и др., чаще с тенденцией к гипервентиляции); возможны непроизвольные мочеиспускания и дефекация; реакция зрачков на свет резко ослаблена, зрачки часто сужены: корнеальные и глоточные рефлексы сохранены, кожные рефлексы отсутствуют, выявляются пирамидные рефлексы, мышечная дистония, спастические сокращения, фибрилляции отдельных мышц.
Кома III степени. Сознание, реакция на боль, корнеальные рефлексы отсутствуют; глоточные рефлексы угнетены: часто наблюдается миоз, реакция зрачков на свет отсутствует; сухожильные рефлексы и тонус мышц диффузно снижены (возможны периодические локальные или генерализованные судороги); мочеиспускание и дефекация непроизвольны, АД снижено, дыхание аритмично, часто угнетено до редкого, поверхностного, температура тела понижена.
Кома IV степени. Полная арефлексия, атония мышц; двусторонний мидриаз; гипотермия, глубокое нарушение функций продолговатого мозга с прекращением спонтанного дыхания, резким снижением артериального давления.
Наиболее распространенной системой оценки выраженности комы является шкала комы Глазго (ШКГ, The Glasgow Coma Scale, GCS) — шкала для оценки степени нарушения сознания и комы детей старше 4-х лет и взрослых [22].
Шкала состоит из трёх тестов, оценивающих реакцию открывания глаз (Е), а также речевые (V) и двигательные (М) реакции. За каждый тест начисляется определённое количество баллов. В тесте открывания глаз от 1 до 4, в тесте речевых реакций от 1 до 5, а в тесте на двигательные реакции от 1 до 6 баллов. Таким образом, минимальное количество баллов — 3 (глубокая кома), максимальное — 15 (ясное сознание).
Начисление баллов:
1) Открывание глаз (Е, Eye response)
■ Произвольное — 4 балла
■ Как реакция на голос — 3 балла
■ Как реакция на боль — 2 балла
■ Отсутствует — 1 балл
2) Речевая реакция (V, Verbal response)
■ Больной ориентирован, быстрый и правильный ответ на заданный вопрос — 5 баллов
■ Больной дезориентирован, спутанная речь — 4 балла
■ Словесная окрошка, ответ по смыслу не соответствует вопросу — 3 балла
■ Нечленораздельные звуки в ответ на заданный вопрос — 2 балла
■ Отсутствие речи — 1 балл
3) Двигательная реакция (М, Motor response)
■ Выполнение движений по команде — 6 баллов
■ Целесообразное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание) — 5 баллов
■ Отдёргивание конечности в ответ на болевое раздражение — 4 балла
■ Патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение — 3 балла
■ Патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение — 2 балла
■ Отсутствие движений — 1 балл.
Интерпретация полученных результатов:
■ 15 баллов — сознание ясное
■ 1 0—1 4 баллов — умеренное и глубокое оглушение
■ 9—10 баллов — сопор
■ 7—8 баллов — кома-1
■ 5—6 баллов — кома-2
■ 3—4 балла — кома-3.
Лечебные мероприятия, применяющиеся при печеночной энцефалопатии и коме. В качестве этиотропной терапии при фульминантном гепатите вирусной этиологии (в первую очередь — при вирусном гепатите) с учетом иммуннопатоге-неза острого массивного некроза печени применение ре-комбинантного интерферона практически неэффективно. При циррозах вирусной этиологии назначение а-интерфе-рона нередко вызывает усиление печеночной энцефалопатии. Тем не менее, существует возможность в определенных случаях в фазу прекомы при сохраняющейся репликативной активности вируса применение рекомбинантного интерферона [23, 24] или ламивудина (при гепатите В) [25].
При экзогенных интоксикациях должна быть осуществлена элиминация этиологического фактора заболевания печени. Следует прекратить прием алкоголя, немедленно удалить невсосавшийся яд путем промывания желудка, постановки высоких очистительных клизм и т. п. Эффективность данных мероприятий напрямую зависит от времени, прошедшего с момента экспозиции.
В ряде случаев токсических фульминантных гепатитов существует возможность использования антидотов. К настоящему времени имеются обстоятельные работы, касающиеся лечения отравления парацетамолом Ы-ацетилцистеином (флюимуцилом). Наиболее эффективным является введение препарата в первые 8 часов от момента отравления. Ы-аце-тилцистеин вводится внутривенно по схеме в количестве 300 мг/кг в течение 20 часов [26].
Основную роль в терапевтической программе ведения пациентов с комагенной печеночной недостаточностью занимают патогенетические и симптоматические методы лечения.
Одной из методик, относящейся к патогенетической терапии, применяющихся с учетом метаболической теории накопления шлаков, является форсированный диурез. По данным Михайленко А. А., Покровского В. П., такой подход, хотя достоверно повышал количество больных с печеночной недостаточностью, выходящих из комы I, вместе с тем, при более глубоких степенях поражения не давал ощутимого эффекта. Представляется особенно важным тот факт, проведение инфузионной терапии малоконцентрированными растворами глюкозы, не обладающими осмолярной активностью, является основой развития гипотонической гипергидратации с накоплением жидкости и развитием отеков головного мозга, легких и др. С учетом этого оказывается более эффективным проведение инфузионной терапии с включением в программу лечения полиионных кристаллоид-ных растворов типа «Трисоль». Сочетание малоконцентри-
рованных растворов глюкозы и полиионных кристаллоидных растворов повысило долю больных с печеночной недостаточностью, выходящих из печеночной комы [27]. Другим средством, рекомендуемым для включения в протокол терапии комагенной печеночной недостаточности считается ге-модез (поливинилпирролидон) [28]. Однако результаты включения гемодеза в состав инфузионной терапии у пациентов с печеночной комой, показали преимущественную эффективность комбинации гемодеза, раствора глюкозы с полиионными кристаллоидными растворами (вышли из комы 12 из 25 больных) по сравнению с гемодезом и глюкозой (вышли из комы 5 из 24 пациентов), что косвенно может указывать на большую значимость в патогенезе печеночной энцефалопатии электролитных расстройств [27]. С учетом развивающихся при остром массивном некрозе печени мик-роциркуляторных расстройств, создающих условия для развития «сладжа» эритроцитов, последующего диссеминирован-ного тромбоза и усиление аутолиза, в терапию комагенной печеночной недостаточности добавляется раствор низкомолекулярного декстрана — реополиглюкин. По данным Михай-ленко А. А., Покровского В. И. включение в программу лечебных мероприятий реополиглюкина, хотя не оказало решающего влияния на исход заболевания, однако сопровождалось тенденцией сдвига в сторону благополучного исхода (вышли из комы 4 из 5 больных по сравнению с 3 из 14, не получавшими данный препарат) [27]. Назначение больным с печеночной комой маннитола повышало процент выживших больных с 5,9 до 47,1% [29]. С учетом развивающихся водно-электролитных нарушений необходим контроль за уровнем калия и коррекция гипокалиемии [30]. Необходимо подчеркнуть, что инфузионная терапия должна проводиться строго под контролем диуреза, ибо неадекватное введение жидкости является одной из основных причин развития отека головного мозга, возникающегося при комагенной печеночной недостаточности.
Снижение дезинтоксикационной функции печени диктует необходимость использования в комплексной терапии средств, воздействующих на данное звено патогенеза. Таким препаратом является отечественный препарат реамберин. Реамберин является инфузионным препаратом IV поколения для интенсивной терапии и реанимации и представляет из себя сбалансированный изотонический детоксицирующий инфузионный раствор на основе янтарной кислоты. Основной фармакологический эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в дыхательной цепи митохондрий клеток с увеличением внутриклеточного фонда макроэнер-гетических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и кре-атинфосфата. Обладает антигипоксическим и антиоксидант-ным действием. Реамберин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, оказывая мембраностабилизирующее действие на клетки головного мозга, миокарда, печени и почек.
Препарат способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, что проявляется снижением уровня в крови маркерных ферментов поражения ткани печени. Таким образом, реамберин стабилизирует метаболические процессы в организме, активизирует ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови, способствует выведению желчных
кислот, токсинов и продуктов метаболизма и, кроме того, обладает умеренным диуретическим действием [31].
Средством, повышающим эффективность терапии коматозных состояний, считается деконтаминация кишечника. Мероприятия данной группы включают ограничение приема белков с пищей до 0,5 г/ кг/ сут с последующим постепенным повышением до 1,5 г/ кг/ сут по мере улучшения состояния пациента [32], высокие очистительные клизмы, повторные промывания желудка (для предупреждения всасывания белков распадающейся крови при желудочно-кишечных кровотечениях) и терапия антибактериальными препаратами. В качестве последних применяются полусинтетические пенициллины, аминогли-козиды, метронидазол и т. п. [3, 26]. Появились данные о хорошем эффекте применения с деконтаминирующей целью рифак-симина, неабсорбруемого деривата рифамицина [33].
Через назогастральный зонд вводится лактулоза (норма-за, дюфалак, порталак) — синтетический дисахарид, в— 1-4-га-лактозидо-фруктоза, который гидролизуется лактобактериями в молочную и уксусную кислоту и дает осмотический и послабляющий эффект. Препарат снижает рН кала с 7,0 до 5,0, подавляет жизнедеятельность аммониегенных бактерий, тормозит катаболизм белка в толстой кишке и уменьшает продукцию аммиака, ароматических аминокислот и др. цереброток-сичных соединений [5, 23].
Для обезвреживания циркулирующего в крови аммиака и других метаболитов рекомендуется применение орпицети-ла, являющегося а-кетоглюконатом орнитина, связывающего аммиак, или орнитин-аспартата [9, 30]. У больных с деком-пенсированным циррозом печени введение L-орнитина-L-ас-партата способствовало снижению уровня гипераммониемии и улучшению психометрических тестов [34]. При лечении печеночной недостаточности предлагается использовать инфузионный препарат «Гепасол А», представляющий собой раствор для парентерального применения, содержащий L-арги-нин и L-яблочную кислоту, аспарагинат, сорбит, витамины группы В. Действие гепасола А основано на влиянии L-арги-нина и L-яблочной кислоты на процессы метаболизма. L-ар-гинин способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. L-яблочная кислота необходима для регенерации L-аргинина в этом процессе и в качестве энергетического источника для синтеза мочевины. Сорбит в организме превращается во фруктозу и служит для восполнения энергетических затрат организма и для синтеза гликогена [7]. Перспективным является изучение терапевтических возможностей цинка и карнитина. Цинк является кофактором всех ферментов цикла образования мочевины. Назначение его при ЦП достоверно увеличивает образование мочевины в эксперименте и, соответственно, приводит к снижению выраженности печеночной энцефалопатии. Аналогичные обнадеживающие данные получены при назначении карнитина [17].
С учетом изменяющегося соотношения между аминокислотами разветвленной цепью и ароматическими аминокислотами, ряд авторов предлагает инфузии растворов аминокислотных с разветвленной цепью [35]. Однако результаты данной терапии крайне противоречивы и, в целом, не дают ощутимого эффекта [36].
Одним из наиболее спорных моментов интенсивной терапии при коматозных состояниях является применение глю-кортикостероидных гормонов. С момента появления работы Ducci Н., Са1г 1?. [37] применение глюкокортикостероидов при комагенной печеночной недостаточности является обя-
зательным, более того, в настоящее время они играют главенствующую роль в проводимых терапевтических мероприятиях. Однако многие исследователи отмечают высокий риск развития побочных эффектов гортикостероидов, выражающихся в стимуляции катаболизма белков с нарастанием азотемии, развитии септических осложнений и желудочно-кишечных язв [5]. Введение дексаметазона не предупреждает развитие отека мозга и не улучшает показатели выживаемости [26]. К. Майер считает, что кортикостероидные гормоны при фульминантном гепатите противопоказаны [26].
Одним из методов терапии является так называемая анестезиологическая защита ЦНС, основанная на применении оксибутирата натрия. Данный препарат не только снимает психомоторное возбуждение, но и вызывает замедление темпов прогрессирования коматозного состояния. В основе анестезиологической защиты ЦНС, вероятно, лежит разрыв анестетиками порочного круга патологической им-пульсации от центра к периферии, развивающегося при кома-генной печеночной недостаточности [27]. Применяется также флумазенил — селективный антагонист бензодиазепиновых рецепторов [6]. Отмечено достоверное снижение выраженности церебральной дисфункции у больных циррозом печени. Однако назначение флумазенила не приводит к полному регрессу симптомокомплекса печеночной энцефалопатии, что ограничивает спектр его терапевтического применения [ 1 7].
Коррекция гемостаза при коматозных состояниях включает введение гепарина, фибриногена, аминокапроновой кислоты, а также переливание свежезамороженной плазмы [26]. Механизм терапевтического действия плазмы связан с дезин-токсикационным действием, коррекцией дефицита плазменных белков, что способствует обеспечению транспортной, он-котической функции крови и нормализации метаболических процессов. Более надежный дезинтоксикационный эффект оказывает инфузионная герапии с применением форсированного диуреза [27]. Могут быть использованы и концентрированные растворы альбумина и протеина (комплекс всех белковых фракций плазмы). По своему гемодинамическому эффекту они превосходят нативную плазму, что делает их предпочтительными при коррекции нарушений гемодинамики, отека мозга, легких [23].
Удаление токсических метаболитов и экзогенных токсинов проводится с применением перитонеального, желудочно-кишечного диализа, гемодиализа и гемосорбции. Теоретическим обоснованием применения методов диализа является способность искусственной почки выводить из организма токсичные соединения, в первую очередь азотистые шлаки. Дезинтоксикационный эффект перитонеального диализа оказывается незначительным, повышая опасность инфицирования больных с развитием сепсиса в условиях пониженной резистентности организма и уступает таковому при рациональной инфузионной терапии. Есть мнение, что следует ограничить применение перитонеального диализа случаями отравлений или развития почечной недостаточности. Более оправданным и физиологичным является использование желудочно-кишечного диализа [27]. Результаты применения гемодиализа хотя и противоречивы, в целом достаточно пессимистичны. Применение гемодиализа дает кратковременный эффект снижения уровня аммиака в крови с прояснением сознания (у половины пациентов) и последующим ухудшением состояния больных. Выживают не более четверти пациентов [38]. Вероятно, следует ожидать большей эффективности данного метода лечения у больных с декомпенсированным циррозом печени, при котором гипе-
раммониемия имеет большее значение в патогенезе заболевания, по сравнению с пациентами с острым массивным некрозом печени. Первое сообщение о применении гемосорб-ции у больных печеночной недостаточностью принадлежит Ю.М.Лопухину (1971) [39]. Метод гемосорбции нашел широкое применение. Практически все авторы в качестве сорбирующей системы применяли активированные угли. Есть указания на то, что активированный уголь сорбирует из крови индикан, фенолы, мочевую кислоту, креатинин, гуани-новые основания и органические кислоты [40].
Методика дренирования грудного лимфатического протока оказалась крайне трудоемкой, что, в том числе, связанно с анатомо-физиологическими особенностями организма (рассыпным типом впадения грудного протока) и другими техническими трудностями [27].
В качестве препаратов, оказывающих непосредственное влияние на гепатоциты, улучшающих обмен в печеночных клетках, есть рекомендации по применению липоевой кислоты и эссенциале [5]. Приводятся данные об эффективности применения гептрала у больных с печеночной недостаточностью. Гептрал (адеметионин) обладает антиоксидантными, детокси-кационными, нейропротективными, регенерирующими, холе-ретическими и холекинетическими свойствами. В печени он принимает участие в процессах трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования, таким образом, принимая участие в синтезе белков, нуклеиновых кислот, фос-фолипидов, образовании глутатиона (важнейшего внутриклеточного детоксицируюшего агента), способствуя пролиферации и регенерации гепатоцитов. Назначение гептрала сопровождалось отчетливым улучшением клинико-лабораторных показателей у пациентов с хронической печеночной недостаточностью и энцефалопатией (без развившейся комы) [41 ].
Таким образом, проблема коматозных состояний остается высокоактуальной в современной медицине. Несмотря на многочисленные методы лечения, летальность при развитии коматозного состояния остается высокой. Сравнительно небольшое внимание в программах интенсивной терапии уделяется использованию гепатопротекторных препаратов, содержащих фосфолипиды, являющиеся компонентами клеточных мембран. Использование таких лекарственных средств имеет несомненное патогенетическое обоснование в том, что последние оказывают воздействие непосредственно на клетку, стабилизируя ее мембраны, предотвращая прогрессирование процессов дистрофии и аутолиза, способствуя их регенерации. Предыдущие попытки введения в патогенетическую терапию при печеночной недостаточности средства, содержащие эссенциальные фосфолипиды, неизменно приводили к малоутешительным результатам. Не в последнюю очередь это может быть связано с применением препаратов, обладающих невысокой биодоступностью, которые не достигали клеток, и не проникали внутрь клеток. Современные концепции развития здравоохранения диктуют необходимость использования лекарственных средств, созданных на основе нанотехнологий, обладающих высокой биодоступностью. Наночастицы, свободно диффундируя в тканях, доставляют лекарственное средство непосредственно в место приложения биологического эффекта. Примером такого лекарственного средства является созданный в лаборатории нанолекарств НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Орехови-ча (директор— академик РАМН А. И.Арчаков) препарат «Нанофосфолип».
Нанофосфолип относится к группе гепатопротекторов. Его лечебный эффект основан на действии одиннадцати
фосфолипидов. Особенность российского препарата по сравнению с зарубежными аналогами (например, эссенци-але) заключается в наноформе активного вещества. Молекулы фосфолипидов в нанофосфолипе находятся в мельчайших гранулах размером 20 нанометров, в то время как все существующие аналоги препарата состоят из макроразмер-ных частиц, которые на несколько порядков крупнее. Нано-размер повышает биологическую активность вещества, молекулы быстрее и легче проникают в и через клеточную мембрану. Поскольку в патогенезе коматозных состояний ведущим является синдром цитолиза — повышения проницаемости клеточных мембран, в том числе мембран ЦНС, благодаря чему становится возможным проникновение токсических метаболитов в клетки, можно считать патогенетически обоснованным назначение нанофосфолипа в качестве мембранного клея для стабилизации клеточной проницаемости и предупреждения эндотоксемии на клеточном уровне. Такой подход может оказаться самым перспективным в комплексном лечении коматозных состояний.
Литература:
1. Кулигин А. В. Реанимация и интенсивная терапия больных в остром периоде комы: Автореф. дисс. ... д. м. н. — Саратов, 2008.
2. Ивашкин В. Т. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции / В. Т. Ивашкин, М. Ю. Надинская, А. О. Бу-еверов // Бол. орг. пищевар. — 2001. — № 3. — С. 25—27.
3. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей.— М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.
4. Надинская М. Ю. Печеночная энцефалопатия // РЖГГК. — 1998. — №2. — С. 25—32.
5. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993. — 554 с.
6. Буеверов А. О. Клинические формы и подходы к лечению печеночной энцефалопатии у больных циррозом // РМЖ. — 2003. — № 1. —С. 32.
7. Журавель С. В. Острая печеночная недостаточность //Consilium Medicum. — 2004. — Т. 6, № 6.
8. Mosseau D. D. Current theories on the pathogenesis of hepatic en-cephaiopathy / D. D. Mosseau, R. F. Butterworth // PSEBM. — 1994. — V. 206. — P. 329.
9. Kaiser S. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects in the pathogenesis of hyperammoniemia in chronic liver diseases / S. Kaiser, W. Geiok, D. Haussinger // Eur. 1. Clin. Invest. — 1988. — V. 18. — P. 535—542.
10. Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита у детей. — М.: Медицина, 1982. — 288 с.
11. Synaptosomal glutamate transport in thioacetamideindused hepatic encephalopathy in the rat / К. N. W. Oppong et at. // Hepatolo-gy. — 1995. — V. 2. — Р. 553.
12. Zieve L. Can hepatic coma be caused by reduction of brain noradrenaline or dopamine? / L. Zieve, R. I. Olsen // Gut. — 1 977. — V. 18. — P. 688.
13. Methanethiol metabolism and its role in pathogenesis of hepatic encephalopathy in rats abd dogs / H.J. Blom et al. // Hepatology. — 1990. — V. 11. — P. 682.
14. Fischer J. E. Faste neurotransmitters and hepatic failure / J. E. Fischer, R. J. Baldessarini // Lancet. — 1971. — V. 2 — P. 75.
15. Passage of amino acids and glucose across the blood-brain, barrier in patients with hepatic encephalopathy / G. M. Knudsen et al. // Lancet. — 1993. — V. 17. — P. 987.
16. Serum octopamine. coma, and charcoal haemoperfusion in fulminant hepatic failure / R. A. Chaser, P. N. Trewby, M.Davis, R. Williams // Eur. J. Clin. Invest. — 1977. — V. 7. — P. 351—354.
17. Богомолов П. О. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии / П. О. Богомолов, Г. В. Годиков // РMЖ. — 2003. — № 2. — С. 76.
18. Schafer D. F. Hepatic encephalopathy and the gamma-aminobutyr-ic-acid neurotransmitter system / D. F. Schafer, E.A.Jones // Lancet. — 1982. — V. 1. — P. 18—20.
19. Levy L. Evidence for gamma-aminobutyric acid as the inhibitor of gamma- aminobutyric acid binding in the plasma of human with the liver diseases and hepatic encephalopathy / L. Levy, J. Leek, M. S. Los-owsky // Clin. Sci. — 1987. — V. 73. — P. 531.
20. Blei A. T. Brain edema in acute liver failure // Crit. Care. Clin.— 2008. — V. 24. — P. 99—1 14.
21. Zieve L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy // Metab. Brain. Dis. —1987. — V. 2. — P. 147—165.
22. Teasdale G. M. Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale / G. M. Teasdale, B. Jennett // Lancet. —1974.
23. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. — Спб.: Теза, 1997. — 326 с.
24. Inteiferon and cvclosporin A in the treatment of fulminant viral hepatitis / M. Yoshiba, K. Sekiyama, K. Inoue, R. Fujita // J. Gastroenterol. — 1995. — V. 30. — P. 67—74.
25. Lamivudine treatment of chronic hepatitis В and post liver transplantation for fulminant hepatitis B / J. Proenza et al. // Gastroenterology. — 1997. — V. 112. — P. 1362.
26. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. — 432 с.
27. Михайленко А. А. Отек-набухание головного мозга при коматозных состояниях у коматозных больных / А. А. Михайленко, В. И. Покровский. — М.: Медицина, 1997. — 352 с.
28. Бунин В. К. Диагностика и лечение печеночной комы у больных вирусным гепатитом / В. К. Бунин, С. Н. Соринсон // Сов. Мед. — 1980. — № 3. — С. 53—57.
29. Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure / J. Canalese et al. // Gut. — 1982. — V. 23. — P. 625—629.
30. Подымова С. Д. Печеночная энцефалопатия // PMЖ. — 1997. — №3. — С. 1.
31. Афанасьев В. В. Клиническая фармакология реамберина: Пособие для врачей. — Санкт-Петербург, 2005.
32. Blei A. T. Hepatic Encephalopathy /A. T. Blei , J. Cordoba // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 96. — P. 1968—1976.
33. de Melo R. T. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy / R. T. de Melo, I. Charneski, O. Hilas // Am. J. Health. Syst. Phann. — 2008. — V. 65. — P. 818—822.
34. Theiapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study / G. Kircheis et al. // Hepatology. — 1997. — V. 25. — P. 1351 — 1360.
35. Long-term treatment of latent portosystemic encephalopathy with branched-chain amino-acids / M. Plauth et al. // J.Hepatol.— 1993. — V. 17. — P. 308.
36. Morgan M. Y. The treatment of chronic hepatic encephalopathy // Hepatogastroenterology. — 1995. — V. 38. — P. 377.
37. Ducci H. Cortisone, ACTH and antibiotics in fulminant hepatitis / Н. Ducci, R. Catz // Gastroenterology. — 1 952. — V. 23. — P. 357—374.
38. Treatment of encephalopathy during fulminant hepatic failure by haemodialysis with high permeabilitv membrane / J. Denis et al. // Gut. — 1 978. — V. 19. — P. 787—793.
39. Лопухин Ю. М. Гемособция / Ю. М. Лопухин, М. Н. Молоден-ков. — М.: Медицина, 1978. — 285 с.
40. Chang T. M. Microencapsulated absorbent hemopertasion for uremia, intejicacion and hepatic failture // Kidney Intern. — 1975. — V. 8. — P. 387—392.
41. Ларионова В. Б. Печеночная недостаточность у онкогематологиче-ских больных: возможности и перспективы гептрала / В. Б. Ларионова, Э. Г. Горожанская // Фарматека. — 2008. — С. 37—43.
