CC BY
48
УДК 616.71-006.34-037:577.175.722 DOI: 10.20310/1810-0198-2016-21-1-182-188
КЛЮЧЕВЫЕ КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА БЕЗРЕЦИДИВНОЙ И ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ
© Ю.С. Тимофеев, И.В. Бабкина, И.В. Булычева, Ю.Н. Кузнецов, Ю.Н. Соловьев, М.Д. Алиев
Приведены данные исследования ключевых компонентов системы инсулиноподобного фактора роста (ИФР -I, ИФР-П, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3) в сыворотке крови больных злокачественными, пограничными и доброкачественными опухолями костей. Выявлена связь повышенных уровней ИФРЛ со снижением показателей безрецидивной и общей выживаемости больных саркомами костей. Показана связь высоких уровней ИФР -II с неблагоприятным прогнозом безрецидивной выживаемости, а также связь повышенных сывороточных концентраций ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 с низкой общей выживаемостью больных саркомами костей.
Ключевые слова: ИФРЛ; ИФР-П; ИФРСБ-1; ИФРСБ-3; опухоли костей; безрецидивная выживаемость; общая выживаемость.
Злокачественные опухоли костей - важная группа онкологических заболеваний, которая, несмотря на редкую распространенность, имеет большое клиническое и научное значение. Опухоли костей, такие как остеосаркома, часто выявляются в детском и юношеском возрасте, характеризуются трудностями ранней диагностики, агрессивным течением, резистентностью к проводимой терапии [1-2]. Прогноз при остеосарко-ме крайне неблагоприятен, даже при проведении лечения [3].
Несмотря на сложности получения материала из первичной опухоли кости, во всех случаях для подтверждения диагноза проводят неоднократные биопсии новообразования. В настоящее время перед исследователями стоят задачи поиска диагностических маркеров для оценки характера новообразования кости с помощью неинвазивных методов, выявление мишеней тар-гетной терапии и новых факторов прогноза. Одним из потенциально возможных маркеров в диагностике и биологической характеристике опухолей костей может стать система инсулиноподобных факторов роста (сис-тема-ИФР), которая включает: лиганды (инсулинопо-добные факторы роста I и II типа - ИФР4, ИФР-П), связывающие их белки в сыворотке крови (ИФРСБ), а также клеточные рецепторы [4]. Известно, что система-ИФР играет важную роль в костном метаболизме [5] и участвует в туморогенезе различных вариантов сарком костей [6]. Иммуногистохимические исследования указывают на связь повышенной экспресии ИФР4 и других компонентов системы-ИФР с развитием остео-саркомы [7-8], саркомы Юинга [9-10] и ряда других опухолей, включая хондросаркому, недифференцированную плеоморфную саркому, а также некоторых опухолей соединительной ткани [11]. Несмотря на достаточно показательные результаты иммуногистохими-ческих исследований при опухолях костей различных молекулярно-биологических маркеров, изучение сыво-
роточных уровней основных компонентов системы-ИФР у пациентов встречаются реже [12].
Цель настоящего исследования - анализ связи уровней инсулиноподобных факторов роста I и II типа (ИФР4, ИФР-П), а также ИФР-связывающих белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-3) в сыворотке крови больных первичными саркомами костей с показателями безрецидивной и общей выживаемости.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовали 113 больных злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиями костей в возрасте от 18 до 69 лет. В контрольной группе обследовали 49 практически здоровых людей соответствующего пола и возраста.
Клинико-рентгенологический диагноз у всех пациентов подтвержден данными морфологического исследования опухолей, согласно Международной гистологической классификации опухолей костей (ВОЗ, 2013). Группа больных новообразованиями костей была представлена 74 пациентами с гистологически верифицированными злокачественными опухолями (рис. 1): остео-саркома (25), хондросаркома (21), саркома Юинга (18), недифференцированная плеоморфная саркома (5), хор-дома (5); 14 пациентов - с пограничными опухолями (гигантоклеточная опухоль кости) и 25 пациентов с доброкачественными новообразованиями и опухолепо-добными поражениями костей: остеома (4), хондробла-стома (4), аневризмальная костная киста (3), энхондро-ма (3), костно-хрящевые экзостозы (3), доброкачественная фиброзная гистиоцитома (4), фиброзная диспла-зия (4).
Критерием отбора больных служило отсутствие проводимого противоопухолевого лечения на момент исследования. Далее пациенты с саркомами костей получали неоадьювантную и адьювантную химиотерапию, а также подвергались хирургическому удалению
опухоли. Больные остеосаркомой получали неоадь-вантную и адьювантную терапию по схемам АР (Док-сорубицин, Цисплатин), IE (Этопозид, Ифосфамид, Месна). Пациентам с саркомой Юинга главным образом назначали лечение по схемам VIDE (Доксоруби-цин, Этопозид, Холоксан, Месна, Винкристин), IE. При хондросаркоме пациенты получали полихимиотерапию с использованием следующих препаратов: Доксоруби-цин, Цисплатин, Циклофосфан, а также Адриабластин, Ифосфамид, Месна. Пациенты с пограничными и доброкачественными новообразованиями костей получали только хирургическое лечение.
За период наблюдения в течение 3 лет от начала специфического лечения у 45,1 % больных злокачественными и пограничными опухолями костей развились рецидивы (главным образом в виде отдаленных метастазов), а у 39,6 % пациентов со злокачественными опухолями костей наступила смерть от прогрессирова-ния основного заболевания. Диагностику отдаленных метастазов проводили на основании данных, полученных общепринятыми методами лучевой диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ).
Образцы крови забирали у больных утром натощак из кубитальной вены до начала специфического лечения, сыворотку крови получали по стандартной методике. Концентрацию ИФР-I, ИФР-II, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 определяли в сыворотке крови прямым им-муноферментным анализом с помощью реактивов компании Diagnostic System Laboratories, Inc. (США) в соответствии с инструкциями производителей. Измерения проводили на автоматическом анализаторе ВЕР-2000 (Siemens Helthcare, Германия). Статистическую обработку результатов биохимических исследований и клинических данных проводили в программе «Statistica 7.0» (StatSoft Inc.) с использованием параметрических и непараметрических методик. Анализ кривых выживаемости проводили методом Каплан-Мейер с использованием критерия Log-rank. Различия показателей в изучаемых группах считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Проанализированы уровни и пороговые значения ИФР-I, ИФР-II, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 в различных группах больных опухолями костей до начала специфического лечения и в контроле. Далее проводили анализ 1 -и 3-летней общей и безрецидивной выживаемости.
Согласно полученным данным, медиана ИФР-I в общей группе больных саркомами костей составила 244,5 нг/мл (интерквартильный интервал 179,7-308,3 нг/мл), а в группе пограничных опухолей 220,9 нг/мл (149,6-320,1 нг/мл), что достоверно превышает уровни маркерa, выявленные в контроле 142,3 нг/мл (125,5171,7 нг/мл). При пороговом значении ИФР-I, равном 243 нг/мл (диагностическая специфичность 93,6 %), наибольшую диагностическую чувствительность наблюдали среди больных остеосаркомой (64 %) и саркомой Юинга (72 %).
Оценку прогностического значения ИФР-I проводили с учетом его порогового уровня, рассчитанного по результатам определения этого показателя в контроле у практически здоровых людей. При анализе кривых безрецидивной выживаемости в группе злокачественных и пограничных опухолей костей выявлены достоверные различия (p = 0,016) между пациентами с
низкими (<243 нг/мл) и высокими уровнями ИФР-I (>243 нг/мл). Так, у больных со значениями ИФР-I выше порогового 1 -летняя безрецидивная выживаемость составила 66,2 %, 3-летняя - 43,1 %, в то время как у пациентов со значениями маркера ниже порогового уровня показатели 1- и 3-летней выживаемости были выше и составили, соответственно, 80,9 и 70,1 %. Медиана выживаемости при низких значениях ИФР-I составила 31,5 мес., а при высоких была значительно ниже и достигала только 14,5 мес. При анализе по гистологическим типам злокачественных опухолей костей повышенные уровни ИФР-I показали достоверную связь с низкой безрецидивной выживаемостью и меньшими медианами безрецидивной выживаемости при хондросаркоме (рис. 2) и тенденцию к различию медиан безрецидивной выживаемости при саркоме Юинга (табл. 1).
Аналогичную закономерность наблюдали при анализе общей выживаемости в группе больных злокачественными опухолями костей (рис. 3). Так, у пациентов с базальным уровнем ИФР-I выше порогового показатели выживаемости были достоверно (p = 0,03) ниже, в сравнении с больными, у которых выявлены низкие уровни данного маркера. Показатели 1- и 3-летней выживаемости при уровнях ИФР-I > 243 нг/мл составили 86,8 и 48,8 %, тогда как при низких уровнях ИФР-I эти показатели равнялись 93,9 и 73,7 % соответственно. Различие медиан общей выживаемости также было достоверно и составило 47 мес. при низких значениях ИФР-I, против 25 мес. - при высоких уровнях маркера. Обнаружено, что высокие значения ИФР-I достоверно связаны с меньшей медианой общей выживаемости у больных саркомой Юинга. При анализе кривых общей выживаемости в группе пациентов с хондросаркомой и саркомой Юинга различия в зависимости от уровня ИФР-1 в сыворотке крови носили характер тенденции (табл. 1).
Уровни ИФР-II также были повышены в группах больных злокачественными и пограничными опухолями костей и достигали, соответственно, 1917,8 (1674,22258,7) и 1892,6 (1793,0-1892,6) нг/мл, что достоверно превышало уровни маркера в контрольной группе и у пациентов с доброкачественными новообразованиями и опухолеподобными поражениями костей, медианы которых составляли, соответственно, 1452,2 (1337,11579,4) и 1487,8 (1340,7-1784,6) нг/мл. Нами определено пороговое значение ИФР-II, равное 1700 нг/мл, при котором диагностическая специфичность составила 88,8 %, а чувствительность - 75,0 % для выявления злокачественных новообразований костей. При этом у 90 % пациентов с хондросаркомой наблюдали значения маркера выше порогового. При анализе показателей безрецидивной и общей выживаемости при злокачественных и пограничных опухолях костей использовали пороговое значение ИФР-II, равное 1968 нг/мл. При сравнении кривых выживаемости с использованием критерия Log-rank не обнаружено достоверных различий, однако медианы безрецидивной выживаемости достоверно (p = 0,004) отличались между группами с высокими и низкими пороговыми значениями ИФР-II (13,0 мес. против 43,5 мес.).
Повышенные уровни ИФР-II продемонстрировали тенденцию к связи с менее благоприятными показателями безрецидивной выживаемости при остеосаркоме и саркоме Юинга. В свою очередь, повышенные значения ИФР-II имели достоверную связь с неблагоприят-
ным прогнозом общей выживаемости у больных остео-саркомой (табл. 1).
Обнаружено, что уровни ИФРСБ-1 у больных при злокачественных опухолях костей достоверно превышали его значения в контроле: 31,6 (21,6-41,4) против 16,6 (5,7-35,3) нг/мл соответственно. Выявлена связь уровней данного регуляторного белка со степенью злокачественности в группе хондросарком. Дальнейший анализ показал связь базальных уровней данного белка с показателями выживаемости пациентов с саркомами костей. Так, медиана безрецидивной выживаемости в группе с ИФРСБ-1 <31 нг/мл составила 30 мес., что было достоверно (р = 0,0018) выше, чем медиана в группе пациентов с высокими уровнями
ИФРСБ-1 (>31 нг/мл), которая равнялась 11 мес. Анализ кривых безрецидивной выживаемости в группе больных саркомами костей в зависимости от уровней ИФРСБ-1 показал тенденцию (р = 0,06) в различии показателей 1- и 3-летней выживаемости (ИФРСБ-1 > >31 нг/мл: 1-летняя - 60,0 %, 3-летняя - 40,7 %; ИФРСБ-1 < 31 нг/мл - соответственно 79,1 и 56,5 %). В то же время анализ кривых общей выживаемости показал достоверные различия в зависимости от базальных уровней ИФРСБ-1 (р = 0,04; рис. 4). При значениях ИФРСБ-1 выше порогового уровня показатели 1- и 3-летней выживаемости были ниже, чем у пациентов с низкими уровнями данного белка (соответственно 82,0 и 44,8 %, против 97,0 и 73,1 %).
Рис. 1. Наиболее частые гистологические варианты сарком костей, выявленные у обследованных нами больных (окраска гематоксилином-эозином, ув. х 200)
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных хондросарко-мой при различных уровнях ИФР-I
Рис. 3. Общая выживаемость больных злокачественными опухолями костей в зависимости от уровней ИФР-!
Таблица 1
Показатели безрецидивной и общей выживаемости больных злокачественными опухолями костей
Гистологический Во ИФР-1 ИФР-1 ИФР-11 ИФР-11 ИФРСБ-1 ИФРСБ-1 ИФРСБ-3 ИФРСБ-3
Показатель всей <243 >243 <1968 >1968 <31 >31 <5845 >5845
вариант группе нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл
ь т Остеосаркома (п = 25) 1-летняя (%) 70,2 64,7 73,3 75,0* 65,2* 70,0 68,0 76,9** 57 9**
с сом 3-летняя (%) 39,5 44,4 31,3 55,9* 19,5* 27,7 40 56,6** 11,6**
е а в Медиана (мес.) 19 22 16,5 26,5* 11* 23 12,5 23* 12,5*
ы Хондросаркома (п = 21) 1-летняя (%) 63,1 76,9** 33,3** 58,3 71,4 87,5 40,0 56,2 83,3
в яа 3-летняя (%) 48,9 64,3** 12,0** 46,4 45,3 51,4 30,0 39,7 55,5
н в и Медиана (мес.) 24 45** 3,5** 37,5 24 30* 6* 19 49
Саркома Юинга (п = 18) 1-летняя (%) 71,4 80,0 68,0 72,7 69,2 77 7** 64,7** 71,4 71,0
ц е р з 3-летняя (%) 52,0 52,5 44,3 52,5 41,5 66,6** 17 9** 55,4* 17,8*
е Б Медиана (мес.) 21 58* 12* 30* 12* 60** 12** 28,5* 11*
ь Остеосаркома 1-летняя (%) 95,9 94,1 93,7 95,6* 92,3* 95 92,5 96,2** 90,0**
ьт с (п = 25) 3-летняя ( %) 53,9 69,7* 42,6* 67,6* 38,3* 49,2 52,5 70,9** 23,3**
ом е Медиана (мес.) 29 42* 27* 36,5** 25** 22,5 30 36,5* 23*
а в Хондросаркома 1-летняя (%) 68,4 84,6 33,3 58,3 85,7 87,5* 50,0* 62,5 83,3
иж (п = 21) 3-летняя (%) 57,2 68,1* 18,8* 46,4 61,3 67,3* 35* 48,9 38,5
ы в Медиана (мес.) 35 40,5* 5,5* 38 25,5 42,5* 11,5* 15 49
яа ащ б бО Саркома Юинга 1-летняя (%) 95,0 90,0 96,1 95,5 92,8 94,4** 94,3** 96,4** 87,5**
(п = 19) 3-летняя (%) 58,9 64,8 47,4 60,2 45,5 78,4** 29,9** 68,1** 10,9**
Медиана (мес.) 42 58** 25** 49 27 60** 22** 53,5** 18**
Примечание: ** - различие достоверное р < 0,05; * - тенденция.
Высокие значения ИФРСБ-1 показали достоверную связь с неблагоприятным прогнозом безрецидивной выживаемости у больных саркомой Юинга и тенденцию к этой связи в группе больных хондросаркомой. Также повышение данного фактора выше порогового было характерно для пациентов с саркомой Юинга и хондросакромой с менее благоприятным прогнозом общей выживаемости (табл. 1).
Нами было показано, что ИФРСБ-3 достигал наиболее высоких значений при доброкачественных новообразованиях и опухолеподобных поражениях костей: 6031,1 (4948,4-7023,1) нг/мл, что достоверно превышало его уровень как в контрольной группе - 4084,2 (3487,6-47110,9) нг/мл, так и в группе больных злокачественными опухолями костей - 4976,8 (4329,85920,2) нг/мл. При пороговом значении ИФРСБ-3 в сыворотке крови, равном 5845 нг/мл (99 % диагностическая специфичность), у 52 % пациентов с доброкачественными новообразованиями и опухолеподобными поражениями костей уровни этого белка были повышенными. В свою очередь, повышенные уровни ИФРСБ 3 в группе больных саркомами костей наблюдали главным образом у пациентов с менее благоприятным прогнозом общей выживаемости. Так, анализ кривых выживаемости показал достоверные (р = 0,01) различия показателей общей выживаемости у пациентов с саркомами костей в зависимости от уровней ИФРСБ-3 (рис. 5). Показатель 3-летней выживаемости больных с уровнями ИФРСБ-3 выше порогового составил 46,0 %, в то время как у пациентов с низкими значениями ИФРСБ-3 показатель 3-летней общей выживаемости достигал 65,4 %.
Ассоциация повышенных уровней ИФРСБ-3 с худшими показателями безрецидивной и общей выживаемости была достоверна для больных остеосаркомой и саркомой Юинга (табл. 1).
ИФРС* • • 11 «ЮТ кИ1*г.|ь • • 11 жж*
1-ц * V •п.
о мямлвоняяк
Сц» м члгапммм чш
Рис. 4. Общая выживаемость больных злокачественными опухолями костей в зависимости от уровней ИФРСБ-1
о цянмммцмю
К» 11 мйи1^ I 1И ют
Рис. 5. Общая выживаемость больных злокачественными опухолями костей в зависимости от уровней ИФРСБ-3
Полученные нами результаты свидетельствуют об ассоциации базальных уровней ИФР-[ и в меньшей степени ИФР-П с показателями безрецидивной выживаемости больных злокачественными и пограничными опухолями костей. Маркеры системы-ИФР - ИФР4, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 продемонстрировали связь с показателями общей выживаемости у больных саркомами костей. Примечательно, что в литературе также описана связь как повышенных, так и, наоборот, крайне низких сывороточных уровней ИФР4 с показателями выживаемости при различных злокачественных опухолях у людей пожилого возраста [13]. При этом в исследовании, проведенном Б.С. Вопш1ет е1 а1., не выявлено связи сывороточных уровней ИФР4, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 с общей и безрецидивной выживаемостью у детей с остеосаркомой [14]. Мы не анализировали уровни ИФР4 и ИФРСБ-3 у пациентов детского возраста, но у пациентов старшего возраста в нашем исследовании данные факторы показали связь с безрецидивной выживаемостью в общей группе больных саркомами костей (ИФР4) и общей выживаемостью (ИФР4 и ИФРСБ-3) как в общей группе пациентов со злокачественными опухолями костей, так и в группе с остеосаркомой.
Полученные результаты демонстрируют потенциальную возможность использования некоторых компонентов системы-ИФР как факторов прогноза у больных опухолями костей. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут более детально охарактеризовать прогностическое значение основных компонентов сис-темы-ИФР при различных гистологических вариантах сарком костей с учетом основных клинико-морфо-логических характеристик заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни ИФР4 (>243 нг/мл) в сыворотке крови ассоциированы с низкой безрецидивной выживаемостью больных злокачественными и пограничными опухолями костей, а также с низкой общей выживаемостью пациентов с саркомами костей. Выявлена связь ИФР4 с показателями безрецидивной выживаемости при хондросаркоме и общей выживаемостью при остеосаркоме, хондросаркоме, саркоме Юинга.
Пациенты с сывороточными уровнями ИФР-П более 1968 нг/мл имеют менее благоприятный прогноз безрецидивной выживаемости, чем больные с низким уровнем данного лиганда. Наиболее выраженный характер этой связи отмечен в группе больных саркомой Юинга. Для ИФР-П отмечена также связь с показателями общей выживаемости при остеосаркоме.
Исходные значения ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 выше порогового уровня (31 и 5845 нг/мл, соответственно) наблюдали у больных саркомами костей с неблагоприятным прогнозом 3-летней общей выживаемости. Наибольшую значимость как фактор прогноза общей и безрецидивной выживаемости продемонстрировал ИБРСБ-1 при саркоме Юинга, а ИФРСБ-3 - при саркоме Юинга и остеосаркоме.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Unni K.K., Inwards C.Y. Dahlin's Bone Tumors: General Aspects and Data on 10,165 Cases (6th edition). Philadelphia: PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. P. 10-98.
2. Bishop M.W., Janeway K.A., Gorlick R. Future directions in the treatment of osteosarcoma // Curr. Opin. Pediatr. 2016. V. 28. № 1. P. 26-33.
3. Friebele J.C., Peck J., Pan X., Abdel-Rasoul M., Mayerson J.L. Osteosarcoma: A Meta-Analysis and Review of the Literature // Am. J. Orthop. (Belle Mead NJ). 2015. V. 44. № 12. P. 547-553.
4. Weroha S.J., Haluska P. The Insulin-Like Growth Factor System in Cancer // Endocrinol. Metab. Clin. 2012. № 41. Р. 335-350.
5. Kawai M., Rosen C.J. The insulin-like growth factor system in bone: basic and clinical implications // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2012. V. 41. № 2. P. 323-333.
6. Dupont J., Pierre A., Froment P., Moreau C. The insulin-like growth factor axis in cell cycle progression // Horm. Metab. Res. 2003. V. 35. P. 740-750.
7. van de Luijtgaarden A.C., Roeffen M.H., Leus M.A., Flucke U.E., Schreuder B.H., van der Graaf W.T., Versleijen-Jonkers Y.M. IGF signaling pathway analysis of osteosarcomas reveals the prognostic value of pAKT localization // Future Oncol. 2013. V. 9. № 11. P. 1733-1740.
8. Lin F., Shen Z., Xu X., Hu B. B., Meerani S., Tang L.N., Zheng S.E., Sun Y.J., Min D.L., Yao Y. Evaluation of the expression and role of IGF pathway biomarkers in human sarcomas // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2013. V. 26. № 1. P. 169-177.
9. van de Luijtgaarden A.C., Versleijen-Jonkers Y.M., Roeffen M.H., Schreuder H.W., Flucke U.E., van der Graaf W.T. Prognostic and therapeutic relevance of the IGF pathway in Ewing's sarcoma patients // Target Oncol. 2013. V. 8. № 4. P. 253-260.
10. Scotlandi K., Manara M.C., Serra M., Marino M.T., Ventura S., Garo-falo C., Alberghini M., Magagnoli G., Ferrari S., Lopez-Guerrero J.A., Llombard-Bosch A., Picci P. Expression of insulin-like growth factor system components in Ewing's sarcoma and their association with survival // Eur. J. Cancer. 2011. V. 47. № 8. P. 1258-1266.
11. Rikhof B., de Jong S., Suurmeijer A.J., Meijer C., van der Graaf W.T. The insulin-like growth factor system and sarcomas // J. Pathol. 2009. V. 217. P. 469-482.
12. Li C., Cong Y., Liu X., Zhou X., Zhou G., Lu M., Shi X., Wu S. The progress of molecular diagnostics of osteosarcoma // Front Biosci. (Landmark Ed). 2016. V. 21. Р. 20-30.
13. Svensson J., Carlzon D., Petzold M., Karlsson M.K., Ljunggren O., Tivesten A., Mellstrom D., Ohlsson C. Both low and high serum IGF-I levels associate with cancer mortality in older men // J. Clin. Endocri-nol. Metab. 2012. V. 97. № 12. P. 4623-4630.
14. Borinstein S.C., Barkauskas D.A., Bernstein M., Goorin A., Gorlick R., KrailoM., Schwartz C.L., Wexler L.H., Toretsky J.A. Analysis of serum insulin growth factor-1 concentrations in localized osteosarcoma: a children's oncology group study // Pediatr. Blood Cancer. 2014. V. 61. № 4. P. 749-752.
Поступила в редакцию 25 января 2016 г.
Тимофеев Юрий Сергеевич, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, г. Москва, Российская Федерация, ассистент кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики, е-шаИ: biochimia@yandex.ru
Бабкина Ирина Валентиновна, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики, е-шаП: biochimia@yandex.ru
Булычева Ирина Владиславовна, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, врач-патологоанатом отдела патологической анатомии опухолей человека, e-mail: irena@boulytcheva.com
Кузнецов Игорь Николаевич, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, г. Москва, Российская Федерация, кандидат биологических наук, старший лаборант кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики, е-mail: biochimia@yandex.ru
Соловьев Юрий Николаевич, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник отдела патологической анатомии опухолей человека, е-mail: biochemia@mtu-net.ru
Алиев Мамед Джавадович, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий отделом общей онкологии, е-mail: biochemia@mtu-net.ru
UDC 616.71-006.34-037:577.175.722 DOI: 10.20310/1810-0198-2016-21-1-182-188
KEY COMPONENTS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR SYSTEM IN PROGNOSIS OF PROGRESSION FREE AND OVERALL SURVIVAL IN PRIMARY BONE TUMORS
© Y.S. Timofeev, I.V. Babkina, I.V. Bulycheva, Y.N. Kuznetsov, Y.N. Solovev, M.D. Aliev
The study data of insulin-like growth factor system components (IGF-I, IGF-II. IGFBP-1, IGFBP-3) in patients with malignant, boundary and non-cancerous growth bone tumors are given. The association of elevated IGF-I basic levels with relapse-free and overall survival was detected. The connection between high IGF-II levels and unfavorable prognosis of relapse-free survival was shown. High serum concentrations of IGFBP-1 and IGFBP-3 was associated with low overall survival in sarcoma patients. Key words: IGF-I; IGF-II; IGFBP-1; IGFBP-3; bone tumors; relapse-free survival; overall survival.
REFERENCES
1. Unni K.K., Inwards C.Y. Dahlin's Bone Tumors: General Aspects and Data on 10,165 Cases (6th edition). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins Publ., 2010. pp. 10-98.
2. Bishop M.W., Janeway K.A., Gorlick R. Future directions in the treatment of osteosarcoma. Curr. Opin. Pediatr., 2016, vol. 28, no. 1, pp. 26-33.
3. Friebele J.C., Peck J., Pan X., Abdel-Rasoul M., Mayerson J.L. Osteosarcoma: A Meta-Analysis and Review of the Literature. Am. J. Orthop. (BelleMeadNJ), 2015, vol. 44, no. 12, pp. 547-553.
4. Weroha S.J., Haluska P. The Insulin-Like Growth Factor System in Cancer. Endocrinol. Metab. Clin., 2012, no. 41, pp. 335-350.
5. Kawai M., Rosen C.J. The insulin-like growth factor system in bone: basic and clinical implications. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 2012, vol. 41, no. 2, pp. 323-333.
6. Dupont J., Pierre A., Froment P., Moreau C. The insulin-like growth factor axis in cell cycle progression. Horm. Metab. Res., 2003, vol. 35, pp. 740-750.
7. van de Luijtgaarden A.C., Roeffen M.H., Leus M.A., Flucke U.E., Schreuder B.H., van der Graaf W.T., Versleijen-Jonkers Y.M. IGF signaling pathway analysis of osteosarcomas reveals the prognostic value of pAKT localization. Future Oncol., 2013, vol. 9, no. 11, pp. 1733-1740.
8. Lin F., Shen Z., Xu X., Hu B. B., Meerani S., Tang L.N., Zheng S.E., Sun Y.J., Min D.L., Yao Y. Evaluation of the expression and role of IGF pathway biomarkers in human sarcomas. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2013, vol. 26, no. 1, pp. 169-177.
9. van de Luijtgaarden A.C., Versleijen-Jonkers Y.M., Roeffen M.H., Schreuder H.W., Flucke U.E., van der Graaf W.T. Prognostic and therapeutic relevance of the IGF pathway in Ewing's sarcoma patients. Target Oncol., 2013, vol. 8, no. 4, pp. 253-260.
10. Scotlandi K., Manara M.C., Serra M., Marino M.T., Ventura S., Garofalo C., Alberghini M., Magagnoli G., Ferrari S., Lopez-Guerrero J.A., Llombard-Bosch A., Picci P. Expression of insulin-like growth factor system components in Ewing's sarcoma and their association with survival. Eur. J. Cancer, 2011, vol. 47, no. 8, pp. 1258-1266.
11. Rikhof B., de Jong S., Suurmeijer A.J., Meijer C., van der Graaf W.T. The insulin-like growth factor system and sarcomas. J. Pathol., 2009, vol. 217, pp. 469-482.
12. Li C., Cong Y., Liu X., Zhou X., Zhou G., Lu M., Shi X., Wu S. The progress of molecular diagnostics of osteosarcoma. Front Biosci. (LandmarkEd.), 2016, vol. 21, pp. 20-30.
13. Svensson J., Carlzon D., Petzold M., Karlsson M.K., Ljunggren O., Tivesten A., Mellstrom D., Ohlsson C. Both low and high serum IGF-I levels associate with cancer mortality in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012, vol. 97, no. 12, pp. 4623-4630.
14. Borinstein S.C., Barkauskas D.A., Bernstein M., Goorin A., Gorlick R., Krailo M., Schwartz C.L., Wexler L.H., Toretsky J.A. Analysis of serum insulin growth factor-1 concentrations in localized osteosarcoma: a children's oncology group study. Pediatr. Blood Cancer, 2014, vol. 61, no. 4, pp. 749-752.
Received 25 January 2016
Timofeev Yuriy Sergeevich, Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation, Assistant of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnosis Department, e-mail: biochimia@yandex.ru
Babkina Irina Valentinovna, Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnosis Department, e-mail: biochimia@yandex.ru
Bulycheva Irina Vladislavovna, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Pathologist of Human Tumors Pathology Department, e-mail: irena@boulytcheva.com
Kuznetsov Igor Nikolaevich, Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation, Candidate of Biology, Senior Laboratory Assistant of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnosis Department, e-mail: biochimia@yandex.ru
Solovev Yuriy Nikolaevich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Academician of RAS, Main Scientific Advisor of Human Tumors Pathology Department, email: biochemia@mtu-net.ru
Aliev Mamed Dzhavadovich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Academician of RAS, Head of General Oncology Department, e-mail: biochemia@mtu-net.ru
