CC BY
146
Коагулопатия и повторные ишемические нарушения мозгового кровообращения
М.А. Домашенко, М.М. Танашян, Б.А. Кистенев, В.Г. Ионова, З.А. Суслина
Одним из центральных, универсальных звеньев патофизиологии ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК), независимо от причин и механизмов их развития, является дисрегуляция гемостаза, в основе которой лежат повышение свертывающих и депрессия противо-свертывающих и фибринолитических свойств крови, уменьшение атромбо-генного резерва сосудистой стенки, существенное ухудшение гемореоло-гических свойств, а также нарушение реактивности клеток крови и эндотелия [1, 2]. В определенных ситуациях, особенно у пациентов молодого возраста, гемостатическая активация с изменением реологических свойств крови и эндотелиальной дисфункцией сосудистой стенки, вплоть до развития тромбоза, приобретают самостоятельное значение. Данный механизм развития ишемических НМК получил название гемореологической микроокклюзии. При таком подтипе ин-
ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва. Максим Алексеевич Домашенко - аспирант.
Маринэ Мовсесовна Танашян -
докт. мед. наук, ведущий науч. сотр. отделения острых нарушений мозгового кровообращения с палатами интенсивной терапии, ученый секретарь института.
Борис Алексеевич Кистенев -
канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. отделения острых нарушений мозгового кровообращения с палатами интенсивной терапии.
Виктория Григорьевна Ионова -докт. мед. наук, профессор, заведующая лабораторией гемореологии и гемостаза.
Зинаида Александровна Суслина - член-корр. РАМН, директор института.
сульта на фоне выраженных нарушений реологических характеристик крови (повышенные показатели гематокрита, фибриногена, агрегации тромбоцитов и эритроцитов, вязкости крови и др.) происходит обратимая или необратимая окклюзия микроцирку-ляторного русла с формированием очаговой ишемии.
Как известно, в норме система свертывания крови функционирует весьма сбалансированно, с постоянной синхронно-реципрокной активацией и инактивацией процессов гемостаза [1, 4]. Сосудисто-тромбоцитар-ный гемостаз представлен адгезией тромбоцитов к поврежденным участкам эндотелия, активацией тромбоцитов и их агрегацией с формированием первичного (тромбоцитарного) тромба. Дальнейшее образование фибринового тромба выглядит как цепь последовательных реакций. Главным заключительным этапом плазменного гемостаза является образование фиб-
рина из фибриногена: от фибриногена под воздействием тромбина отщепляются фрагменты - фибрин-мономеры, сборка которых на поверхности эритроцитов и тромбоцитов приводит к образованию сетчатой структуры - фиб-рин-полимерных комплексов. Под действием фактора XI Па происходит уплотнение и консолидация фибринового тромба (рис. 1).
Активация тромбина осуществляется в так называемом протромби-назном комплексе под воздействием активированного фактора X. Протром-биназа активируется при участии фосфолипидов, ионов кальция и активированного фактора V двумя путями -внешним и внутренним. Активация системы по внешнему пути происходит при поступлении в кровь тканевого тромбопластина и соединении его с фактором VII и ионами кальция. Пусковым элементом внутреннего пути является активация XII фактора свертывания крови при контакте с субэндоте-
с^ротромбйн^—-—►(^Тромбин^'
\
<^ФІ^риногеїї^> ■
С^Фибрин^)
Рис. 1. Упрощенная схема системы гемостаза (по Horne М., 2002).
лием или чужеродной поверхностью. Активированный фактор XII запускает каскад протеолитических реакций, происходящих с участием ионов кальция и фосфолипидов. Конечными этапами этого пути являются: 1) образование комплекса теназы, включающего активные факторы VIII и IX и превращающего неактивный фактор X в активированный; 2) формирование протромбиназного комплекса.
Система свертывания крови регулируется и контролируется системой антикоагулянтов: комплекс гепа-
рин-антитромбин III инактивирует активированные факторы свертывания еще до начала их воздействия. Другими физиологическими антикоагулянтами являются протеины С и Э, которые активируются тромбином. Комплекс этих протеинов инактивирует активные факторы V и VIII.
Активация еще одной неотъемлемой составляющей системы гемостаза в широком смысле - ее фибриноли-тической системы - приводит в итоге к переходу неактивного плазминогена в активный плазмин, который и осуществляет расщепление образовавшегося фибрина.
В норме существует баланс активации свертывающей, противосвер-тывающей и фибринолитической систем, поддерживающих кровь в жидком состоянии. Дефицит тех или иных факторов свертывания ведет к развитию кровоточивости вплоть до неостанав-ливаемых кровотечений. Избыточное же их содержание, а также дефекты противосвертывающих механизмов приводят к повышению свертывающих характеристик крови и формированию состояний, известных как тром-бофилии.
Тромбофилии - это наследственные или приобретенные сдвиги в системе гемостаза, которые создают высокий риск развития и рецидивирова-ния тромбоэмболий, ишемий и инфарктов различных органов, в том числе у лиц сравнительно молодого возраста. Нозологическая характеристика тромбофилий чрезвычайно важна, поскольку у этих больных общепринятые антитромботические препа-
раты оказываются зачастую неэффективными и требуется специфическая заместительная терапия.
В последние годы принято выделять 8 групп тромбофилических состояний [1].
1. Тромбофилии, обусловленные нарушениями сосудисто-тромбоци-тарного гемостаза (тромбоцитозы; формы, связанные с повышенной ад-гезивностью и агрегацией тромбоцитов; формы, связанные с гиперпродукцией фактора фон Виллебранда (ффВ); формы, связанные со снижением антиагрегантного потенциала плазмы).
2. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов (дефицит антитромбина III, протеинов С, Э, тромбомодулина, ингибитора внешнего пути активации свертывания крови, избыток ингибитора протеина С).
3. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови и фибриноли-за (аномалия фактора V [Лейден] - резистентность к активированному протеину С, аномалии протромбина, тромбогенные дисфибриногенемии, дефицит или аномалии плазминогена, дефицит и нарушение высвобождения тканевого активатора плазминогена либо высокий уровень его ингибиторов, дефицит фактора XII).
4. Формы, связанные с повышением уровня и недостаточной инактивацией факторов свертывания крови (гиперфибриногенемия, повышение уровня фактора VIII, повышение уровня и активации комплекса “тканевой фактор-фактор VII—фактор Х-каль-ций”).
5. Аутоиммунные и инфекционноиммунные тромбофилии (антифосфо-липидный синдром, болезнь Бехчета, иммунные тромбоваскулиты).
6. Паранеопластические тромбо-филические состояния.
7. Метаболические тромбофилии с комплексом нарушений в различных звеньях системы гемостаза (сахарный диабет, гиперлипидемии, гипергомо-цистеинемия, гиперурикемия).
8. Ятрогенныетромбофилии.
Следует отметить, что большинство из перечисленных форм носят генетически обусловленный характер. В представляемом ниже клиническом наблюдении у молодого больного с ишемическим инсультом имеет место сочетанная форма тромбофилии, обусловленная повышением уровня плазменных факторов свертывания VIII и V, а также метаболическими нарушениями системы гемостаза, связанными с гипергомоцистеинемией.
Больной Ч.А., 30 лет, находился в НИИ неврологии РАМН с 19 января по 7 февраля 2005 г.
Жалоб при поступлении активно не предъявлял.
Анамнез заболевания. Считает себя больным с 8 февраля 2004 г., когда днем внезапно возникли головокружение, шаткость при ходьбе, рвота. Был госпитализирован в городскую больницу с диагнозом: острое НМК (ОНМК) по ишемическому типу в вер-тебрально-базилярной системе. При КТ-исследовании выявлен очаг пониженной плотности в правом полушарии мозжечка. На фоне сосудисто-метабо-лической терапии состояние больного значительно улучшилось: указанные симптомы полностью регрессировали. В апреле 2004 г. остро возникли онемение и слабость в левых руке и ноге, асимметрия лица. Лечился амбулаторно, с полным восстановлением нарушенных функций в течение нескольких дней. В июне 2004 г. вновь остро развились нарушения речи (испытывал трудности в подборе слов) и письма. Госпитализирован в неврологическое отделение городской больницы с диагнозом: повторное ОНМКпо ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии. На фоне проведенной сосудисто-метаболической терапии значительно улучшилась речь, остались лишь некоторые трудности в написании сложных грамматических конструкций.
Пациент предварительно был обследован в амбулаторных условиях: при проведении дуплексного сканирования и транскраниального дуплексного сканирования значимых структурных изменений в магистраль-
JKw! i
Я ! IU1 L iae
J___I______I_____I___|_|____I__I
-+LV .41 I J JJ .1
Рис. 2. МРТ головного мозга обследованного больного (объяснения в тексте).
ных артериях головы и артериях основания мозга выявлено не было; при эмболодетекции методом транскраниального допплеровского монито-
Рис. 3. МР-ангиография (объяснения в тексте).
ринга выявлены односторонние мик-роэмболические сигналы в левой средней мозговой артерии. Эхокардиографическое обследование выявило пролапс митрального клапана с незначительным изменением створок.
При гематологическом исследовании уровни антитромбина III, протеинов С и Э, волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину были в пределах нормы.
Для уточнения генеза повторных ишемических НМК и тактики лечения больной был госпитализирован в НИИ неврологии РАМН.
При поступлении: состояние
удовлетворительное. Пульс 76 ударов в минуту, ритмичный, артериальное давление - 130/80 мм рт ст.; тоны сердца ритмичные. По внутренним органам при общем физикальном обследовании - без существенных изменений.
Неврологический статус. Сознание ясное, менингеальных симптомов
нет. Со стороны черепной иннервации какой-либо патологической симптоматики не выявлено. Объем движений в конечностях полный, мышечная сила удовлетворительная. Сухожильные и надкостничные рефлексы живые, симметричные; патологических рефлексов нет. Тонус мышц не изменен. Ко-ординаторные пробы выполняет удовлетворительно; в пробе Ромберга устойчив, походка не изменена. Расстройств чувствительности, тазовых функций не выявлено.
МРТ головного мозга (от 25 января 2005 г.) (рис. 2). В сером веществе лобной доли левого полушария большого мозга и в корковых отделах правого полушария мозжечка выявляются очаги с четкими неровными контурами повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме Т2, пониженной - в режиме Т1. Желудочковая система обычных формы и размеров. Слабо расширено субарахноидальное пространство левого полушария большого мозга, остальные отделы лик-воросодержащего пространства в пределах возрастной нормы. Заключение: MPT-данные соответствуют постинфарктным изменениям в левом полушарии большого мозга и в правом полушарии мозжечка.
МРТ в режиме ангиографии: отмечается отхождение левой задней мозговой артерии от левой внутренней сонной артерии (задняя трифур-кация) (рис. 3).
ЭКГ: ритм синусовый, 77 ударов в минуту, нормальное положение электрической оси сердца. Эхокардиогра-фия: пролапс митрального клапана 1 -й степени с признаками фиброзных изменений створок.
Дуплексное сканирование магистральных артерий головы. Структурных и гемодинамически значимых изменений в сонных и позвоночных артериях не выявлено. Асимметрия кровотока по позвоночным артериям около 50% с преобладанием слева, обусловленная разницей диаметров (правая 2,4 мм, левая 3,3 мм). Показатели линейной скорости кровотока по левой позвоночной артерии увеличены, по правой позвоночной
артерии - ближе к нижней границе нормы.
Транскраниальная допплерография с детекцией микроэмболи-ческих сигналов: микроэмболичес-ких сигналов в течение 30 мин мониторинга кровотока по средним мозговым артериям не выявлено.
Компьютерная томография органов брюшной полости и забрю-шинного пространства: признаки слабо выраженной гепатомегалии, других изменений нет.
ЭЭГ: умеренные диффузные изменения с признаками дисфункции срединных структур в виде усиления диффузной низкоамплитудной медленной активности. Отмечается увеличение частоты основного коркового ритма по задним отделам. Легкие признаки ирритации коры в теменно-зад-невисочных отделах правого полушария, без отчетливой очаговой медленной активности.
Больной консультирован офтальмологом, отоневрологом,терапевтом (существенной патологии не выявлено).
Стандартные общеклинические и биохимические показатели крови и мочи - в пределах нормальных значений.
Уровень антител к кардиолипи-
ну (1дС и 1дМ) - в норме (исключение антифосфолипидного синдрома).
Агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина - 28% (норма 40 ± ± 3%), под влиянием АДФ - 21 % (норма 43 ± 3%); вязкость крови: 210 с-1 -4,2 сПз (норма 3,6 ± 6,2 сПз), 10 с 1 — 7,9 сПз (норма 6,5 ± 8,3 сПз).
Коагулограмма: фибриноген
3,482 г/л, фибринолитическая активность - 28%, индекс фибринолиза -1,3, протромбин - 79,4%, время свертывания по Ли-Уайту - 608 с, ретракция кровяного сгустка - 37%, гемато-крит - 48%, Б-фибриноген +, этаноло-вый и протаминсульфатный тесты -отрицательные, МНО - 1,035, Д-ди-мер - 199,5 нг/л, протеин С - 126,3%, протеин Э - 98,0%, фактор XII свертывания крови - 71,4%, плазминоген -92,3%, фактор фон Виллебранда -106,0%. Таким образом, при анализе
коагулограммы больного значимых отклонений от нормальных показателей не выявлено.
Фактор VIII свертывания крови -238% (норма: 50-200%).
Фактор V свертывания крови -свыше 200% (норма: 50-150%).
Резистентность фактора V к активированному протеину С -0,936 NR (норма: 0,9-1,2).
Уровень гомоцистеина в плазме крови - 31,1 мг/л (норма: 8-10 мг/л).
В представленном случае острое возникновение неврологической симптоматики у больного при отсутствии анамнестических сведений о травме либо инфекционном процессе, а также типичная для инфарктов мозга MPT-картина подтвердили развитие у больного повторных ОНМК ишемического характера в различных сосудистых бассейнах. Но если диагностика самого заболевания не представляла значительных трудностей, то вопрос о его генезе у 30-летнего пациента потребовал весьма тщательного изучения. Так, проведенное обследование показало отсутствие у пациента признаков атеросклеротического или иного поражения магистральных артерий головы, грубой кардиальной патологии и артериальной гипертонии. Вместе с тем при детальном диагностическом скрининге были выявлены нарушения в системе гемостаза в виде: а) повышения уровня фактора VIII свертывания крови (антигемофиличе-ского фактора); б) повышения уровня фактора V свертывания крови; в) повышения уровня гомоцистеина (умеренной гипергомоцистеинемии). Такая комбинация протромботических факторов риска является достаточно типичной. Более того, повышение уровня перечисленных субстратов относительно нередко сочетается также с резистентностью факторов V и VIII к активированному протеину С и некоторыми другими состояниями; все это приводит к дисбалансу в системе свертывания крови и состоянию гиперкоагуляции.
Таким образом, есть все основания говорить о наличии у больного сложной коагулопатии, создающей
высокий риск внутрисосудистого тромбообразования, которое и стало причиной развития повторных ОНМК. Можно предположить, что непосредственным механизмом развития инфарктов мозга в данном случае стал тромбоз in situ интракраниальных артерий соответствующей локализации.
Изолированное повышение фактора V свертывания крови является установленным фактором риска преимущественно венозных тромбозов [7]. Что касается фактора VIII, то бытовавшее ранее мнение о его исключительной связи с развитием кровоточивости (дефицит фактора VIII - одна из причин гемофилии) было существенно дополнено работами, показавшими, что повышенная активность фактора VIII может считаться четким про-тромботическим фактором. Так, проведенное в 1980 г. проспективное исследование установило, что повышенное содержание фактора VIII является фактором риска развития артериального тромбоза [8]. Дальнейшие исследования подтвердили ассоциацию повышенного плазменного уровня фактора VIII с показателями смертности при ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваниях. Эксперименты на моделях с повреждением эндотелия внутренней сонной артерии у мышей и инфузией фактора VIII продемонстрировали прямую тромбогенную роль фактора VIII [11]. В 1995 г. повышение активности фактора VIII было обнаружено также у пациентов с венозными тромбозами [6], что подтвердилось рядом последующих работ [10]. Таким образом, установлено, что повышенный уровень фактора VIII является независимым, высокоспецифичным фактором риска тромботических состояний. Кроме того, было продемонстрировано, что повышение активности фактора VIII связано, главным образом, с его повышенным синтезом [12]. Повышение содержания фактора VIII происходит при обширной травме, инфекциях (прежде всего цитомегаловирусной), физических нагрузках и беременности. Следует подчеркнуть, что увеличение уровня фактора VIII - это предрас-
полагающий к тромбозу фактор, но не маркер остроты сосудистого события, и повышение данного фактора регистрируется на протяжении от 3 мес до 4 лет с момента развития сосудистой катастрофы [9].
Гипергомоцистеинемия как фактор риска ишемических инсультов широко освещена в литературе [12, 13]. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению эндотелия сосудистой стенки, запускает процессы раннего атерогенеза, формирует склонность к развитию венозных и артериальных тромбозов. Более того, гипергомоци-стеинемия приводит к угнетению синтеза тромбомодулина, без которого нарушается процесс активации тромбином протеинов С и Б, а следовательно, не происходит инактивация VIII и V факторов, что дополнительно приводит к повышению коагуляционных свойств крови.
Нельзя упускать из виду, что у больного выявлен пролапс митрального клапана 1-й степени с признаками фиброзных изменений створок клапана. Данная врожденная “малая” аномалия сердца сама по себе может служить причиной кардиогенной эмболии с развитием ОНМК по эмболическому типу [3]. В таком случае пусковым механизмом развития ОНМК могло послужить избыточное содержание прокоагулянтных факторов
свертывания, на фоне которого, возможно, произошло клапанное тром-бообразование с последующей кар-диоцеребральной эмболией. В пользу этого механизма свидетельствует выявленный на амбулаторном этапе факт регистрации микроэмболиче-ских сигналов в средней мозговой артерии.
Прогноз в данном случае напрямую зависит от эффективности профилактики повторных ОНМК с учетом их конкретного механизма развития. Специфической профилактики повышенного содержания фактора VIII и V в настоящее время не разработано. Снижение уровня гомоцистеина в крови напрямую связано с особенностями пищевого режима (необходимо поступление достаточного количества витаминов группы В), образом жизни (прежде всего, исключение курения), постоянным приемом корректоров ме-тионин-гомоцистеинового обмена -фолиевой кислоты. Учитывая также наличие пролапса митрального клапана и риск клапанного тромбообра-зования, целесообразным представляется постоянный прием тромбоци-тарных антиагрегантов.
Таким образом, представленное клиническое наблюдение иллюстрирует гетерогенность патогенетических механизмов ОНМК и, в частности, значимость изменений ряда факторов
системы гемостаза, взаимодеиствие которых может привести к развитию тромбофилического состояния и повторным ишемическим ОНМК. Внедрение современных, в том числе генетических, методов диагностики состояния системы гемостаза будет способствовать оптимизации лечения и профилактики ОНМК, особенно у лиц молодого возраста.
Список литературы
1. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М., 1998.
2. Суслина З.А. и др. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, анти-тромботическая терапия. М., 2005.
3. Фонякин А.В. и др. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте. СПб., 2005.
4. Horne M.C. // Consultative Hemostasis and Thrombosis. Philadelphia, 2002. P. 15.
5. Cattaneo M. // Thromb. Haemost. 1999. V. 81. P 165.
6. Koster T. et al. // Lancet. 1995. V. 345. P 152.
7. Lane D.A. et al. // Thromb. Haemost. 1996. V. 76. Р 651.
8. Meade T.W. et al. // Lancet. 1980. P 1050.
9. O’Donnell J. et al. // Thromb. Haemost. 2000. V. 83. P 10.
10. Rosendaal F.R. // Thromb. Haemost. 2000. V. 83. P 1.
11. Kawasaki T. et al. // Thromb. Haemost. 1999. V. 81. P 306.
12. Kraaijenhagen R.A. et al. // Thromb. Haemost. 2000. V. 83. P 5.
13. Rosen R. // Homocysteine in Health and Disease / Ed. by Carmel R., Jacobsen D.W. Cambridge, 2001. j
Книги издательства “АТМО
НМ4МЗ-*н«й
лг«№гнч|>пза и шырмваа
%
Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий
Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза - электронно-лучевой и мультиспи-ральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии. 144 с., ил.
Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
