CC BY
27
УДК 616.89-008.444.55+616-097
КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МАНИАКАЛЬНО-БРЕДОВЫХ (В ТОМ ЧИСЛЕ МАНИАКАЛЬНО-ПАРАФРЕННЫХ) СОСТОЯНИЙ, ПРОТЕКАЮЩИХ С БРЕДОМ ВЕЛИЧИЯ
С.А. Зозуля, С.В. Сизов, И.В. Олейчик, Т.П. Клюшник
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва
В рамках приступообразного течения эндогенных психозов с высокой частотой наблюдаются маниакально-бредовые и маниакально-парафренные состояния (МПС). До настоящего времени остаются недостаточно изученными психопатологические особенности этих расстройств, отсутствует их адекватная типологическая дифференциация. Существует также необходимость анализа генетических, нейро-когнитивных и нейробиологических аспектов МПС, протекающих с проявлениями бреда величия, а также маниакальных состояний с данными бредовыми идеями, не отвечающих критериям парафренного синдрома, что является актуальным и имеет высокую клиническую значимость [23].
В изучении бредовых расстройств в настоящее время существуют две точки зрения [29] - классическая психопатологическая и нейрокогнитивная, где бред, по мнению авторов, представляет собой отдельное трансдиагностическое явление, являющееся производной когнитивных и нейробиологических нарушений. Однако, несмотря на многочисленные зарубежные и отечественные исследования психопатологии и систематики МПС [13, 17, 20], изучение нейробиологиче-ских, в том числе, иммунологических особенностей маниакальных состояний с бредом величия до настоящего времени не проводилось.
Последнее десятилетие ознаменовалось появлением нейровоспалительной теории эндогенных психических заболеваний, рассматриваемой разными авторами в качестве связующего звена между различными патогенетическими гипотезами [21, 31]. Активация нейровоспаления в мозге сопряжена с периферическими воспалительными реакциями (в кровяном русле), что сопровождается повышением уровня активности различных медиаторов воспаления - про-и противовоспалительных цитокинов, продуктов оксидативного стресса, хемокинов, молекул адгезии, острофазных белков, компонентов комплемента в крови пациентов с эндогенными психозами [26,
32]. Выявлены корреляционные взаимосвязи между клиническими показателями и воспалительными факторами на разных этапах течения заболевания, включая доманифестный этап [5, 7, 34].
По результатам исследований, проведенных в лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ в 2006-2019 годы, среди большого спектра различных иммунологических параметров были выделены несколько показателей, наиболее тесно связанных с остротой и тяжестью патологического процесса в мозге. Так, было показано, что повышение энзи-матической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - протеолитического фермента нейтрофилов, сопровождает развитие психотического приступа, а вне обострения снижается, отражая полноту достигнутой ремиссии [6]. Активность ЛЭ контролируется острофазным белком а1-протеиназным ингибитором (а1-ПИ), выполняющим функцию регулятора воспалительных реакций и характеризующим уровень антипротеолитического потенциала сыворотки крови [22].
Иммунологическим маркером, характеризующим наиболее тяжелые патологические состояния, является уровень аутоантител с направленностью к различным нейроантигенам (астроцитарному белку 8-100Б, фактору роста нервов, основному белку миелина, нейрон-специфической енолазе, глиаль-ному фибриллярному кислому протеину и др.). Малопрогредиентные (наиболее легкие) формы течения шизофренического процесса, как правило, ассоциированы с нормальным или пониженным уровнем аутоантител в крови пациентов. Повышение уровня антител рассматривается в качестве неблагоприятного прогностического фактора, свидетельствующего о деструктивном процессе в мозге и нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера [1, 14].
За последнее десятилетие результатами собственных исследований накоплено большое коли-
чество данных о выявлении иммунологических нарушений при разных нозологических формах эндогенных приступообразных заболеваний (шизофрении, шизоаффективном психозе, маниакально-депрессивном психозе). Выявлены различия в спектре иммунных показателей в зависимости от формы течения заболевания, степени прогредиент-ности патологического процесса, структуры психотического приступа, а также длительности заболевания. Показано также, что комплексное определение иммунологических показателей в динамике заболевания отражает изменения состояния пациентов задолго до клинических проявлений, то есть может служить дополнительным инструментом для мониторинга, оценки качества терапевтической ремиссии и прогноза дальнейшего течения заболевания [3, 6].
В связи с вышесказанным интерес представляет анализ клинических и иммунологических аспектов МПС с бредом величия, а также маниакально-бредовых состояний, не отвечающих критериям маниакально-парафренного синдрома.
Цель исследования: клинико-иммунологическая дифференциация маниакально-бредовых (включая маниакально-парафренные состояния), протекающих с проявлениями бреда величия, с последующим выявлением спектров иммунологических показателей (иммунотипов), характерных для выделенных типов МПС.
Материал и методы исследования
Настоящее исследование проводилось на базе группы эндогенных приступообразных психозов отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (зав. отделом - акад. РАН I А.С.Тиганов ) и лабораторией нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ (зав. лабораторией - профессор Т.П.Клюшник).
В исследование были включены 70 пациентов женского пола в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст - 31,5±8,5 лет) с диагностированными маниакально-бредовыми и маниакально-парафренными состояниями в рамках приступообразного течения эндогенных психозов (рубрики Б20.00, Б20.01, Б20.02, Б25.2, Б31.2 по МКБ-10). Под маниакально-парафренными состояниями мы понимали сложный симптомокомплекс, при котором маниакальный аффект сочетается с бредовыми расстройствами как аффективного, так и неаффективного круга, имеющими фантастическую (мегаломаническую) фабулу, вплоть до идей величия и сопровождающимися изменением самосознания психического «Я» (бредовой деперсонализацией), а также различными проявлениями синдрома Кандинского-Клерамбо (бредом воздействия, психическими автоматизмами, псевдогаллюцинациями).
Все больные были обследованы во время нахождения на лечении в женском отделении клиники ФГБНУ НЦПЗ в период с 2016 по 2019 годы. Данные
состояния развивались в рамках приступообразного течения эндогенных психозов. На момент исследования все пациенты находились в остром психотическом состоянии. Психометрическая оценка больных проведена с помощью шкалы РЛКЗЗ и шкалы мании Янга УМЯЗ.
Критериями включения в исследование являлись: наличие острого маниакально-бредового или маниа-кально-парафренного психоза, возраст больных от 18 до 55 лет включительно, длительность наблюдения не менее 10 лет (для катамнестической группы).
Критериями невключения служили: наличие у обследуемых признаков органического заболевания ЦНС, хронических соматических заболеваний в стадии декомпенсации, сведения о злоупотреблении психоактивными веществами, обострение инфекци-онно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний в течение двух месяцев, предшествующих обследованию.
Все обследованные больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией 1975 года и ее пересмотренного варианта 2000 году и этическими стандартами Локального этического комитета ФГБНУ НЦПЗ.
По итогам проведенного детального клинико-психопатологического анализа была разработана клинико-психопатологическая дифференциация маниакально-бредовых состояний, протекающих с бредом величия, в результате которой было выделено три варианта, из которых первый и второй удовлетворяли критериям МПС, а третий им не соответствовал, ограничиваясь рамками маниакально-бредового состояния с бредом величия.
1. С преобладанием острого чувственного бреда восприятия (I группа) (23 больных - 32,8%), при котором в структуре маниакального аффекта преобладал благодушно-приподнятый фон настроения с идеаторным возбуждением и возникновением на его высоте «скачки идей». В дальнейшей динамике синдрома маниакальный аффект видоизменялся, приобретая характер лабильности, появлялись растерянность, недоумение, экзальтация. Бредовая составляющая синдрома характеризовалась преобладанием неаффективного бредообразования над аффективным с развитием сверхценных идей преувеличенной самооценки, которые в дальнейшем трансформировались в бредовые идеи переоценки собственной личности вплоть до идей величия с доминированием острого чувственного бреда восприятия (бред инсценировки с ложными узнаваниями, бред особого значения и антагонистический бред) и синдрома Кандинского-Клерамбо, в том числе в его инвертированном варианте. На высоте психоза идеи величия приобретали мегало-манический (фантастический) характер, вплоть до идей мессианства, происходило изменение само-
идентификации с нарушением восприятия образа психического «Я».
2. С преобладанием малосистематизированного интерпретативного бреда (II группа) (31 больных -44,3%), при котором маниакальный аффект отличался чертами атипии: гневливостью, психопатопо-добным поведением, расторможенностью влечений, злоупотреблением алкоголем и ПАВ со слабо выраженной или отсутствующей идеаторной ускоренно-стью. Собственно приподнятого фона настроения с весельем и эйфорией, как правило, не отмечалось. Бредовой компонент синдрома характеризовался исключительно неаффективными механизмами бредообразования и включал в себя малосистемати-зированные интерпретативные идеи преследования и воздействия и психические автоматизмы, сочетавшихся с эпизодами чувственного бреда восприятия при сравнительно малой выраженности или отсутствии симптомов бреда воображения. Симптоматика синдрома Кандинского-Клерамбо достигала степени «полного овладения». В этот период содержание бредовых идей приобретало характер бреда величия с мегаломанической фабулой, появлялись характерные изменения самоидентификации психического «Я», в которых, в отличие от 1-го варианта, больные идентифицировали себя как данность без идеаторной разработки, что «подтверждалось» фабулой чувственного бреда и псевдогаллюцинациями. В отличии от 1-го варианта, идеи мессианства, особых способностей трактовались больными в рамках концепции «избранности навязанного им пути», расценивались как вынужденные и неизбежные с осознанием жертвенности.
3. Кроме того, была выделена группа больных, перенесших маниакально-бредовые состояния с преобладанием наглядно-образного бреда воображения, сочетавшегося с идеями величия (III группа) (16 больных - 22,9%), которые не удовлетворяли критериям МПС и не сопровождались явлениями измененного самосознания психического «Я». Маниакальный аффект характеризовался относительной гармоничностью триады с преобладанием в тимическом компоненте оптимизма, повышенной активности и общительности, чувством самодовольства, самоуверенности. Идеаторная ускорен-ность никогда не достигала крайней степени, не доходила до уровня «скачки идей». Развитие бреда завышенной самооценки происходило в тесной связи с аффективной (маниакальной) симптоматикой. Отмечалось преобладание аффективных механизмов бредообразования с бредом воображения. Лишь на высоте приступа формировались картины острого чувственного наглядно-образного бреда восприятия. Идеи величия характеризовались относительно конкретной, «приземленной» бытовой фабулой, не достигая мегаломанического масштаба и ограничивались самовозвеличиванием своих способностей, деятельности и не сопровождались изменением само-
сознания психического «Я». Острый чувственный бред восприятия отличался неразвернутостью, динамичностью, отсутствием четкой бредовой концепции и отражал фабулу самовозвеличивания больных. В большинстве случаев содержание бреда сохраняло конгруэнтный аффекту характер.
Иммунологические показатели определяли в сыворотке периферической крови. Образцы цельной крови, взятой натощак, центрифугировали при 700 g при +4°С в течение 15 минут. Сыворотку замораживали при -20°С и хранили не более 1 месяца. Энзиматическую активность ЛЭ определяли спек-трофотометрическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/минхмл [2]; функциональную активность а1-ПИ определяли спектрофотометри-ческим методом по степени торможения BAEE-эстеразной активности трипсина определенным количеством исследуемой сыворотки и оценивали в ингибиторных единицах/мл (ИЕ/мл) [10]. Определение уровня аутоантител к нейроантигенам S-100B и ОБМ («Sigma», США) проводили иммунофер-ментным методом в модификации [8]. Титр антител условно оценивали в условных единицах оптической плотности (у.е.о.п.). Здоровым контролем служили 70 здоровых женщин без каких-либо признаков психической и соматической патологии, сопоставимых по возрасту с пациентками исследуемых групп.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программного обеспечения Statistica-10. Проверка на нормальность проведена методом Шапиро-Уилка. В виду того, что анализируемая выборка не соответствовала закону нормального распределения, полученные данные были проанализированы с помощью непараметрических статистических методов. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильных размахов - Ме [Qj; Q3]. Для сравнения групп использовали непараметрический дисперсионный критерий Краскела-Уоллиса. Попарные сравнения групп проводили с помощью критерия Манна-Уитни (U) с поправкой на множественность сравнений.
Результаты исследования
Результаты клинического обследования по шкалам PANSS и YMRS представлены в табл. 1. Межгрупповое сравнение, поведенное с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса, выявило статистически значимые различия между группами пациентов по субшкале позитивных симптомов (H=2, df=11,9, p=0,0027) и общему баллу шкалы PANSS (H=2, df=10,13, p=0,0063), при этом наибольшие значения были характерны для II группы. Попарное сравнение групп с помощью критерия Манна-Уитни выявило наиболее высокие значения балла по субшкале позитивных симптомов и общей оценке по PANSS в I (U=72,0, Z=3,2, p=0,001 и
и=78,5,2=3,01, р=0,002) и II группах (и=136,2=2,5, р=0,011 и и=127, 2=2,7, р=0,006) по сравнению с III группой. Для контроля ошибки I типа была использована поправка на множественность сравнений [9] и рассчитан новый критический уровень значимости, равный р'=1 - 0,951/п=1 - 0,983=0,017. Все полученные результаты превышали критическое значение р', то есть были приняты за статистически значимые.
Во II группе также выявлена тенденция к повышению балла по шкале негативных симптомов по сравнению с I (и=256,5, 2=1,74, р=0,08) и III группами (и=173, 2=1,67, р=0,09).
В ходе проведенного иммунологического исследования во всех обследованных группах пациентов выявлена активация иммунной системы в виде статистически значимого повышения активности воспалительных маркеров сыворотки крови - ЛЭ и а1-ПИ (р<0,001 для всех групп) по сравнению с контрольной группой (р<0,001 для всех групп). II группа отличалась также достоверно более высоким по сравнению с контролем уровнем антител к белку 8-100Б (р<0,03), в то время как в I группе выявлена лишь тенденция к повышению данного показателя (р=0,07). Значимых изменений по уровню аутоан-тител к основному белку миелина ни в одной из групп выявлено не было. Следует отметить также значительный разброс значений всех исследуемых показателей внутри групп с МПС (табл. 2).
Проведенное сравнение групп с помощью критерия Краскела-Уоллиса выявило статистически значимые различия по двум иммунологическим показателям - активности ЛЭ (Н=6,14, df=2, р=0,046) и уровню аутоантител к белку 8-100Б (Н=6,39, df=2, р=0,041) с большими значениями этого показателей во II группе. Проведенное сравнение групп с использованием критерия Манна-Уитни показало, что значимые отличия наблюдались только между II и III группами больных (и=140, 2=2,38, р=0,016 для ЛЭ и и=138, 2=2,46, р=0,012 для а-8100Б).
Таким образом, с учетом поправки на множественность сравнений можно заключить, что активность лейкоцитарной эластазы, а также уровень аутоантител к 8-100Б у пациентов с клинически наиболее тяжелым вариантом МПС, протекающим с мало-систематизированным интерпретативным бредом, статистически выше, чем у пациентов с маниакально-бредовыми состояниями, но не отличается от такового у больных с острым чувственным бредом (и=269, 2=1,5, р=0,12 и и=289,5, 2=1,17, р=0,24) с учетом критического уровня статистической значимости, равного 0,017. Графическое изображение полученных результатов представлено на рисунке.
Поиск клинико-биологических взаимосвязей между исследуемыми иммунологическими параметрами и клинической оценкой пациентов по используемым оценочным шкалам не выявил значимых
Таблица 1
Психометрическая оценка больных с маниакально-бредовыми состояниями Ме [01; 03]
Группы обследуемых: РАШБ роз РАШБ neg РАШБ РАШБ зсоге УМЯБ
I группа (п=23) 32 [25; 35] р1=0,001 16 [13; 24] р1=0,85 47 [37; 60] р1=0,15 97 [88; 106] р1=0,002 39 [32; 43] р1=0,85
II группа (п=31) 28 [21; 32] р1=0,011 21 [17; 32] р1=0,09 44 [34; 51] р1=0,37 96 [84; 106] р1=0,006 41 [35; 45] р1=0,85
III группа (п=16) 21,5 [12,5; 27] 16 [12; 23] 40 [30; 49,5] 80 [63; 92,5] 41 [33; 48]
р2 р=0,12 р=0,08 р=0,5 р=0,83 р=0,27
Группы обследуемых: ЛЭ (нмоль/мин-мл) а1-ПИ (ИЕ/мл) а-Б-100Б (у.е.о.п.) а-ОБМ (у.е.о.п.)
Контрольная группа 180 30 0,7 0,68
(п=70) [160,2;200,3] [25,1;35,2] [0,65; 0,8] [0,63; 0,77]
246,2 45,3 0,73 0,77
I группа (п=23) [233,3; 263,5] [35,4; 51,8] [0,52;1,14] [0,55;1,3]
р<0,001 р<0,001 р=0,07 р=0,1
256 47,1 0,82 0,7
II группа (п=31) [237,6; 288,4] [36,3; 55] [0,69; 1,0] [0,66; 0,91]
р<0,001 р<0,001 р=0,029 р=0,1
240,5 42,8 0,71 0,68
III группа (п=16) [214,6; 255,7] [37,8; 47,2] [0,62; 0,74] [0,61; 0,76]
р<0,001 р<0,001 р=0,59 р=0,25
Примечания: р1 - значимость различий по отношению к III группе (с маниакально-бредовыми состояниями без парафрений); р2 - между I и II группами (с различными типами маниакально-парафренных состояний).
Таблица 2
Воспалительные и аутоиммунные маркеры сыворотки крови пациентов с различными типами маниакально-бредовых состояний по сравнению с контрольными показателями Ме [01; 03]
А
Б
Квартильная диаграмма активности лейкоцитарной эластазы (а) и уровня аутоантител к Б-100Б (б) у пациентов с различными типами маниакально-бредовых состояний
Примечания: * - значимость различий по отношению к III группе (при р<0,02).
корреляций ни в одной из исследованных групп. В качестве одного из возможных путей решения этой задачи количественные значения величин выборки по каждому исследуемому иммунологическому показателю были разделены на две категории: с нормальным (1-я подгруппа) и повышенным (2-я подгруппа) относительно контроля значением показателя. Выделенные подгруппы сравнивали по степени выраженности основных психопатологи-
ческих симптомов (шкала PANSS), а также маниакальных симптомов (шкала YAMRS).
Оказалось, что повышение активности ЛЭ в сыворотке крови пациентов ассоциируется с увеличением суммарного балла по шкале PANSS (U=241, Z=2,45, p=0,014). Показано также, что повышение уровня аутоантител к нейроантигенам ассоциируется с более высокой степенью выраженности маниакальной симптоматики по шкале YMRS у обследуемых паци-
ентов (U=442, Z=1,99, p=0,046). Таким образом, активность воспалительного маркера ЛЭ и уровень аутоантител к нейроантигенам связаны с тяжестью маниакально-бредовой и маниакально-парафренной симптоматики.
Для того, чтобы провести иммунологическую дифференциацию маниакально-парафренных состояний, условно было выделено три уровня активации иммунной системы:
1-й уровень - умеренное повышение активности воспалительных маркеров (значения, соответствующие 75-95 перцентилю в контрольной группе);
2-й уровень - выраженное повышение активности воспалительных маркеров (выше 95 перцентиля контрольной группы);
3-й уровень активации - повышение активности как воспалительных, так и/или аутоиммунных маркеров (выше 75 перцентиля в контроле).
Далее в каждой типологической группе была определена частота встречаемости выделенных спектров иммунологических показателей (иммунотипов) (табл. 3).
В I группе пациентов, характеризующейся преобладанием в клинической картине острого чувственного бреда восприятия, в 26,1% случаев наблюдалось умеренное, а в 34,8% - выраженное повышение активности воспалительных маркеров. У 39,1% пациентов был выявлен аутоиммунный компонент.
II группа пациентов с наличием малосистемати-зированного интерпретативного бреда отличалась более высокой частотой встречаемости аутоиммунного компонента (в 54,8% случаев), то есть выявления в крови пациентов повышенного уровня аутоантител к одному или двум исследованным нейроантигенам. У остальных пациентов в 29% случаев наблюдалось выраженное повышение активности воспалительных маркеров и лишь в 16,2% - умеренное.
В III группе наблюдалась активация только воспалительных реакций с преобладанием выраженного повышения более чем в 60% случаев. Пациентов с аутоиммунным компонентом в этой группе выявлено не было.
Таким образом, у больных, перенесших маниакально-бредовые состояния с преобладанием на-
глядно-образного бреда воображения, сочетавшегося с идеями величия, которые не удовлетворяли критериям МПС, выявлена преимущественно активация воспалительных реакций с выраженным повышением активности воспалительных маркеров в сыворотке крови (60%).
В то же время пациенты с маниакально-параф-ренными состояниями характеризовались повышением не только воспалительных, но и аутоиммунных маркеров в сыворотке крови. Однако, их соотношение внутри групп было неодинаковым. Так, у большинства больных с клинически наиболее легким вариантом МПС, сопровождающимся острым чувственным бредом восприятия, было выявлено умеренное повышение активности маркеров воспаления. У большинства пациентов с наиболее тяжелым типом МПС с малосистематизированным интерпре-тативным бредом наблюдалась преимущественно выраженная активация воспалительных реакций, а также большая частота встречаемости аутоиммунного компонента к нейроантигенам.
Обсуждение
Проведенный психопатологический анализ позволил установить неоднородность маниакально-парафренных состояний, протекающих с картиной бреда величия, которая касалась как механизмов бредообразования, так и особенностей собственно маниакального аффекта в их структуре.
В 1-м типе МПС отмечалось преимущественно неаффективное бредообразование с доминированием на высоте состояния бреда воображения и восприятия. Во 2-м типе МПС отмечалось исключительно неаффективное бредообразование с сочетанием бреда восприятия и интерпретативного бреда.
Маниакальный аффект в 1-м типе характеризовался доминированием идеаторной ускоренности, а во 2-ом - отличался выраженной атипией с преобладанием гневливости и психопатоподобных нарушений.
Установлено, что маниакально-бредовые состояния, не имевшие признаков парафрении, характеризовались преимущественно аффективным механизмом бредообразования и незначительным удельным весом бреда воображения на высоте психоза, а также относительной гармоничностью маниакального аффекта.
Представленная типология маниакально-параф-ренных состояний, основанная на характеристике собственно маниакального аффекта и бредовых расстройств, выступающих во взаимосвязи друг с другом в каждом из выделенных типов, несет дифференцированную диагностическую информацию о психическом состоянии больных и, предположительно, имеет различную прогностическую значимость.
В ходе проведенного иммунологического исследования показано, что иммунная система вовле-
Таблица 3
Распределение пациентов с различными типами маниакально-бредовых состояний по уровню активации иммунной системы (иммунотипам)
Уровень активации иммунной системы I группа II группа III группа
Умеренное повышение воспалительных маркеров 26,1% 16,2% 37,5%
Выраженное повышение воспалительных маркеров 34,8% 29,0% 62,5%
Повышение воспалительных и аутоиммунных маркеров 39,1% 54,8% 0%
чена в патогенез маниакально-бредовых состояний. Выявленные закономерности свидетельствуют, что уровень активации иммунной системы может использоваться для оценки активности текущего патологического процесса в мозге пациентов с маниакально-бредовыми (в т.ч. маниакально-парафрен-ными) психозами.
Впервые выявлены качественные и количественные различия в спектрах иммунологических показателей у пациентов с различной типологической структурой маниакально-парафренных психозов: уровень активации иммунной системы нарастает с утяжелением психопатологической симптоматики - от маниакально-бредовых состояний с преобладанием наглядно-образного бреда воображения с идеями величия до маниакально-парафренных психозов, сопровождающихся преобладанием мало-систематизированного интерпретативного бреда.
Впервые показано, что для маниакально-бредовых состояний, не имеющих признаков парафрении, характерна активация только воспалительных реакций (по активности воспалительных медиаторов ЛЭ и а1-ПИ). Маниакально-парафренные состояния как наиболее тяжелый вариант маниакально-бредовых расстройств сопровождаются активацией не только воспалительных, но и аутоиммунных реакций с нарастанием уровня аутоантител к белку 8-100, ассоциированного с тяжестью маниакальной симптоматики.
По мнению ряда авторов, клинико-психопатоло-гические особенности маниакально-парафренных состояний отражают различные уровни поражения психической деятельности при эндогенных психозах, тем самым позволяя уточнить прогноз и характер течения болезни [11, 13, 20]. Выявленная взаимосвязь уровня активации иммунной системы с тяжестью клинической симптоматики пациентов с разными типами маниакально-бредовых состояний, в частности, впервые выявленная ассоциация высокого уровня аутоантител к белку 8-100Б с выраженностью маниакальных симптомов, может служить дополнительным подтверждением данного высказывания.
Полученные данные согласуются с работами других исследователей, свидетельствующих о повышении содержания в сыворотке крови больных шизофренией воспалительных медиаторов (цито-кинов, острофазных белков, оксида азота, свободных радикалов, комплемента) [21, 25]. Существует предположение, что активация воспалительных реакций в крови больных шизофренией может определяться так называемым воспалительным «биотипом», обусловленным повышенной экспрессий цитокинов в мозге [19].
Приведенные результаты подтверждают выявленную нами ранее взаимосвязь лейкоцитарной эластазы с остротой патологического процесса в мозге у пациентов с эндогенными психозами с различной синдромальной структурой приступа [4, 11]. ЛЭ явля-
ется мощным протеолитическим ферментом, обладающим свойствами медиатора воспаления. Выделение эластазы из азурофильных гранул нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций, включая некоторые цитокины (например, Т№а) [30]. ЛЭ способна оказывать гидролизирующее действие в отношении гемоглобина и многих белков плазмы крови, в том числе факторов коагуляции, фибринолиза, калликре-инкининовой системы и комплемента [15]. Показано индуцирующее влияние этой протеазы на продукцию !Ь-6, !Ь-8, колониестимулирующего фактора [18]. Расщепляя коллаген и эластин эндотелия сосудов, в ряде случаев лейкоцитарная эластаза может выступать в качестве мощного деструктивного фактора в отношении сосудистой проницаемости, включая сосуды ГЭБ. Регулятором её активности является а1-протеиназный ингибитор, белок острой фазы воспаления, нейтрализующий ЛЭ и тем самым предотвращающий избыточное повреждение тканей в органах-мишенях при воспалении [22]. Однако, несмотря на значительные антипротеазные резервы, реализуемые посредством а1-ПИ, в организме существуют механизмы, помогающие нейтрофилам реализовать свой деструктивный потенциал. Так, например, лейкоцитарная эластаза, связавшаяся с эластином экстрацеллюлярного матрикса, становится неуязвимой для а1-ПИ [27]. Нарушение соотношения между уровнем ингибитора и активностью ЛЭ является неблагоприятным фактором развития и поддержания тканевого повреждения в мозге.
Появление в крови обследуемых больных с маниа-кально-парафренной симптоматикой высокого уровня антител к белку 8-100Б, являющимся общепризнанным маркером повреждения нервной системы, свидетельствует о тяжелом уровне поражения ЦНС [12]. Известно, что влияние белка 8-100Б на мозг напрямую зависит от его концентрации в ЦНС. В наномолярных концентрациях этот белок стимулирует рост и дифференцировку нейронов и астроцитов, оказывая нейротрофический эффект. В микромолярных концентрациях он действует как нейротоксин, индуцируя апоптоз нейронов и клеток глии, производство провоспалительных цитокинов, индуцибельной КО-синтазы (¡N08), а также некоторых иммунных маркеров микроглии, включая циклооксигеназу-2 (СОХ-2) и простагландин Е2 (РОЕ2), то есть участвует в нейровоспалении [16, 28]. Показано, что высокая концентрация белка 8-100В в крови больных шизофренией может сохраняться даже после перенесенного психотического приступа, что может свидетельствовать о прогредиентности деструктивных изменений [24]. Повышение уровня в крови больных с маниакально-бредовыми состояниями уровня аутоантител к 8-100В может быть свидетельством нарушения процессов нейропластичности в мозге, повышенной экспрессии белка и активации астроцитов при вовлечении мозга в системную воспалительную реакцию,
а также повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [33, 35, 36]. Предположительно, циркулирующие в крови больных антитела оказывают нейро-тропный эффект и могут нарушать функционирование нейронных сетей и/или синаптическую передачу, что клинически проявляется в виде различных когнитивных и поведенческих нарушений у пациентов с выделенными типами психозов.
Заключение
Выявленный в настоящей работе уровень активации иммунной системы является нейробиоло-
гической основой для дифференциальной диагностики различных типов маниакально-бредовых и маниакально-парафренных психозов, протекающих с бредом величия, что, вероятно, может служить критерием для разработки новых подходов к терапии подобных состояний.
Дальнейшее изучение специфики нейроимму-нологической картины разработанной типологической дифференциации данных вариантов психозов позволит детализировать их клиническую типологию и определить иммунологические маркеры для прогностической оценки этих расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андросова Л.В., Симашкова Н.В., Шушпанова О.В., Отман И.Н., Клюшник Т.П. Возможности использования некоторых иммунологических показателей для оценки тяжести клинического состояния пациентов с начавшейся в детском возрасте шизофренией // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016. № 2ю С. 85-89 doi:10.17116/jnevro20161162185-89
2. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40б N° 3. С. 20-25.
3. Зозуля С.А., Олейчик И.В., Андросова Л.В., Отман И.Н., Сарманова З.В., Столяров С. А., Бизяева А.С., Юнилайнен О. А., Клюшник Т.П. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям // Журнал Психическое Здоровье. 2017. № 1. С. 11-18.
4. Зозуля С.А., Сиряченко Т.М., Каледа В.Г., Дупин А.М., Омель-ченко М.А., Отман И.Н., Клюшник Т.П. Особенности состояния иммунной системы при эндогенных психических заболеваниях с маниакальным и депрессивным аффектом // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2011. № 12. С. 63-67.
5. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Зозуля С.А., Отман И.Н., Ветлу-гина Т.П., Никитина В.Б. Сравнительный анализ воспалительных маркеров при эндогенных и непсихотических психических расстройствах // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2018. № 2. С. 64-69.
6. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин А.М., Абрамова Л .И., Столяров С. А., Шипилова Е.С., Борисова О.А. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014. № 2. С. 37-41.
7. Клюшник Т.П., Омельченко М.А., Сарманова З.В., Зозуля С.А., Отман И.Н., Дупин А.М., Каледа В.Г. Возможность использования иммунологических показателей для оценки риска манифестации эндогенных психозов у больных с непсихотическими расстройствами юношеского возраста // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014. № 10. С. 97-101.
8. Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Сарманова З.В. и соавт. Динамика содержания антител к нейроантигенам в сыворотке крови больных шизофренией в процессе терапии // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008. № 8. С. 61-64.
9. Гржибовский А.М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных // Экология человека. 2008. № 3. С. 50-58..
10. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы медицинской химии. 1979. № 4. С. 494-499.
11. Сизов С.В., Зозуля С. А., Олейчик И.В., Клюшник Т.П. Клинико-психопатологические и иммунологические разновидности мани-акально-парафренных состояний в рамках приступообразного течения эндогенных психозов // Неврологический вестник (журн. им. В.М.Бехтерева). 2018. № 1. С. 102-105.
12. Петрова Н.Н., Воинкова Е.Е., Дорофейкова М.В. Динамика и роль маркеров повреждения головного мозга в шизофреническом процессе (аналитический обзор) // Российский психиатрический журнал. 2014. № 1. С. 43-49.
13. Субботская Н.В. Психопатология острого парафренного синдрома и его типологические варианты // Психиатрия. 2005. № 5. С. 26-31.
14. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина, 1999. 416 с.
15. Яровая Г. А. Свойства и клинико-диагностическое значение определения эластазы из панкреатической железы и полиморфноядерных
лейкоцитов // Лабораторная медицина. 2006. № 8. С. 3-10.
16. Adami C., Sorci G., Blasi E. et al. S100B Expression in and effects on microglia // Glia. 2001. Vol. 33. P. 131-114.
17. Appelbaum P., Clark Robbins P., Roth Loren H. Dimensional Approach to Delusions: Comparison Across Types and Diagnoses // Am. J. Psychiatry. 1999. Vol. 156.1938-1943. DOI: 10.1176/ajp.156.12.1938
18. Bédard M., McClure C.D., Schiller N.L., Francoeur C., Cantin A., Denis M. Release of interleukin-8, interleukin-6, and colony-stimulating factors by upper airway epithelial cells: implications for cystic fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993. N 9. P. 455-462.
19. Boerrigter D., Weickert T.W., Lenroot R., O'Donnell M., Galletly C., Liu D., Burgess M., Cadiz R., Jacomb I., Catts V.S., Fillman1 S.G., Shannon Weickert C. Using blood cytokine measures to define high inflammatory biotype of schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Neuroinflammation. 2017. Vol. 14:188. DOI 10.1186/s12974-017-0962-y
20. Casanova M. The Pathology of Paraphrenia // Curr. Psychiatry Rep. 2010. 12:196-201. DOI 10.1007/s11920-010-0108-8.
21. Khandaker G.M., Cousins L., Deakin J., Lennox B.R., Yolken R., Jones P.B., Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment // Lancet Psychiatry. 2015; 2(3): 258-270. doi:10.1016/S2215-0366(14)00122-9.
22. Gettins P.G. Serpin structure, mechanism, and function // Chem. Rev. 2002. Vol. 102, N 12. P. 4751-4804.
23. Knowles R., McCarthy-Jones S., Rowse G. Grandiose delusions: A review and theoretical integration of cognitive and affective perspectives // Clin. Psychol. Rev. 2011. Vol. 31(4):684-696. DOI 10.1016/j.cpr.2011.02.009.
24. Mane-Damas M., Hoffmann C., Zong S., Tan A., Molenaar P.C., Losen M., Martinez-Martinez P. Autoimmunity in psychotic disorders. Where we stand, challenges and opportunities // Autoimmunity Rev. 2019. Vol. 18: 102348 https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102348
25. Miller B.J., Culpepper N., Rapaport M.H. C-reactive protein levels in schizophrenia: a review and meta-analysis // Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2014. N 7. P. 223-230.
26. Mohammadi A., Rashidi E., Amooeian V.G. Brain, Blood, Cerebrospinal Fluid, and Serum Biomarkers in Schizophrenia // Psychiatry Res. 2018. Vol. 265. P. 25-38 doi:10.1016/j.psychres.2018.04.036
27. Morrison H.M., Welgus H.G., Stockley R.A., Burnett D., Campbell E.J. Inhibition of human leukocyte elastase bound to elastin: relative ineffectiveness and two mechanisms of inhibitory activity // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990. N 2. P. 263-269.
28. Najjar S., Pearlman D.M., Alper K., Najjar A., Devinsky O. Neuroinflammation and psychiatric illness // J. Neuroinflammation 2013. Vol. 43. P. 1-24
29. Picardi A., Fonzi L. Delusional themes across affective and non-affective psychoses // Front psychiatry. 2018. Vol. 5. N 9. P. 132. DOI: https:// doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00132
30. Rainger G.E., Rowley A., Nash G.B. Adhesion-dependent release of elastase from human neutrophils in a novel, flow-based model: specificity of different chemotactic agents // Blood. 2008. Vol. 92. P. 4819-4827.
31. Tomasik J., Rahmoune H., Guest P.C., Bahn S. Neuroimmune biomarkers in schizophrenia // Schizophr. Res. 2016. Vol. 176. C. 3-13 http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.07.025
32. Upthegrove R., Khandaker G.M. Cytokines, Oxidative Stress and Cellular Markers of Inflammation in Schizophrenia Curr Top Behav Neurosci. 2019;. doi: 10.1007/7854_2018_88. [Epub ahead of print]
33. 33. Xia M., Abazyan S., Jouroukhin Y., Pletnikov M. Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction: focus on animal models of schizophrenia // Schizophrenia Res. 2016. Vol. 176. P. 72-82. http://
dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044
34. 34. Watkins C.C., Andrews S.R. Clinical studies of neuroinflammatory mechanisms in schizophrenia // Schizophr. Res. 2016. Vol. 176. P. 14-22 http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2015.07.018
35. Whelan R., Clair D.S., Mustard C.J., Hallford P., Wei J. Schizophrenia
Bulletin Study of Novel Autoantibodies in Schizophrenia. 2018. Vol. 44, N 6. P. 1341-1349. doi:10.1093/schbul/sbx175 36. Yelmo-Cruz S., Armando L., Morera-Fumero A.L., Abreu-González P. S-100B and schizophrenia // Psychiatry Clin. Neurosci. 2013. Vol. 67. P. 67-75 doi:10.1111/pcn.12024
КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МАНИАКАЛЬНО-БРЕДОВЫХ (В ТОМ ЧИСЛЕ МАНИАКАЛЬНО-ПАРАФРЕННЫХ) СОСТОЯНИЙ,
ПРОТЕКАЮЩИХ С БРЕДОМ ВЕЛИЧИЯ
С.А. Зозуля, С.В. Сизов, И.В. Олейчик, Т.П. Клюшник
Цель исследования: клинико-иммунологическая дифференциация маниакально-бредовых (в т.ч. маниакально-парафренных) состояний, протекающих с проявлениями бреда величия, с последующим выявлением спектров иммунологических показателей (иммунотипов), характерных для выделенных типов психозов. Материал и методы: Обследовано 70 пациентов женского пола в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст - 31,5±8,5 лет) с диагностированными маниакально-бредовыми и маниакально-парафренными состояниями в рамках приступообразного течения эндогенных психозов (рубрики F20.00, F20.01, F20.02, F25.2 F31.2 по МКБ-10). Все пациенты находились в остром психотическом состоянии. Психометрическая оценка проведена с помощью шкал PANSS и YMRS. В результате клинико-психопатологической дифференциации выделено три группы пациентов: I группа - с преобладанием острого чувственного бреда восприятия (n=23), II группа - с преобладанием малосистематизированного интерпретативного бреда (n=31), III группа - с преобладанием наглядно-образного бреда воображения, сочетавшегося с идеями величия (n=16). В сыворотке крови определяли активность воспалительных маркеров - лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ), а также уровень аутоантител к нейроантигенам S-100B и ОБМ. Контрольную группу
составили 70 здоровых женщин без признаков психической и соматической патологии. Результаты: Выявлены качественные и количественные различия в спектрах иммунологических показателей у пациентов с различной типологической структурой маниакально-бредовых психозов: уровень активации иммунной системы нарастает с утяжелением психопатологической симптоматики - от маниакально-бредовых состояний с преобладанием наглядно-образного бреда воображения с идеями величия до маниакально-парафренных психозов, сопровождающихся преобладанием малосистематизированного интерпретативного бреда. Повышение активности ЛЭ ассоциируется с утяжелением психопатологической симптоматики по РА№8 (р=0,014), а высокий уровень аутоантител к нейроантигенам - со степенью выраженности маниакальных симптомов по УМИ^ (р=0,046). Выводы: Выявленный уровень активации иммунной системы является нейробиологической основой для дифференциальной диагностики различных типов маниакально-бредовых психозов, что, вероятно, может служить критерием для разработки новых подходов к терапии данных состояний.
Ключевые слова: маниакально-бредовые состояния, маниакальная парафрения, бред величия, лейкоцитарная эластаза, аутоантитела к 8-100Б.
CLINICO-PSYCHOPATHOLOGICAL AND IMMUNOLOGICAL PARAMETERS OF MANIC-DELUSIONAL (INCLUDING MANIC-PARAPHRENIC) CONDITIONS WITH GRANDIOSE DELUSION
S.A. Zozulya, S.V. Sizov, I.V. Oleichik, T.P. Klyushnik
Goal: clinico-immunological differentiation of manic-delusional (including manic-paraphrenic) conditions with grandiose delusion features, with subsequent identification of common for these types of psychosis immunological parameters spectra (immunotypes). Material and method: 70 female patients, aged 19 to 53 years (average age 31,5±8,5 years) with diagnosed manic-delusional and manic-paraphrenic conditions within recurrent endogenous psychoses (ICD-10 codes F20.00, F20.01, F20.02, F25.2 and F31.2). All patients were acute psychotic. Their mental condition was assessed with PANSS and YMRS scales. According to clinico-psychopatho-logical characteristics, the patients were divided into three groups: (1) with prevalent acute sensual delusion of perception (N=23); (2) with prevalent poorly systematized delusion of reference (N=31); and (3) with prevalent picturesque delusion, combined with ideas of grandiosity (N=16). Activity of inflammation markers - leukocyte elastase (LE) and A1-proteinase inhibitor (a1-PI) - were measured in serum, and also the S-100B autoantibodies and anti-MBP levels. Control group consisted of 70 healthy women without
mental or physical disorders. Results show qualitative and quantitative differences in immunological spectra of patients with different structure of manic-delusional psychosis: activation of immune system seems to increase with severity of psychopathological symptoms - from manic-delusional conditions with prevalent picturesque delusion with ideas of grandiosity to manic-paraphrenic psychosis with prevalent poorly systematized delusion of reference. The authors report an association between increased LE activity and increased severity of symptoms measured by PANSS (p=0,014), and also between high levels of autoantibodies to neuroantigens and severity of manic symptoms according to YMRS (p=0,046). Conclusion: the reported activation level of the immune system forms a neurobiological basis for differential diagnosis between different types of manic-delusional psychoses and contributes to development of new treatment approaches for these conditions.
Key words: manic-delusional conditions, manic paraphrenia, delusion of grandiosity, leukocyte elastase, S-100B autoantibodies.
Зозуля Светлана Александровна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории нейрофизиологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия; e-mail: s.ermakova@mail.ru
Сизов Степан Владимирович - аспирант отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия; e-mail: sizov.stepan@list.ru
Олейчик Игорь Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия; e-mail: i.oleichik@mail.ru
Клюшник Татьяна Павловна - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия; e-mail: klushnik2004@mail.ru
