Клопидогрел: особенности применения у пожилых пациентов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В последние годы отмечается общемировое возрастание численности населения пожилого и старческого возраста, связанное с увеличением продолжительности жизни. По прогнозам экспертов, к 2050 г. во всем мире доля лиц старше 60 лет удвоится (с 11 до 22%) и достигнет 2 млрд., а численность населения в возрасте 80 лет и старше увеличится почти в 4 раза [1]. Однако с увеличением возраста также повышается и распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), в связи с чем пожилым пациентам чаще требуется применение антиагрегантных препаратов.

При назначении антиагрегантов лицам пожилого и старческого возраста следует учитывать ряд особенностей, потенциально влияющих на эффективность и безопасность этих препаратов. Таковыми являются более высокий риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных и внутричерепных, наличие гериатрических синдромов, коморбидность, полипрагмазия и связанные с ней межлекарственные взаимодействия, а также возрастное снижение функции печени и почек, которое обусловливает модификацию фармакокинетики и фармакодинамики антиагрегантов, приводя к снижению их эффективности наряду с повышением риска нежелательных явлений, прежде всего кровотечений.

Базовым антиагрегантом у больных ИБС является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая используется в этом качестве около 60 лет. Однако в последние годы был открыт новый класс антиагрегантных препаратов – ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, к которым относятся тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и кангрелор. Тиклопидин (в настоящее время практически не используется из-за побочных эффектов), клопидогрел и прасугрел являются производными тиенопиридина, а тикагрелор и кангрелор – нетиенопиридиновые соединения, близкие по структуре к адениновым нуклеотидам. Тиенопиридины представляют собой пролекарст­ва; их активные производные образуются в результате печеночного метаболизма, и именно они необратимо блокируют P2Y12-рецепторы тромбоцитов. Тикагрелор и кангрелор, напротив, являются прямыми ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов и оказывают антиагрегантный эффект без предшествующих метаболических превращений. В отличие от тиенопиридинов их ингибирующее воздействие на P2Y12-рецепторы тромбоцитов является обратимым.

В настоящее время в нашей стране доступны 3 представителя класса ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов: клопидогрел, прасугрел и тикагрелор. Из них клопидогрел является наиболее изученным препаратом, в том числе у пожилых пациентов, с длительным опытом применения в клинической практике.

Эффективность и безопасность клопидогрела у пожилых пациентов в сравнении с тикагрелором и прасугрелом оценивали в открытом рандомизированном исследовании POPular AGE, результаты которого опубликованы в 2020 г. [2]. В исследование было включено 1002 пациента (36% женщин) в возрасте ≥70 лет (средний возраст 77 лет; 36% пациентов в возрасте ≥80 лет) с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST. Не включали больных с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года, с предстоящим крупным хирургическим вмешательством, с наличием противопоказаний к ингибиторам P2Y12-рецепторов тромбоцитов или предшествующим приемом двойной антиагрегантной терапии (ДАТ). В группу клопидогрела (нагрузочная доза 300 или 600 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут) было рандомизировано 500 пациентов, в группу тикагрелора/прасугрела (нагрузочная доза тикагрелора 180 мг, поддерживающая доза 90 мг 2 раза в день; нагрузочная доза прасугрела 60 мг, поддерживающая доза 10 мг/сут, у пациентов в возрасте ≥75 лет или с массой тела ≤60 кг поддерживающая доза 5 мг/сут) – 502 человека. Длительность наблюдения составила 12 мес.

Суммарная частота событий комбинированной конечной точки (смерть, инсульт, инфаркт миокарда) составила 11% в группе клопидогрела и 12% в группе тикагрелора/прасугрела (относительный риск (ОР) 0,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64–1,34; р = 0,71). При практически одинаковой эффективности терапия клопидогрелом оказалась значительно более безопасной: частота больших и малых кровотечений по критериям PLATO была 18% в группе клопидогрела и 24,0% в группе тикагрелора/прасугрела, а снижение риска кровотечений составило 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,54–0,94; р = 0,018). События первичной конечной точки безопасности также были проанализированы отдельно (рис. 1). Так, в группе клопидогрела не было зафиксировано ни одного эпизода фатального кровотечения, а частота больших кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием, по критериям PLATO оказалась почти в 2 раза ниже, чем в группе тикагрелора/прасугрела. Суммарная частота событий конечной точки, представляю­щей собой общую клиническую выгоду (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, большие и малые кровотечения по критериям PLATO), достигала 27,7% в группе клопидогрела и 32,1% в группе тикагрелора/прасугрела (абсолютное снижение риска –4,3%; ОР 0,82; 95% ДИ 0,66–1,03; для гипотезы “не хуже” р = 0,025; для гипотезы “лучше” р = 0,11). Приверженность к лечению клопидогрелом также оказалась выше, чем к приему тикагрелора/прасугрела (76 против 51%). Наиболее частыми причинами прекращения терапии тикагрелором/прасугрелом или перехода на прием клопидогрела были кровотечения, одышка и необходимость приема пероральных антикоагулянтов.

Таким образом, результаты исследования POPular AGE указывают на то, что у пожилых (≥70 лет) больных с ОКС без подъема сегмента ST применение клопидогрела более безопасно, чем применение тикагрелора или прасугрела, при практически одинаковой частоте ишемических событий, а также ассоциируется с более высокой приверженностью к лечению. Исходя из этого, назначение клопидогрела пожилым пациентам с ОКС без подъема сегмента ST представляется оправданным и целесообразным.

Хотя тикагрелор и прасугрел являются более мощными ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом, их использование у лиц пожилого возраста ограничено, что связано, главным образом, с более высоким риском геморрагических осложнений, как было продемонстрировано в рандомизированных контролируемых исследованиях. Так, в исследовании PLATO у 18 624 больных с ОКС, получавших АСК, лечение тикагрелором в течение 12 мес оказалось эффективнее терапии клопидогрелом в отношении снижения частоты ишемических событий и общей смертности, но сопровождалось увеличением риска больших кровотечений как среди всех пациентов, так и в подгруппе больных в возрасте ≥75 лет (n = 2878) [3]. Помимо этого применение тикагрелора повышает риск возникновения одышки и синоатриальных пауз, поэтому его следует назначать с осторожностью при дисфункции синусового узла в отсутствие постоянного электрокардиостимулятора, а также при бронхиальной астме или хронической обструктивной болезни легких.

В исследовании TRILOGY ACS у 9326 больных с ОКС, получавших АСК, терапия прасугрелом (нагрузочная доза 30 мг, поддерживающая – 10 мг/сут у лиц в возрасте <75 лет и 5 мг/сут у пациентов в возрасте ≥75 лет) в течение 30 мес не обнаружила преимуществ перед терапией клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая – 75 мг/сут) по эффективности при аналогичной безопасности [4, 5]. Эффективность и безопасность половинной поддерживающей дозы прасугрела у лиц в возрасте ≥75 лет (n = 2083) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте <75 лет, получавших полную дозу препарата. При этом более раннее назначение прасугрела (сразу после установления диагноза ОКС) по сравнению с отсроченным (после проведения коронарной ангиографии; в среднем на 4,3 ч позже) привело к увеличению частоты больших кровотечений в 1,9 раза без преимуществ в отношении профилактики ишемических событий, в том числе у 715 пациентов в возрасте ≥75 лет [6].

В исследовании TRITON-TIMI 38 у 13 608 больных с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и принимающих АСК, лечение прасугрелом на протяжении в среднем 14,5 мес привело к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73–0,90; р < 0,001) в сравнении с клопидогрелом [7]. Однако в подгруппе пациентов в возрасте ≥75 лет (n = 1769) уменьшение риска составило всего 6%, тогда как у больных в возрасте <65 лет риск снизился на 25%. При этом терапия прасугрелом ассоциировалась с увеличением на 32% риска больших кровотечений, связанных с коронарным шунтированием (ОР 1,32; 95% ДИ 1,03–1,68; p = 0,03), в том числе фатальных и жизнеугро­жающих, особенно у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Учитывая высокий риск фатальных кровотечений и отсутствие преимуществ по эффективности у пожилых людей, эксперты Европейского общества кардиологов в рекомендациях по реваскуляризации миокарда не рекомендуют использовать прасугрел у пациентов в возрасте ≥75 лет, однако всё же допускают его применение в случае необходимости в поддерживающей дозе 5 мг/сут [8]. Эксперты также рекомендуют с осторожностью назначать прасугрел больным с ОКС без подъема сегмента ST в возрасте ≥75 лет и снижать поддерживающую дозу до 5 мг/сут [9].

Несмотря на то что эксперты рекомендуют использовать тикагрелор или прасугрел в составе ДАТ у больных после первичного ЧКВ [8], в клинической практике нередко возникает необходимость перехода с терапии этими препаратами на прием клопидогрела, что называется деэскалацией (деинтенсификацией) антиагрегантной терапии [10]. Потребность в смене антиагреганта может возникать по различным причинам, среди которых геморрагические осложнения и другие нежелательные явления, необходимость приема пероральных антикоагулянтов, высокая стоимость конкретного препарата, отсутствие приверженности к лечению, появление противопоказаний [11], но основным поводом для деэскалации считается повышенный риск кровотечений при лечении тикагрелором и прасугрелом [10, 12]. Результаты клинических исследований подтвердили, что деэскалация действительно приводит к снижению риска кровотечений и при этом может быть достаточно эффективной стратегией в отношении пред­отвращения ишемических событий, сопоставимой с таковой при использовании тикагрелора и прасугрела, что в итоге улучшает прогноз для пациента [13, 14].

Так, в исследовании TROPICAL-ACS, включавшем 2610 пациентов с ОКС и первичным ЧКВ, было отмечено, что деэскалация с прасугрела на клопидогрел не уступает по эффективности терапии прасугрелом в течение 1 года после ЧКВ [13]. Суммарная частота событий первичной конечной точки, которая представляла собой чистую клиническую выгоду (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и кровотечение ≥2 по градации BARC (Bleeding Academic Research Consortium – Академический исследовательский консорциум по кровотечениям)), составила 7% в группе деэскалационной терапии и 9% в группе прасугрела (для гипотезы “не хуже” р = 0,0004; ОР 0,81; 95% ДИ 0,62–1,06; для гипотезы “лучше” р = 0,12).

В отличие от TROPICAL-ACS в исследовании TOPIC было продемонстрировано, что стратегия перехода с лечения тикагрелором или прасугрелом на прием клопидогрела не только “не хуже”, но и имеет ряд преимуществ [14]. В это одноцентровое открытое рандомизированное исследование было включено 646 пациентов (82% мужчин; средний возраст 60 лет) с ОКС и первичным ЧКВ, которые в течение 1-го месяца после ЧКВ получали АСК в сочетании либо с тикагрелором (43% больных; нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая – 90 мг 2 раза в день), либо с прасугрелом (57% больных; нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая – 10 мг 1 раз в день). Через 1 мес пациентов рандомизировали в группы деэскалационной терапии (n = 323) и контроля (n = 323). Пациенты группы деэскалационной терапии были переведены на прием АСК 75 мг/сут и клопидогрела 75 мг/сут, а пациенты контрольной группы продолжали терапию тикагрелором 180 мг/сут или прасугрелом 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила 1 год.

Суммарная частота событий первичной конечной точки, которая представляла собой чистую клиническую выгоду (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация коронарных артерий и кровотечение по градации BARC ≥2), была почти в 2 раза ниже в группе деэскалационной терапии (13,4 против 26,3%; р < 0,01), что соответствовало снижению риска указанных событий на 52% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34–0,68; р < 0,01) в сравнении с контрольной группой. Частота любого ишемического события составила 9,3% в группе деэскалационной терапии и 11,5% в контрольной группе (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34–0,68; р = 0,36). При этом стратегия деэскалации антиагрегантной терапии оказалась более безопасной и ассоциировалась со снижением риска любых кровотечений на 61% (ОР 0,39; 95% ДИ 0,27–0,57; р < 0,01) и кровотечений по градации BARC ≥2 на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ 0,18–0,50; p < 0,01). Приверженность к лечению через 1 год после первичного ЧКВ также была выше в группе деэскалационной терапии (86 против 75%; р < 0,01).

Таким образом, в исследовании TOPIC было доказано, что стратегия перехода с терапии тикагрелором или прасугрелом на прием клопидогрела значительно более безопасна в отношении риска кровотечений при как минимум сопоставимом профиле эффективности, а также соотносится с лучшей приверженностью к лечению.

В последнее время пожилым пациентам с ИБС всё чаще выполняют ЧКВ, что требует назначения ДАТ продолжительностью до 1 года. При этом некоторая доля (6–8%) больных, подвергаемых ЧКВ, одновременно имеют показания и для антикоагулянтной терапии (фибрилляция предсердий (ФП), механические протезы клапанов сердца, венозные тромбоэмболические осложнения и т.д.), т.е. им необходима тройная антитромботическая терапия (ТАТ). Среди лиц пожилого возраста процент больных, нуждаю­щихся в ТАТ, может быть намного выше, поскольку заболеваемость ФП и венозными тромбозами с возрастом существенно увеличивается. Например, по собственным пока неопубликованным данным, распространенность ФП в общей популяции у лиц в возрасте ≥65 лет (n = 4295) составляет 14,7%, в том числе в возрасте 65–74 года – 11,1%, 75–84 года – 14,2%, ≥85 лет – 20,1% (для тренда р < 0,001).

В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского общества кардиологов по реваскуляризации мио­карда, в такой ситуации препаратом выбора среди ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов является клопидогрел [8]. Минимальная продолжительность ТАТ (АСК + клопидогрел + пероральный антикоагулянт) составляет 1 мес, максимальная – 12 мес; длительность ТАТ определяется соотношением рисков ишемических и геморрагических осложнений. При этом у пациентов с риском кровотечения, преобладающим над риском ишемических событий, в качестве альтернативы ТАТ может быть рассмотрена ДАТ (клопидогрел + пероральный антикоагулянт) на период до 12 мес с последующим переходом на монотерапию пер­оральным антикоагулянтом. Эксперты особо подчеркивают, что применение тикагрелора или прасугрела в составе ТАТ не рекомендуется.

Следует также отметить, что клопидогрел – единственный ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов, который может назначаться в составе ТАТ (АСК + клопидогрел + ривароксабан в “сосудистой” дозе 2,5 мг 2 раза в день) отдельным больным с ОКС без инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе, имеющим высокий риск ишемических событий в сочетании с низким риском кровотечений, сразу после отмены парентеральных антикоагулянтов на срок до 1 года [9, 15, 16].

Атеросклероз является возраст-ассоциированным заболеванием, причем с возрастом нередко увеличивается количество сосудистых бассейнов, вовлеченных в патологический процесс, т.е. имеет место мультифокальное поражение артерий. Клопидогрел – единственный представитель класса ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, который может применяться у пациентов с мультифокальным атеросклерозом: при заболеваниях периферических артерий (ЗПА), в том числе после эндоваскулярных и шунтирующих операций на артериях нижних конечностей, после ишемического инсульта и в течение по крайней мере 1 мес после стентирования сонных артерий [17, 18]. Необходимо отметить, что у пациентов с симптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей клопидогрел имеет преимущество перед АСК в отношении снижения сердечно-сосудистого риска [19].

Превосходство клопидогрела над комбинацией АСК + + дипиридамол с модифицируемым высвобождением во вторичной профилактике ишемического (атеротромботического) инсульта было продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании PRoFESS, по результатам которого клопидогрел обнаружил меньшую частоту внутричерепных кровоизлияний и лучшую переносимость при сопоставимой эффективности [18]. Помимо этого, по данным исследования CHARISMA, у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, присоединение клопидогрела к терапии АСК снижало риск повторного инсульта на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,64–0,98; р = 0,03) [20].

Одной из проблем при лечении пожилых пациентов является низкая приверженность к терапии, связанная в первую очередь со снижением когнитивных функций. Как показало небольшое исследование М.А. Качковского, О.В. Краснослободской, пожилые пациенты склонны к менее регулярному приему лекарств, при этом 97% больных старше 75 лет отметили, что забывают принимать препараты [21]. Известно, что недостаточное соблюдение предписаний врача по дозированию и режиму приема лекарств приводит к повышению заболеваемости и смертности, а также к увеличению расходов на здравоохранение. Применительно к ДАТ важнейшим критерием неприверженности к лечению является преждевременное прекращение терапии, например досрочная отмена ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов, которая может происходить по различным причинам.

В проспективном многоцентровом регистре PARIS оценивали влияние прекращения ДАТ (АСК + ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов) из-за недостаточной приверженности или развития кровотечений на клинические исходы у 5018 пациентов с ИБС, перенесших ЧКВ [22]. Было установлено, что прекращение ДАТ из-за недостаточной приверженности происходит чаще, чем из-за кровотечений (рис. 2): примерно 1 из 10 пациентов прерывает ДАТ из-за низкой приверженности и только 1 из 20 пациентов – из-за кровотечения. При этом оказалось, что прерывание ДАТ из-за недостаточной приверженности приводит к значительному увеличению риска ишемических событий. Так, у пациентов, прекративших ДАТ из-за недостаточной приверженности, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, определенный или вероятный тромбоз стента, спонтанный инфаркт миокарда и реваскуляризация целевой коронарной артерии) был выше на 73% (ОР 1,73; 95% ДИ 1,17–2,54; p = 0,006), а спонтанного инфаркта миокарда – почти в 3 раза (ОР 2,93; 95% ДИ 1,85–4,65; p < 0,001). В то же время прекращение ДАТ из-за кровотечений ассоциировалось с приблизительно 2-кратным повышением риска смерти от всех причин (ОР 1,93; 95% ДИ 1,22–3,08; р = 0,005).

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен оригинальный клопидогрел (Плавикс, “Санофи-авентис груп”, Франция) и несколько генерических препаратов. Однако при выборе конкретного препарата следует учитывать, что использование оригинального клопидогрела соотносится с более высокой эффективностью и лучшей приверженностью к терапии. Например, в испанском наблюдательном ретроспективном исследовании применение оригинального клопидогрела у 5990 пациентов с ОКС (n = 4571) или ЗПА (n = 1419) сопровождалось не только повышением приверженности к терапии, но и снижением затрат на лечение [23]. Среди больных с ОКС, получавших оригинальный клопидогрел, доля приверженных составила 65,3% против 61% у леченных генерическим препаратом (р < 0,001). Аналогично среди пациентов с ЗПА процент приверженных также оказался значимо выше в подгруппе оригинального клопидогрела (64,7 против 58,9%; р = 0,039). Средняя стоимость лечения была сущест­венно ниже в подгруппе оригинального клопидогрела: 2890 против 3865 евро (р = 0,001) у больных с ОКС; 2880 против 3532 евро (р = 0,044) у пациентов с ЗПА.

В российском ретроспективном исследовании было выявлено преимущество оригинального клопидогрела перед генерическим в предотвращении осложнений после ЧКВ [24]. Так, в раннем послеоперационном периоде после ЧКВ в группе оригинального клопидогрела была отмечена более низкая частота некоторых осложнений: инфаркта миокарда (2,8 против 7,5%; р < 0,05), тромбоза стента (0,9 против 5,7%; р < 0,05), повторного стентирования коронарных артерий (0,9 против 2,8%; р < 0,05).

Результаты фармакологических исследований дают основания для сомнений в сопоставимости лекарственных форм оригинального клопидогрела и генерических препаратов по содержанию действующего вещества, растворимости стандартных таблеток 75 мг, стабильности при неблагоприятных условиях хранения, а также содержанию нежелательных примесей, которые могут присутствовать в таблетке с момента производства или накапливаться по мере ее хранения. В одном из исследований с изучением трех серий оригинального клопидогрела и 18 генерических препаратов было установлено, что содержание примесей через 3 мес составляет от 1,69 до 1,84% в оригинальном клопидогреле и от 1,90 до 11,21% – в генерических, а среднее содержание действующего вещества составляет от 97,2 до 99,3% в оригинальном клопидогреле и от 86,5 до 102,3% – в генерических, т.е. таблетки оригинального клопидогрела отличаются более высоким и стабильным качеством [25].

Одним из эффективных способов оптимизации медикаментозной терапии с целью повышения приверженности является использование фиксированных комбинаций лекарственных препаратов, что актуально для пациентов, получающих ДАТ или ТАТ. В метаанализе 9 исследований было выявлено, что использование фиксированных комбинаций снижает риск неприверженности к лечению на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,69–0,80; р < 0,001) [26].

Имеются доказательства, что при применении фиксированной комбинации АСК + клопидогрел пациенты реже прекращают терапию, чем при раздельном приеме этих препаратов. Например, по данным P. Deharo et al., доля пациентов, прекративших антиагрегантную терапию к концу 1-го месяца, составила 7% в группе фиксированной комбинации и 17% при раздельном приеме АСК и клопидогрела, а риск прерывания ДАТ в группе фиксированной комбинации был ниже на 68% (ОР 0,32; 95% ДИ 0,14–0,74; p = 0,01) [27]. Еще в одном исследовании было установлено, что к концу 1-го года лечения пропорция приверженных пациентов была выше в группе фиксированной комбинации в сравнении с группой раздельного приема АСК и клопидогрела (81,1 против 71,1%) [28].

На российском фармацевтическом рынке представлен препарат Коплавикс, содержащий АСК в дозе 100 мг и оригинальный клопидогрел в дозе 75 мг, который может назначаться пациентам, имеющим показания для ДАТ или ТАТ.

Таким образом, клопидогрел – современный ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов, который продемонстрировал высокие эффективность и безопасность у больных ИБС, в том числе у лиц пожилого возраста. В ряде клинических ситуаций у пожилых пациентов клопидогрел имеет преимущества перед более мощными ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов – тикагрелором и прасугрелом, поэтому его назначение этой категории пациентов целесообразно и оправданно. Применение оригинального клопидогрела, в том числе в виде фиксированной комбинации с АСК, способно повысить эффективность лечения и улучшить приверженность к нему, что особенно актуально для пожилых пациентов, имеющих более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений и не отличающихся высокой приверженностью из-за когнитивных нарушений.

Конфликт интересов: помощь в публикации статьи оказана компанией “Санофи-авентис груп”, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

Список литературы

Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update. European Heart Journal 2013 Oct;34(39):3028-34.

Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L, Hermanides R, Bergmeijer T, de Vrey E, Heestermans T, Tjon Joe Gin M, Waalewijn R, Hofma S, den Hartog F, Jukema W, von Birgelen C, Voskuil M, Kelder J, Deneer V, Ten Berg J. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet 2020 Apr;395(10233):1374-81.

Husted S, James S, Becker RC, Horrow J, Katus H, Storey RF, Cannon CP, Heras M, Lopes RD, Morais J, Mahaffey KW, Bach RG, Wojdyla D, Wallentin L; PLATO study group. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation Cardiovascular Quality and Outcomes 2012 Sep;5(5):680-8.

Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, Cornel JH, Bhatt DL, Clemmensen P, Martinez F, Ardissino D, Nicolau JS, Boden WE, Gurbel PA, Ruzyllo W, Dalby AJ, McGuire DK, Leiva-Pons JL, Parkhomenko A, Gottlieb S, Topacio GO, Hamm C, Pavlides G, Goudev AR, Oto A, Tseng CD, Merkely B, Gasparovic V, Corbalan R, Cinteza M, McLendon RC, Winters KJ, Brown EB, Lokhnygina Y, Aylward PE, Huber K, Hochman JS, Ohman EM; TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. The New England Journal of Medicine 2012 Oct;367(14):1297-309.

Roe MT, Goodman SG, Ohman EM, Stevens SR, Hochman JS, Gottlieb S, Martinez F, Dalby AJ, Boden WE, White HD, Prabhakaran D, Winters KJ, Aylward PE, Bassand JP, McGuire DK, Ardissino D, Fox KAA, Armstrong PW. Elderly patients with acute coronary syndromes managed without revascularization: insights into the safety of long-term dual antiplatelet therapy with reduced-dose prasugrel versus standard-dose clopidogrel. Circulation 2013 Aug;128(8):823-33.

Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, Goldstein P, Hamm C, Tanguay JF, ten Berg JM, Miller DL, Costigan TM, Goedicke J, Silvain J, Angioli P, Legutko J, Niethammer M, Motovska Z, Jakubowski JA, Cayla G, Visconti LO, Vicaut E, Widimsky P; ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2013 Sep;369(11):999-1010.

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2007 Nov;357(20):2001-15.

Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2019 Jan;40(2):87-165.

Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DP, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2020 Aug 29;ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Online ahead of print.

Angiolillo DJ, Patti G, Chan KT, Han Y, Huang WC, Yakovlev A, Paek D, Del Aguila M, Girotra S, Sibbing D. De-escalation from ticagrelor to clopidogrel in acute coronary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2019 Jul;48(1):1-10.

Koski R, Kennedy B. Comparative review of oral P2Y12 inhibitors. P & T 2018 Jan;43(6):352-7.

Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018 Jan;39(3):213-60.

Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, Gross L, Trenk D, Geisler T, Orban M, Hadamitzky M, Merkely B, Kiss RG, Komócsi A, Dézsi CA, Holdt L, Felix SB, Parma R, Klopotowski M, Schwinger RHG, Rieber J, Huber K, Neumann FJ, Koltowski L, Mehilli J, Huczek Z, Massberg S; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicenter trial. The Lancet 2017 Oct;390(10104):1747-57.

Cuisset T, Deharo P, Quilici J, Johnson TW, Deffarges S, Bassez C, Bonnet G, Fourcade L, Mouret JP, Lambert M, Verdier V, Morange PE, Alessi MC, Bonnet JL. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. European Heart Journal 2017 Nov;38(41):3070-8.

Руда М.Я., Сыркин А.Л., Панченко Е.П., Явелов И.С., Аверков О.В., Шахнович Р.М., Комаров А.Л. Резюме совета экспертов, посвященного обсуждению значения препарата ривароксабан в лечении больных, переживших острый коронарный синдром. Атеротромбоз 2015;2:86-94.

Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimský P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77.

Aboyans V, Ricco JP, Bartelink MLEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, Collet JF, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, Naylor AR, Roffi M, Röther J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO), The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal 2018 Mar;39(9):763-816.

Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlöf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. The New England Journal of Medicine 2008 Sep;359(12):1238-51.

Ringleb PA, Bhatt DL, Hirsch AT, Topol EJ, Hacke W; Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke 2004 Feb;35(2):528-32.

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England Journal of Medicine 2006 Apr;354(16):1706-17.

Качковский М.А., Краснослободская О.В. Приверженность медикаментозной терапии больных c фибрилляцией предсердий. Вестник РУДН. Серия: Медицина 2010;4:229-33.

Moalem K, Baber U, Chandrasekhar J, Claessen BE, Sartori S, Aquino M, Dangas G, Iakovou I, Colombo A, Kini A, Gibson M, Krucoff M, Chieffo A, Moliterno D, Witzenbichler B, Pocock S, Mehran R. Incidence, predictors, and outcomes of DAPT disruption due to non-compliance vs. bleeding after PCI: insights from the PARIS Registry. Clinical Research in Cardiology 2019 Jun;108(6):643-50.

Sicras-Mainar A, Escobar-Cervantes C, Micó-Pérez RM, Llisterri-Caro JL. Clinical and economic consequences in patients initiating therapy with clopidogrel brand-name vs. generic: a real-life retrospective study. Semergen 2020 Jan-Feb;46(1):16-26.

Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств. Качественная клиническая практика 2010;1:61-7.

Gomez Y, Adams E, Hoogmartens J. Analysis of purity in 19 drug product tablets containing clopidogrel: 18 copies versus the original brand. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2004;34(2):341-8.

Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. The American Journal of Medicine 2007 Aug;120(8):713-9.

Deharo P, Quilici J, Bonnet G, Pankert M, Verdier V, Morange P, Alessi MC, Bonnet JL, Cuisset T. Fixed-dose aspirin-clopidogrel combination enhances compliance to aspirin after acute coronary syndrome. International Journal of Cardiology 2014 Mar;172(1):e1-2.

Eccleston D, Rafter T, Holt G, Sage P, Whelan A, Latchem D, Horrigan M. Are medication compliance and quality of life after percutaneous coronary intervention improved by using combination drug therapy? Global Heart 2014;9(Suppl 1):e100.