CC BY
4
УДК 616.36:616.89-008.441.13:616.89-008.452.46-08 DOI 10.31684/25418475-2023-4-5
КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ, У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ, НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
1Научно-исследовательский институт психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4
2Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск 634050, г. Томск, Московский тракт, 2
Мандель А. И.1, Шушпанова Т. В.1, Бедарев Р. И.1, Кисель Н. И.1, Белокрылов И. И.1, Казенных Т. В.1,2
Резюме
Нарушения детоксицирующей функции печени, прямое токсическое влияние алкоголя и его метаболитов, а также повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера ведут к металкогольному поражению мозга. Осложнением алкогольной болезни печени является прогрессирующая когнитивная дисфункция. Цель. Оценка нарушений детоксицирующей функции печени, ассоциированной с когнитивными расстройствами, у больных с алкогольной зависимостью в персонализированной терапии.
Материалы и методы. В исследование включено 30 мужчин 41,5 [32,3-53,0] лет с психическими расстройствами и расстройствами поведения, связанными с употреблением алкоголя, нарушением детокси-цирующей функции печени и когнитивными расстройствами. Для оценки когнитивных нарушений были использованы: шкала тревоги Гамильтона, «Монреальская шкала оценки когнитивных функций» (MoCA), обсессивно-компульсивная шкала влечения к алкоголю, оценка кратковременной и долговременной памяти. Когнитивные функции исследовали при поступлении и на 10,18 дни терапии. Исследовали биохимические показатели крови (АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин, холестерин, малоновый диальдегид, восстановленный глутатион) до и после лечения. Результаты. На фоне проводимой комплексной терапии произошло снижение влечения к алкоголю, оценка по обсессивно-компульсивной шкале с 36 [34-39] до 9 [8-11] баллов на 10 день терапии и 3 [2-5] баллов в конце курса лечения (р=0,0001). Биохимические показатели маркеров функции печени в сыворотке крови значительно улучшились. Когнитивные способности, оцененные по шкале MoCA улучшились с 23,5 [20,326,3] до 27 [25,8-28] баллов, р=0,0001. Прогнозирование благоприятного исхода терапии (оценка по шкале МоСА более 26 баллов после курса лечения) возможно по исходным показателям: уровню АСТ менее 112 ед/л, АЛТ менее 120 ед/л, прямого билирубина менее 9,8 мкмоль/л и холестерина менее 6,7 ммоль/л. Вероятность достижения менее 7 баллов по обсессивно-компульсивной шкале уже после 10 дней лечения возможно прогнозировать по уровню непрямого билирубина до начала терапии менее 14,2 мкмоль/л и исходной оценке по шкале тревоги Гамильтона менее 20,5 баллов.
Выводы. Восстановление детоксицирующей функции печени и улучшение когнитивного потенциала за счет применения в комплексной терапии препаратов, сочетающих нейропротекторные и гепатопротек-торные эффекты, является эффективным методом терапии больных с алкогольной зависимостью. Прогнозирование благоприятного исхода терапии возможно по исходным биохимическим показателям и оценке по шкале тревоги Гамильтона.
Ключевые слова: алкогольная зависимость, когнитивные расстройства, нейропротекция, гепатопротек-ция, детоксицирующая функция печени, предикторы эффективности терапии
COGNITIVE DISORDERS ASSOCIATED WITH DISTURBED DETOXIFICATION FUNCTION OF THE LIVER IN PATIENTS WITH ALCOHOL DEPENDENCE, NEW APPROACHES IN PERSONALIZED THERAPY
1Research Institute of Mental Health, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of
Sciences, Tomsk, Russia
634014, Tomsk, Aleutskaya St., 4
2Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
634050, Tomsk, Moskovsky trakt, 2
Mandel A. I.1, Shushpanova T. V.1, Bedarev I. I.1, Kisel N. I.1, Belokrylov I. I.1, Kazennykh T. V.12 Abstract
Introduction. The disruption of the detoxifying function of the liver, the direct toxic effects of alcohol and its metabolites, as the well as increased permeability of the blood-brain barrier lead to alcohol-induced brain damage. A complication of alcoholic liver disease is progressive cognitive dysfunction. Target. Assessment of impairments in the detoxification function of the liver and cognitive disorders in personalized therapy for patients with alcohol dependence.
Materials and methods. The study included 30 men 41.5 years of age (32.3-53.0) with mental and behavioral disorders associated with alcohol use, impaired liver detoxification function, and cognitive disorders. To assess cognitive impairment, the following were used: Hamilton Anxiety Scale, Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), obsessive-compulsive alcohol craving scale, and short-term and long-term memory assessment. Cognitive functions were examined upon admission and on days 10 and 18 of therapy. Biochemical blood parameters (ALT, AST, alkaline phosphatase, total bilirubin, direct bilirubin, indirect bilirubin, cholesterol, malondialdehyde, reduced glutathione) were studied before and after treatment.
Results. Against the background of complex therapy, there was a decrease in craving for alcohol, assessed on the obsessive-compulsive scale from 36 (34-39) to 9 (8-11) points on the 10th day of therapy and 3 (2-5) points at the end of the course of treatment (p=0.0001). Biochemical parameters of the blood have improved significantly. Cognitive abilities assessed on the MoCA scale improved from 23.5 (20.3-26.3) to 27 (25.8-28) points, p=0.0001. Prediction of a favorable outcome of therapy (MoCA score greater than 26 points after a course of treatment) is possible based on initial indicators. AST level less than 112 U/L, ALT less than 120 U/L, direct bilirubin less than 9.8 ¡mol/L and cholesterol less than 6, 7 mmol/l. The probability of achieving less than 7 points on the obsessive-compulsive scale after 10 days of treatment can be predicted by the level of indirect bilirubin before starting therapy of less than 14.2 ¡mol/l and the initial score on the Hamilton anxiety scale of less than 20.5 points.
Conclusions. Restoring liver detoxification function and improving cognitive potential through the use of drugs that combine neuroprotective and hepatoprotective effects in complex therapy is an effective method of treating patients with alcohol dependence. Prediction of a favorable outcome of therapy is possible based on initial biochemical parameters and assessment on the Hamilton Anxiety Scale.
neuroprotection, hepatoprotection, detoxifying liver function,
Keywords: alcohol dependence, cognitive disorders,
predictors of the effectiveness of therapy
Введение
Когнитивные расстройства при алкогольной зависимости связаны с нарушением метаболических звеньев фармако-метаболизирующей функции печени, формирующимся у больных алкоголизмом [1-4]. Специфические мнести-ко-интеллектуальные нарушения абстрактного мышления, концептуальных возможностей, памяти встречаются у 45-70% больных алкоголизмом. Мнестические расстройства, характеризующиеся нарушением оперативной и кратковременной памяти, снижением активного внимания, проявляются уже на ранних стадиях алкоголизма. В этом ракурсе представляют интерес исследования обратимости когнитивных нарушений при алкогольной зависимости [6, 7].
Нарушения детоксицирующей функции печени, прямое токсическое влияние алкоголя и его метаболитов, а также повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера относят к числу факторов металкогольного поражения мозга. Следствием нарушения баланса окислительных и антиокислительных процессов является повышенная пероксидация липидов, что приводит к нарушению жизненно важных функций клеточных мембран. Малоновый ди-альдегид (МДА) образуется при свободноради-кальном окислении мембранных липидов. Повышенная концентрация МДА свидетельствует об ускорении перекисного окисления мембранных липидов, с нарушением важнейших функций мембран, что провоцирует развитие тяжелых, угрожающих жизни критических состояний, при которых происходит нарушение детоксикационных процессов и фармако-мета-болизирующей функции печени у пациента. Определение основных метаболических маркеров фармако-метаболизирующей функции печени - малонового диальдегида и восстановленного глутатиона в сыворотке крови пациента, является объективным диагностическим и прогностическим показателем в оценке тяжести алкогольного поражения. Глутатион - один из основных антиоксидантов, присутствующий во всех клетках организма человека. Глутатион
может находиться в форме восстановленного (GSH) и окисленного (GSSG) соединения. Восстановленный глутатион способен отдавать свободный электрон другим неустойчивым соединениям, что обуславливает его выраженные антиоксидантные свойства. К основным функциям восстановленного глутатиона относятся: торможение реакций образования кислородных радикалов, перекисей, ксенобиотиков, канцерогенов, обеспечение иммунной защиты организма, а также поддержание структуры, функции и метаболизма белков. Данное исследование используется для: оценки баланса глу-татиона в организме; диагностики различных заболеваний, включая токсическое поражение печени при алкогольной зависимости.
Серьезным осложнением алкогольной болезни печени является когнитивная дисфункция у пациентов с хронической алкоголизацией. У больных алкогольной зависимостью поврежденная печень не может эффективно удалять из крови нейротоксичные вещества [8-11]. Вследствие накопления токсических метаболитов и их диффузного проникновения в головной мозг, где они оказывают токсическое повреждающее действие, влияющее на нейро-медиаторные процессы в мозге, нарушаются когнитивные и моторные функции в ЦНС. С целью предотвращения и/или лечения больных алкоголизмом с метаболическими нарушениями печеночной функции в настоящее время изучаются новые подходы к изучению персонализированной терапии больных алкоголизмом с коморбидными нарушениями детоксициру-ющей функции печени и когнитивными расстройствами.
Негативное воздействие алкогольной интоксикации на когнитивные функции у больных алкогольной зависимостью с коморбидным поражением печени выявило наличие признаков печеночной энцефалопатии (ПЭ). В клинической практике трудной задачей оказывается дифференциальная диагностика ПЭ и когнитивных нарушений, развивающихся при злоупотреблении алкоголем. При недостаточно
выраженной печеночной энцефалопатии пациенты могут иметь адекватные способности в области памяти, языка, моторных навыков, однако у них нарушено постоянное внимание, они могут иметь задержку в выборе времени реакции. Такие пациенты имеют изменения в психометрических и нейрофизиологических испытаниях. Больные с легкой и среднетяжелой ПЭ проявляют снижение краткосрочной памяти, концентрации внимания при исследованиях психического статуса [12-13]. Совершенствование фармакотерапии больных алкогольной зависимостью возможно не только путём создания новых лекарственных средств, но и путем оптимизации фармакотерапии, направленной на достижение максимального терапевтического эффекта при отсутствии (или минимальной выраженности) нежелательных реакций, а также прогнозирование эффективности лечения и возможных осложнений у данного пациента, подбора рациональных комбинаций препаратов и недопущения нежелательного фармако-кинетического их взаимодействия проведением терапевтического лекарственного мониторинга [14, 15].
Создание эффективной комплексной терапии у больных алкогольной зависимостью с нарушением детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами является актуальной задачей.
Цель. Оценка нарушений детоксицирую-щей функции печени, ассоциированных с когнитивными расстройствами, у больных с алкогольной зависимостью в персонализированной терапии.
Материал и методы
В программу исследования было включено 30 мужчин в возрасте 41,5 [32,3-53,0] лет, обратившихся в отделение аддиктивных состояний НИИ психического здоровья с проявлениями алкогольного абстинентного синдрома различной степени выраженности вегетативных, аффективных, диссомнических, астенических, а также когнитивных нарушений. Возраст появления алкогольного абстинентного синдрома 40,0 [30,0-46,5] лет, толерантность к алкоголю на момент обследования составила 1000 [700-1000] мл крепких (40°) напитков. Амнестические формы опьянения по типу алкогольных палимпсестов выявлены у 26 (87%) пациентов, манифестация которых произошла в 36,5 [30,8-44,0] лет. Повторные госпитализации были у 20 (67%) пациентов, частота госпитализаций в обследуемой группе составила 3 [1-4] раза.
Для динамической оценки психического состояния, когнитивных нарушений использовали: шкалу тревоги Гамильтона, тест «Монреальская шкала оценки когнитивных функций» (MoCA), обсессивно-компульсивную шкалу оценки влечения к алкоголю Йеля-Брауна. В исследования когнитивных функций входило: оценка кратковременной памяти при динамическом предъявлении 10 слов; возможности памяти при воспроизведении этих 10 слов через 1 час; исследование долговременной памяти по
зрительным опорам с помощью теста «Пиктограмма», исследование долговременной памяти при воспроизведении слов по рисункам пиктограммы через 1 час. Когнитивные функции исследовали дважды: при поступлении (в начале лечения) и (в конце лечения) после проведения комплексной терапии.
«Заучивание 10 слов» - методика позволяет оценить состояние памяти испытуемых, утомляемости, активности внимания (Лурия А.Р., 1962; Рубинштейн С.Я., 1970). Методика использует следующие параметры: число слов, воспроизведенных в третьем предъявлении (показатель запоминания и активного внимания) и число слов при воспроизведении спустя 1 час (показатель собственно памяти). Дополнительную информацию могут представлять сведения о наличии лишних слов, вводимых пациентом при воспроизведении слов и «застревании» на них при последующих повторениях, что может свидетельствовать о наличии органических поражений головного мозга или носить индивидуально-значимую, личностную нагрузку, а искажения и ошибки при воспроизведении слов могут задавать новый смысл стандартным понятиям.
Метод пиктограмм - исследование особенностей опосредованного запоминания и его продуктивности, а также характера мыслительной деятельности, уровня сформированности понятийного мышления, исследование долговременной памяти по зрительным опорам через 1 час. Когнитивные функции исследуемой группы зависимых от алкоголя пациентов исследовались дважды: при поступлении и после проведения комплексной терапии. «Монреальская шкала оценки когнитивных функций» была разработана как средство быстрой оценки при умеренной когнитивной дисфункции. Она оценивает различные когнитивные сферы: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Максимально возможное количество баллов - 30; 26 баллов и более соответствует норме, 25 и менее свидетельствуют о наличии когнитивных нарушений.
Обсессивно-компульсивная шкала влечения к алкоголю была применена в трех точках (при поступлении, 10 день, 18 день нахождения в стационаре) с целью динамического наблюдения. Шкала предназначена для самооценки пациентом идеаторных проявлений отношения к алкоголю. Первые 6 пунктов шкалы оценивают выраженность проявления первичного влечения к алкоголю, последующие (с 7 по 14) - выраженность вторичного ПВА, возникающего в процессе употребления алкоголя, с оценкой того, насколько они мешали, вызвали стресс или беспокойство и сколько усилий приходилось прилагать для противостояния им. Суммарный балл принимает значение в интервале от 0 до 56. Субклиническое состояние соответствует сумме баллов менее 7.
Оценка по шкале Гамильтона позволяет осуществлять количественную оценку динамики депрессивных проявлений до, во время и после лечения (при поступлении, 10 день, 18 день на-
хождения в стационаре). Норме соответствует суммарный балл менее 7.
Для определения степени поражения печени, тяжести нарушения детоксицирующей функции печени использовали: УЗИ органов брюшной полости, биохимические показатели крови.
Проводимая терапия больным алкогольной зависимостью в ходе исследования была направлена на восстановление функций печени, улучшение когнитивных показателей, снижение влечения к алкоголю, коррекцию коморбидных психических расстройств. Изотонический 0,9% раствор натрия хлорида 400 мл/сутки в/в капель-но; 5% раствор тиамина бромида по 50-150/сутки в/м; 5% раствор пиридоксина гидрохлорида по 50-150 мг/сутки в/м; Гептрал, 400мг в/в капельно в 200 мл NaCl 0,9%; Самеликс 400 мг в/в; Орнила-текс 10,0 в/в капельно в 200 мл NaCl 0,9%; Ремак-сол 400 мл в/в капельно; Карсил по 1 драже 3 раза в день; Сомнол по 7,5 мг на ночь; Тералиджен до 10 мг/сутки; Мексидол 5%-2,0 в/м, кортексин 10 мг/сутки; Эсциталопрам 10мг/сутки; Мидзо до 30 капель/сутки.
Статистическую обработку данных производили в программе SPSS 26.0.0.0 (IBM, США). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и 25-75 процентилей [25-75], категориальные - в виде абсолютного количества (n) и доли (%). Нормальность распределения величин проверяли при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена -rho. Направление (прямая или обратная) и силу корреляционной связи определяли по величине коэффициента. При rho >0, связь оценивали как прямую, при rho <0 - как обратную. Силу связи оценивали: rho <0,3 - слабая, 0,3 < rho < 0,7 - умеренная, rho >0,7 - сильная. Достоверность различий для сравнения связанных групп данных проводили при помощи критерия Вилкоксона. Дискриминационная способность и достоверность прогностических возможностей факторов вероятности благоприятного исхода терапии, а также точка отсечения, чувствительность и специфичность для каждого фактора оценены с помощью ROC-анализа (Receiver Operating Characteristic). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Исследование активности маркеров токсического поражения клеток печени в сыворотке крови пациентов показало их выраженную активацию у больных алкоголизмом с выявленными когнитивными нарушениями. Концентрация малонового диальдегида (маркера повреждения гепатоцитов) в плазме крови была увеличена в выборке обследуемых у данной категории больных, среднее значение составило 2,07±0,18 мкмоль/мг липидов, что было значимо (p<0,05) выше уровня у здоровых обследуемых контрольной группы - 1,63±0,11 мкмоль/ мг. Отмечалось значительное снижение концентрации восстановленного глутатиона у обследуемых пациентов: 2,55±0,1 моль/мг по сравнению с 4,14±0,1 моль/мг в контрольной группе
(р<0,05). Изменения в организме на клеточном уровне, приводящие к нарушению синтеза глу-татиона, вызывают ряд серьезных заболеваний и патологических состояний: атеросклероз, сахарный диабет, жировая болезнь печени, инфаркт миокарда, болезни нервной системы, включая изменение функций ЦНС, и когнитивные нарушения. Проведение базисной терапии способствовало повышению содержания GSH и снижению концентрации малонового диальдегида, приближая их к уровню контрольных значений, что оказывает позитивное влияние на свободно-радикальный гомеостаз и окислительно-восстановительный баланс при заболеваниях печени различной этиологии.
Динамика показателей лабораторного исследования свидетельствовала о положительном эффекте проводимой комплексной терапии. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) снизилась с 67,6 [41,9-113,8] до 32,8 [29,4-37,5] ед/л (р=0,001), аспар-татаминотрансфераза (АСТ) с 70,6 [42,5-112,1] до 28 [25,5-31,5] ед/л (р=0,001), общий билирубин с 23,7 [13,0-32,8] до 11,1 [10,2-13,0] мкмоль/л (р=0,002), прямой билирубин с 4,3 [2,9-9,4] до 2,5 [2,1-2,8] мк-моль/л (р=0,033), и непрямой билирубин в крови с 15,4 [9,8-25,6] до 8,8 [8,1-9,5] мкмоль/л (р=0,045), щелочная фосфатаза с 61,0 [54,8-75,8] до 59,2 [55,164,5] мел/л (р=0,823) и общий холестерин с 5,5 [4,96,1] до 4,5 [4,2-4,8] ммоль/л (р=0,745).
Исследование биохимических ферментов-маркеров функции печени у обследованных больных до проведения курса терапии и после его завершения при назначении гепатотропных препаратов показали значимое их снижение почти до уровней референтных значений. Применение гепатопротекторов восстанавливало функцию печени, что способствовало восстановлению ее детоксикационной активности.
Результаты ультразвукового исследования печени и поджелудочной железы показали наличие гепатомегалии у 24 больных (составило 80%), признаки жирового гепатоза у 18 пациентов (составило 60%), диффузные изменения паренхимы печени у 20 пациентов (составило 67%), диффузные изменения поджелудочной у 20 пациентов (составило 67%), признаки липоматоза поджелудочной железы - у 14 (составило 47%), признаки хронического холецистита - у 30 пациентов.
По совокупности биохимических показателей, клинической картины, дополнительных методов обследования 20 пациентам (составило 67%) был поставлен диагноз реактивного гепатита в результате злоупотребления алкоголем.
На фоне проводимой комплексной терапии было выявлено снижение обсессивно-компуль-сивного влечения к алкоголю: оценка по шкале обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю с 36 [34-39] до 9 [8-11] баллов на 10 день терапии и 3 [2-5] баллов в конце курса лечения (р=0,0001 в динамике (рис. 1). Оценка по шкале обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю на момент поступления соответствовала выраженному влечению к алкоголю. К 18 дню пребывания в стационаре у 2 пациентов (составило 6,7%) отмечалось незначительное влечение и у 28 пациентов (составило 93,3%) - признаки влечения к алкоголю не наблюдались.
Рисунок 1. Выраженность обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю на момент поступления,
10-й и 18-й день терапии
Примечание: ящичная диаграмма, оценка по шкале обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю во время комплексной терапии. Данные представлены в баллах, жирной линией указана медиана, ящики - 25-75 квартили, усы - 95% доверительный интервал, кружок - выпадающее значение, красной линией указан уровень субклинического состояния, * - р=0,0001.
При поступлении в клинику у 22 пациентов было отмечено тревожное состояние, проявляющееся озабоченностью в ожидании возможных наихудших последствий, беспокойством, раздражительностью, нарушением концентрации внимания, памяти.
При поступлении у 28 больных (составило 93%) отмечали снижение кратковременной памяти - при динамичном предъявлении 10 слов воспроизводили 7 слов (4, 5, 6, 7 слов), через 1 час только 4 слова. В результате проведения терапии у 13 (43%) больных отмечено улучшение памяти: при динамическом предъявлении воспроизводили 10 слов, через 1 час - 8 слов; у 7 (составило 23%) пациентов обнаружено воспроизведение 9 слов, через 1 час - 7 слов, у 4 (составило 13%) исследуемых пациентов - воспроизведение 8 слов, через час - 7 слов.
Исследование долговременной памяти по зрительным опорам («Пиктограмма») у пациентов при их поступлении в клинику у 20 (составило 67%) пациентов выявлено снижение памяти - запоминали только 8-10 понятий из 15-ти предложенных. В результате терапии у 15 (составило 50%) пациентов отмечено улучшение долговременной памяти - запоминали и воспроизводили 13-15 понятий из 15-ти предложенных.
При исследовании зрительно-конструктивных навыков, внимания, беглости речи, ориентации («Монреальская шкала оценки когнитивных функций») у 24 больных (составило 80%) отмечено снижение зрительно-конструктивных навыков: нарушение моторики рук, нечеткое
воспроизведение геометрических фигур, цифр и стрелок. В результате проведенной терапии у 26 пациентов (составило 87%) восстановились функции моторики, четкость изображения фигур, цифр и стрелок. У 4 больных (составило 13%) эти функции восстановились частично.
У 23 больных (составило 77%) отмечено значительное снижение внимания при воспроизведении фраз, арифметическом счете и реакции на звук в момент поступления в клинику. В процессе лечения у 25 больных (составило 83%) функции восстановились полностью, у 6 больных (составило 20%) - частично. У 24 больных (составило 80%) было отмечено снижение беглости речи. В результате проведения терапии беглость речи была полностью восстановлена у 28 больных (составило 93%) и частично только у 2 пациентов (составило 7%). У 8 больных (составило 27%) пациентов было отмечено нарушение ориентации во времени, которая полностью восстановилась у этих больных.
Оценку когнитивных способностей проводили по шкале MoCA, отметили повышение с 23,5 [20,3-26,3] баллов (при исходном уровне) до 27 [25,8-28] баллов после проведения терапии, р=0,0001 (рис. 2).
Нами выявлено влияние нарушенной де-токсицирующей функции печени на когнитивную функцию у исследуемых больных. У 70-ти пациентов по МоСА выявлена оценка менее 26 баллов, из них у 5-ти больных обнаружено 3-х кратное и более увеличение АЛТ в сравнении с нормальными показателями (42 ед/л), отмечено снижение кратковременной
и долговременной памяти, нарушения зрительно-конструктивного праксиса и возможностей, а также концентрации внимания 16 [14,5-16,5] баллов по сравнению с 24 [23-27] баллами у больных с более низким уровнем АЛТ, р=0,003.
По результатам исследования в ходе проведения терапии нами выявлено улучшение когнитивных функций у больных алкогольной зависимостью с выявленным нарушением де-токсицирующей функции печени. Проводимая терапия не вызывала нежелательных реакций у пациентов.
МоСА до терапии
МоСА после терапии
Рисунок 2. Оценка когнитивных способностей больных алкоголизмом до и после терапии, оцененные
по шкале МоСА
Примечание: ящичная диаграмма, оценка по Монреальской шкале когнитивных функций до и после комплексной терапии. Данные представлены в баллах, жирной линией указана медиана, ящики - 25-75 квартили, усы - 95% доверительный интервал, красной линией указан уровень нормы, * - р=0,0001.
При оценке по шкале тревоги Гамильтона выявлена статистически значимая динамика в течение проводимого курса терапии: на момент поступления оценка составила 21,5 [18-25,3]
баллов, на 10 день терапии - 8 [7-11,3] баллов, в конце курса терапии - 2 [1-2] балла, р=0,0001 в сравнении с показателями в динамике (рис. 3)
Рисунок 3. Оценка аффективных нарушений по шкале тревоги Гамильтона до и после терапии
Примечание: ящичная диаграмма, оценка по шкале тревоги Гамильтона до и после комплексной терапии. Данные представлены в баллах, жирной линией указана медиана, ящики - 25-75 квартили, усы - 95% доверительный интервал, кружок и звездочка - выпадающие значения, красной линией указан уровень нормы, *- р=0,0001.
Корреляционный анализ данных выявил значительную обратную связь между оценкой по шкале МоСА до начала терапии и уровнем ферментов-маркеров функции печени: АСТ (коэффициент корреляции Спирмена rho=-0,669) и АЛТ (rho=-0,751) до терапии, р=0,0001, оценка по МоСА после проведения терапии также была связана с уровнем АСТ (rho=-0,611) и АЛТ (rho=-0,693) до проведения терапии, р=0,0001. Оценка по обсессивно-компульсивной шкале при завершении терапии умеренно прямо связана с уров-
нями АСТ и АЛТ до терапии (rho=0,427, р=0,026 и rho=0,382, р=0,049, соответственно), непрямого билирубина до терапии и баллами по шкале на 10 день лечения (rho=0,458, р=0,011) и прямого билирубина с оценкой по завершении терапии (rho=0,513, р=0,006). Уровень щелочной фосфата-зы до терапии умеренно положительно связан с оценкой по обсессивно-компульсивной шкале на 10 день лечения (rho=0,519, р=0,003) (рис. 6); и по шкале Гамильтона исходно (rho=0,414, р=0,023) и на 10 день терапии (rho=0,416, р=0,022).
Рисунок 4. Значимость корреляционной связи между уровнем щелочной фосфатазы до терапии и выраженностью влечения к алкоголю по обсессивно-компульсивной шкале на 10 день терапии
(rho=0,519, р=0,003)
По результатам проведенного исследования нами выявлены предикторы благоприятного исхода терапии. Вероятность достижения 26 баллов и более по шкале МоСА после курса проведенного лечения возможно прогнозировать по лабораторным данным до начала терапии (рис. 4):
- уровень АСТ - площадь под кривой 0,77 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,58-0,96), точка отсечения - менее 112 ед/л, чувствительность - 87%, специфичность - 57%, р=0,033;
- уровень АЛТ - площадь под кривой 0,86 (95%
ДИ 0,70-0,99), точка отсечения - менее 120 ед/л, чувствительность - 91%, специфичность - 71%, р=0,004;
- уровень прямого билирубина - площадь под кривой 0,81 (95% ДИ 0,64-0,99), точка отсечения -менее 9,8 мкмоль/л, чувствительность - 91%, специфичность - 57%, р=0,013;
- уровень холестерина - площадь под кривой 0,77 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,57-0,97), точка отсечения - менее 6,7 ммоль/л, чувствительность - 96%, специфичность - 43%, р=0,035.
ROC кривые для прогнозирования МоСД более 26 баллов
т
Лабораторные показатели до начала лечения
—-ACT — АЛТ
—■ ПрямоЕ1_билирубин -Холсстсрин
0,2
0,0 -
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Специфичность
Рисунок 5. ROC кривые для предикторов благоприятного исхода (достижение 26 баллов и более по шкале МоСА) по лабораторным показателям до начала терапии
Вероятность достижения менее 7 баллов по обсессивно-компульсивной шкале после 10 дней лечения возможно прогнозировать по лабораторным данным до начала терапии (рис. 5): - уровень непрямого билирубина - площадь под кривой 0,80 (95% ДИ 0,64-0,97), точка отсе-
чения - менее 14,2 мкмоль/л, чувствительность
- 100%, специфичность - 67%, р=0,024;
- шкала тревоги Гамильтона - площадь под кривой 0,91 (95% ДИ 0,80-1,00), точка отсечения
- менее 20,5 баллов, чувствительность - 100%, специфичность - 71%, р=0,002.
Рисунок 6. ROC кривые для предикторов достижения менее 7 баллов по обсессивно-компульсивной шкале на 10 день терапии по показателям шкалы Гамильтона и непрямого билирубина до начала
терапии
Заключение
В ходе проведенного исследования нами выявлено снижение обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю и улучшение когнитивных способностей на фоне проводимой комплексной терапии. Прогнозирование благоприятного исхода терапии (оценка по шкале МоСА более 26 баллов после курса лечения) возможно по исходным показателям: по уровню ферментов-маркеров: АСТ менее 112 ед/л, АЛТ менее 120 ед/л, прямого билирубина менее 9,8 мкмоль/л и холестерина менее 6,7 ммоль/л. Вероятность достижения менее 7 баллов по обсес-сивно-компульсивной шкале уже после 10 дней лечения возможно прогнозировать по уровню непрямого билирубина до начала терапии менее 14,2 мкмоль/л и исходной оценке по шкале тревоги Гамильтона менее 20,5 баллов.
У больных алкогольной зависимостью при 3-кратном и более увеличении уровня АЛТ и оценкой по шкале МоСА менее 26 баллов, может быть эффективным в персонализированной терапии больного с акцентом на сочетанном применении препаратов с гепатопротекторны-ми и нейропротекторными свойствами. Прогнозирование благоприятного исхода терапии у больных алкогольной зависимостью возможно по исходным биохимическим показателям ферментов-маркеров функции печени и оценке выраженности симптомов по шкале тревоги Гамильтона.
Таким образом, восстановление детокси-цирующей функции печени и улучшение когнитивного потенциала за счет проведения комплексной терапии с назначением препаратов, обладающих нейропротекторными и
гепатопротекторными свойствами, является эффективным методом в персонализированной терапии больных с алкогольной зависимостью [15, 16].
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.
Финансирование: исследование выполнено за счет бюджетного финансирования по основному плану НИР на 2022-2026 годы «Муль-тидисциплинарное исследование клинической гетерогенности и патобиологических механизмов прогрессирующего развития аддиктивных расстройств с разработкой инновационных программ терапии и дифференцированной профилактики», государственный регистрационный номер 122020200053-1.
Соответствие принципам этики: работа соответствует этическим стандартам Хельсин-ской декларации ВМА, исследование одобрено локальным этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (Протокол №126 от 21 ноября 2019 г.).
Список литературы:
1. Социально значимые заболевания населения России в 2021 году. Статистические материалы. М., 2021. 73 с.
2. Семке В.Я., Куприянова И.Е., Шушпанова Т.В. Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 107(3): 78.
3. Бохан Н.А., Мандель А.И., Артемьев И.А.,
Невидимова Т.И., Батухтина Е.И., Воеводин И.В., Аболонин А.Ф., Солонский А.В., Про-копьева В.Д., Тощакова В.А., Епимахова Е.В., Шушпанова Т.В. Клинико-патобиологические закономерности формирования и патоморфо-за алкоголизма в социально-организованных популяциях. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2015; 3: 53-63.
4. Бохан Н.А., Семке В.Я. Коморбидность в наркологии. Рос. акад. мед. наук, Сиб. отделение, НИИ псих. здоровья. Томск: Издательство Томского университета, 2009, 498 с. URL: http:// vital.lib.tsu.ru/vital/access/manager/Repository/ vtls:000395136
5. Пешковская А.Г., Мандель А.И., Иванова С.А., Прокопьева В.Д. Влияние алкоголизма на когнитивные функции у представителей коренного населения Сибири. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2016; 4 (93): 105-110.
6. Бохан Н.А., Мандель А.И., Иванова С.А., Прокопьева В.Д., Артемьев И.А., Невидимова Т.И., Мастерова Е.И., Воеводин И.В., Аболонин
A.Ф., Шушпанова Т.В. Старые и новые проблемы в наркологии в контексте междисциплинарных исследований. Вопросы наркологии. 2017; 1: 26-62.
7. Квартыч Е.И., Тихонова И.Н., Помазанова Е.В. Метаболизм этанола в печени и предрасположенность к алкоголю. Социология. Философия. Прикладные исследования. 2020; 6: 21-24.
8. Сутько И.П., Семененя И.Н., Шляхтун А.Г. Роль изоформ цитохрома Р450 эндоплазмати-ческого ретикулума гепатоцитов в метаболизме этанола. Гепатология и гастроэнтерология. 2021; 5(2): 132-137. https://doi.org/10.25298/2616-5546-2021-5-2-132-137
9. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2014; 86(4): 108-116.
10. Жмуров Д.В., Парфентева М.А., Семенова Ю.В. Цирроз печени. Colloquium-journal. 2020; 11 (63): 57-62.
11. Киселева Я.В., Жариков Ю.О., Р.В. Масленников Р.В. Молекулярные аспекты про-грессирования фиброза печени алкогольной этиологии. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020; 15(2): 288-293. https://doi.org/10.14300/ mnnc.2020.15070
12. Шевченко О.И., Лахман О.Л., Катаманова Е.В. Характеристика когнитивных нарушений при алкогольной и дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(5): 16-23. https://doi. org/10.17116/jnevro202012005116
13. Очилов У.У., Тураев Б.Т., Хушвактова Д.Х. Распространенность когнитивных нарушений у пациентов с алкоголизмом. Вестник науки и образования. 2020; 17-2 (95): 104-106.
14. Новожеева Т.П., Шушпанова Т.В., Удут
B.В., Бохан Н.А. Создание фармакологических средств активации систем детоксикации: опыт и перспективы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80(56): 23-24.
15. Шушпанова Т.В., Бохан Н.А., Станкевич К.С., Новожеева Т.П., Мандель А.И., Счастный Е.Д., Кисель Н.И., Шушпанова О.В., Удут В.В.,
Боев Р.С., Князева Е.М. Инновационный модулятор ГАМК рецепторов - активатор микросо-мальной цитохром-Р450 - оксидазной системы у больных алкоголизмом. Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54(11): 9-16. https://orcid. org/10.30906/0023-1134-2020-54-11-9-16
16. Шушпанова Т.В., Новожеева Т.П., Ман-дель А.И., Князева Е.М. Молекулярные мишени действия инновационного антиконвульсанта га-лодиф в терапии алкогольной зависимости. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2018; 2: 120-126. https://orcid.org/10.26617/1810-3111-2018-2(99)-120-126.
References
1. Socially significant diseases of the Russian population in 2021. Statistical materials. М., 2021. 73 p. (In Russ.)
2. Semke V.Y., Kupriyanova I.E., Shushpano-va T.V. Mental health of the population of Siberia and the Far East. Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov. 2007; 107(3): 78. (In Russ.)
3. Bokhan N.A., Mandel A.I., Artemiev I.A., Nevidimova T.I., Batukhtina E.I., Voevodin I.V., Abolonin A.F., Solonsky A.V., Prokopyeva V.D., Toshchakova V.A., Epimakhova E.V., Shushpano-va T.V. Clinico-pathobiological regularities of formation and pathomorphosis of alcoholism in socially organized populations. Siberian journal of psychiatry and narcology. 2015; 3: 53-63. (In Russ.)
4. Bokhan N.A., Semke V.Y. Comorbidity in narcology. Ros. akad. med. nauk, Sib. department, research institute of psychiatric health. Tomsk: Tomsk University Publishing House, 2009, 498 p. URL: http://vital.lib.tsu.ru/vital/access/manager/ Repository/vtls:000395136 (In Russ.)
5. Peshkovskaya A.G., Mandel A.I., Ivanova S.A., Prokopyeva V.D. The influence of alcoholism on cognitive functions in representatives of the indigenous population of Siberia. Sibirsky vest-nik psychiatry i narkologii. 2016; 4 (93): 105-110. (In Russ.)
6. Bokhan N.A., Mandel A.I., Ivanova S.A., Prokopyeva V.D., Artemiev I.A., Nevidimova T.I., Masterova E.I., Voevodin I.V., Abolonin A.F., Shushpanova T.V. Old and new problems in narcology in the context of interdisciplinary research. Voprosy narkologii. 2017; 1: 26-62. (In Russ.)
7. Kvartych E.I., Tikhonova I.N., Pomazanova E.V. Metabolism of ethanol in the liver and predisposition to alcohol. Sociology. Philosophy. Applied Research. 2020; 6: 21-24. (In Russ.)
8. Sutko I.P., Semenenya I.N., Shlyakhtun A.G. Role of cytochrome P450 isoforms of hepatocyte endoplasmic reticulum in ethanol metabolism. Hepatology & Gastroenterology. 2021; 5(2): 132-137. https://doi.org/10.25298/2616-5546-2021-5-2-132-137 (In Russ.)
9. Maev IV, Abdurakhmanov DT, Andreev DN Alcoholic liver disease: current state of the problem. Therapeutic Archive. 2014; 86(4): 108-116. (In Russ.)
10. Zhmurov D.V., Parfenteva M.A., Semenova Y.V. Cirrhosis of the liver. Colloquium-journal. 2020; 11 (63): 57-62. (In Russ.)
11. Kiseleva Y.V., Zharikov Y.O., Maslennikov
R.V. Molecular aspects of liver fibrosis progression of alcoholic etiology. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2020; 15(2): 288-293. https://doi. org/10.14300/mnnc.2020.15070 (In Russ.)
12. Shevchenko O.I., Lakhman O.L., Katamano-va E.V. Characterization of cognitive disorders in alcoholic and dyscirculatory encephalopathy. Journal of neurology and psychiatry named after S.S. Kor-sakov. 2020; 120(5): 16-23. https://doi.org/10.17116/ jnevro202012005116 (In Russ.)
13. Ochilov U.U., Turaev B.T., Khushvaktova D.H. Prevalence of cognitive disorders in patients with alcoholism. Bulletin of Science and Education. 2020; 17-2 (95): 104-106. (In Russ.)
14. Novozheeva T.P., Shushpanova T.V., Udut V.V., Bohan N.A. Creation of pharmacological means of activation of detoxification systems: experience and prospects. Experimental and Clinical Pharmacology. 2017; 80(56): 23-24. (In Russ.)
15. Shushpanova T.V., Bokhan N.A., Stankevich K.S., Novozheeva T.P., Mandel A.I., Schastny E.D., Kisel N.I., Shushpanova O.V., Udut V.V., Boev R.S., Knyazeva E.M. Innovative modulator of GABA receptors - activator of microsomal cytochrome-P450 - oxidase system in patients with alcoholism. Chemico-Pharmaceutical Journal. 2020; 54(11): 9-16. https://orcid.org/10.30906/0023-1134-2020-54-11-9-16 (In Russ.)
16. Shushpanova T.V., Novozheeva T.P., Mandel A.I., Knyazeva E.M. Molecular targets of action of innovative anticonvulsant halodif in the therapy of alcohol dependence. Siberian journal of psychiatry and narcology. 2018; 2: 120-126. https:// orcid.org/10.26617/1810-3111-2018-2(99)-120-126 (In Russ.)
Контактные данные
Автор, ответственный за переписку: Мандель Анна Исаевна, д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения аддиктивных состояний, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск. 634014, г. Томск, ул. Алеутская 4. E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-6020-6604; SPIN- код: 7428-9823; Scopus Author ID: 57197930313; Researcher ID: J-1692-2017; Author ID: 152393.
Информация об авторах
Шушпанова Тамара Владимировна, к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической психонейроиммунологии и нейро-биологии, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск. E-mail: [email protected]; [email protected] http://orcid.org/0000-0002-9455-0358; SPIN- код: 9158-9235; Scopus Author ID: 6506299310; Researcher ID: J-2817-2017; Author ID: 79964.
Бедарев Роман Игоревич, врач психиатр-нарколог четвертого клинического психиатрического отделения, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский на-
циональный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск. E-mail: [email protected] SPIN- код: 7054-7729.
Кисель Наталья Игоревна, к. м. н., врач психиатр-нарколог, заведующая четвертым клиническим психиатрическим отделением, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск. E-mail: [email protected] Researcher ID J-2817-2017. SPIN-code 2861-1544, Author ID 974543.
Белокрылов Илья Игоревич, младший научный сотрудник отделения аддиктивных состояний, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск. E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-4289-9750; Researcher ID: J-2703-2017; Author ID: 8544-4020.
Казенных Татьяна Валентиновна, д. м. н., заместитель директора по научной и лечебной работе, Научно-исследовательский институт психического здоровья «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск E-mail: [email protected]
http://orcid.org/0000-0002-6253-4644, Researcher ID J-1673-2017, Author ID Srapus 57195285544
Contact information Corresponding author: Anna I. Mandel, Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher, Department of Addictive Conditions, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk. 634014, Tomsk, Aleutskaya St., 4. E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-6020-6604; SPIN-code: 7428-9823; Scopus Author ID: 57197930313; Researcher ID: J-1692-2017; Author ID: 152393.
Author information
Tamara V. Shushpanova, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher, Laboratory of Clinical Psychoneu-roimmunology and Neurobiology, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk.
E-mail: [email protected]; [email protected] http://orcid.org/0000-0002-9455-0358; SPIN-code: 9158-9235; Scopus Author ID: 6506299310; Researcher ID: J-2817-2017; Author ID: 79964.
Roman I. Bedarev, Psychiatrist-Narcologist, Fourth Clinical Psychiatric Department, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk.
E-mail: [email protected] SPIN-code: 7054-7729.
Natalia I. Kisel, Cand. Sci. (Med.), Doctor of Psychiatry and Addiction Medicine, Head of the Fourth Clinical Psychiatric Department, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk.
E-mail: [email protected]
Researcher ID J-2817-2017. SPIN-code 2861-1544,
Author ID 974543.
Ilya I. Belokrylov, Junior Researcher, Department of Addictive Conditions, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk. E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-4289-9750; Researcher ID: J-2703-2017; Author ID: 8544-4020.
Tatiana V. Kazennykh, Dr. Sci. (Med.), Deputy Director for scientific and therapeutic work, Research Institute of Mental Health «Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences», Tomsk E-mail: [email protected]
http://orcid.org/0000-0002-6253-4644, Researcher
ID J-1673-2017, Author ID Sources 57195285544
Поступила в редакцию 25.09.2023 Принята к публикации 14.11.2023
Для цитирования: Мандель А. И., Шушпа-нова Т. В., Бедарев Р. И., Кисель Н. И., Бело-крылов И. И., Казенных Т. В. Когнитивные расстройства, ассоциированные с нарушением детоксицирующей функции печени, у больных алкогольной зависимостью, новые подходы в персонализированной терапии. Бюллетень медицинской науки. 2023; 4(32): 5-15. https://doi. org/10.31684/25418475-2023-4-5
Citation: Mandel A. I., Shushpanova T. V., Be-darev I. I., Kisel N. I., Belokrylov I. I., Kazennykh T. V. Cognitive disorders associated with disturbed detoxification function of the liver in patients with alcohol dependence, new approaches in personalized therapy. Bulletin of Medical Science. 2023; 4(32): 5-15. https://doi.org/10.31684/25418475-2023-4-5 (In Russ.)
