CC BY
160
n
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: ФАКТОРЫ РИСКА И ПРОТЕКЦИИ
Прудникова Я. И.1, Кручинина М. В.1, Светлова И. О.1 2, Курилович С. А.1-2, Войцицкий В. Е.3, Рягузов М. Е.3, Хадагаев И. Б.3
1 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН»
2 Новосибирский Государственный медицинский университет
3 ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»
COLORECTAL CANCER: FACTORS OF RISK AND PROTECTION
Prudnikova Ya.I.1, Kruchinina M. V.1, Svetlova I. O.1, 2, Kurilovich S. A.1, 2, Voytsitskiy V. E.3, Ryaguzov M. E.3, Hadagaev I. B.3
1 Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics of SB RAS
2 Novosibirsk State Medical University
3 Novosibirsk Regional Oncology Center
Прудникова Яна Игоревна — аспирант
Кручинина Маргарита Витальевна — д.м.н., в. н. с. лаборатории гастроэнтерологии Светлова Ирина Олеговна — к.м.н, гастроэнтеролог- консультант диагностического отделения Курилович Светлана Арсентьевна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологии; зав. курсом гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
Войцицкий Владимир Евгеньевич — д.м.н.,профессор, главный врач, главный онколог Новосибирской области Рягузов Максим Евгеньевич — к.м.н., заведующий отделением, врач-онколог Хадагаев Игорь Баирович — врач-онколог
Резюме
Научный обзор посвящен обсуждению факторов риска колоректального рака (КРР), заболеваемость и смертность от которого остается высокой и растущей, особенно в цивилизованном мире. Факторы рассматриваются с учетом степени доказанности или вероятности их влияния на заболеваемость и смертность. К факторам риска, связь которых с КРР доказана, относятся географическая зона и уровень социально-экономического развития страны проживания, расовая принадлежность, наследственная отягощенность по раку кишечника, длительно текущие воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) в сочетании с язвенным колитом и болезнью Крона и интенсивное курение. Вероятными факторами риска КРР являются гиподинамия, ожирение (в т.ч. в сочетании с сахарным диабетом 2 типа), высокие дозы потребляемого алкоголя, холецистэктомия в анамнезе, частое потребление красного мяса и дефицитное по некоторым нутриентам (Са, фолаты, селен) питание. В качестве протективных факторов обсуждаются высокая физическая активность и салицилаты. Протективная роль других факторов в отношении КРР требует дополнительных исследований. Ключевые слова: колоректальный рак, факторы риска, протективные факторы Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 145 (9): 96-105
Summary
The scientific review is devoted to the discussion of risk factors for colorectal cancer (CRC) morbidity and mortality which remains high and growing, especially in the civilized world. Factors are considered taking into account the degree of proof or the likelihood of their impact on morbidity and mortality. Risk factors related to the CRC proven include the geographical area and level of socio-economic development of the country of residence, race, hereditary a family history of bowel cancer, long current inflammatory bowel disease (IBD), primary sclerosing cholangitis (PSC) associated with ulcerative colitis and Crohn's disease and heavy smoking. Probable risk factors for CRC are physical inactivity, obesity (including in combination with diabetes mellitus type 2), high-dose consumption of alcohol, cholecystectomy, a history of frequent consumption of red meat and deficient in some nutrients (Ca, folate, selenium). As protective factors are discussed high physical activity and salicylates. Protective role of other factors against CRC requires additional research. Key words: colorectal cancer, risk factors, protective factors Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 145 (9): 96-105
Прудникова Яна Игоревна
Prudnikova Yana I. [email protected]
В мире рак толстой кишки занимает четвертое место среди наиболее часто выявляемых опухолей [1, 2, 8]. Ежегодно, ожидаемая заболеваемость КРР в мире составляет 1 032 152 новых случая, смертность - 528 978 случаев [1, 18]. По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Researchon Cancer - IARC) во многих странах мира колоректальный рак (КРР) выявляется преимущественно при наличии метастазов. Это в полной мере касается как России в целом, так и Сибири. По данным регистра колоректального рака в г. Новосибирске смертность от рака толстой кишки в 2008-2012 годах среди мужчин составила до 11 на 100 000 человек в 2008-12 гг., среди женщин до 9 на 100 000 человек [83]. Глобальное неравенство в заболеваемости, смертности и распространенности рака связано не только с генетической предрасположенностью и старением населения, но и с устранимыми факторами риска. Поэтому важными являются эпидемиологические исследования,
направленные на выявление таких факторов риска, способствующих или препятствующих развитию КРР, в разных регионах и странах [34].
Целью настоящего обзора является анализ результатов отечественных и зарубежных исследований последнего десятилетия по выявлению основных факторов риска КРР, а также факторов возможной протекции.
На сегодняшний момент выявлено немалое количество факторов риска КРР, которые можно разделить на немодифицируемые (пол, возраст, этническая принадлежность, наследственная предрасположенность) и модифицируемые (питание, образ жизни, прием лекарственных препаратов, сопутствующие заболевания и др.). В литературе обсуждаются факторы, повышающие или снижающие риск развития КРР. Роль части из них достоверно установлена, другие относят к вероятным, данные по ним противоречивы.
Факторы, повышающие риск развития колоректальных аденом и КРР
Географическая зона
Распространенность КРР рака явно связана с географической зоной. По данным IARC, ежегодно во всем мире КРР впервые диагностируют у 381 тыс. женщин и 402 тыс. мужчин, причем большую часть случаев регистрируют в Азии (32 % всех КРР у женщин, 36 % - у мужчин). Показатели в других зонах ниже: в Северной Америке (21 % у женщин, 19 % -у мужчин), в Западной Европе (15 % у женщин, 12 % у мужчин) и в Восточной Европе (14 % у женщин, 10 % у мужчин). Незначительная часть случаев КРР приходится на Австралию (1 % у женщин и мужчин), Центральную Африку (2 % женщин, 1 % мужчин), Южную и Центральную Америку и страны Карибского бассейна (2 % женщин, 3 % мужчин) [19,39]. Возможно, влияние оказывает не только географическая зона, но и социально-экономический уровень страны. Так, высокий уровень заболеваемости КРР характерен для развитых стран, таких как США, Канада и Япония. В то же время, в Индии, Китае и Вьетнаме КРР встречается в 10-20 раз реже [2].
Раса
По данным эндоскопического отделения американской клиники CORI за 2000- о 2011г, где была оценена частота выявления КРР в зависимости от от пола, расы или этнической принадлежности, риск КРР зависит не только от географического
Возраст
Большая часть заболевших КРР приходится на старшую возрастную группу. Это объясняется тем, что на протяжении жизни в колоноцитах накапливаются мутации различных протоонкогенов и ге-нов-супрессоров. Поэтому ожидаемое увеличение случаев КРР связано, в частности, с постарением
Наследственность
В молодом возрасте КРР возникает, как правило, при наличии отягощенного по КРР семейного онкологического анамнеза [8]. У родственников
В Европе удельный вес КРР среди всех опухолей ЖКТ составляет 52,6 %, всего фиксируется около 300 тыс. новых случаев КРР в год. К странам с анормально высокой пропорцией КРР относятся Норвегия (67 %), Дания (65 %), Нидерланды (65 %), Швеция (63 %), Люксембург (62 %), Германия (61 %), Ирландия (61 %). Наиболее высокая распространенность КРР в Чехии (среди мужчин - 60,3; среди женщин - 31,5 новых случаев в год на 100 тыс. населения), в Венгрии (59,8 и 34,6 соответственно), в Словакии (50,6 и 26,6), в Германии (45,0 и 32,0). Низкая распространенность КРР отмечена в Греции (17,4 и 13,6), Румынии (21,1 и 14,3), Литве (25,0 и 17,0), Финляндии (25,2 и 21,2) и Латвии (25,5 и 19,1) [6,19]. Украина относится к странам со средней распространенностью КРР, которая составляет 36,5 новых случаев в год на 100 тыс. населения (38,3 - среди мужчин, 34,9 - среди женщин) [36].
положения, но и от расы [24]. В США чернокожие в возрасте от 50 лет до 65 лет имеют более высокий риск КРР, чем белокожие. Латиноамериканцы в возрасте от 50 лет до 80 лет имеют низкий риск КРР [28].
населения в мире [18]. Частота КРР значительно возрастает после 55 лет и становится особенно заметной после 70-75 лет [2, 3]. Данные Национального института рака США (2007 г.) свидетельствуют о том же: в возрасте до 50 лет КРР возникает редко, а после 50 лет его частота увеличивается [7, 8].
первой степени родства риск возникновения КРР увеличивается в два-три раза [20]. При этом, у 1030 % пациентов с КРР, имеющих семейный анамнез
опухолей кишечника, нет ни одного из известных наследственных синдромов [31]. Наследственные синдромы с известными генетическими дефектами составляют только 1-5 % от всех случаев КРР. Среди них необходимо отметить синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки - ННРТК), семейный аденоматозный полипоз толстой кишки (САП), синдром Пейтца_Егерса и ювенильный полипозный синдром.
Для синдрома Линча характерно наличие фено-копий, т.е. различных мутаций в нескольких генах (ЬМЬЫ1, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS 2), приводящих к идентичным фенотипическим проявлениям. Данные гены отвечают за «мисматч» репарацию ДНК; их инактивация проявляется картиной «ми-кросателлитной нестабильности». По данным итальянских исследователей, у пациентов с синдромом Линча в возрасте старше 60 лет КРР обнаружен в 52.2 % случаев у женщин и в 68,7 % у мужчин [31].
Рак толстой кишки (РТК) при синдроме Линча отличается от спорадического РТК. Эти пациенты имеют 16-30 % риск повторного рака кишечника. Поэтому пациенты с синдромом Линча должны проходить колоноскопию каждые 1-2 года на протяжении всей жизни (т.е значительно чаще, чем это рекомендуется пациентам, перенесшим спорадический РТК). Кроме того, при синдроме Линча более высок риск других раков. Например, женщины моложе 70 лет имеют 15 % - 60 % риск рака эндометрия и 1 % - 24 % риска рака яичников. Поэтому, после рождения детей у таких женщин рассматривается целесообразность гистерэктомии и двусторонней сальпинго-овариэктомии, исключающих возникновение рака эндометрия и яичников. С синдромом Линча также связан рак желудка, причем резекция кишечника и колэкто-мия не устраняют этот риск [84].
На долю ННРТК приходится около 2 % всех случаев рака ободочной и прямой кишки [20]. Средний возраст на момент постановки диагноза ННРТК у мужчин составляет 44 года.
Семейный аденоматозный полипоз наследуется по аутосомно-доминантному типу. При данном синдроме обнаруживаются множественные аденомы, локализующиеся по всему желудочно-кишечному тракту, с высоким риском их малигнизации. САП синдром связан с мутацией в гене APC, либо MYH. У больных с САП нередко встречаются различные внекишечные проявления заболевания, которые уже при внешнем осмотре позволяют заподозрить наличие полипов в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов при САП развиваются опухоли различных органов (коло-ректальный рак, рак желудка, поджелудочной железы, молочных желез, опухоли яичек и яичников, рак матки и злокачественная аденома шейки матки) [31]. При первичном обращении у пациентов с САП в 38-79 % случаев обнаруживаются доброкачественные узлы в щитовидной железе [37]. Около 30 % больных с аденоматозным полипозом не имеют семейного анамнеза - в этих случаях предполагают мутацию denovo гена STK11, также известнного как LKB 1 ген, возникшую в половых клетках.
При синдроме Пейтца-Егерса характерным вне-кишечным симптомом является меланиновая пигментация кожи и слизистых оболочек [31]. Показано, что для пациентов с синдромом Пейтца-Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции, и к 65 годам жизни составляет 93 %. Наиболее частой локализацией рака является желудочно-кишечный тракт и молочная железа [37].
Ювенильный полипозный синдром, также являющийся фактором риска КРР, наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется множественными гамартомами желудка и/или ободочной кишки [31].
Многочисленные попытки обнаружить взаимосвязь между генетическим полиморфизмом систем метаболизма канцерогенов и риском развития КРР не привели к значимым результатам [14, 29].
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ХВЗК)
Особая роль в развитии КРР отводится хроническим воспалительным заболеваниям кишечника (ХВЗК). Примерно через 8-10 лет после возникновения ХВЗК риск развития КРР увеличивается на 15 %, при этом неадекватная медикаментозная терапия и отсутствие наблюдения за больным могут повышать риск его возникновения [4, 22].
По данным мировой статистики КРР развивается у больных с 5-летним анамнезом язвенного колита в 2-3 % случаев, при 15-летнем - в 12 %, при продолжительности болезни 25 лет - в 42 %. В среднем, у 1,6 % пациентов с язвенным колитом в течение 14 лет наблюдения был диагностирован КРР [4, 8, 25]. Риск развития КРР при язвенном колите в 8 раз выше попу-ляционного показателя, причем степень риска зависит от протяженности поражения толстого кишечника: если при тотальном поражении он выше в 19 раз, то при левостороннем - в 4 раза, а при дистальном колите - только в 1,5 раза выше популяционного риска [2]. Кроме того, риск развития КРР повышается в зависимости от возраста дебюта заболевания. Так, датскими учеными в 30-летнем (1982-2012гг)
когортном исследовании показано, что у пациентов, которым диагноз «язвенный колит» был поставлен в раннем или подростковом возрасте (0-19 лет), риск развития КРР оказался выше, чем при диагностике ЯК в возрасте 20-39 лет. У больных раком толстой кишки на фоне язвенного колита чаще наблюдалось тотальное поражение толстой кишки и хроническое рецидивирующее течение. Риск развития рака толстой кишки значительно увеличивался при длительности анамнеза язвенного колита более 6 лет, а наибольшаю частота отмечена при длительности анамнеза от 11 до 15 лет и от 26 до 30 лет. При этом в большинстве случаев (53,8 %), опухоль была представлена умеренно-дифференцированной аденокарциномой в стадии Т4 [1, 6]. В России частота колоректального рака при язвенном колите составляет 1,6-6,1 % [35].
КРР может развиться и на фоне болезни Крона, при этом риск его развития зависит от локализации воспалительного процесса, степени тяжести и длительности течения БК [6]. У пациентов с панколитом и правосторонней локализацией риск КРР выше, чем при левостороннем колите, проктите и проктосигмоидите [27].
Необходимо заметить, что у пациентов с язвенным колитом в 34 % случаев встречается толстокишечная дисплазия высокой степени [16]. Поэтому проведение колоноскопии с множественной биопсией - наиболее эффективная стратегия выявления и предупреждения КРР [28, 32].
Карциноидные опухоли наблюдаются чаще в сегментах ободочной кишки, в которых нет воспаления, другие нейроэндокринные опухоли развиваются в воспалительных сегментах. Следовательно, нейроэндокринные опухоли могут возникать как в результате локального воспаления, так и быть первичными [12].
Первичный склерозирующий холангит (ПХС)
Язвенный колит в 2-5 % случаев сочетается с ПСХ (как его системным проявлением), при этом КРР развивается значительно чаще, чем при язвенном колите без ПСХ. Так, в исследовании (Huddinge University Hospital, Швеция, включавшим 58 пациентов) при тотальном язвенном колите в сочетании
Курение
Показано, что у 95 % курильщиков опухоль локализуется преимущественно в проксимальном отделе толстой кишки. При этом, риск развития КРР рака у бывших курильщиков такой же, как и у не курящих [11, 23, 27]. На основании 28 ко-гортных исследований Америки, Европы и Азии
с ПСХ КРР развился в 9 % случаев при длительности заболевания 10 лет, в 31 % - при 20-летнем анамнезе заболевания и в 50 % - после 25 лет наличия язвенного колита (р<0.001). При изолированном язвенном колите с аналогичной длительностью заболевания КРР рак развился только в 2,5-10 % случаев [4].
(1950-2008г), включавших 1,463,769 пациентов показано, что ежедневное выкуривание 40 сигарет в день увеличивает риск развития КРР на 38 %, продолжительность курения более 40 лет - на 20 %, выкуривание 60 пачек сигарет в год - на 51 % [16].
Вероятные, обсуждаемые факторы риска КРР
Гиподинамия
Малоподвижный образ жизни связывают с развитием рака молочной железы, толстого кишечника, предстательной железы и эндометрия [38]. На основании 12 проспективных американских
Избыточная масса тела и ожирение
Есть мнение, что ожирение может способствовать развитию КРР за счет высокого уровня ин-сулино-подобного фактора роста [41]. В китайских проспективных когортных исследованиях SWHS и SMHS(2014) было показано, что у людей с индексом массы тела >30 кг/м2, окружностью талии >99 см у женщин и >101 см у мужчин общая частота КРР увеличивается на 50 % [22]. Y. Yingjiang, L. Bin, Y. Mujunetall.(2010) показано также, что скорость развития метастазов в печени
Алкоголь в средних и высоких дозах
Потребление алкоголя влияет на метаболизм фолиевой кислоты. Под воздействием алкоголя происходит снижение уровня фолиевой кислоты, ингибирование, метилирование и деактивация метионин-синтазы [10], что является предрасполагающим фактором в развитии колоректального рака [25]. Anderson G.(2005) обнаружил, что у лиц, употребляющих свыше восьми порций пива или крепких спиртных напитков, более чем вдвое повышен риск развития КРР, чем у лиц не употребляющих спиртные напитки. Longnecker M. P. (1999) было показано, что систематическое употребление
Холецистэктомия
Одним из факторов риска развития КРР является холецистэктомия [42]. E. S. Schernhammer & M.F. Leitzmannetall.(2003) обнаружили значительную прямую связь между холецистэктомией в анамнезе и риском развития опухолей проксимальных отделов толстой кишки, но не обнаружили связи между
и европейских когортных исследований, во время которых изучалась ассоциация между физической активностью и развитием КРР выявлено, что активный образ жизни снижает риск развития КРР [40].
и рецидивов КРР во много раз выше у пациентов с метаболическим синдромом [29]. Метаанализ 24-х исследований показал, что при СД 2 типа заболеваемость КРР на 22-30 % выше, чем у условно здоровых людей [62]. При длительности диабета менее 10 лет риск КРР невысок - 1,05 (OR), но при длительности диабета более 10 лет риск увеличивается в 1,5 раза [63]. При этом на фоне СД темпы роста аденокарциномы толстой кишки увеличиваются на 20-25 % [41].
алкоголя даже в незначительных дозах (30-45 г в день) может способствовать развитию колоректального рака [64]. СЬоБ, Smith-WarnerSA, ЯИ^, е1а11. (2004) показали, что злоупотребление алкоголем (более 1 рюмки крепких спиртных напитков в сутки) также повышает риск развития колоректального рака на 70 % [65]. Мета-анализ 57 когортных исследований, которые изучали связь между потреблением алкоголя и колоректальным раком показал, что у людей, которые регулярно пили 50 или более грамм алкоголя в день увеличился риск развития КРР в 1,5 раза [85].
развитием опухоли в дистальном отделе [43]. Они предположили, что увеличение риска РТК связано с аномальным увеличением вторичных желчных кислот, наблюдаемым после холецистэктомии. Другими обсуждаемыми факторами риска КРР являются нарушение переваривания жира (М.1. Reta11,1973),
повышение уровня желчных кислот и конечных продуктов толстокишечной микрофлоры, например, 3-метилиндола ^Ю. Вгу^п, 1982; Е. 2исса^>, 1993). В трех крупных проспективных когортных
Лучевая терапия на область таза
Риск развития радиационно-индуцированного рака прямой кишки повышен у пациенток с раком шейки матки, получавших лучевую терапию. Как правило, рак прямой кишки выявляется уже в запущенной
исследованиях (А. Ekbom,1993; P.H. Goldbohm.,1993; J. Lagergren, 2001) также показан повышенный риск проксимального КРР у женщин, перенесших холе-цистэктомию [43].
стадии (Ш-1У), через 10-30 лет (в среднем, через 20 лет) после окончания лучевой терапии у больных, получивших суммарную очаговую дозу облучения на область малого таза более 65 Гр [48].
Рацион с высоким содержанием красного мяса, насыщенного жира, сахара
Считается, что к развитию колоректального рака красного или обработанного мяса в сутки в течение предрасполагает избыточное употребление красно- 10 лет, риск развития рака толстой кишки увели-го мяса [11, 28]. Исследование Teresa Norta в 2007 г чивается на 35 % [14, 19]. показало, что если употреблять более 160 грамм
Дефицит в рационе овощей, фруктов, кальция, фолиевой кислоты, некоторых микронутриентов (селен)
При дефиците селена (Se) снижено защитное метилирование ДНК и повышена частота мутаций [50]. Имеются результаты рандомизированного исследования Nutritional Prevention of Cancer (NPC), проведенного в 1983-1993 гг. в регионах США с низким уровнем Se в почве. Снижение заболеваемости КРР на 58 % (по сравнению с популяцией) получено в когорте из 1312 человек от 18 до 80 лет, которые на протяжении 4,5 лет ежедневно принимали по 200 мкг Se. Фармакологическая доза селена в 200300 мкг/сут, по мнению авторов, снижает риск развития колоректального рака [50]. Se оказывает
Нарушение кишечного микробиоценоза
Замечено (Piqué J. M., 2007), что в выдыхаемом воздухе у 91,4 % пациентов с КРР обнаруживается метан, тогда как при доброкачественных опухолях он выявлен только в 41.3 % случаев) [67]. Появилось предположение, что важным фактором, приводящим к раку, может быть нарушения в составе кишечной микробиоты, которая ферментирует непереваренные углеводы, преимущественно устойчивые формы крахмала и составные части растительной клеточной стенки, c образованием короткоцепочеч-ных жирных кислот и газов, в том числе водорода и метана [21]. Бактерии - метаногены замедляют кишечный транзит посредством синтеза метана, так как его перепроизводство тормозит двигательную активность кишечника [44]. Кроме того. показано, что у пациентов с КРР снижено количество продуцентов бутирата (Eubacteriumrectale и Faecali bacteriumprausnitzii), но увеличено количество Enterococcus faecalis [45]. Супероксид-продуцирую-щая бактерия Ееnterococcus faecalis может вызывать повреждения ДНК в кишечном эпителии, повышая риск развития КРР [21]. В тканях колоректальной
Высокий рост
У больных акромегалией риск РТК в 2,5 раза выше [68]. Хотя механизмы такого повышения риска полностью не изучены, можно предположить, что возможно, повышенный уровень гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (IGF-I) характерные для акромегалии, стимулируют пролиферацию слизистой оболочки толстой кишки [69]. IGF-I является сильным митогеном для
антимутагенное действие, подавляет экспрессию онкогенов, ингибирует активность протеинкина-зы С, тормозит ангиогенез, повышает активность противоопухолевых клонов естественных киллеров, стимулируя продукцию интерлейкина-1 и интерлейкина-2 [51]. Кроме того, 8е обладает выраженным токсическим действием на опухолевые клетки [49, 50].
Животные жиры повышают количество анаэробных бактерий в кишечнике, способствующих образованию канцерогенов из желчных кислот [14, 19].
опухоли значительных количествах была обнаружена бактерия ЕшоЬайеиит пис1еаШт - патоген ротовой полости, обычно вызывающий периодонтит [45].
Результаты недавно проведенного исследования с относительно большой выборкой пациентов показали значительную корреляцию инфицирования S.bovis/ga11o1iticus и развитием КРР. Исследование «случай-контроль» продемонстрировало, что распространенность КРР была значительно выше при бактериемии S.bovis/ga11o1iticus, чем в контрольной группе О 5.1, 95 % С1, 3.0-8.6) [88].
В исследовании с участием 2195 пациентов было показано, что распространенность колорек-тальных аденом и КРР была значительно выше среди Н. ру/оп'-позитивных лиц по сравнению с Н. руЬп-негативными: 25.3 % против 20.1 % при р = 0.004, и 6.1 % против 2.9 % при р<0,001 [88].
В мета-анализе 9 исследований «случай-контроль» были получены результаты, демонстрирующие колебание отношения шансов связанного с ВПЧ КРР от 2.7 до 9.1 (95 % ДИ=1.1-6.2 и 95 % ДИ=3.7-22.3). [88]
нормальных и неопластических клеток. В то же время, белок, связывающий инсулин-подобный фактор роста (ЮЕВР-3) ингибирует рост клеток во многих экспериментальных системах. Результаты некоторых исследований показывают, что нарушение равновесия в уровнях 1СЕ-1 и ЮЕВР-3 являются факторами риска развития колоректального рака [46, 47].
Факторы, проканцерогенная роль которых не доказана
Запоры
В последние годы появились данные о том, что одним из ключевых факторов риска КРР является нарушение регулярности ритма дефекации в виде хронического запора [5]. При запорах происходит повреждение слизистой оболочки толстой кишки, с последующим развитием вторичной
Дефицит пищевых волокон в рационе
Еще в 1976 r.C.Burkett высказал предположение, что пищевые волокна могут предупреждать развитие колоректального рака [17]. Хотя эта гипотеза была принята большинством исследователей, недавние работы ее не подтверждают. Исследование EPIC 2010 г. не показало эффективности
воспалительной реакции, под действием которой происходит избыточная регенерация, которая является благоприятным субстратом онкогенеза [1,6]. Но в других исследованиях (в Меленбурге, 1998 г.; J. Eric, 2004г; M.A Kamm, 2005 г.) взаимосвязи между запорами и колоректальным раком не обнаружено.
пищевых волокон у пациентов, а также их превентивного эффекта в плане развития новых аденом в течение 3х-летнего периода наблюдения и не обнаружило превентивных эффектов разных форм пищевых волокон - отрубей, фруктов или овощей [19, 23].
Факторы, снижающие риск колоректальных аденом и КРР
Установленные с высокой достоверностью: Высокая физическая активность
Хотя Tou S.& Miller R. (2010) не выявили связи между физической активностью и КРР [19], более поздние исследования, в частности National Cancer Institute (2016) показали, что взрослые, которые повышают свою физическую активность либо по интенсивности, либо по продолжительности и частоте, могут
снизить риск развития РТК на 30-40 % независимо от ИМТ [40]. По ранним оценкам Oxford University Press (2006) для уменьшения риска РТК необходимо заниматься умеренной физической нагрузкой от 30 до 60 минут в день [52].
Салицилаты
По данным преклинических [78, 79], эпидемиологических [80] и популяционных исследований [81, 82] аспирин, нестероидные противовоспалительные средства и селективные ингибиторы циклоок-сигеназы-2 снижают риск развития РТК толстой кишки и аденом.
В крупном РКИ показано, что прием аспирина 600мг в сутки в среднем в течение 25 месяцев существенно снижает риск КРР [13]. Однако для максимального снижение риска необходим прием от 14 таблеток аспирина в неделю, что несет высокие риски желудочно-кишечных кровотечений [19].
Dr Chan сообщил, что употребление аспирина менее 2х раз в неделю снижает риск развития КРР на 19 % (ОР 0,81, 95 % ДИ 0,75-0,88). Недавние данные, представленные на Европейском конгрессе по раку (2015), показали, что прием аспирина в низких дозах после постановки диагноза почти удвоил пятилетние показатели выживаемости среди ряда случаев рака желудочно-кишечного тракта [86].
Салицилаты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), индуцируют апоптоз
различных раковых клеток [73, 74]. Салициловая кислота уменьшает транскрипцию простагландин Н(2)-синтетазы и синтез провоспалительных и потенциально-неопластических простагландинов [72]. Примерно 5000 нмоль/мл салициловой кислоты ингибирует транскрипцию на 50 %, хотя даже 100 нмоль/мл имеет эффект [73]. NickGosman(2013) сообщил, что традиционный источник салицила-тов - кора ивы, она же содержится в тмине [75]. Длительное лечение салицилатами ведет к снижению риска развития аденокарциномы кишечника [12]. В толстой кишке под воздействием азоредуктазы происходит расщепление сульфасалазина с высвобождением месалазина (5-АСК), который оказывает местное противовоспалительное действие, тем самым снижается риск развития колоректального рака [54]. Исследование D. T. Rubin 2003 г. показало, что прием 1,2 г / сут. аминосалицилатов снижает риск развития дисплазии у пациентов с язвенным колитом на 72 %. Подобные результаты получены и в других исследованиях (H. Allgayer 2003 г., R.F. Logan 2005 г., J. Tang 2009 г)
Вероятные факторы, снижающие риск КРР Антиоксиданты
Антиоксиданты могут ингибировать свободнора-дикальные реакции и предупреждать оксидатив-ное повреждение ДНК [11]. Однако, Sandler R.et al. (2000) не подтвердили антиканцерогенную активность антиоксидантов при КРР. Только в одном
когортном исследовании (NursesCohort,2004) зафиксировано снижение частоты развития колоректального рака на 75 % среди женщин, которые в течение 15 лет регулярно принимали поливитамины, содержащие фолиевую кислоту [11, 19].
Возможные факторы, понижающие риск развития КРР: Диета: пищевые волокна, соя, рыба, омега-3-жирные кислоты, каротиноиды, витамины-антиоксиданты, цинк, флавоноиды, кальций, витамин D, глутамин, фруктоолигосахариды.
Преобладание в рационе таких продуктов, как капуста, рыба, бобовые ростки, уменьшает риск развития колоректального рака на 70 % [10]. Еще в 1960-м году Burkett C. на основании своего исследование сделал выводы, что ежедневное потребление около 8 порций фруктов и овощей, 5 ломтиков цельнозернового хлеба, 80 грамм рыбы способствует снижению развития колоректального рака [14]. Употребление рыбы более одного раза в неделю снижает риск колоректального рака в Северной Африке и азиатской популяции, так как омега-3 жирные кислоты подавляют воспалительные процессы, стимулируют апоптоз [19, 28].
Dr. Song исследовал взаимосвязь между омега-3 ПНЖК и колоректальным раком. При анализе двух крупных когорт (121 701 женщин и 51 529 мужчин) показано, что высокое потребление омега-3 ПНЖК ассоциировано с меньшим риском развития КРР (сравнивая >0,30 г/сут с <0,10 г/сут) [87].
Употреблении молока более трех раз в неделю снижает риск развития колоректального рака, но в отношении йогуртов и сыров такого эффекта не отмечено [11]. По данным Obuch J. C., Ahnen D. J. (2016) потребление молока (1 000 мл в сутки) снижает риск развития колоректального рака на 15 % [28].
Особая роль отводится потреблению чая, который может стимулировать развитие колоректального рака, об этом свидетельствует исследования в сингапурской и тунисской популяции [34]. Neugent A. I. (2004) выявил, что потребление зеленого чая ведет к риску развития колоректаль-ного рака. Зеленый чай содержит в себе кофеин и танин, которые имеют генотоксичные свойства, что в свою очередь увеличивает риск развития рака [34]. Напротив, полифенолы, которые содержатся в чае, обладают антиоксидантным эффектом, это может защищать эпителиальные клетки от окислительного повреждения ДНК свободными радикалами [10, 34]. 10-летнее проспективное ко-гортное исследование Nakachi К. и Imai К. показало, прием 120 мл зеленого чая в день замедляет риск развития колоректального рака у людей на 7,3 лет
среди женщин и на 3,2 года среди мужчин [34]. MoriwakiDr. H. Etal. (2015) показали, что при потреблении 120 мл зеленого чая в день, с добавлением таблетки экстракта зеленого чая (GTE), уменьшает рецидивы колоректальных аденом на 51,6 % [76].
Потребление кофе может привести к снижению синтеза и секреции желчи, снижению канцерогенеза. Кофейная кислота, как фенольное соединение, обладает антиоксидантным эффектом [10].
Stephanie L. Schmit (University of Southern California, Los Angeles) провели опросник частоты приема кофе, в опросе приняло участие 5145 человек. Общее потребление кофе ассоциировалось с 26 % снижением шансов развития колоректального рака (отношение шансов [OR], пьющих против не пьющих, 0,74, 95 % доверительный интервал, 0,64-0,86, P <0,001). Результаты также показали обратную связь для вареного кофе (OR, 0,82, 95 % ДИ, 0,71-0,94, P = 0,004) и кофе без кофеина (OR 0,82; 95 % ДИ; 0,68-0,99; P = 0,04). Более высокое потребление кофе было связано с более низкими шансами развития колоректального рака (OR, 0,78, 95 % ДИ, 0,68-0,90, P <0,001), от 2 до 2,5 суточных порций (OR, 0,59, 95 % ДИ, 0,51-0,68, P <0,001) и более 2,5 ежедневных порций (OR, 0,46, 95 % ДИ, 0,39-0,54, P <0,001) [53].
Каротин, селен, цинк, марганец, витамины А, С, Е снижают риск развития колоректального рака [9]. Они обеспечивают оптимальную антиоксидант-ную активность, противодействуют свободным радикалам, уменьшают воспаление, тем не менее, сочетание каротина с ежедневным потреблением алкоголя дает обратный эффект - увеличивается риск развития колоректального рака [9].
Обращают на себя внимание результаты ретроспективного исследования Y. Bouhnic (1996), продемонстрировавшего, что смертность от колоректального рака в Японии ниже, чем в США, что может быть связано с тем фактом, что рацион питания японцев богат фруктоолигосахаридами -пребиотиками, стимулирующими рост бифидо-бактерий [11, 24].
Гормоны
По данным Lin J. H. (2013) при повышении уровней тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны, снижается риск развития колоректального рака у мужчин, а при увеличении С-пептида риск развития колоректального рака увеличивается [25]. У женщин прослеживается взаимосвязь между увеличением уровня эстрогенов, тестостерона и повышенным риском развития колоректального рака [25]. SpaanM. (2014) выявил снижение риска развития колоректального рака у женщин фер-тильного возраста после стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения [30].
Постменопаузальное использование гормональной терапии было связано с более низким риском развития колоректального рака, однако, роль эндогенных половых гормонов в развитии колоректального рака у женщин в постменопаузе
является неопределенной. Прогестерон не был связан с развитием колоректального рака, но эндогенные эстрогены могут обеспечивать защиту против канцерогенеза и развития колоректального рака у женщин в постменопаузе [27].
Особую роль в канцерогенезе при колоректаль-ном раке отводят гормону мелатонину, который синтезируется в эпифизе и в желудочно-кишечном тракте и ингибирует клеточную пролиферацию [7]. Мелатонин можно рассматривать как естественный онкостатический нейрогормон, препятствующий неопластическому росту, кроме того, он обладает выраженным антиоксидантным эффектом [7].
Исследование EPIC в 2011 г. показало, что употребление кальция, снижает риск развития коло-ректального рака [19].
Социально-экономический статус
Недавний систематический обзор свидетельствует о более низкой частоте КРР среди лиц с низким
социальным статусом, в т.ч. о более низком риске правостороннего рака толстой кишки [26].
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), статины
В последние десятилетия исследуют способность ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэн-зимА-редуктазы, известных как статины, предотвращать развитие рака толстой кишки [70, 71]. На сегодняшний день данные противоречивы и преимущества этой группы препаратов не определены. В ряде работ отмечено позитивное влияние стати-нов в плане снижения риска КРР на 20-47 % [55? 56]. Но метаанализ 18 исследований с включением
Метформин
Изучены базы данных MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library и ClinicalTrials.gov, на основании которых был проведен расчет, объединенных отношения риска (RR) для общей смертности
более 1,5 млн пациентов (Bonovas S.,2007), взаимосвязи между приемом статинов и риском КРР не выявил [58].
Сведения о протективной роли УДХК в отношении КРР также неубедительны. Отмечается, что прием УДХС также не уменьшает риск развития колоректального рака [59, 60]. У больных с язвенным колитом длительный прием высоких доз УДХК ассоциирован с повышением риска КРР [61].
от рака и случаев рака. У принимавших метформин риск развития рака был значительно ниже, чем среди диабетиков, не получающих метформин. ОР для колоректального рака был 0.68 (0.53-0.88). [89]
Заключение
Известны различные факторы риска колоректаль-ного рака, в том числе модифицируемые и контроль над ними может привести к более здоровой жизни
без рака. Однако основная роль в контроле над КРР принадлежит различным вариантам скрининга предраковых состояний и раннего рака.
Литература
1. Васильев С.В., Дудка В. В., Попов Д. Е. и соавт. Опыт применения скрининговых тестов в ранней диагностике колоректального рака. Вопросы онкологии, 2013, № 3, с. 555-556.
2. Гусеинова З.К., Тайжанова Д. Ж., Таушева З. Б. и соавт. Частота распространенности и скрининг диагностика колоректального рака. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2015, № 36, с. 190-197.
3. Шаназаров Н. А., Машкин А. М., Батырбеков К. У., Мидленко А. А. Эпидемиологические аспекты колоректального рака на современном этапе. Современные проблемы науки и образования, 2014, № 3.
4. DeBarros M., Causey M. W., Johnson E. K. et al. Outcome comparison following colorectal cancer surgery in an equal access system. Journal of surgical research, 2013, vol. 184, pp. 507-513.
5. Опенко Т. Г., Решетников О. В., Курилович С. А., Светлова И. О., Белковец А. В. Колоректальный рак: тенденции за четверть века в Новосибирске, возможности раннего выявления и профилактика. Эксперимент и клин. Гастроэнтерология, 2014, № 6, с. 687-694.
6. Neugent A. I. Cancer epidemiology and prevention. Sci Am. 2004, vol. 11, pp. 111-122.
7. Dennis R., Tou S., Miller R. Colorectal cancer: prevention and early diagnosis. Medicine, 2011, vol. 39, № 5, pp. 243-249.
8. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am. J. Clin. Nutr, 2007, vol. 86, № 3, pp. 836-842.
9. Солодкий В.А. Ранняя диагностика колоректального рака. Врач, 2012, № 11, c. 20-23.
10. Одинцова И. Н., Писарева Л. Ф., Хряпенков А. В. Эпидемиология злокачественных новообразований
в мире. Сибирский онкологический журнал, 2015, № 5, c. 95-101.
11. Lieberman D. A., Williams J. L., Holub J. L. et al. Race, ethnicity, and sex affect risk for polyps >9 mm in average-risk individuals. Gastroenterology, 2014, vol. 147, № 2, pp. 351-358.
12. Obuch J.C., Ahnen D. J. Colorectal Cancer: Genetics is Changing Everything. GastroenterolClin North Am, 2016, vol. 45, № 3, pp. 459-476.
13. Циммерман Я. С. Колоректальный рак: современное состояние проблемы. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2012, № 4, c. 5-16.
14. Gelsomino F., Barbolini M., Spallanzani A. et al. The evolving role of microsatellite instability in colorectal cancer: A review. Cancer Treatment Reviews, 2016, vol. 51, pp. 19-26.
15. Stoffel E.M., Yurgelun M. B. Genetic predisposition to colorectal cancer: Implications for treatment and prevention. Seminars in Oncology, 2016, vol. 43, № 5, pp. 536-542.
16. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 19th Annual Conference. Presented March 13, 2014.
17. Giardiello F. M., Trimbath J. D. Peutz-Jeghers syndrome and management recommendations. ClinGastroenterol-Hepatol, 2006, vol. 4, pp. 408-415.
18. CancerResearch [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/bowel-cancer#heading-Zero (дата обращения 10.11.2016)
19. Shen Z., Yingjiang Y., Bin L. et al. Metabolic syndrome is an important factor for the evolution of prognosis of col-orectal cancer: survival, recurrence, and liver metastasis. The American Journal of Surgery, 2010, vol. 200, pp. 59-63.
20. Колодей Е.Н. Язвенный колит и рак толстой кишки: актуальные и нерешенные вопросы диагностики. Медицинский альманах, 2013, № 1, с. 74-78.
21. Holt P., Pendyala S. Obesity and Colorectal Cancer Risk. Gastroenterology, 2014, vol. 134, № 3, pp. 896.
22. Lin J. H., Zhag S. M., Rexrode K. M. et al. Association Between Sex Hormones and Colorectal Cancer Risk in Men and Women. Clinical gastroenterology and hepatology, 2013, vol. 11, pp. 419-424.
23. Anderson J. C. Smoking-associated Colorectal Cancer Risk: Do Micronutrients Help or Hurt?. Clinical gastroenterology and hepatology, 2013, vol. 11, pp. 416-418.
24. Опенко Т. Г., Решетников О. В., Курилович С. A. и со-авт. Колоректальный рак: тенденции за четверть века в Новосибирске, возможности раннего выявления и профилактика. Вопросы онкологии, 2014, N 6, с. 687-694.
25. Murphy А., Strickler H. D., Stanczyk F. Z. et al. A Prospective Evaluation of Endogenous Sex Hormone Levels and Colorectal Cancer Risk in Postmenopausal Women. National cancer institute. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26232761# (дата обращения 14.10.2016)
26. Chang L. C., Wu M. S., Tu C. H. et al. Metabolic syndrome and smoking may justify earlier colorectal cancer screening in men. Gastrointestinal endoscopy, 2014, vol. 79, № 6, pp. 961-969.
27. Thomas T., Abrams K. A., Robinson R. J. et al. Cancer risk of low-grade dysplasia in chronic ulcerative colitis. Aliment PharmacolTher, 2007, № 25, pp. 657-668.
28. Brral M., Dohan A., Allez M. et al. Gastrointestinal cancers in inflammatory bowel disease: An update with emphasis on imaging findings. Critical reviews in oncology/ hematology, 2016, vol. 97. pp. 30-46.
29. Bhat S. K., East J. E. Colorectal cancer: prevention and early diagnosis. Colorectal cancer, 2015, vol. 43, № 6, pp. 295-298.
30. Leufkens A. M., Siersema P. D., Boshuizen H. C. et al. Cigarette Smoking and Colorectal Cancer Risk in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition Study. Clinical gastroenterology and hepatology, 2011, vol. 9, pp. 137-144.
31. Станоевич У. С., Дехисси Е. И., Гребенкин Е. Н. и со-авт. Патогенетические особенности колоректально-го рака на фоне нарушений жирового и углеводного. Вестник Российского научного центра рентгено-радиологии Минздрава России, 2013, № 13, c. 2-14.
32. NationalCancerInstitute [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.cancer.gov/about-cancer/ causes-prevention/risk/obesity/physical-activity-fact-sheet (дата обращения 05.01.2017)
33. Кручинина М. В., Курилович С. А., Громов А. А. и со-авт. Метаболический синдром и риск развития колоректального рака. Атеросклероз, 2016, № 1, c. 46-60.
34. Parkin D. M., BoydL., Walker L. C. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in 2010. Summary and conclusions. Br. J. Cancer, 2011, vol .105, pp. 77-81.
35. Luo W., Cao Y., Liao C., Gao F. Diabetes mellitus and the incidence and mortality of colorectal cancer: A me-ta-analysis of twenty four cohort studies. Colorectal Disease, 2012, vol. 14, no. 11, pp. 1307-1312.
36. Cho E, Smith-Warner SA, Ritz J, et al. Alcohol intake and colorectal cancer: a pooled analysis of 8 cohort studies. Ann. Intern. Med, 2004, vol. 140, no. 8, pp. 603-13
37. Baroudi O., Bammar-elgaaied A. Involvement of genetic factors and lifestyle on the occurrence of colorectal and gastric cancer. Critical reviews in oncology/hematology, 2016., vol. 107, pp. 72-37. 37.
38. Fedirko V., Tramacere I., Bagnardi V. et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies. Annals of Oncology, 2011, vol. 22, no. 9, pp.1958-1972.
39. Огнерубов Н. А., Иванов А. А., Чанг В. Л. и соавт. Колоректальный рак в Тамбовской области: некоторые аспекты эпидемиологии. Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и техническиена-уки, 2015, т. 20, № 6, с. 1679-1684.
40. Schernhammer E. C., Leitzmann M.F, Michaud D. S. et al. Cholecystectomy and the risk for developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas. British journal of cancer, 2003, vol. 88, pp. 79-83.
41. Панышин Г. А., Рыбаков Ю. Н., Зотов В. К. и соавт. К вопросу о местных лучевых повреждениях прямой кишки у больных раком шейки матки. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России, 2010, т. 2, № 10, c. 2-10.
42. Combs G. F., Lu J., Hatfield D. et al. Selenium as a cancer preventive agent // Selenium: Its molecular biology and role in human health. New York: Springer, 2006, pp. 249-264.
43. Rayman M. P. Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action. Proc. Nutr. Soc, 2005, vol. 64, pp. 527-542.
44. Schrauzer G. N. Anticarcinogenic effects of selenium. Cell. Mol. Life Sci, 2000, vol. 57, pp. 1864-1874.
45. Кляритская И. Л., Иськова И. А. Роль алкоголя в возникновении рака желудочно- кишечного тракта. Крымский терапевтический журнал, 2007, т. .2, № 2, c. 18-23.
46. Hagland R. H., Soreide K. Cellular metabolism in colorectal carcinogenesis: Influence of lifestyle, gut microbiome and metabolic pathways. Cancer Letters, 2015., vol. 356, № 2, pp. 273-280.
47. Осадчук М. А., Балашов Д. В., Осадчук М. М. Запоры в поликлинической практике. Поликлиника, 2015, № 1, c. 90-94.
48. Попенко А. С. Биоинформационное исследование таксономического состава миктобиоты кишечника человека. 2014. URL: http://www.ibmc.msk.ru/content/ thesisDocs/PopenkoAS_thesis.pdf (дата обращения 05.01.2016)
49. Antonic V., Stojadinovic A., Kent E. et al. Significance of Infectious Agents in Colorectal Cancer Development. Journal of Cancer, 2013, no.3, pp.241-244.
50. Ron E., Gridley G., Hrubec Z., et al. Acromegaly and gastrointestinal cancer. Cancer, 1991, no. 68, pp. 1673-1677.
51. Barzilay J., Heatley G.J, Gushing GW. Benign and malignant tumors in patients with acromegaly. ArchInternMed, 1991, no. 151, pp. 1629-1632.
52. Ma J. Prospective Study of Colorectal Cancer Risk in Men and Plasma Levels of Insulin-Like Growth Factor (IGF)-I and IGF-Binding Protein-3. Jnl of National Cancer Institute, 2013, vol. 91, pp. 620-625.
53. SwerdlowA.J. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-85: a cohort study. The lancet, 2002, vol. 360, № 9329, pp. 273-277.
54. Овсянников В.И., Шемеровский К. А. Хронофизиоло-гический подход к профилактике колоректального рака. Научно-практический журнал Вопросы онкологии, 2013, № 3, c. 629-630.
55. Cross A. J., Leitzmann A. F., Gail M. N. et al. Prospective study of red and processed meat intake in relation to cancer risk. PLOS, 2007, URL: http://journals.plos.org/ plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0040325 (дата обращения: 11.11.2016).
56. McTiernan A. Cancer Prevention and Management Through Exercise and Weight Control. BocaRaton: Tay-lor&FrancisGroup, LLC, 2006, no. 23, pp. 13-14.
57. Reddy B. S., Maruyama H., KelloffG. Dose-related inhibition of colon carcinogenesis by dietary piroxicam, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, during different stages of rat colon tumor development. Cancer Res, 1987, no. 47, pp. 5340-5346.
58. Moorghen M., Ince P., Finney K.J, et al. A protective effect of sulindac against chemically-induced primary colonic tumours in mice. J Pathol, 1988, no.156, pp. 341-347.
59. Chan A. T., Giovannucci E. L., Meyerhardt J. A., et al. Long-term use of aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA, 2005, no. 294, pp. 914-923.
60. Baron J. A., Cole B. F., Sandier R. S., et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med, 2003, no. 348, pp. 891-899.
61. Sandier R. S., Halabi S., Baron J. A., et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. NEnglJMed, 2003, no. 348, pp. 883-890.
62. Burn J., Gerdes A., Macrae F., et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. The Lancet, 2012, № 9809, pp. 2081-2087.
63. Hackethal V. Long-term Aspirin Tied to Small Drop in Overall Cancer Risk. Medscape Medical News, 2016, no. 14, pp. 23-25.
64. Chung Y.M, Bae Y.S, Lee S. Y. Molecular ordering of ROS production, mitochondrial changes, and caspase activation during sodium salicylate-induced apoptosis. Free RadicBiol Med, 2003, vol. 34, pp. 434-442.
65. Pathi S. Aspirin Inhibits Colon Cancer Cell and Tumor Growth and Downregulates Specificity Protein (Sp) Transcription Factors. PLOS. URL: http://journals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0048208 (дата обраащения: 07.01.2017)
66. Paterson J., Baxter G. Is there a role for dietary salicylates in health?. ProcNutr Soc, 2006, vol. 65, pp. 93-96.
67. Davies R., Hibbitt S., Hood K., et al. Natural Salicylates and Cancer. Held in the All Nations Centre, 2013. URL: http://www.wspcr.ac.uk/resources/SUMMARY%20 0F%20NATURAL%20SALICYLATES%20MEETING. pdf (дата обращения 07.01.2017)
68. Никитина Н. В., Белоусова Е. А. Язвенный колит и рак толстой кишки: формирование групп риска, скрининг и профилактика. Фарматека для практикующих врачей, 2004, № 13.
69. Nelson R., Oils M. Lower Risk for Colorectal Cancer Subtype. J Natl Cancer Inst, 2015.
70. Fujiki H. Primary cancer prevention by green tea, and tertiary cancer prevention by the combination of green tea catechins and anticancer compounds, 2015 URL: http://europepmc.org/articles/pmc4384709 + http:// link.springer.com/article/10.1007/s00432-014-1899-5
71. Schmit S. L., Rennert H. S., Rennert G., Gruber S. B. Coffee Consumption and the Risk of Colorectal Cancer. Cancer EpidemiolBiomarkersPrev, 2016, no. 25, pp. 634-639.
72. Spaan M. Colorectal cancer risk after ovarian stimulation for in vitro fertilization. ASRM Abstracts, 2014, vol. 102, № 3, pp. 50-51.
73. Manser C. N., Bauerfeind P. Impact of socioeconomic status on incidence, mortality, and survival of colorectal cancer patients: a systematic review. Gastrointestinal endoscopy, 2014, vol. 80, № 1, pp. 42-69.
74. Jacobs E. J., Rodriguez C., Brady K. A., et al. Cholesterol-lowering drugs and colorectal cancer incidence in a large United States cohort. J Natl Cancer Inst, 2006, no. 98, pp. 69-72.
75. Poynter J. N., Gruber S. B., Higgins P. D., et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med, 2005, no. 352, pp. 2184-2192.
76. Setoguchi S. Statins and the Risk of Lung, Breast, and Colorectal Cancer in the Elderly. Circulation, 2007, vol. 115, № 1.
77. Jenny N., Poynter M. P., Stephenet B. et al. Statins and the Risk of Colorectal Cancer. The new England journal of medicine, 2005, vol. 352, pp. 2184-2192.
78. Bonovas S., Fillioussi K., Flordellis C., et al. Statins and the Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of18 Studies Involving More Than 1.5 Million Patients. Journal of Clinical Oncology, 2007, vol. 25, pp. 3462-3468.
79. Wolf J. M., Lashner B. A., Rybicki L. A. The impact of ursodeoxycholic acid on cancer, dysplasia and mortality in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis. Alimentary pharmacology and therapeutics, 2005, vol. 22, № 9, pp. 783-788.
80. Alberts D. S. Phase III Trial of Ursodeoxycholic Acid To Prevent Colorectal Adenoma Recurrence. Jnl of National Cancer Institute, 2005, vol. 97, № 11, pp. 846-853.
81. Eaton E. J. High-Dose Ursodeoxycholic Acid Is Associated With the Development of Colorectal Neoplasia in Patients With Ulcerative Colitis and Primary Sclerosing Cholangitis. The American Journal of Gastroenterology, 2011, vol. 106, pp. 1638-1645.
82. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis. PLoS ONE, 2012, no.3, pp. 20-25.
