CC BY
66
УДК: 616.37-002.2-092
КЛЮЧОВІ ФАКТОРИ ПАТОГЕНЕЗУ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ В ПРАКТИЦІ СІМЕЙНОГО ЛІКАРЯ
К.В. Вовк, О.В. Сокруто, Є.Я. Ніколенко, В.М. Савченко
Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Україна
За більш ніж сторічний період дослідження патогенезу хронічного панкреатиту (ХП) висунуто безліч його гіпотез. Деякі з них з часом були спростовані, інші частково підтверджені результатами клінічних і експериментальних досліджень і почали розглядатися як гіпотези. Можливо, це обумовлено впливом великої кількості етіологічних чинників розвитку ХП, частина з яких має різні патогенетичні особливості, без урахування яких висувалися і спростовувалися гіпотези в 60-70-і роки минулого століття. Відкриття останніх 15 років, зокрема визначення спадкового і аутоімунного генезу ХП, розширили уявлення про його патогенез. Більшість вчених визнає патогенетичне значення внутрішньопротокової гіпертензії і інтрадуктального утворення білково-кальцієвого преципітату. Проте механізми їх розвитку, на думку різних авторів, відрізняються. У статті стисло розглянуті основні патофізіологічні гіпотези розвитку ХП, більшість з яких актуальні і в даний час.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: хронічний панкреатит, патогенез
КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТОРЫ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА
К.В. Вовк, О.В. Сокруто, Е.Я. Николенко, В.Н.Савченко
Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Украина
За более чем столетний период изучения патогенеза хронического панкреатита (ХП) выдвинуто множество его гипотез. Некоторые из них со временем оказались опровергнуты, другие отчасти подтверждены результатами клинических и экспериментальных исследований и стали рассматриваться в качестве гипотеза. Однако все элементы патогенеза ХП до сих пор не ясны. Возможно, это обусловлено влиянием множества этиологических факторов развития ХП, часть из которых имеет различные патогенетические особенности, без учета которых выдвигались и опровергались гипотезы в 60-70-е годы прошлого века. Открытия в последние 15 лет, в частности определение наследственного и аутоиммунного генеза ХП, расширили представления о его патогенезе. Большинство ученых признает патогенетическое значение внутрипротоковой гипертензии и интрадуктального образования белковокальциевых преципитатов. Однако механизмы их развития, по мнению разных авторов, отличаются. В статье кратко рассмотрены основные патофизиологические гипотезы развития ХП, большинство из которых актуальны и в настоящее время.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хронический панкреатит, патогенез
KEY FACTORS OF PATHOGENESIS OF CHRONIC PANCREATITIS IN FAMILY DOCTOR’S PRACTICS
K. V. Vovk, O. V. Sokruto, J. Ya. Nikolenko, V.N. Savchenko V.N. Karazin Kharkov National University, Ukraine
During more than one hundred years of researching pathogenesis of chronic pancreatitis (CP) many of the hypothesis have been created. Some of them through time were denied, some were partly confirmed by results of clinical and experimental researchings and became hypothesis. However, not all the elements of pathogenesis of CP are clear till now. Probably, it is caused by large number of etiologic factors in development of CP, part of which have differences in pathogenesis. The hypothesis of 60s-70s of the last century were propounded and refuted exactly without taking into account these differences. The discoveries of the last 15 years, specifically determination of hereditary and autoimmune genesis of CP, have widened a notion of it’s pathogenesis. The majority of scientists consider a pathogenetic significance of the intraductal hypertension and intraductal protein and calcium precipitation. However, in opinion of some researchers, the mechanisms of its’ development are different. The fundamental pathophysiologic hypotheses of CP’s development, many of which are topical today, are considered in this article.
KEY WORDS: chronic pancreatitis, pathogenesis
Сьогодення вносить свої корективи в вивчення та обґрунтування розвитку хронічного панкреатиту (ХП) [1]. Кількість пацієнтів з цим захворюванням значно зростає з кожним роком, не зважаючи на інтенсивність діагностичних можливостей та фармакологічних засобів. Проте всі елементи патогенезу
все ще залишаються нез’ясованими. Більшість гіпотез мають багато спільних елементів патогенезу, розрізняючись лише окремими аспектами. В даній роботі розглядаються найбільш вивчені гіпотези патогенезу ХП.
1. Гіпотезу загальної протоки (common channel) запропонував E.L. Оріе в 1901 р. [2]
після виявлення ним конкременту у великому сосочку дванадцятипалої кишки (фатеровом сосці) у пацієнта, померлого від гострого панкреатиту (ГП). Автор гіпотези припустив, що анатомічна близькість місць впадання жовчної і панкреатичної проток в дванадцятипалу кишку через різноманітні причини може приводити до рефлюксу жовчі в ductus pancreaticus (головна панкреатична протока - ГПП) і пошкодженні підшлункової залози (ПЗ) детергентами жовчі.
Гіпотеза була сприйнята неоднозначно.
По-перше, в більшості випадків камінь блокуватиме обидві протоки.
По-друге, тиск в ГПП вищий, ніж у холе-доху (ductus choledochus). У обох випадках рефлюкс жовчі в ГПП не повинен відбуватися.
По-третє, існуючі припущення, ніби за для розвитку ХП необхідні патологічні зміни самій жовчі, зокрема значний вміст в ній продуктів перекисного окислення ліпідів при холелітіазі, що додає особливі агресивні властивості при рефлюксі в ГПП, не доведені. Наймовірніше, біліарні конкременти блокують тільки ГПП, що приводить до простру-мової гіпертензії і розвитку ГП, або при неповній обструкції - до розвитку ХП [3,4].
Таким чином, утруднення відтоку панкреатичного секрету може бути обумовлене мобільним («вентильним») конкрементом, що провокує периампулярное запалення, набряк і спазм сфінктера.
Розглядаючи еволюцію поглядів на патогенез ХП, перейдемо до більш обґрунтованої гідравлічної гіпотезиї, що є, по суті, прямим історичним «спадкоємцем» гіпотези загальної протоки.
2. Гідравлічні гіпотези (гіпотези обструкції проток підшлункової залози). Часткова обструкція панкреатичних проток в експериментах на собаках, щурах і свинях призводить до пошкоджень панкреатичної паренхіми, дуже подібних до тих, які спостерігаються при ХП у людини. Хронічне зловживання алкоголем обтяжує пошкодження панкреатичної залози (ПЗ) [5, 6].
В результаті подальших експериментальних досліджень з’ясовано наступне:
1) тривалість обструкції проток прямо корелює з тяжкістю пошкоджень ПЗ;
2) обструкція проток потенціює розвиток конкрементів в протоковій системі у половини експериментальних тварин;
3) повний блок ГПП приводить до розвитку атрофії панкреатичної паренхіми;
4) відновлення панкреатичного відтоку запобігає утворенню конкрементів в протоках і гістологічній модифікації паренхіми ПЗ.
Дійсно, панкреатостаз полегшує осадження кристалів кальцію в протоковій системі ПЗ з подальшою кальцифікацією білкового секрету, розвитком вторинного блоку і посилювання обструкції. Ацинарний комплекс піддається глибоким ультраструктурним змінам, потенціюється запальний процес з подальшим розвитком фіброзу, що залучає всі залозисті елементи дистальніше місця обструкції, що, природньо, супроводжується зменшенням синтезу травних ферментів.
У присутності літогенних чинників, наприклад алкоголю і куріння, або у хворих із спадковою схильністю, зокрема спадковим панкреатитом (СП), процес прогресу ХП може бути прискорений з раннім початком кальцифікації, розвитком зовнішньосекрето-рної та інкреторної недостатності ПЗ [7].
Обструкція може бути на рівні 11111 («гіпотеза великої протоки») або на рівні дрібніших проток («гіпотеза малих проток»). Головною і найбільш частою причиною стрик-тури може бути стеноз великого сосочка дванадцятипалої кишки, можливо, викликаного біліарним літіазом, як і припускав на початку минулого сторіччя [2]. Інші можливі причини - пухлини ПЖ (карциноми, кісти, ендокринні пухлини), а також пухлини власне великого сосочка дванадцятипалої кишки, стеноз ГПП як наслідок перенесеного некро-тизуючого панкреатиту.
У хворих, страждаючих СП, блокада проток ПЗ викликається черговою атакою ГП на тлі наявних мутацій гена катіонічного трип-синогена. У хворих ХП при мутаціях СКГІ?-гена захворювання прогресує на тлі блокади проток різного порядку слизистими пробками в результаті згущування секрету [8, 9].
Класичним і найбільш відомим прикладом різновиду гідравлічної гіпотези «малих проток» є гіпотеза Н. Загіев - гіпотеза интра-дуктального літіазу, або гіпотеза порушеної секреції [10].
Так, алкоголь підвищує вміст білка в панкреатичному соку, збільшуючи в'язкість панкреатичного секрету. У цих умовах преципі-тує білок у внутрішньочасточкових або вставних протоках.
Камені (бляшки), що утворилися, містять різні протеїни (ферменти), глікопротеїди, кислі мукополисахаридьі, заповнюють протоки. Розвивається обструкція внутрішньо-часточкових або вставних проток з подальшим пошкодженням епітелію [11], його атрофією, розвитком локального стенозу або утворення фіброзних рубців.
Потім в тканині, дренованій пошкодженими протоками, з'являються паренхіматозні зміни, які можуть приймати форму кістозно-
го переродження або атрофії ацинарньїх часточок. Зрештою прогресуючий фіброз, що почався навколо протоки, розповсюджується на всю часточку, заміщає ацинарную тканину і приводить до хронічного кальцифікую-чого панкреатиту. Проте дані про те, що бляшки переважно складаються з десквамо-ваного епітелію (а не протеїнів), частково спростовує дану гіпотезу [12].
Отже, незалежно від рівня блоку і його початкового механізму недостатній відтік панкреатичного соку у поєднанні з підвищенням концентрації білка і в'язкості секрету приводить до преципітації білка з утворенням «білкових пробок», які частково або повністю закупорюють різні відділи панкреатичних проток.
3. Дуоденопанкреатичний рефлюкс. Вважають, що початковим етапом розвитку панкреатиту є порушення взаємин між панкреатичною секрецією, тиском в ГПП і дванадцятипалій кишці.
Підвищення тиску в просвіті дванадцятипалої кишки приводить до рефлюксу її вмісту в ГПП з подальшою активацією у ньому протеаз, що може послужити поштовхом до розвитку ГП [13]. У експерименті ГП викликали шляхом утворення петлі з дванадцятипалої кишки, внутрішньопросвітний тиск в якій при цьому перевищує тиск в ГПП, унаслідок чого виникає рефлюкс дуоденального вмісту в протоку.
У фізіологічних умовах у собак під час III фази між травного комплексу і після годування тиск в дванадцятипалій кишці може бути вищим за такий що протоці ПЗ. В цей час невелика кількість (менше 1%) дуоденального вмісту закидається в панкреатичну протоку [14].
Таким чином, хоча потенційна можливість виникнення ГП у фізіологічних умовах існує, рефлюкс дуже нетривалий, незначний за об'ємом і невідомо, чи відбувається при цьому внутрішньопротокова активація протеаз.
Крім того, велику частину часу сфінктер панкреатичної протоки ефективно запобігає рефлюксу дуоденального вмісту в 11111. Проте якщо тиск в дванадцятипалій кишці значно вищий, ніж в ГПП (блювота), або воно тривале (велика кількість їжі, дуодеостаз, динамічна кишкова непрохідність і т. д.), то виникнення рефлюксу і активація протеаз вірогідніші, особливо при збігу часу підвищення секреції панкреатичних ферментів з рефлюксом. У подібній ситуації одночасні порушення взаємин між тиском в дванадцятипалій кишці, тиском в ГПП і секреторній активності ПЖ можуть привертати до розвитку ГП [15].
Доцільно привести результати досліджень [16], представлених на Європейському гастроентерологічному тижні в Мадриді (2003), в яких вимірювався внутрішньочеревний тиск у хворих на ГП. Встановлено, що із збільшенням внутрішньочеревного тиску на 1 мм рт.ст. зростає ризик розвитку клінічно важкого ГП у 2,23 рази. Виявлено кореляційний зв'язок між рівнем внутрішньочеревного тиску і тяжкістю клінічного перебігу панкреатиту, частотою розвитку бактеріальних ускладнень і летальних результатів [16].
4. Літостатіновая гіпотеза патогенезу хронічного панкреатиту. Відкриття білка панкреатичних каменів - літостатина, - виявленого в панкреатичному соку і конкрементах ПЗ на рубежі 90-х років минулого століття, привернуло увагу багатьох наукових груп, які займаються проблемами обструктивних (на фоні панкреатолітіазу) і кальции-фіцирующих панкреатитів. Інтерес обумовлювався висунутою гіпотезою про здатність літостатина інгібірувати утворення нерозчинних солей кальцію в перенасиченому кальцієм середовищі [17].
Один з основних фактів, на якому заснована гіпотеза, - зниження концентрації літостатина в панкреатичному соку у хворих алкогольним ХП і у деяких пацієнтів неалко-гольним ХП [18]. З урахуванням того, що панкреатична рідина в нормі містить значну кількість кальцію у поєднанні з високим рівнем гідрокарбонатів, а для ХП характерна гіперсекреція кальцію, цілком логічним сприймалося припущення, що дефіцит літостатина може мати важливе значення в розвитку конкрементів і кальцифікації ПЗ [19].
Оскільки літостатин розглядався як один із стабілізаторів кальцію, тобто як субстрат, що підтримує кальцій в розчинному стані, основна гадана роль літостатина зв'язувалася з інгібіруванням нуклеації, агрегації і утворення кристалів солей кальцію.
В цілому літостатиноеа гіпотеза може розглядатися як модифікація розглянутої вище гіпотези «малих проток» Н. Загіев (гіпотеза інтрадуктального літіазу) [10]. Проте еволюція наукових відкриттів в цій області і безліч суперечних результатів досліджень, недостатня визначеність біологічного значення літостатина дозволили нам розглянути цю гіпотезу окремо.
Точка зору [21] про здатність літостатину запобігати внутрішньопанкреатичному каменеутворенню, блокуючи кристалізацію кальцію і «зростання» конкрементів в протоках ПЗ, є заперечною, а специфіка функціональної ролі літостатина щодо запобігання каменеутворенню береться під сумнів [22].
У той саме час нещодавно з'явилися дані,
які показують, що літостатин може сприяти виділенню дрібних кристалів, що легко вимиваються потоком панкреатичного соку [23,24].
Надалі були вивчені передбачувані функції (запобігання осадженню карбонату кальцію і інгібірування кальцитної нуклеації і зростання) і механізми дії (фіксація кальцію або адсорбція) литостатина, включаючи структурну і порівняльну біологію.
Г ЬоЬве і Я. Кгаетег запропонували гіпотезу про здатність літостатина зв'язувати кальцій [25]. В той саме час відсутність кальцію в центрі деяких панкреатичних каменів, відмічене Ь. Multigner та співавт. і
С.8. Рксіиипопі та співавт. суперечить думці про передбачувану участь кальцію в ініціації каменеутворення.
А. Магіапі та співавт. [26] також визначили, що поліпептидні ядра рентгенонегатив-ньіх каменів не мають в своїй основі кальцієвого ядра. Крім того, зазначили, що перешкода випаданню кристалів кальцію літо-статином С не можна пояснити виключно фіксацією кальцію до білка, оскільки при концентрації літостатина С, яка повністю інгібірує кальцифікацію, більше 98% іонів кальцію залишаються вільними.
Як механізм інгібірування каменеутворення теоретично обгрунтована можливість адсорбції літостатина на кристалах кальцію (адсорбційна гіпотеза). Ь. Multigner та співавт. на основі власних даних і результатів досліджень А. сіє Саго та співавт. припустили, що білок міг мати більшу спорідненість до кристала, чим до вільних іонів кальцію. Тільки через 10 років була доведена можливість адсорбції літостатина 82-5 на поверхні несформованого кристала. Проте незабаром було визначено, що спорідненість літостатина до кристалів кальцію навіть нижче, ніж у альбуміну, а зміст адсорбованого літостатина і альбуміну, що доводиться на одиницю поверхні, приблизно однаково [27].
Нарешті, доведено, що адсорбція литостатина на кристалах кальцію не набагато вища, ніж для аморфної речовини, наприклад стекла. В цілому це свідчить не на користь адсорбційної гіпотези.
Третю гіпотезу запропонували [28], що використали молекулярне динамічне моделювання для вивчення взаємодії між кристалами кальцію і N-термінальним пептидом літостатина. Результати цих досліджень показують обов'язкову реалізацію механізму адсорбції на кристалі для цієї моделі, але не доводять функцію інгібірування кристалізації або специфіку адсорбції літостатина.
Отже, адсорбція літостатина на кристалах кальцію - швидше за все неспецифічний фе-
номен, безумовно не пов'язаний з його біологічною функцією [29].
В цілому жодне із згаданих досліджень не могло аргументовано оцінити функцію або механізм дії літостотина. Тому зрозумілий інтерес при відкритті панкреатитасоційо-ванного білка, який синтезується і секрету-ється ПЗ, а по амінокислотній послідовності вельми близький до літостатину (ідентичність - 43%, подібність - 54%) і відповідає основним особливостям лектинів.
Поки не знайдено публікацій, в яких був би представлений інгібіруючий ефект пан-креатитасоційованного білка на кристалоутворення або зростання кристалів кальцію. Його функція залишається невідомою, хоча доведено, що секреція літостатина і панкреа-титасоційованного білка збільшена у відповідь на негативну дію на ПЗ [30].
У родині лектинів С-типу тільки ці два білки (та їх гомологи) розщеплюються трипсином на ділянці між аргініном і ізолейцином, що приводить до утворення, по суті, нерозчинних білків, що мають певну тенденцію до формування ниткоподібних структур (фібрил). Це, імовірно, і складає найбільш важливу загальнобіологічну особливість, що свідчить про те, що саме ці два білки швидше за все володіють спільними функціями.
Можливо, активними формами цих білків можуть бути розщеплені трипсином нерозчинні фрагменти, що перешкоджають подальшому розщеплюванню білка протеазами, а щільні екстрацелюлярні фіблярні комплекси, сформовані в умовах секреторної напруги ПЗ, захищають внутрішньопорожнинний матрикс для повноцінної регенерації прото-кових структур [31].
Альтернативна точка зору на біологічну роль літостатина. Нещодавно з'явилася гіпотеза, яка припускає, що механізм взаємодії літостатина з кальцієм не має принципового значення. Проте цей білок все ж таки грає істотну роль в утворенні внутрішньо-протокового преципітату. Гіпотеза грунтується на результатах наступних досліджень.
По-перше, відомо, що при додаванні трипсину до соку ПЗ людини відзначається перетворення розчинних ізоформ літостатина 82-5 у нерозчинну фіблярну ізоформу 81 [32].
По-друге, у хворих на ХП чистий панкреатичний сік володіє невеликою протеолітичною активністю і даний механізм потенційно можливий [33].
По-третє, визначено, що в центрі панкреатичних каменів окрім неодмінного вмісту літостатину часто виявляється трипсин [34].
Таким чином, при внутрішньопротоковій активації трипсиногена розчинні ізоформи
літостатину S2-5 можуть конвертуватися у нерозчинну форму S1 з подальшим його осадженням. При електронній мікроскопії й імунному фарбуванні з додаванням колоїдного золота оцінена локалізація літостатина в конкрементах. Частинки золота, які вказують на наявність літостатина, було рівномірно розподілене від центру до периферії конкременту [35]. За ранішими даними, трипси-ноген розташовувався щільніше в центрі конкременту, а ніж по периферії. Судячи по щільності розподілу частинок золота, залучення трипсиногена на початковому етапі формування конкременту здається інтенсив-нішим, ніж при подальших етапах каменеутворення.
З іншого боку, залучення літостатина, імовірно, постійне протягом всього періоду каменеутворення. У фізіологічних умовах літостатин, можливо, і грає інгібіруючу роль в осадженні карбонату кальцію, як, втім, і інші білки панкреатичного соку (альбумін та ін.).
У патологічних умовах, коли локально активуються травні зимогени [36, 37], літостатин грає літогенну роль, що полягає в перетворенні протеазами розчинних форм білка S2-5 в нерозчинну форму S1. Дана гіпотеза представляється нам більш обгрунтованою, ніж передбачувана раніше роль літостатина, що інгібірує, в нуклеації, осадженні кристалів кальцію.
5. Гіпотеза первинного клітинного пошкодження (гіпотеза активації ферментів) заснована на припущенні, що допускає можливість прямої патологічної дії на клітки екзокринної паренхіми [7].
Згідно висунутої гіпотези, первинне клітинне пошкодження приводить до індукції активності внутріклітинних лізосомальних ферментів і ліпідпероксидази, збільшення кількості вільних радикалів кисню. У цих умовах стає можливою передчасна активація панкреатичних проферментів.
Дані припущення побічно підтверджують результати досліджень, в яких в панкреатичному соку були знайдені аі-інгібітори протеаз, здатні зв'язуватися з трипсинами в панкреатичному соку у хворих на ХП, що в цілому припускає можливість часткової активації зимогенів in situ. Дійсно, були створені експериментальні моделі ГП, в яких продемонстровано, що активація травних ферментів могла відбуватися усередині ацинарних клітин [38]. Так, порушення нормального процесу секреції в ацинарних клітинах ПЗ розглядалося як початковий механізм в патогенезі ГП. У багатьох експериментальних моделях ГП на тварин, зокрема при надмак-симальній стимуляції церулеїном [38] і об-
струкції 11111 [40], демонструвався блок фізіологічної секреції зимогенів в просвіт аци-нусів.
Виявилось, що травні ферменти і лізосо-мальні гідролази мігрують в базолатеральну частину ацинарної клітини.
Отже, на ранніх стадіях ГП, викликаного стимуляторами секреції, наголошується контакт травних проферментів і лізосомальних гідролаз в межах великого цитоплазматичного вакуоля [41].
У дієтичних моделях вакуолі були результатом злиття зимагенньїх гранул і лізо-сом. Даний механізм був названий кринофа-гією. З іншого боку, в церулеїніндукованно-му ГП, вакуолі утворюються і в результаті кринофагії, і як результат дефекту нормальних механізмів сортування, при яких лізосо-мальні гідролази відділяються від травних зимогенів в процесі внутріклітинного транспорту [2]. Цей механізм злиття зимогенних гранул і лізосомальних гідролаз може завершитися активацією травних ферментів.
Встановлено, що лізосомальний фермент катепсин В здатний активувати трипсиноген in vitro і в експериментальній моделі [42]. Трипсин, у свою чергу, активує усі інші зимогени травних ферментів.
Таким чином, феномен злиття зимогенних гранул і лізосом може завершитися інтра-вакуольною активацією травних ферментів.
Крім того, за експериментальними даними, інгібірування катепсину В запобігає активації трипсиногена і зменшує вираженість розвитку ГП у мишей з видаленим геном, що кодує катепсин В [43, 44].
Один з важливих елементів гіпотези - виявлена С. Figarella та співавт. підвищена активність лізосомальних ферментів в панкреатичному соку [45], що дозволило припустити можливість внутрішньопротокової активації трипсиногена.
В цілому активація панкреатичних ферментів розглядається як результат взаємодії між гідролазами і зимогенами. Активовані ферменти приводять до руйнування кліток паренхіми, прогресуючого фіброзу і розвитку обструкції, вторинної щодо процесів розвитку локального фіброутворення [46]. Необхідний чинник реалізації механізму первинного пошкодження - «поломка» механізмів самозахисту ПЗ, оскільки на непошко-джену тканину ферменти не діють.
6. Гіпотеза аутоактивации трипсиногена. Останнім часом з'явилися цілком обґрунтовані вислови, що гіпотеза «злиття зимогенних гранул і лізосом» доведена тільки в експериментальних моделях на гризунах [47] і жодною мірою не може бути інтерпретована на людині. Крім того, поки не проведені
дослідження, які б підтверджували наявність такого механізму у людини [48]. Це дозволило припустити, що процес аутоактивации трипсиногена - унікальна особливість людського трипсиногена [49]. Безумовно, на виникнення цієї гіпотези вплинули наукові відкриття в області мутацій генів катіонічного трипсиногена і панкреатичного секреторного інгібітора трипсину.
Згідно даної гіпотези, трипсиноген активується звичайним шляхом при низьких значеннях рН і патологічно виявляється тільки при блоці секреції.
Як відомо, в нормі фракція людського трипсиногена активується трипсином, який може каталізувати каскад активації трипсиногена і всіх інших проензимів. Цей процес регулюється, принаймні, двома різними лініями захисту.
Перша з них - панкреатичний секреторний інгібітор трипсину [50]. Коли рівні активованого трипсину залишаються низькими, інгібітор трипсину блокує активність трипсину, запобігаючи тим самим подальшу аутоактивацию трипсиногена і інших проферментів в межах ПЗ. У разі надмірної активації трипсиногена блокуюча здатність інгібітору трипсину виснажується і запускається каскад активації травних ферментів трипсином.
Друга лінія захисту представлена безпосередньо трипсином, який за допомогою механізму зворотного зв'язку гідролізує зв'язок, яка сполучає дві кулясті області в Я122Н інших молекул трипсину.
Недавні повідомлення [51] припускають, що саме передчасна активація трипсину грає основну роль в розвитку панкреатиту у людини. Як відомо, ідентифіковано дві мутації трипсиногена, які перешкоджають інактивації трипсину у хворих СП. При надмірній активації трипсиногена мутована ділянка Р122Н трипсину змінена. Тому трипсин не може бути інактивований, що обумовлює запуск каскаду активації ферментів, аутодеструкции паренхіми ПЗ і зрештою - розвиток панкреатиту.
Прихильники гіпотези [52] припускають, що мутації генів катіонічного трипсиногена і панкреатичного інгібітору трипсину видозмінюють перебіг хвороби, можливо, знижуючи поріг реалізації дії інших генетичних чинників, чинників навколишнього середовища, але не є безпосередньою причиною хвороби.
7. Гіпотеза активації хемокінів також заснована на припущенні, яке допускає можливість прямої патологічної дії на ациноци-ти. Практично вона є логічним продовженням гіпотези первинного клітинного пошко-
дження, що виникла в результаті досліджень останніх років.
Згідно цієї гіпотези, незалежно від етіології панкреатиту первинні патофізіологічні механізми виявляються на рівні ацинарних клітин. Первинне пошкодження ацинарних клітин призводить до інтрапанкреатичної активації трипсиногена і блоку секреції ферментів. Надалі дуже швидко (в межах декількох хвилин) виділяються радикали кисню [53], що призводять до оксидативного стресу, пошкодження мембран клітинної органе-ли і мембран самих ациноцитів.
Запущений механізм перекисного окислення ліпідів виснажує внутріклітинні антиоксидантні системи, зменшує зміст глутатіо-на і вітамінів А, Е, С, переміщення ядерного чинника kappa В (NF-кВ) у ядра. Така транс-локація NF-кВ яскраво продемонстрована в декількох моделях експериментального ГП, викликаного, наприклад, церулеїном, тауро-холатом, перев'язкою термінального відділу холедоха (модель біліарного ГП) [54].
В межах перших 30 хв. в ядрі NF-кВ індукує транскрипцію декількох генів-мішеней з подальшою внутрішньоклітинною транскрипцією хемокинів - моноцитхемотаксич-ного білка 1 (МСР-1), інтерлейкіна 8 (IL-8), інтерфероніндукуючого білка 10 і так далі [55]. В межах наступної години відбувається транскрипція прозапальних цитокинів - IL-1, чинника некрозу пухлини а - tumor necrosis factor (TNF-a), IL-6 і міжклітинних молекул адгезії [56].
В результаті експресії і викиду ациноци-тами хемокинів індукуються активація і ін-трапанкреатична інвазія моноцитів, макрофагів, Т-лімфоцитів і поліморфно-ядерних нейтрофілів, які зкспресують вже власні прозапальні медіатори, включаючи хемокі-ни, цитокіни, оксид азоту, еластазу і так далі.
Прогресуючий внутрішньопанкреатичний прозапальний каскад може активувати зірчасті ретикулоендотеліоцити (печінкові куп-феровські клітки), що є головними системними джерелами прозапальних цитокінів, стимулюючих у відповідь системний запальний синдром і поліорганну недостатність. У експериментальній моделі ГП блокада куп-феровських клітин зменьшує плазмові рівні прозапальних цитокинов, розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрома і пов'язаної з ним летальності [57].
У пацієнтів з ГП можлива друга хвиля запального пошкодження, зокрема інфекційний чинник, що є вторинним джерелом запальних медіаторів, які підсилюють системний запальний синдром відповіді і можуть також привести до смерті (гіпотеза «другого удару»).
Проте в експериментах показано, що одне тільки переміщення NF-кВ не здатне стимулювати активацію трипсиногена [58]. Тому висловлюється припущення, що інтрапанк-реатична транскрипція прозапальних цито-кинів, імовірно, є неспецифічною реакцією на активацію трипсиногена, внутрішньопро-токову гіпертензію, оксидативний стрес, ішемію і так далі.
8. Гіпотеза співвідношення некрозу і фіброзу в контексті гіпотези про аутодест-рукцію підшлункової залози. Як відомо, «гіпотезу співвідношення некрозу і фіброзу» сформулювали в 1946 р. [59]. Згідно цієї гіпотези, запальні медіатори, які утворюються при ГП викликають некроз ПЗ. По мірі підключення дії імунних механізмів, порушення окислювальних процесів, ішемії процес стає персистуючим (хронічним), що призводить до фіброзних змін в ПЗ.
Дійсно, більшість етіологічних чинників виникнення ХП відповідають таким при ГП. Багато панкреатологів прийшло до висновку, що ГП і ХП - це фази однієї хвороби, тобто панкреатит - єдиний запально-дегенеративний патологічний процес.
M.W. Comfort та співавт. [59], висуваючи власну гіпотезу, більшою мірою спиралися на гіпотезу Н. Chiari, який ще в 1896 р. запропонував розглядати ГП як комплекс клінічних проявів, що розвинулися унаслідок самоперетравлення ПЗ, тобто руйнування тканини залози її власними травними ферментами.
Отже, трипсиноген, хімотрипсиноген, проеластаза і профосфоліпаза А під дією різних чинників (зндо- і екзотоксинів, інфекційних агентів, ішемії, прямої травми та ін.) активуються у ПЗ, а не в дванадцятипалій кишці, «перетравлюють» тканини ПЗ і навколишніх органів. Розвиваються набряк, пошкодження судин, інтерстиціальна кровотеча, коагуляційний і жировий некроз. Пошкодження ацинарних кліток приводить до подальшого вивільнення зимогенів, які також каскадно активуються.
Крім того, активація і вивільнення медіаторів запалення також потенціюють набрякові зміни. Таким чином наступає послідовність подій, кульмінація яких - розвиток гострого некротизуючого панкреатиту. При сприятливому результаті формується фіброз, властивий вже ХП.
Не дивлячись на те що механізм інтрапа-нкреатичної активації трипсину детально не встановлений, існує загальна думка, що саме невчасна активація трипсину - ініціюючий чинник патогенезу ГП [60].
9. Гіпотеза про первинно- і повторно-рецидивуючі форми хронічного панкреа-
титу розроблена в Омській державній медичній академії і, по суті, є комбінацією всіх вказаних вище гіпотез. З рядом положень даної гіпотези можна не погоджуватися. Проте, на наш погляд, в цій гіпотезі зроблений принципово вірний підхід - здійснений аналіз сучасних гіпотез патогенезу ХП, наявні суперечності розведені в дві принципово різні форми ХП, в кожній з яких вдалося об'єднати універсальні патологічні механізми. Авторами виділяється дві клінічні форми, що мають різні патогенетичні особливості.
Первинно-рецидивуюча форма (І тип) хронічного панкреатиту. Стартовий запальний процес подібно ГП починається в паренхімі з інтрацинарної активації трипсину з трипсиногена. Порції трипсину, що вивільняються з ацинарних клітин, активують нові молекули трипсиногена, виникає ланцюгова реакція.
Підвищення рівня трипсину в крові стимулює функцію нейтрофілів, які першими спрямовуються у вогнище запалення, де ок-сиданти, лізосомальні ферменти, які вивільняються нейтрофілами, впливають на клітинні елементи і сполучну тканину цитотоксично і деструктивно.
Активується процес перекисного окислення ліпідів клітинних, мітохондріальних, мікросомальних мембран з порушенням їх цілості і проникності і вивільненням з аци-нарньїх клітин у навколишні тканини і кров протеолітичних травних і лізосомальних ферментів. Останні, володіючи агресивними властивостями, активно включаються в механізм запалення (пошкодження) тканин ПЗ.
Знижується активність антиоксидантів за рахунок їх споживання на нейтралізацію вільних радикалів та унаслідок деструктивного впливу на них лізосомальних ферментів розвивається оксидативний стрес. Услід за нейтрофілами у вогнищі запалення накопичуються мононуклеарні фагоцити з виділенням фібронектину, що знаменує перехід гострого запального процесу в ПЗ у фазу репа-ративної регенерації з розвитком фіброзних змін.
Під час ремісії процес фіброзування продовжується тривало [60]. Як можна зазначити, гіпотеза виникнення первинно-рециди-вуючої форми ХП вельми схожа з гіпотезею співвідношення некрозу і фіброзу [59]. Істотна відмінність - не вказаний раніше [59] і запропонований пізніше [61] механізм загострення цієї форми ХП.
Отже, первинно-рецидивуюча форма ХП загострюється унаслідок активації (самоак-тивації) мононуклеарних фагоцитів, що знаходяться у вогнищі хронічного запалення з
вивільненням ІЬ-8, який є хемоатрактантом і стимулятором продукції оксидантов нейтрофілами. Останні, з'являючись у вогнищі хронічного запалення, викликають рецидив хвороби. Цитокіновий механізм загострення є альтернативним механізмом інтраацинарної активації трипсину з трипсиногена [62].
Вторинно-рецидивуюча форма (II тип) хронічного панкреатиту. Запальний процес починається і тривало відбувається в інтер-стиціальній тканині ПЗ, подібно до хронічних інтерстиціальних запальних захворювань легенів при активній участі мононукле-арних фагоцитів і незначній участі полінук-леарних фагоцитів.
Ініціюється запалення імунними комплексами, які виробляються на невідомі антигени, що мають спорідненість до тканини ПЗ. Взаємодіючи через Рс-рецепторьі мононук-леарних фагоцитів, вони стимулюють виділення з їх цитоплазми різних медіаторів, які ушкоджують паренхіму (оксидантьі), активують фібробласти (фібронектин) з інтенсифікацією фіброгенеза, і цитокинів.
Зазначена фаза запалення у хворих цією формою панкреатиту має латентний перебіг і не виявляється значними клінічними симптомами, тобто відповідає хронічному мо-ноцитарно-інфільтративному (первинно-хронічному) запаленню [63].
ЛІТЕРАТУРА
1.
На якомусь етапі латентної течії унаслідок ініціації мононуклеарних фагоцитів імунними комплексами або самоактивації інтенсивно виділяється ІЬ-8, який володіє хемо-таксичною і стимулюючою нейтрофіли властивістю. Нейтрофіли з'являються в зоні мо-нонуклеарної інфільтрації (у вогнищі хронічного запалення ПЗ) і завдяки виділенню активних медіаторів запалення (оксиданти, лізосомальні ферменти, мієлопероксидаза) викликають загострення.
Момент залучення до запалення паренхіми ПЗ знаменує перехід латентної форми в клінічну. Проте поширений фіброз ПЗ і атрофія паренхіми обмежують розвиток як високої активності перекисного окислення ліпідів, так і об'єм трипсиногена, який вивільняється. І в період загострення, і у фазу ремісії мононуклеарними фагоцитами виділяються фібронектин, а отже, фиброзуючий процес в ПЗ не припиняється [64, 65].
Завершуючи огляд основних патогенетичних гіпотез, загальних механізмів патогенезу ХП, слід зазначити, що, не дивлячись на безліч наукових досліджень, присвячених вивченню патологічних механізмів розвитку панкреатиту, багато елементів складної системи патогенезу ХП залишаються незрозумілими, а наявні наукові дані вельми суперечливими.
ДіМагно Е.П. Міжтравна і стимулююча екзокринна панкреатична секреція у людини у фізіологічних умовах і при патології і наслідки її порушень / Фізіологія і патофізіологія шлунково-кишкового тракту; пер. з англ. Дж.М. Полак, С.Р. Блума, Н.А. Райта, А.Г. Батлера. - М.: Медицина, 1999.-С. 302-321.
2. Opie E.L. The etiology of acute hemorrhagic pancreatitis // Bull. Johns Hopkins hosp. - 2001. - Vol. 12. - P. 182.
3. De Reggi M. Lithostathine, the presumed pancreatic stone inhibitor, does not interact specifically with calcium carbonate crystals / M. De Reggi, B. Gharib, L. Patard, V. Stoven // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol. 273.-P. 4967-4971.
4. Жуков H.O., Жукова O.M., Афанас’єва C.M. Клінічні форми хронічного рецидивуючого панкреатиту і їх патогенетичні особливості /Актуальні проблеми терапії на рубежі століть: сб. науч. пр. -Омск, 2001.-С 54-58.
5. Braganza J.M. Evolution of pancreatitis // The pathogenesis of pancreatitis. - Manchester: Manchester University Press - 2005. - P. 19-33.
6. Bernard J. Inhibition of nucleation and crystal growth of calcium carbonate by human lithostathine / J. Bernard, Z. Adrich, G. Montalto et al // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 103. - P. 1277-1284.
7. Bimmler D. Pancreatic stone protein (lithostathine), a physiologically relevant pancreatic calcium carbonate crystal inhibitor? / D. Bimmler, R. Graf, G. Scheele [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 272. -P. 3073-3082.
8. Brady M. Cytokines and acute pancreatitis / M. Brady, S. Christmas, R. Sutton [et al.] // Ballieres. Best. Pract. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 13. - P. 265-289.
9. De Coro A. Characterization of a protein isolated from pancreatic calculi of men suffering from chronic calcifying pancreatitis / A. De Coro, J. Lohse, H. Saries // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. -Vol. 87. - P. 1176-1182.
10. Sarles H., Bernard J.P. Lithostathine and pancreatic lithogenesis // Gastroenterol. Int. Ed. Int. - 2002. -Vol. 4. - P. 130-134.
11. Demols A. New frontiers in the pharmacological prevention of post-ERCP pancreatitis: The Cytokines /Deviere J.// JOP. J. Pancreas (Online). - 2003. - Vol. 4, N 1. - P. 49-57.
12. Demols A. CD4(+)T cells play an important role in acute experimental pancreatitis in mice / A. Demols, O. Le Maine, F. Desalle [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 582-590.
13. Dunn J.A. Therapeutic modification of nuclear factor kappa B binding activity and tumor necrosis factor-alpha gene expression during acute biliary pancreatitis / J.A. Dunn, C. Li , T. Ha [et al.] // Amer. Surg. -2007. - Vol. 63. - P. 1036-1043.
14. Жукова O.M. Роль депресії біоантиоксидантів і дефіциту інгібітору протеаз аі-антитрипсина в
механізмі активації вільнорадикального окислення і протеоліза при хронічному панкреатиті / О.М. Жукова // Тер. арх. - 2000. - Т. 72, № 2. - С. 29-31.
15. Figarella С. Possibile lysosomal activation of pancreatic zymogens. Activation of both human trypsinogens by cathepsin B and spontaneous acid. Activation of human trypsinogen-1 I C. Figarella, B. Miszczuk-Jamska, A. Barrett II Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 2001. - Vol. З69. - P. 29З-298.
16. Tanaka T. Pancreatic duct obstruction is an aggravating factor in the canine model of chronic alcoholic pancreatitis I T. Tanaka, Y. Miura, Y. Matsugu [et al.] II Gastroenterology. - 200З. - Vol. 115.- P. 1248 -125З.
17. Navarro S. Intra-abdominal pressure (iap) as an predictive factor of severity in acute pancreatitis I S. Navarro , J.M. Hidalgo, X. Bessa [et al.] II Gut. - 200З. - Vol. 52, suppl. 6. - P. Al 7.
18. Frossard J.L. Trypsin activation peptide (TAP) in acute pancreatitis: from patho-physiology to clinical usefulness II JOP. J. Pancreas (ОПііпє). - 2001. - Vol. 2, N 2. - P. 69-77.
19. Geokas M.C. Free proteolytic enzymes in pancreatic juice of patients with acute pancreatitis II Amer. J.
Dig. Dis. - 2004. - Vol. 19. - P. 591-598. ‘
20. Montalto G. Les inhibiteurs proteiques de cristallisation. Caracterisation et role potentiel dans les lithiases calciques I G. Montalto, L. Multigner, H. Sarles, A. De Coro II Nephrologie. - 2004. - Vol. 5. - P. 155157.
21. Gloor B. Kupffer cell blockade reduces hepatic and systemic cytokine levels and lung injury in hemorrhagic pancreatitis in rats I B. Gloor, T. A. Blinman, D. A. Rigberg [et al.] II Pancreas. - 2000. -Vol. 21. - P. 414-420.
22. Sarles H. Pathogenesis and epidemiology of chronic pancreatitis II Annu. Rev. Med. - 2004. -Vol.40. - P. 45З.
23. Gough D.B. Free radical inhibition and serial chemilu-minescence in evolving experimental pancreatitis /
D. B. Gough, В. T. Boyle, W. P. Joyce [et al.] // Brit. J. Surg. - 2006. - Vol. 77. - P. 1256-1259.
24. Graf R. A family of 16-kDa pancreatic secretory stress proteins form highly organized fibrillar structures upon tryptic activation I R. Graf, M. Schiesser, G. Scheele [et al.] II J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 276. -P. 2128-21З8.
25. Lohse J. Calcium binding to the «stone proteins isolated from pancreatic stones of patients with chronic calcified pancreatitis I J. Lohse, R. Kraemer II Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. - 2000. - Vol. З65. - P. 549-554.
26. Mariani A. Differences of pancreatic stone morphology and content in patients with pancreatic lithiasis I A. Mariani, J. Bernard, M. Provansal-Cheylan [et al.] II Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. З6. - P. 1509-1516.
27. Multigner L. Pancreatic stone protein, a phosphoprotein which inhibits calcium carbonate precipitation from human pancreatic juice I L. Multigner, A. De Caro, D. Lombardo [et al.] II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 200З. - Vol. 110.- P. 69-74.
28. Gerbaud V. Mechanism of calcite crystal growth inhibition by the N-terminal undecapeptide of lithostathine I V. Gerbaud, D. Pignol, E. Loret [et al.]IIJ. Biol. Chern. - 2000. -Vol. 275. - P. 1057-1064.
29. Gukovsky I. Early NF-kappa B activalion is associated with hormone-induced pancreatitis I I. Gukovsky, A. Gukovskaya, T. Blinman [et al.] II Amer. J. Physiol. - 2008. - Vol. 275. - P. 1402-1414.
30. Guy O. Protein content If precipitates present in pancreatic juice of alcoholic subjects and patients with chronic calcifying pancreatitis I O. Guy, G. Robles-Diaz, Z. Aldrich [et al.] II Gastroenterology. - 2002. -Vol. 84. - P. 102-107.
31. Hoyakawa T. Trypsinogen content of pancreatic calculi in chronic calcified pancreatitis in man I T.
Hoyakawa, T. Kondo, T. Shibata [et al.] II Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. З9. - P. 1З45-1З50.
32. Hietaranta A.J. Relationship between NF-kappa B and trypsinogen activation in rat pancreas after supramaximal caerulein stimulation I A. J. Hietaranta, A. X. Saluja, L. Bhagat [et al.] II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 280. - P. З88-З95,
33. Hofbauer B. Intra-acinar cell activation of trypsinogen during cerulein-induced pancreatitis in rats I B. Hofbauer, A. Saluja, M. Lerch [et al.] II Amer. J. Physiol. - 2006. - Vol. 275. - P. З52-З62.
34. Jin C. X. Pancreatic stone protein of pancreatic calculi in chronic calcified pancreatitis in man I C. X. Jin,
S. Naruse, M. Kitagawa [et al.] II JOP. J. Pancreas (Online). - 2007. - Vol. З, N 2. - P. 54-61.
35. Katsuzaki T. Enzyme immunoassay for specific analysis of pancreatic stone ptroteins in human pan-
creatic juice I T. Katsuzaki, N. Tatemichi, C. Takeichi [et al.] II J. Clin. Lab. Anal. - 2001. - Vol. 6. - P. З75-З78.
36. Koepell G. Pseudocysts in chronic pancreatitis: a morphological analysis of 57 resection specimens and 9 autopsy pancreata I G. Koepell, B. Maillet II Pancreas. - 2007. - Vol. 6. - P. 266-274.
37. Koike H. Pancreatic effects of ethionine: blockade of exocytosis and appearance of crinophagy and autophagy precede cellular necrosis I H. Koike, M. Steer, J. Meldolesi II Amer. J. Physiol. - 2000. - Vol. 242. - P. 297-З07.
38. Lerch M.M. Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitis in opossum I M. M. Lerch, A. K. Saluja, M. Runzi [et al.] II Gastroenterology. - 2002. - Vol. 104. - P. 85З-861.
39. Miszczuk-Janska B. Alfa 1-Proteinase inhibitor in pure human pancreatic juice. Characterization of a
complexes form in patients with chronic calcifying pancreatitis and its significance I B. Miszczuk-Janska, O. Guy, C. Figarella II Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. - 200З. - Vol. З64. - P. 1597-1601.
40. Muller J.M. Study of gene regulation by NF-kappa B and AP-1 in response to reactive oxygen intermediates I J. M. Muller, R. A. Rupee, P. A. Baeuerle II Methods. - 2007. - Vol. 11. - P. З01-З12.
41. Multigner L. Radiolucent pancreatic stones II New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. З14. - P. 248.
42. Multigner L. Pancreatic stone protein. I. Implications in stone formation during the course of chronic pancreatitis I L. Multigner Sorles, H. Lombardo, A. DeCoro II Gastroenterology. - 2005. - Vol. 89. - P. З81.
43. Pap A., Boros L. Alcohol-induced chronic pancreatitis in rats after temporary occlusion of biliopancreatic ducts with ethi-bloc II Pancreas. - 2002. - Vol. 4. - P. 249 - 255.
44. Patard L. An insight into the role of human pancreatic lithostathine I L. Patard, J.-Y. Lallemand, V. Stoven II JOP. J. Pancreas (Online). - 200З. - Vol. 4, N 2. - P. 92 - 10З.
45. Figarella C. Alkaline phosphatase and acid lysosomal hydrolases in pancreatic juice and fibroblast cell cultures of patients with chronic calcifying pancreatitis I C. Figarella, E.Vogt, P. Hosli II Europ. J. Clin. Invest. - 200З. - Vol. 12. - P. 145-149.
46. Pfutzer R. SPINK1 IPSTI polymorphisms act as a disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis II Gastroenterology. - 2000. - Vol. 19. - P. 615 - 62З.
47. Pitchumoni C.S. Infrastructure and elemental composition of human pancreatic calculi I C.S. Pitchumoni, K.V. Viswanathan, P.J. Gee, P.A. Varghese Banks II Pancreas. - 2007. - Vol. 2. - P. 152 - 158.
48. Pitkaranta P. Experimental chronic pancreatitis in the pig I P. Pitkaranta, L. Kivisaari, S. Nordling [et al.] II Scand. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 24. - P. 987-992.
49. Renner I.G. Profiles of pure pancreatic secretions in patients with acute pancreatitis: The possible role proteolytic enzymes in pathogenesis II Gastroenterology. - 2005. - Vol. 75. - P. 1090-1098.
50. Sahel J., Sarles H. Modifications of pure human pancreatic juice induced by chronic alcohol consumption
II Dig. Dis. Sci. 200З. - Vol. 24. - P. 897-905. ‘
51. Whitcomb D.C. Early trypsinogen activation in acute pancreatitis II Gastroenterology. - 2006. - Vol. 116. - P. 770-772.
52. Saito I. Intracellular transport of pancreatic zymogens during caerulein supramaximal stimulation I I. Saito, S. Hashimoto, A. Saluja [et al.] II Amer. J. Physiol. - 2004. - Vol. 25З. - P. 517-526.
53. Sakakibara A. Ultrastructural changes in the exocrine pancreas of experimental pancreatolithiasis in dogs I A. Sakakibara, N. Okumura, T. Hayakowa, M. Kanzaki II Amer. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 77. -P. 498-50З.
54. Saluja A. Subcellular redistribution of lysosomal enzymes during caerulein-induced pancreatitis I A. Saluja, S. Hashimoto, M. Saluja [et al.] II Amer. J. Physiol. - 2001. - Vol. 25З. - P. 508-516.
55. Steer M.L. Frank Brooks Memorial Lecture: the early intraacinar events which occurs during acute pancreatitis II Pancreas. 2001. - Vol. 17. - P. З1-З7.
56. Talamini G. Cigarette smoking: an independent risk factor in alcoholic pancreatitis I G. Talamini, C. Bassi, M. Falconi [et al.] II Pancreas. - 200З. - Vol. 12. - P. 1З1-1З7.
57. Jestoni P.A. Aetiologies of recurrent acute pancreatitis: acute or chronic relapsing disease? II JOP. J. Pancreas (Online). - 2001. - Vol. 2, N 6. - P. З57-З67.
58. Tyfgat G.N.J., Bruno M.J. Chronic pancreatitis.-London: Times Mirror Int. Publishers Ltd, 2001. - 852 p.
59. Comfort M.W., Gaubill E.E., Baggenstos A.M. Chronic relapsing pancreatitis: a study of 29 cases without associated disease of the biliary or gastro-intestinal tract II Gastroenterology. - 1946. - Vol. 6. -P. 2З9.
60. Van Acker G.J. Cathepsin B inhibition prevents trypsinogen activation and reduces pancreatic severity I
G.J. Van Acker, A.K. Saluja, L. Bhagat [et al.] II Amer. J. Physiol. - 2002. - Vol. 28З. - P. 794-800.
61. Vaquero E. Localized pancreatic NF-kappa B activation and inflammatory response in taurocholate-induced pancreatitis II Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1197-1208.
62. Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis is caused by mutation in the cationic trypsinogen gene I D.C. Whitcomb, M. Gorry, R. Preston [et al.] II Nat. Genet. - 2006. - Vol. 14. - P. 141-145.
63. Witt H. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis I H. Witt, W. Luck, H. Hennies [et al.] II Nat. Genet. -2000. - Vol. 25. - P. 21З-216.
64. Yamadera K., Moriyama T. Identification of immunoreactive pancreatic stone protein in pancreatic stone, pancreatic tissue, and pancreatic juice II Pancreas. - 2007. - Vol. 5. - P. 255-260.
65. Zaninovic V. Cerulein upregulates ICAM-1 in pancreatic acinar cells, which mediates neutrophil adhesion to these cells II Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. 666-676.
© Вовк K.B., Сокруто О.В., Ніколенко Є.Я., Савченко В.М., 2009
УДК: 616.155.294-085:547.995.17
ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННАЯТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
Н.П. Копица, Е.И. Литвин
Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков, Украина
В данном обзоре рассматривается гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) - патологическое состояние, которое может происходить при использовании нефракционированного гепарина (НФГ). В святи с недостаточной информированностью, отсутствием необходимых лабораторных тестов ГИТ редко диагностируется в отечественных клиниках, что влияет на правильность лечения больные и прогноз. Исследование in vitro продемонстрировали, что ключевым моментом в ГИТ являются иммунные процессы, которые заключаются в формировании ГИТ-антител, взаимодействия между ГИТ-антителами, комплексом гепарин-тканевый фактор-4 и FcyRII-рецепторами на тромбоцитах. Большим недостатком является недосягаемость альтернативных антикоагулянтов. Лечение геморрагий при ГИТ, особенно в связи с отсутствием антидота, является проблематичным. Употребление низкомолекулярных гепаринов, а также фондапаринукса и прямых ингибиторов тромбина вместо НФГ может привести к тому, что ГИТ станет лишь историческим явлением.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гепарининдуцированная тромбоцитопения, нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, прямые ингибиторы тромбина, тромботические осложнения
