CC BY
23
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.72 - 002:616.15: 612.67
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ
И СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
1 2 Т.В. Кропотина , Н.А. Морова
Омская областная клиническая больница, Омская государственная медицинская академия
У больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца, принимающих базисную терапию и нестероидные противовоспалительные препараты, наличие гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов определяет необходимость применения у них аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, независимо от возраста. Антиагрегантную терапию необходимо назначать под контролем показателей сосудисто-агрегационного гемостаза: с возрастом эффективность аспирина уменьшается.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, ИБС, НПВП, пожилой возраст, агрегация тромбоцитов, аспиринрезистентность Key words: rheumatoid arthritis, ischemic heart disease, NSAID, advanced age, platelet aggregation, aspirin resistance
Заболеваемость ревматоидным артритом с возрастом увеличивается и среди лиц старше 60 лет становится максимальной. Следует отметить, что число больных пожилого возраста увеличивается как за счет пациентов, впервые заболевших в пожилом возрасте, так и заболевших в молодом возрасте, но достигших пожилого.
1 Кропотина Татьяна Владимировна, заведующая отделением ревматологии ООКБ. Тел.: 8-913629-82-89. E-mail: kropotina@list.ru.
2
Морова Наталья Александровна, д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии ОГМА. Тел.: 8-904-322-85-84. E-mail: nataliya-morova@ yandex.ru.
С возрастом накапливаются различные сопутствующие заболевания, которые могут оказывать отягощающее влияние друг на друга. По данным литературы, коморбидность у больных ревматоидным артритом в пожилом возрасте составляет 77%, а у заболевших в молодом возрасте — 69%. Наиболее часто имеют место заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертен-зия (АГ) — 37%, ИБС — 20%, цереброваскуляр-ные заболевания — 12%) [6].
Сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть) в настоящее время являются одной из основных причин смертности при ревматоидном артрите
[4,12]. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите патогенетически связана с неконтролируемым системным воспалением, что подтверждается определенным сходством иммунопатологических сдвигов при ревматоидном артрите и атеросклерозе [3]. Увеличение риска преждевременной смерти у пациентов с ревматоидным артритом коррелирует с активностью воспалительного процесса, системными проявлениями, серопозитивностью по ревматоидному фактору и (или) гиперпродукцией антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [10].
При сравнительном анализе срока развития сопутствующей патологии у больных ревматоидным артритом, заболевших в молодом и пожилом возрасте, установлено, что сопутствующие заболевания у последних развиваются в более короткий срок от начала артрита. Таким образом, уже только пожилой возраст начала ревматоидного артрита является независимым фактором риска преждевременной смерти [6].
Поскольку ведущим механизмом развития кардиоваскулярных осложнений является атеро-тромбоз, несомненный интерес представляет оценка гемостаза у больных с ревматоидным артритом и ИБС на фоне лечения различными нестероидными противовоспалительными препарата-
ми (НПВП), ацетилсалициловой кислотой (АСК) и определение больных с резистентностью к ней.
Оценка эффективности АСК и решение вопроса о продолжении антиагрегантной терапии необходимы с позиций высокого риска гастроин-тестинальных осложнений у данной категории больных [11].
Целью нашего исследования было изучение коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, оценка эффективности терапии аспирином у больных ревматоидным артритом и ИБС в разных возрастных группах.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 76 пациентов (57 женщин и 19 мужчин) с достоверным диагнозом ревматоидный артрит и ИБС, находившихся на лечении в ревматологическом отделении БУЗОО «ОКБ».
Все пациенты были разделены на 2 возрастные группы: I группу составили 44 пациента 60 лет и старше, II — 32 пациента в возрасте до 60 лет. Группы были сопоставимы по полу, клинико-лаборатор-ным, инструментальным характеристикам ревматоидного артрита, проявлениям сердечно-сосудистой патологии (табл. 1). В группах изучались различия гемостазиологических показателей. Контрольную (III) группу составили 26 здоровых лиц, средний возраст 55 (51—60) лет, не принимавших медикаменты, обследованные в той же лаборатории.
Таблица 1
Характеристика больных
Показатели Группа
I II
Возраст, годы Ме (Р25; Р75) 68,0 (62,0; 71,0) 54 (50,0; 56,0)
Длительность заболевания, годы Ме (Р25; Р75) 6,0 (3,0; 15,0) 8,5 (5,0; 15,5)
РФ-позитивные, n, % 41 (93,1) 29 (90,6)
АЦЦП-позитивные, n, % 38 (86,3) 26 (81,3)
Внесуставные проявления, n, % 18 (40,9) 20 (62,5)
DAS, баллы Ме (Р25; Р75) 5,69 (5,14; 6,47) 5,84 (5,07; 6,69)
Рентгенологическая стадия, n, %, 1/2/3/4 0/12/28/4 (0/27,3/63,6/9,1) 1/7/21/3 (3,1/21,9/65,6/9,4)
Функциональная недостаточность суставов, n, %, 0/1/2/3 0/5/35/4 (0/11,4/79,5/9,1) 1/6/24/1 (3,1/18,8/75/3,1)
Артериальная гипертензия, n, % 41 (93,2) 28 (87,5)
Транзиторная ишемическая атака, n, % 1 (2,4 %) 1 (3,1)
ОНМК 1 (2,4 %) 1 (3,1)
ИБС, n, % 40 (88,6) 29 (90,6)
Стенокардия I—II ФК 20 (45,5) 19 (59,3)
Стенокардия III ФК 20 (45,5) 10 (31,3)
Инфаркт миокарда 12 (27,3) 6 (18,8)
Примечание. РФ — ревматоидный фактор, АЦЦП — цитруллинированный пептид, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
Все пациенты получали базисные противовоспалительные препараты (БПВП), НПВП, кардиологические препараты в соответствии со стандартами лечения, дозы которых не меняли в течение всего периода наблюдения.
До поступления в отделение 14 человек I группы и 10 человек II группы принимали аспирин по 100 мг в сутки и также продолжили его прием.
При поступлении у всех пациентов был исследован коагуляционный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в зависимости от приема аспирина. При наличии гиперагрегации тромбоцитов пациентам без предшествующей терапии антиагрегантами назначался аспирин по 100 мг, и повторно агрегация исследовалась на 7-8-й день терапии аспирином. Терапия аспирином признавалась эффективной при снижении уровня агрегации с адреналином до 2/3—1/3 нижнего показателя контроля (нормы) [1].
Определение основных коагуляционных тестов (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК), протромбиновое отношение (ПТО) проводили на анализаторе показателей гемостаза Sysmex SA-50 (Япония). Исследование фактора Виллебран-да, агрегации тромбоцитов проводилось на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ-«Биола», модель ЛА230-2 при помощи ФСП (флуктуация све-топропускания) метода. Спонтанная агрегация тромбоцитов оценивалась по кривым размера агрегатов. Для изучения индуцированной агрегации тромбоцитов использовались индукторы: АДФ (5 и 1,25 мкг/мл), адреналин (5 мкг/мл).
В связи с тем, что распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, полученные данные представлены в виде медианы (Me) и верхнего и нижнего квартиля (P25; P75). В процессе статистической обработки данных применены методы: описательной статистики, для сравнения двух независимых групп — критерий Манна—Уитни, значимость изменений показателей агрегации тромбоцитов оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Расчеты и графический анализ данных проводился на базе пакетов прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). Значимость результатов выражалась в виде p = 0,... Результаты считались значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании коагуляционного звена гемостаза установлены достоверные различия в обеих группах больных по сравнению со здоро-
Таблица 2
Показатели коагуляционного гемостаза Ме (Р25; Р75)
Показатели Группа
I II III
АЧТВ, с 28,0 28,0 31,0
(26,0; 32,0) (26,0; 32,0) (28,0; 32,0)
ПТИ, % 99,5 100,0 96,0
(94,0; 104,0) (94,0; 108,0)" (93,0; 100,0)
Фибрино- 3,15 2,85 2,3 (2,1; 2,6)
ген, г/л (2,5; 3,5)" (2,5; 3,7)""
РФМК, 7,5 6,0 0,01
мг/100 мл (4,5; 10,0)" (4,0; 11,0)"" (0,00; 4,0)
Фактор 120,0 (100,0; 100,0 88,5
Вилле- 160,0)*" (80,0; 120,0)"" (74,0; 98,0)
бранда
ХП-зави- 14,0 10,0 8,0
симый (10,0; 20,5)" (8,0; 18,0)"" (6,0; 9,0)
фибрино-
лиз, мин
Примечание. * — р < 0,05 — достоверные различия группы I и II;
" — р < 0,05, ~ — р < 0,001 — достоверные различия группы I и III;
" — р < 0,05, "" — р < 0,001 — достоверные различия группы II и III.
выми лицами в виде повышения уровня фактора Виллебранда, фибриногена, растворимых фиб-ринмономерных комплексов, времени ХП-зави-симого фибринолиза. В I группе установлено достоверное увеличение уровня фактора Виллебранда, он был на 20% выше, чем во II группе (табл. 2).
При изучении параметров коагуляционного гемостаза в зависимости от приема аспирина и различных НПВП не получено достоверных различий в обеих возрастных группах.
Параметры агрегационного гемостаза были исследованы в I и II группах в зависимости от приема аспирина. В обеих группах выявлена гиперагрегация тромбоцитов в виде достоверного увеличения спонтанной агрегации тромбоцитов и агрегации тромбоцитов с АДФ во всех разведениях по сравнению со здоровыми лицами. Достоверных различий показателей агрегации тромбоцитов в группах не получено (табл. 3).
У 6 (13,6%) человек I группы и у 4 (12,5%) II выявлена гипоагрегация тромбоцитов, что было связано с приемом теноксикама. На фоне приема других НПВП (диклофенак, нимесулид, ме-локсикам) зарегистрированы однонаправленные изменения, не зависящие от вида НПВП: высо-
кий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ во всех разведениях. АДФ-индуцированая агрегация была достоверно выше во II группе (табл. 4). Пациентам, принимавшим теноксикам, не требовалось дополнительное назначение антиагре-гантов. Остальным (за исключением 3 больных с эрозивным процессом в желудке из I группы) был назначен аспирин 100 мг в сутки. Через 7—8 дней агрегация тромбоцитов исследована на фоне приема аспирина, отмечено снижение спонтанной агрегации тромбоцитов и всех показателей агрегации, р < 0,05 во всех случаях в обеих группах (табл. 5).
Из 44 человек I группы аспирин принимали 35 пациентов. Хороший ответ на аспирин зарегистрирован у 19 (54,3%). При анализе качества ответа на аспирин недостаточный эффект (снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов менее 36%) был отмечен у 6 (17,1%) пациентов, а отсутствие ответа (аспи-ринорезистентность) — у 10 (28,6%) пациентов. Во II группе аспирин был назначен 28 из 32 человек. Хороший ответ был у 18 (64,3%), недостаточный — 4 (14,3%), аспиринорезистент-ность - у 6 (21,4%).
Таблица 3
Показатели агрегационного гемостаза у больных, не принимающих аспирин, Ме (Р25; Р75)
Примечание. " — p < 0,05, "" — p < 0,001 — достоверные различия между группой I и III, " — p < 0,05, "" — p < 0,001 — достоверные различия между группой II и III.
Таблица 4
Показатели агрегационного гемостаза у больных, не принимающих аспирин и теноксикам, Ме (Р25; Р75)
Группа
I II III
Показатели
АСК(-) АСК(-)
n = 24 n = 18
Спонтанная 1,44 1,41 1,02
агрегация, (1,2; 1,91)"" (1,10; 1,55)"" (0,96; 1,08)
отн. ед.
Индуциро- 64,5 75,0 60,0
ванная (62,0; 71,0)" (64,5; 82,0)*"" (55,0; 66,0)
адф5 , ^ 5 мкг/мл
агрегация, %
Индуциро- 57,5 68,0 32,5
ванная (46,0; 64,0)"" (60,5; 76,0)*"" (28,0; 37,0)
АДФ 1,25 мкг/мл
агрегация, %
Индуцирован- 63,0 68,0 62,0
ная адренали- (56,0; 68,0) (60,0; 79,5)" (59,0; 67,0)
номс , 5 мкг/мл
агрегация, %
* — р < 0,05 — достоверные различия в группе I и II, " — р < 0,05, " — р < 0,001 — в группе I и III, " — р < 0,05, "" — р < 0,001 — в группе II и III.
Таким образом, не получено ожидаемого ан-тиагрегантного эффекта у 45,7% пациентов старше 60 лет и у 37,7% моложе 60 лет.
В нашем исследовании отмечена корреляция между возрастом и спонтанной агрегацией тромбоцитов (г = 0,37, р = 0,019), возрастом и агрегацией с АДФ 5 и 1,25 мкг/мл (г = 0,31, р = 0,048 и г = 0,32, р = 0,041 соответственно), возрастом и адреналин-индуцированной агрегацией (г = 0,31, р = 0,047). Достоверной корреляции с параметрами коагуляционного гемостаза не установлено.
В процессе исследования наблюдались нарушения в коагуляционном гемостазе в сторону гиперкоагуляции у больных, что согласуется с данными других исследователей [5]. Выявлено статистически значимое повышение уровня фибриногена, РФМК, фактора Виллебранда и угнетение ХП-зависимого фибринолиза по сравнению со здоровыми лицами. Повышенное содержание фибриногена, фактора Виллебранда, а также сниженная фибринолитическая активность плазмы связаны с прогрессированием атеросклероза и увеличением риска инфаркта и инсульта [13].
Группа
Показатели I II III
АСК(-) n = 30 АСК(-) n = 22
Спонтанная агрегация, отн. ед. 1,42 (1,15; 1,52)"" 1,17 (1,08; 1,46)"" 1,02 (0,96; 1,08)
Индуцированная адф5 , 5 мкг/мл агрегация, % 64,0 (55,0; 68,0) 72,0 (59,0; 76,0)"" 60,0 (55,0; 66,0)
Индуцированная АДФ, , 1,25 мкг/мл агрегация, % 54,5 (31,0; 63,0)"" 62,0 (39,0; 74,0)"" 32,5 (28,0; 37,0)
Индуцированная адреналином 5 мкг/мл агрегация, % 61,0 (43,0; 66,0) 63,0 (51,0; 73,0) 62,0 (59,0; 67,0)
Таблица 5
Показатели агрегационного гемостаза до и после назначения аспирина, Ме (Р25; Р75).
Группа
Показатели I II
АСК (-) n = 24 АСК ( + ) n = 21 АСК (-) n = 17 АСК( + )n= 17
Спонтанная агрегация, отн.ед. 1,44 (1,2; 1,91) 1,2 (1,08; 1,45)* 1,41 (1,10; 1,55) 1,18 (1,08; 1,45)*
Шдущ^в^ая АДф5 мкг/мл агрегация, % 64,5 (62,0; 71,0) 40,0 (35,0; 58,0)** 75,0 (64,5; 82,0) 44,0 (40,0; 58,0)**
ИндУцированная АДф 125 МКГ/МЛ агрегация, % 57,5 (46,0; 64,0) 25,0 (20,0; 44,0)** 68,0 (60,5; 76,0) 26,0 (14,8; 36,0)**
Индуцированная адреналином^ мкг/мл агрегация, % 63,0 (56,0; 68,0) 29,0 (11,0; 50,0)** 68,0 (60,0; 79,5) 28,0 (6,49; 41,0)**
Нами отмечено достоверное повышение уровня фактора Виллебранда у лиц I группы по сравнению со II. J-P. Empana с коллегами показали, что фактор Виллебранда является более точным предиктором острого коронарного синдрома [8]. Возможно, это одна из причин быстрого развития кардиоваскулярных осложнений у больных ревматоидным артритом в пожилом возрасте. Эти изменения в коагуляционном гемостазе не зависели от вида принимаемого НПВП и аспирина.
При анализе агрегации тромбоцитов выявлено увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов и агрегации тромбоцитов с индукцией с АДФ в малой дозе у больных независимо от возраста по сравнению со здоровыми лицами. Эти данные согласуются с результатами других исследований: выраженной активацией сосудисто-тромбоци-тарного звена гемостаза у больных ревматоидным артритом — повышением спонтанной и индуцированной агрегации, максимальной при высокой активности артрита [5,7]. Вероятно, изменения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, обусловленные и системным воспалением, и атеросклерозом, приводят к более быстрому прогрессированию сосудистых изменений у изучаемой категории больных.
Нам удалось установить достоверную корреляцию между возрастом и параметрами сосудис-то-тромбоцитарного гемостаза и увеличение числа пациентов, устойчивых к действию аспирина в старшей возрастной группе: резистентными к аспирину были 45,7% пациентов с ИБС и ревматоидным артритом старше 60 лет по сравнению с 36% больных с ИБС без артрита того же возраста, с показанием к аортокоронарному шунтиро-
ванию [2]. Таким образом, у больных ревматоидным артритом и ИБС старшего возраста функциональная активность тромбоцитов повышена, они более устойчивы к антиагрегантному действию аспирина.
Практически все пациенты с ревматоидным артритом принимают НПВП. При этом необходимо учитывать, с одной стороны, кардиоваску-лярную безопасность НПВП, с другой — воздействие НПВП на агрегацию тромбоцитов.
Кардиоваскулярной безопасности НПВП посвящено большое количество исследований, выводы их неоднозначны. Sven Trelle с соавт. проанализировали безопасность семи НПВП [22]. По сравнению с плацебо, прием рофекоксиба был связан с высоким риском инфаркта миокарда, прием ибупрофена и диклофенака — с высоким риском инсульта. Применение эторикоксиба и диклофенака ассоциировалось с высоким риском сердечно-сосудистой смерти. Прием напрок-сена не вызывал увеличения кардиоваскулярных осложнений. Возможно, это связано с «аспири-ноподобным» действием напроксена [9]. Подобный эффект мы отметили у пациентов, принимающих теноксикам, поэтому антиагрегантная терапия им не назначалась.
В нашей работе отмечена гиперагрегация тромбоцитов у больных с ревматоидным артритом и ИБС при приеме диклофенака, нимесулида и ме-локсикама. При добавлении к лечению малых доз ацетилсалициловой кислоты произошло достоверное снижение всех показателей агрегации в каждой группе НПВП, однако выявленный уровень аспиринорезистентности требует анализа действия аспирина в каждом индивидуальном случае.
ВЫВОДЫ
1. У больных ревматоидным артритом и ИБС отмечена активация коагуляционного звена гемостаза: увеличение показателей внутрисосудис-того свертывания и снижение фибринолитичес-кой активности, независимо от возраста.
2. У больных ревматоидным артритом и ИБС старше 60 лет повышен уровень фактора Виллебранда по сравнению с таковым у более молодых лиц.
3. У пациентов с ревматоидным артритом и ИБС, принимающих диклофенак, нимесулид, мелоксикам, наблюдается активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, степень которой коррелирует с возрастом.
4. В группе теноксикама снижена адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов (аспи-риноподобный эффект препарата) независимо от возраста пациентов.
5. Наличие гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов у больных с ревматоидным артритом и ИБС определяет необходимость применения у них аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
6. Частота аспиринрезистентности у больных повышается с возрастом: адекватного ответа на аспирин не отмечено у 37,2% лиц до 60 лет и у 45,7% старше 60 лет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Изд. 2-е, доп. М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.
2. Долгих В.Т., Морова Н.А., Файль И.Л. Гемостаз у пожилых пациентов с ИБС до аортокоронарного шунтирования // Клин. геронтол. 2009. № 3. С. 30-2.
3. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии // Науч.-практич. ревматол. 2004. № 4. С. 4-9.
4. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2010. С. 678-702.
5. Саидов Е.У. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Душанбе, 2010.
6. Сатыбалдыев А.М. Ревматоидный артрит у пожилых // Consilium Medicum. 2007. Т. 9, № 12. С. 85-92.
7. Фатхуллина Г.Ф. Система гемостаза у больных ревматоидным артритом. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Оренбург, 2005.
8. Empana J-P. // European Heart Journal. 2008. № 29. P. 1966-1974.
9. Knijff-Dutmer E.A.J., Kalsbeek-Batenburg E.M., Ko-erts J., van Laar M.A.F.J. Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclooxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2002. № 41. P. 458-461.
10. Lopes-Longo F.J., Oliver-MinnaroD., de la Torre I. et al. Association between anticyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2009. № 61. P. 419-24.
11. Parfitt J., Driman D. Pathological effects of drags on the gastrointrstinal tract: a review // Hum. Pathol. 2007. № 38. P. 527-36.
12. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA» // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69, № 2. P. 325-31.
13. Ruggeri Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interaction // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1, № 7. P. 1335-42.
14. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ. 2011. № 342. P. 7086.
Поступила 22.11.2012
