CC BY
9
страны). Педиатрический вестник Южного Урала 2021;(2):131-143. DOI: 10.34710/Chel.2021 .74.26.013
[Ogoshkov P. A. Numismatics in the fight against COVID-19 (part I: Russia and European countries). Pediatric Bulletin of the South Ural 2021;(2):131-143. (In Russ.)]
23. Бугаевский К. А. Борьба с коронавиру-сом COVID-19, представленная в филателии и других средствах коллекционирования. I часть. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области 2020;1(2(29)):25-31.
[Bugaevsky K. A. Fight against coronavirus COVID-19 represented in philately and other collection means. I part. Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region 2020;1(2(29)):25-31. (In Russ.)]
24. Бугаевский К. А. Борьба с атипичной пневмонией SARS-CoV, представленная в филателии и нумизматике. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области 2020;1(2(29)):32-37.
[Bugaevsky K. A. Fight against atypical pneumonia SARS-CoV presented in philately and numismatics. Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region 2020;1(2(29)):32-37. (In Russ.)]
25. Бугаевский К. А. Борьба с коронавирусом COVID-19, представленная в филателии и дру-
гих средствах коллекционирования. II часть. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области 2020;1(3(30)):15-22.
[Bugaevsky K. A. Fight against coronavirus COVID-19 represented in philately and other collection means. Part II. Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region 2020;1(3(30)):15-22. (In Russ.)]
26. Бугаевский К. А., Пешиков О. В., Пеши-кова М. В. Пандемия COVID-19 в отражении памятных медалей и монетовидных жетонов. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области 2021;1(1(32)):14-20.
[Bugaevsky K. A., Peshikov O. V., Peshiko-va M. V. COVID-19 pandemic in reflection of memorable medals and coin-shaped tokens. Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region 2021;1(1(32)):14-20. (In Russ.)]
27. Бугаевский К. А., Пешиков О. В., Пе-шикова М. В. Вакцины от COVID-19 и прививочная кампания в отражении средств коллекционирования. Педиатрический вестник Южного Урала 2022;(1):46-55. DOI: 10.34710/ Chel.2022.55.75.008
[Bugaevskiy K. A., Peshikov O. V., Peshiko-va M. V. COVID-19 vaccines and vaccination campaign, reflected by collecting media. Pediatric Bulletin of the South Ural 2022;(1):46-55. (In Russ.)]
УДК 615.038
ББК 52.639.238 + 56.12
КОАГУЛОПАТИЯ КАК ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ COVID-19 (КРАТКИЙ ОБЗОР)
Симонова Н. А. 1, Петрушкина Н. П. 2
1 Челябинская областная детская клиническая больница, Челябинск, Россия
2 Уральский государственный университет физической культуры, Челябинск, Россия
Аннотация
Актуальность. Вирус SARS-CoV-2 способен вызывать множественные поражения органов и систем организма и коагулопатию.
Цель. В статье рассматриваются публикации, в которых описаны факторы свертывания крови и обсуждаются механизмы тромбообразования при COVID-19.
Материалы и методы. Обзор литературы сформирован на основе данных полнотекстовых источников, представленных в базах данных PubMed, eLibrary в 2020-2022 гг.
Результаты. При респираторном синдроме, развивающемся при COVID-19, сочетание вирусной инфекции и искусственной вентиляции легких приводит к поражению эндотелия, активации и агрегации тромбоцитов с формированием тромба в легких и сопутствующему потреблению тромбоцитов. При этом легочная ткань может быть местом высвобождения
тромбоцитов из мегакариоцитов, нарушения в капиллярном легочном кровотоке могут быть ассоциированы с повышенным потреблением и сниженной продукцией тромбоцитов.
Заключение. Исследования, направленные на расшифровку патофизиологических механизмов коагулологических нарушений при COVID-19, формируют предпосылки для максимально возможной персонализации терапии, снижения частоты и тяжести осложнений инфекции.
Ключевые слова: COVID-19, коагулопатия, факторы свертывания крови, патогенез острого респираторного синдрома
Контакт: Петрушкина Надежда Петровна: 25ppnn@mail.ru
COAGULOPATHY AS A PATHOGENESIC LINK IN THE DEVELOPMENT OF COMPLICATIONS WITH COVID-19 (SHORT REVIEW)
Simonova N. A. 1, Petrushkina N. P. 2
1 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
2 The Urals State University of Physical Culture, Chelyabinsk, Russia
Abstract
Introduction. The SARS-CoV-2 virus can cause multiple lesions of organs and body systems and coagulopathy.
Aim. The article reviews publications that describe coagulation factors and discuss the mechanisms of thrombosis in COVID-19.
Materials and Methods. The literature review was formed on the date basis of full-text sources presented in the PubMed, eLibrary databases in 2020-2022.
Results. In the respiratory syndrome that develops with COVID-19, the combination of viral infection and mechanical ventilation leads to endothelial damage, activation and aggregation of platelets with the formation of a thrombus in the lungs and concomitant consumption ofplatelets. While lung tissue may be the site of release ofplatelets from megakaryocytes, disturbances in pulmonary capillary blood flow may be associated with increased consumption and reduced production ofplatelets.
Conclusion. Studies aimed at deciphering the pathophysiological mechanisms of coagulation pathology in COVID-19 form the prerequisites for the maximum possible personalization of therapy, reducing the frequency and severity of infection complications.
Keywords: COVID-19, coagulopathy, coagulation factors, pathogenesis of acute respiratory syndrome
Contact: Nadezhda Petrushkina: 25ppnn@mail.ru Сведения об авторах
Симонова Надежда Александровна, врач клинической лабораторной диагностики, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а. SPIN-код: 1097-1614, ORCID-iD: 0000-0002-2838-4478
Петрушкина Надежда Петровна, д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой физиологии ФГБОУ ВО «УралГУФК», 454091, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Орджоникидзе, 1. SPIN-код: 6413-1477, ORCID-iD: 0000-0002-0830-0206
Information about authors
Nadezhda A. Simonova, doctor of clinical and laboratory diagnostics, SAIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia.
Nadezhda P. Petrushkina, MD M.S., professor, head of the Department of Physiology, UralSUPC, 1, Ordzhonikidze str., Chelyabinsk, 454091, Russia.
Для цитирования: Симонова Н. А., Петрушкина Н. П. Коагулопатия как звено патогенеза развития осложнений при COVID-19 (краткий обзор). Педиатрический вестник Южного Урала 2022;(2):62-68. DOI: 10.34710/Chel.2022.30.78.007
For citation: Simonova N. A., Petrushkina N. P. Coagulopathy as a pathogenesic link in the development of complications with COVID-19 (short review). Pediatric Bulletin of the South Ural 2022;(2):62-68. (In Russ.) DOI: 10.34710/Chel.2022.30.78.007
Актуальность. Пандемия COVID-19 выявила болевые точки децентрализованных систем здравоохранения в глобальном мире и провал в научном системном анализе старых и новых инфекций. Восемнадцать лет назад тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) оказался недооцененным, и этио-патогенетические научные исследования, проведенные в мире, не были использованы для разработки эффективных средств лечения и профилактики заболевания [1].
Одно из наиболее опасных проявлений COVID-19 — заболевания, вызываемого коронавирусом SARS-CoV-2, — спонтанное образование тромбов в микрососудах легких, что вызывает гипоксию и усиление воспалительных процессов. В наиболее тяжелых случаях развивается ДВС-синдром, приводящий к множественным кровоизлияниям. Механизмы нарушений системы гемостаза при COVID-19 в настоящее время активно изучаются [2]. Применение антикоагулянтов в лечении и профилактике тромбозов играет ключевую роль в ведении пациентов с COVID-19 [3]. Когда впервые были описаны первые случаи заболевания, стало очевидным, что симптомы, связанные с COVID-19, не ограничиваются дыхательными путями. Вирус способен вызывать множественные системные воспалительные реакции и коагулопатию.
Целью настоящего обзора литературы является анализ данных об основных патогенетических механизмах развития тром-боэмболических проявлений у пациентов с COVID-19.
Материалы и методы. Обзор литературы сформирован на основании полнотекстовых источников, представленных в базах PubMed, eLibrary в 2020-2022 гг.
Результаты. С помощью S-белка SARS-CoV-2 прикрепляется к рецептору АПФ-2 альвеолоцитов II типа на поверхности клетки-хозяина, чтобы проникнуть в клетку. В ходе иммунного ответа клетки продуцируют цитокины, вызывающие интерсти-
циальное воспаление, повреждение эндотелия сосудов и активацию коагуляции [4]. С патогенетической точки зрения основным пусковым механизмом, в том числе нарушений коагуляции, является цитокиновый шторм и уклонение возбудителя от клеточного иммунного ответа, который является реакцией крови на внедрение патологического биологического агента — коронавируса — с повышением количества нейтрофилов. Нейтрофилы являются важным компонентом этой патогенетической цепочки [5].
Тяжесть поражения легких коррелирует со степенью легочной инфильтрации ней-трофилами и макрофагами и с большим количеством нейтрофилов и моноцитов в периферической крови. Эти клетки способны мигрировать в экстравазальное пространство. В связи с тем, что нейтрофилы являются основным источником цитокинов и хе-мокинов, развитие цитокинового шторма может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, который в большинстве случаев является основной причиной летальных исходов при COVID-19 [6].
Моноциты и поврежденные цитокинами эндотелиоциты выделяют в большом количестве тканевой фактор, образуется тромбин, снижается активность фибринолиза, что в итоге приводит к тромбозам альвеолярных капилляров [7]. У пациентов может возникать гиперфибриногенемия, связанная с острофазовой реакцией организма. Гипоксия, выявляемая у пациентов с тяжелой формой COVID-19, может способствовать развитию тромбообразования не только путем увеличения вязкости крови, но и через пути передачи сигналов индуцируемым гипоксией фактором [8].
При тяжелом респираторном синдроме сочетание вирусной инфекции и ИВЛ приводит к поражению эндотелия, активации и агрегации тромбоцитов с формированием тромба в легких и сопутствующему потреблению тромбоцитов. В связи с тем, что легочная ткань может быть местом высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов,
нарушения в капиллярном легочном кровотоке могут быть ассоциированы с повышенным потреблением и сниженной продукцией тромбоцитов. Коронавирус может проникать непосредственно в красный костный мозг, нарушать процессы гемопоэза и запускать аутоиммунные реакции. В итоге в периферической крови пациентов может наблюдаться тромбоцитопения [9].
Нарушение регуляции фибринолиза в альвеолах урокиназным активатором плаз-миногена, который высвобождается из альвеолярных макрофагов, приводит к повышению содержания D-димера в плазме крови, что способствует развитию интерстициаль-ной пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома и летальному исходу при ко-ронавирусной инфекции [10].
Повреждение эндотелиальных клеток ведет к массивному высвобождению активатора плазминогена и подавляет систему протеина С. Со временем прокоагуляционная активность приводит к образованию фибрина, повышению концентрации фибриногена крови, активации тромбоцитов. Вследствие повреждения эндотелиальных клеток из них высвобождаются фактор Виллебранда и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, что усиливает образование тромбов в легочных капиллярах. Концентрация антигена фактора Виллебранда превышает таковую у здоровых лиц более чем в 5 раз, активность фактора свертывания VIII как белка острой фазы также повышается в плазме крови в 3 раза по сравнению со здоровыми лицами [11].
Еще один механизм вовлечения гемостаза в патогенез COVID-19 — это выработка антифосфолипидных антител. С одной стороны, у пациентов определяется увеличение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а с другой — течение заболевания осложняется тромбозами [12].
Рассмотрим основные показатели гемостаза при коагулопатии при COVID-19 в порядке убывания прогностической значимости.
Плазменная концентрация D-димера. Уровень D-димера является одним из показателей, используемых у пациентов для выявления тромбоза. Исследования показали
увеличение концентрации D-димера и фибриногена на ранних стадиях заболевания COVID-19. Кроме того, основные заболевания, такие как диабет, рак, инсульт и беременность, могут вызывать повышение уровня D-димера у пациентов с COVID-19 [13]. Измерение уровня D-димера и параметров коагуляции на ранней стадии заболевания также может быть полезным для контроля и лечения заболевания COVID-19. Степень повышения концентрации D-димера в крови отражает тяжесть состояния больных. Исследования показали, что повышенная концентрация D-димера в плазме больных COVID-19 является предиктором летального исхода: у умерших средняя концентрация D-димера составила 2,12 мкг/мл (межквартильный интервал — 0,77-5,27 мкг/мл), в то время как у выживших — 0,61 мкг/мл (межквартильный интервал — 0,35-1,29 мкг/мл) (р < 0,001) при нормальных значениях до 0,50 мкг/мл [14]. Было установлено, что повышенная плазменная концентрация D-димера является фактором риска развития ОРДС.
Активированное частичное тромбопла-стиновое время. Этот показатель мало изменяется при COVID-19. Однако увеличение показателя АЧТВ у пациентов с COVID-19, как уже упоминалось выше, может быть вызвано наличием волчаночного антикоагулянта [15].
Протромбиновое время. Увеличение показателя протромбинового времени нехарактерно для COVID-19. В то же время при COVID-19 увеличение показателя протромбинового времени ассоциируется с тяжестью состояния. Увеличение показателя протромбинового времени является фактором риска развития ОРДС [16].
Плазменная концентрация фибриногена. При COVID-19 чаще встречается гиперфи-бриногенемия, что можно объяснить тем, что фибриноген является «острофазовым белком», концентрация которого повышается при воспалении.
Антитромбин III. Для COVID-19 нехарактерно уменьшение плазменной активности антитромбина III, и у большинства пациентов она остается в пределах референсных значений или снижается незначительно [13]. Некоторые авторы указывают на снижение
активности антитромбина III у умерших по сравнению с выжившими. Это может быть объяснено не только его потреблением при инфекционном процессе, но и проводимой гепаринотерапией, которая приводит к истощению антитромбина III [17].
Фактор свертывания крови VIII. Он является «острофазовым белком», поэтому его концентрация в плазме крови повышена у большинства пациентов с COVID-19 по сравнению с нормой в 3-4 раза [18].
Фактор Виллебранда. Концентрация антигена фактора Виллебранда повышена у большинства пациентов с COVID-19 в 4-6 раз по сравнению с нормой [19], что отражает тяжесть повреждения эндотелиоцитов, вследствие которого он и выделяется.
Тромбоциты. Для COVID-19 характерна умеренная тромбоцитопения в начале заболевания. Тромбоцитопения при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, менее выражена, чем при пневмониях другой этиологии [20]. Механизм влияния на функциональность и количество тромбоцитов представляется достаточно противоречивым. С одной стороны, существуют предположения, что тромбоциты могут выступать непосредственным «контейнером» для вируса, распространяя его по организму. С другой стороны, наличие вирусной РНК в тромбоцитах было продемонстрировано только в одном исследовании, тогда как другие авторы получили обратный результат. Еще одним механизмом непосредственного воздействия вируса на тромбоциты является его проникновение в мегакариоциты и последующее нарушение тромбоцитопоэза. Тем не менее в 3 из 4 опубликованных на настоящий момент работ показано, что тромбоциты пациентов с SARS-CoV-2 находятся в активированном состоянии (так называемая подактива-ция тромбоцитов). Это явление может быть вызвано как прямым влиянием вируса, так и влиянием на функции тромбоцитов идущего в легких процесса [21].
Таким образом, у всех пациентов с COVID-19 для прогнозирования течения
заболевания целесообразно измерять плазменные концентрации D-димера, протром-биновое время и количество тромбоцитов, плазменную концентрацию фибриногена (показатели расположены в порядке убывания прогностической значимости) [22].
Основной терапией коагулопатии при COVID-19 является лечение низкомолекулярными гепаринами [23]. Имеется целый ряд «точек приложения» гепарина. Помимо того, что гепарин является антикоагулянтом, в легких он снижает воспаление и тромбо-образование, выраженность ОРДС, улучшает оксигенацию; в сердце уменьшает образование тромбов в коронарных артериях и полостях сердца, выраженность миокардиопа-тии и кардиальной дисфункции вследствие ишемической гипоксии субэндотелиального слоя; в остальных органах также уменьшает выраженность микрососудистой ишемии, полиорганной дисфункции, выраженность отека и капиллярной утечки. Гепарин, являясь анионом, связывает протеины и ингибирует тем самым присоединение вируса [24].
Для предотвращения опасных осложнений рассматривается включение в протокол лечения препаратов, разжижающих кровь и предотвращающих появление новых тромбов. Схемы лечения и профилактики COVID-19, в том числе нетрадиционными методами [25-27], многократно представлены в литературе. Интенсивный контроль тромбообразования необходим для улучшения исхода этого опасного инфекционного заболевания [28].
Заключение. Впервые в истории человечество столкнулось с респираторной инфекцией, в патогенезе которой столь существенную роль играют нарушения свертывающей системы, как плазменного, так и тромбоци-тарного звена. Исследования, направленные на расшифровку патофизиологических механизмов коагулологических нарушений при COVID-19, формируют предпосылки для максимально возможной персонализа-ции терапии, снижения частоты и тяжести осложнений инфекции.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Румянцев А. Г. Коронавирусная инфекция COVID-19. Научные вызовы и возможные пути лечения и профилактики заболевания. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(3):47-53. DOI: 10.21682/2311-1267-2020-7 -3-47-53
[Rumyantsev A. G. Coronavirus infection COVID-19. Scientific challenges and possible ways to treat and prevent the disease. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(3):47-53. (In Russ.)]
2. Zhao Y., Zhao Z., Wang Y. et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the receptor of SARS-CoV-2. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020;202(5):756-759. DOI: 10.1164/rccm.202001 -0179LE
3. Billett H. H., Reyes-Gil M., Szymanski J., Ike-mura K., Stahl L. R., Lo Y., Rahman S., Gonzalez-Lugo J. D., Kushnir M., Barouqa M., Golestaneh L., Bellin E. Anticoagulation in COVID-19: Effect of Enoxaparin, Heparin, and Apixaban on Mortality. Thromb. Haemost. 2020;120(12):1691-1699. DOI: 10.1055/s-0040-1720978
4. Mohamadian M., Chiti H., Shoghli A., Biglari S., Parsamanesh N., Esmaeilzadeh A. COVID-19: Virology, biology and novel laboratory diagnosis. J. Gene Med. 2021;23(2):e3303. DOI: 10.1002/jgm.3303
5. Ramos-Peñafiel C. O., Santos-González B., Flores-López E. N. et al. Usefulness of the neu-trophil-to-lymphocyte, monocyte-to-lymphocyte and lymphocyte-to-platelet ratios for the prognosis of COVID-19-associated complications. Gac. Med. Mex. 2020;156(5):405-411. DOI: 10.24875/GMM .M20000428
6. Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020;180(7):934. DOI: 10.1001/jamainternmed .2020.0994
7. Knight J. S., Caricchio R., Casanova J. L., Combes A. J., Diamond B., Fox S. E., Hanauer D. A., James J. A., Kanthi Y., Ladd V., Mehta P., Ring A. M., Sanz I., Selmi C., Tracy R. P., Utz P. J., Wagner C. A., Wang J. Y., McCune W. J. The intersection of COVID-19 and autoimmunity. J. Clin. Invest. 2021;131(24):e154886. DOI: 10.1172/JCI154886
8. Marongiu F., Grandone E., Barcellona D. Pulmonary thrombosis in 2019-nCoV pneumonia? J. Tromb. Haemost. 2020;18(6):1511-1513. DOI: 10.1111/jth.14818
9. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2020;18(5):1094-1099. DOI: 10.1111/jth.14817
10. Lippi G., Plebani M., Henry B. M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta 2020;506:145-148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022
11. Varga Z., Flammer A. J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020;395(10234):1417-1418. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)30937-5
12. Panigada M., Bottino N., Tagliabue P. et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit. A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J. Thromb. Haemost. 2020;18(7):1738-1742. DOI: 10.1111/ jth.14850
13. Rostami M., Mansouritorghabeh H. D-dimer level in COVID-19 infection: a systematic review. Expert Rev. Hematol. 2020;13(11):1265-1275. DOI: 10.1080/17474086.2020.1831383
14. Tang N., Li D., Wang X. et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020;18(4):844-847. DOI: 10.1111/jth.14768
15. Asakura H., Ogawa H. COVID-19-associat-ed coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Int. J. Hematol. 2021;113(1):45-57. DOI: 10.1007/s12185-020-03029-y
16. Zhang Y., Xiao M., Shulan Zhang S. et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020;38(1):1-3. DOI: 10.1056/nejmc 2007575
17. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020;46(6):1089-1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x
18. Bomhof G., Mutsaers P. G. N. J., Leebeek F. W. G., Te Boekhorst P. A. W., Hofland J., Croles F. N., Jansen A. J. G. COVID-19-associ-ated immune thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2020;190(2):e61-e64. DOI: 10.1111/bjh.16850
19. Ан О. И., Мартьянов А. А., Степанян М. Г., Болдова А. Е., Румянцев С. А., Пантелеев М. А., Атауллаханов Ф. И., Румянцев А. Г., Свешникова А. Н. Тромбоциты при COVID-19: «случайные прохожие» или соучастники? Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
2021;20(1):184—191. DOI: 10.24287/1726-1708-20 21-20-1-184-191
[An O. I., Martyanov A. A., Stepanyan M. G., Boldova A. E., Rumyantsev S. A., Panteleev M. A., Ataullakhanov F. I., Rumyantsev A. G., Sveshniko-va A. N. Platelets in COVID-19: «innocent by-stand-ers» or active participants? Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2021;20(1):184-191. (In Russ.)]
20. Terpos E., Ntanasis-Stathopoulos I., Ela-lamy I., Kastritis E., Sergentanis T. N., Poli-tou M., Psaltopoulou T., Gerotziafas G., Dimopou-los M. A. Hematological findings and complications of COVID-19. Am. J. Hematol. 2020;95(7):834-847. DOI: 10.1002/ajh.25829
21. Yin S., Huang M., Li D., Tang N. Difference of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV2. J. Thromb. Thrombolysis 2021;51(4):1107-1110. DOI: 10.1007/s11239-020-02105-8
22. Галстян Г. М. Коагулопатия при COVID-19. Пульмонология 2020;30(5):645-657. DOI: 10.180 93/0869-0189-2020-30-5-645-657
[Galstyan G. M. Coagulopathy in COVID-19. Pulmonologiya 2020;30(5):645-657. (In Russ.)]
23. Thachil J., Tang N., Gando S. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020;18(5):1023-1026. DOI: 10.1111/jth.14810
24. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020;18(5):1020-1022. DOI: 10.1111/jth.14821
25. Петрушкина Н. П., Симонова Н. А., Ко-ломиец О. И., Жуковская Е. В. COVID-19: подходы к патогенетическому обоснованию выбора средств профилактики, лечения и реабилитации. Научно-спортивный вестник Урала и Сибири 2020;(4(28)):26-35.
[Petrushkina N. P., Simonova N. A., Kolo-miets O. I., Zhukovskaya E. V. COVID-19: approaches to pathogenetic justification of the choice methods to prevention, treatment and rehabilitation. Ural and Siberia Bulletin of Sports Science 2020;(4(28)):26-35. (In Russ.)]
26. Simonova N. A., Komleva E. V., Petrushki-na N. A. Possibilities of plant immunomodulators in COVID-19 prevention. In book: Physiological support of the training process and physical culture lessons. 2021:223-224.
27. Simonova N. A. Komleva E. V., Petrush-kina N. A. The use of plant immunomodulators in COVID-19 prevention (pathogenetic justification). In book: Sport and physicals culture lessons physiological support problems and prospects. 2021:331-337.
28. Iba T., Connors J. M., Levy J. H. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm. Res. 2020;69(12):1181-1189. DOI: 10.10 07/s00011-020-01401-6
