CC BY
6
т
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.127-005.8-037:616-056.25 г д-■
https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-3-14-24 I
Клинико-прогностическая значимость лептинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда
Горбатовская Е.Е.1, Дылева Ю.А.1, Белик Е.В.1, Учасова Е.Г.1, Тарасов Р.С.1, Кашталап В.В.1, Груздева О.В.1, 2
1 Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИКПССЗ) Россия, 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6
2 Кемеровский государственный медицинский университет (КемГМУ) Россия, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а
Цель: оценить распространенность лептинорезистентности (ЛР) и ее клинико-прогностическую значимость во взаимосвязи с метаболическими нарушениями и особенностями провоспалительного статуса в госпитальном периоде инфаркта миокарда (ИМ).
Материалы и методы. В исследование включены 114 мужчин с установленным диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST. Пациентам на 1-е и 12-е сут ИМ измеряли концентрацию лептина, рецептора лептина, рассчитывали индекс свободного лептина (ИСЛ). Лептинорезистентность фиксировали при уровне лептина более 6,45 нг/мл и ИСЛ более 25. Проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических характеристик, биохимических показателей и кардиоваскулярного прогноза между пациентами с наличием ЛР и без ЛР. Статистическую обработку данных проводили c использованием программного пакета Statistica 10.0 и SPSS 17.0 for Windows.
Результаты. Распространенность ЛР в госпитальном периоде ИМ составила 64%. Лептинорезистентность ассоциирована с факторами риска сердечно-сосудистых заболевания (ССЗ) - наследственная отягощен-ность по сердечно-сосудистой патологии, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение. У пациентов с ЛР наблюдались равные доли поражения передней и задней стенки левого желудочка. Наличие ЛР сопровождалось статистически значимым увеличением содержанием глюкозы, свободных жирных кислот и интерлейкина-6 в 1-е сут ИМ, инсулина, С-пептида, фактора некроза опухоли альфа и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа на протяжении всего госпитального периода. Пациенты с ЛР характеризовались многососудистым и более тяжелым поражением коронарного русла, были чаще подвержены ранней постинфарктной стенокардии, рецидиву ИМ, нарушениям ритма и проводимости в госпитальном периоде ИМ.
Заключение. Для пациентов с ИМ характерна высокая распространенность ЛР в госпитальном периоде. Лептинорезистентность ассоциирована с факторами риска ССЗ, нарушениями метаболизма, формированием инсулинорезистентности, усилением провоспалительных и протромбогенных факторов. Выявленные особенности при наличии ЛР, вероятно, могут способствовать развитию неблагоприятных кардиоваску-лярных событий в госпитальном периоде ИМ.
Ключевые слова: лептин, рецептор лептина, лептинорезистентность, госпитальный период, инфаркт миокарда
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0002 «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемио-
РЕЗЮМЕ
Н Горбатовская Евгения Евгеньевна, eugenia.tarasowa@yandex.ru
логических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири».
Соответствие принципам этики. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ.
Для цитирования: Горбатовская Е.Е., Дылева Ю.А., Белик Е.В., Учасова Е.Г., Тарасов Р.С., Кашталап В.В., Груздева О.В. Клинико-прогностическая значимость лептинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(3):14-24. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-3-14-24.
Clinical and prognostic value of leptin resistance in the hospital period of myocardial infarction
Gorbatovskaya E.E.1, Dyleva Ya.A.1, Belik E.V.1, Uchasova E.G.1, Tarasov R.S.1, Kashtalap V.V.1, Gruzdeva O.V.1, 2
1 Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases 6, Sosnoviy Blvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation
2 Kemerovo State Medical University
22а, Voroshilova Str., Kemerovo, 650056, Russian Federation ABSTRACT
Aim. To evaluate the prevalence of leptin resistance (LR) and its clinical and prognostic value in association with metabolic disorders and features of the proinflammatory state in the hospital period of myocardial infarction.
Materials and methods. The study included 114 men diagnosed with ST segment elevation myocardial infarction (MI). On day 1 and 12 of MI, the levels of leptin and leptin receptor were measured in patients, and the free leptin index (FLI) was calculated. Leptin resistance (LR) was recorded at leptin > 6.45 ng / ml and FLI > 25. A comparative analysis of clinical and anamnestic characteristics, biochemical parameters, and cardiovascular prognosis was carried out between patients with and without LR. Statistical data processing was carried out using the Statistica 10.0 software package and SPSS 17.0 for Windows.
Results. The prevalence of LR in the hospital period of MI was 64%. LR was associated with cardiovascular pathology in the family history, arterial hypertension, dyslipidemia, and obesity. The presence of LR was accompanied by a significant increase in the level of glucose, free fatty acids (FFA), and interleukin (IL)-6 on day 1 of MI and by a significant rise in insulin, C-peptide, tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) throughout the hospital stay. Patients with LR were characterized by multi-vessel and more severe lesions of the coronary bed and were more often subject to early post-infarction angina, recurrent MI, rhythm and conduction disturbances during hospital stay for MI.
Conclusion. Patients with MI are characterized by high prevalence of LR during the hospital stay. LR is associated with cardiovascular risk factors, metabolic disorders, formation of insulin resistance, and increased proinflammatory and prothrombogenic factors. The identified features in the presence of LR probably contribute to the development of adverse cardiovascular events in the hospital period of MI.
Keywords: leptin, leptin resistance, hospital period, myocardial infarction
Conflict of interests. The authors declare the absence of obvious or potential conflict of interest related to the publication of this article.
Source of financing. The study was carried out within the fundamental topic of Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases No. 0419-2022-0002 "Development of innovative models for managing the risk of cardiovascular diseases with account of comorbidity based on the study of fundamental, clinical, and epidemi-ological mechanisms and organizational technologies of medical care provision in the conditions of the industrial Siberian region".
Conformity with the principles of ethics. All patients signed an informed consent to participate in the study. The study was approved by the local Ethics Committee at the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.
For citation: Gorbatovskaya E.E., Dyleva Ya.A., Belik E.V., Uchasova E.G., Tarasov R.S., Kashtalap V.V., Gruzdeva O.V. Clinical and prognostic value of leptin resistance in the hospital period of myocardial infarction. Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(3):14-24. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-3-14-24.
ВВЕДЕНИЕ
Лептин исторически является одним из наиболее важных адипокинов, играющих ключевую роль в центральном контроле энергетического метаболизма. Кроме основного действия лептин обладает множеством плеотропных эффектов, в том числе и на сердечно-сосудистую систему (ССС). На протяжении многих лет учеными широко обсуждается роль лептина при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Повышенный уровень лептина на ССС оказывает действия, которые потенциально являются атерогенными, тромботическими и ангиогенными. Высокие концентрации лептина стимулируют пролиферацию и гипертрофию гладкомышечных клеток в стенке сосуда и накопление сложных эфиров холестерина в пенистых клетках. Также усиливает про-воспалительную активность интерлейкина-6 (ИЛ-6), активирует агрегацию тромбоцитов [1]. Вызванная лептином секреция альдостерона вносит свой вклад в гипертензию и эндотелиальную дисфункцию [2]. Однако большая часть данных получена на клеточных и животных моделях, следовательно, роль лептина в ССС человека, а также влияет ли лептин на сердечную функцию напрямую или действует через регулируемый лептин нейрогуморальный путь, остаются неясными.
Относительно недавно в современной литературе стал обсуждаться феномен лептинорезистентности (ЛР). Лептинорезистентность - это состояние, которое развивается вследствие дефекта передачи внутриклеточных сигналов на уровне рецептора к лепти-ну или на фоне снижения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер. В результате лептин не способен оказывать физиологические эффекты, несмотря на его повышенный уровень [3]. В сердечно-сосудистой системе резистентность к лепти-ну оказывает неблагоприятное влияние на реакцию сердца на стрессовые состояния и способствует ремоделированию сердца [4]. Отсутствие на сегодняшний день точных критериев оценки наличия ЛР затрудняет изучение данного явления. В результате данных, касающихся вклада ЛР в развитие и прогноз ССЗ, в частности инфаркта миокарда (ИМ), немногочисленно, кроме того, они крайне противоречивы.
Цель исследования: оценить распространенность ЛР и ее клинико-прогностическую значимость во взаимосвязи с метаболическими нарушениями и
особенностями провоспалительного статуса в госпитальном периоде ИМ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, и одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ. В исследование включено 114 мужчин с установленным диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST. Средний возраст больных составил 60,0 [56,0; 70,0] лет. Критериями исключения являлись возраст более 75 лет, а также наличие сопутствующих клинических состояний, таких как анемия, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, онкологические и аутоиммунные заболевания, почечная и печеночная недостаточность. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
У обследованных лиц превалирующими анамнестическими факторами риска ИМ явились артериальная гипертензия (АГ), курение, стенокардия в анамнезе, а также наличие отягощенной наследственности по сердечно-сосудистой патологии. Более 60% пациентов имели избыточную массу тела и разную степень ожирения. Из особенностей развившегося ИМ - преобладание Q-образующего ИМ и равные доли поражения передней и задней стенки левого желудочка (ЛЖ). Сохраненную фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) имели около 65% пациентов с ИМ (табл. 1).
Таблица 1
Клиническая и анамнестическая характеристика обследованных пациентов, n = 114
Показатель Абсолютное значение Относительное значение,%
Возраст, лет, Me Q,; Q3] 60,0 [56,0; 70,0]
Анамнез
Отягощенная наследственность по ССЗ 52 45,6
Курение 58 50,8
АГ в анамнезе 102 89,9
Дислипидемия в анамнезе 20 17,5
Клиника стенокардии до ИМ 54 47,4
ИМ в анамнезе 31 27,2
ХСН в анамнезе 9 7,9
ИМТ
До 25 кг/м2; 38 33,3
25,0-29,9 кг/м2; 54 47,4
30,0-39,9 кг/м2 22 19,3
Окончание табл. 1
Поражение коронарного русла
1-сосудистое поражение КА 64 56,1
2-сосудистое поражение КА 35 30,7
Многососудистое поражение КА 15 13,2
ИМ
Q-образующий 96 84,2
Q-необразующий 18 15,8
Локализация:
- передняя стенка ЛЖ; 50 43,9
- задняя стенка ЛЖ; 55 48,2
- задняя стенка ЛЖ и ПЖ 9 7,9
ФВ ЛЖ
<50% 74 64,9%
40-49% 34 29,8%
>40% 6 5,3%
Всем пациентам на 1-е и 12-е сут ИМ определяли концентрацию лептина и рецептора к лептину с помощью иммуноферментного анализа с применением стандартных тест-систем (BioVendor, Чехия; eBioscience, Австрия). Рассчитывали значение индекса свободного лептина (ИСЛ) как отношение концентрации лептина (нг/мл) к концентрации растворимого рецептора к лептину (нг/мл), умноженное на 100. Лептинорезистентность фиксировали при уровне лептина более 6,45 нг/мл и ИСЛ более 25 [5].
Был проведен сравнительный анализ показателей метаболического профиля, провоспалительно-го и адипокинового профилей между пациентами с наличием ЛР и без ЛР. Оценка уровня глюкозы, ли-пидного спектра (общего холестерина, триглицери-дов, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности), С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови была произведена с помощью стандартных тест-систем фирмы Thermo Fisher Sientific на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i (Финляндия). Содержание С-пептида, инсулина, ИЛ-6, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), фактора некроза опухоли-альфа (ФНОа) в сыворотке крови определено с помощью иммуноферментно-го анализа с применением стандартных тест-систем (BioVendor, Чехия; eBioscience, Austria; Cloud-Clone Corp., США) по протоколу, установленному производителем. Для оценки инсулинорезистентности (ИР) был вычислен индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index). QUICKI = 1/[log(I0) + log(G0)], где I0 - базальная гликемия (ммоль/л); G0 - базальная инсулинемия (мМЕ/мл). Оценена выраженность ИР, согласно A. Katz и соавт. [6], среднее значение QUICKI, равное 0,382 ± 0,007, свидетельствует о нормальной тканевой чувствительности
к инсулину; значения QUICKI, равные 0,331 ± 0,010 и 0,304 ± 0,007, говорят об умеренной и выраженной степени тканевой ИР соответственно.
Коронароангиография была проведена с использованием методики M.P. Judkins на ангиографиче-ской установке Innova (США). В качестве рентгено-контрастного вещества был применен ксенетикс-350. Для оценки выраженности поражения коронарного русла была использована балльная шкала SYNTAX Score. Неблагоприятный исход в течение раннего госпитального периода фиксировали при развитии ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), рецидиве ИМ, жизнеугрожающих нарушениях ритма сердца и проводимости.
Всем пациентам в качестве реперфузионной терапии применяли первичное чрескожное коронарное вмешательство со стентированием инфаркт-зависимой артерии. Проводилась непрерывная 24-часовая инфузия нитроглицерина и гепарина в стандартных дозировках под контролем гемодинамики и показателей активированного частичного тромбопласти-нового времени. На протяжении периода наблюдения в стационаре применялись Р-адреноблокаторы (у 100% пациентов), ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента (89,4%), блокаторы Са-ка-налов (88,5%), диуретики (31,7%), нитраты (17,3%), аспирин (98%), гепарин (100%), клопидогрель (100%), статины (100%).
Статистическая обработка данных проведена c использованием программы Statistica 10.0 и SPSS 17.0 for Windows. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова - Смирнова. Результаты представлены в виде медианы интерквартильного размаха Me [Q1; Q3]. Для сравнения двух независимых групп использовали ^-критерий Манна - Уитни. Статистически значимыми считали различия приp < 0,05. Частотный анализ проведен с использованием таблиц сопряженности 2 х 2. С помощью логистического регрессионного анализа с вычислением отношения шансов (ОШ) и 95%-го доверительного интервала (ДИ). Во всех процедурах статистического анализа различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У пациентов с ИМ в целом по группе в течение всего периода наблюдения отмечалось повышенное содержание лептина относительно референтного интервала 2,0-5,6 нг/мл. Так, на 1-е и 12-е сут заболевания концентрация лептина у пациентов с ИМ была равна 11,6 [6,6; 20,5] нг/мл и 11,5 [5,4; 13,9] нг/мл соответственно. Содержание рецептора лептина не
выходило за установленный референтный интервал и составило 40,8 [28,8; 46,1] нг/мл в 1-е сут ИМ и 34,8 [27,1; 46,6] нг/мл на 12-е сут. Индекс свободного лептина в 1-е сут заболевания равнялся 32,7 [14,3; 70,5], на 12-е сут - 31,9 [16,2; 64,5]. Распространенность ЛР составила 64% при делении пациентов на группы с наличием ЛР и без ЛР.
Лептинорезистентность у пациентов с ИМ была ассоциирована с наличием факторов риска ССЗ, таких как наследственная отягощенность по сердечно-сосудистой патологии, АГ, дислипидемия. У пациентов обеих групп отмечалась избыточная масса тела, однако пациенты с ЛР имели различную степень ожирения в отличие от пациентов без ЛР. При анализе локализации ИМ у пациентов с ЛР наблюдались равные доли поражения передней и задней стенки ЛЖ, у пациентов без ЛР - задней стенки ЛЖ, Q-образующий ИМ статистически значимо чаще встречался в группе пациентов с ЛР. Пациенты с ЛР характеризовались промежуточным и критическим снижением ФВ ЛЖ (табл. 2).
При оценке метаболического профиля было выявлено статистически значимое увеличение содержание глюкозы (р = 0,02), инсулина (р = 0,02) и С-пептида (р = 0,03) на 1-е сут ИМ, инсулина (р = 0,01) и С-пептида (р = 0,03) на 12-е сут заболевания, снижение индекса QUICKI (р = 0,03) на протяжении всего госпитального периода у пациентов с ЛР при сравнении с пациентами без ЛР (табл. 3). В группе пациентов с ЛР установлено, что у 45 человек (61,8%) обнаружена умеренная и выраженная степень ИР без ЛР - у 12 пациентов (29,2%). При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверно значимая прямая связь между уровнем инсулина на 12-е сут ИМ и ИСЛ (r = 0,509; p = 0,02), а также обратная корреляционная связь между индексом QUICKI на 12-е сут и ИСЛ (r = -0,367; p = 0,01).
В госпитальном периоде ИМ среди исследуемых показателей липидного обмена лишь содержание свободных жирных кислот (СЖК) в 1-е сут заболевания в группе пациентов с ЛР было выше, чем в группе без ЛР (р = 0,03).
Таблица 2
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ЛР и без ЛР, абс. (%)
Показатель Пациенты с ЛР, n = 73 Пациенты без ЛР, n = 41 р
Анамнез
Отягощенная наследственность по ССЗ 39 (53,4%) 13 (31,7%) 0,02
Курение 32 (43,8%) 18 (39%) 0,52
АГ в анамнезе 72 (98,6%) 30 (73,2%) 0,01
Дислипидемия в анамнезе 16 (21,9%) 4 (9,8%) 0,001
Клиника стенокардии до ИМ 35 (47,9%) 19 (46,3%) 0,61
ИМ в анамнезе 20 (27,4%) 11 (26,8) 0,82
ХСН в анамнезе 6 (8,2%) 3 (7,3%) 0,63
ИМТ
- до 25 кг/м2; 15 (20,6%) 21 (51,2%) 0,01
- 25,0-29,9 кг/м2; 29 (39,7%) 20 (49,8%) 0,08
- 30,0-39,9 кг/м2 29 (39,7%) 0 (0%) 0,001
ИМ
Q-образующий 64 (87,7%) 32 (78,1%) 0,04
Q-необразующий 9 (12,3%) 9 (21,9%) 0,02
Локализация ИМ:
- передняя стенка ЛЖ 34 (46,6%) 16 (39%) 0,03
- задняя стенка ЛЖ 30 (41,1%) 25 (61%) 0,01
- задняя стенка ЛЖ и ПЖ 9 (12,3%) 0 (0%) 0,001
ФВ ЛЖ
>50%; 40 (54,8%) 34 (83,0%) 0,001
40-49%; 28 (38,4%) 6 (14,6%) 0,02
<40% 5 (6,8%) 1 (2,4%) 0,01
Таблица 3
Сравнительная характеристика показателей углеводного и липидного обменов, провоспалительного и протромбогенного статусов у пациентов с наличием ЛР и без ЛР, Ме ^^ Q3]
Пациенты с наличием ЛР Пациенты без ЛР
Показатель 1-е сут 12-е сут 1-е сут 12-е сут
Глюкоза, ммоль/л 6,7 [5,6 ;8,6] 6,1 [5,4; 7,2] 5,9 [5,4; 6,9] 5,9 [5,2; 7,2]
Инсулин, мкМЕ/мл 10,9* [5,8; 18,7] 12,2* [4,7; 19,5] 7,5 [2,8; 12,8] 5,3 [3,2; 10,2]
Окончание табл. 3
Показатель Пациенты с наличием ЛР Пациенты без ЛР
1-е сут 12-е сут 1-е сут 12-е сут
С-пептид, нг/мл 1,23* [0,62; 2,1] 1,2* [0,58; 1,89] 0,99 [0,56; 1,47] 0,99 [0,56; 1,47]
Индекс QUICKI 0,34* [0,31; 0,39] 0,31* [0,29; 0,39] 0,38 [0,33; 0,45] 0,39 [0,35; 0,50]
СЖК, ммоль/л 1,64* [1,21; 1,94] 0,64 [0,5; 1,1] 1,1 [0,8; 1,26] 0,5 [0,43; 0,79]
СРБ, мг/мл 25,0 [8,3; 52,4] 8,3 [5,0; 15,0] 20,0 [9,6; 29,0] 7,0 [3,0; 25,0]
ИЛ-6, пг/мл 17,5* [13,3; 25,8] 9,6 [3,3; 11,0] 12,7 [10,9; 20,0] 10,4 [4,8; 16,3]
ФНО-а, пг/мл 20,6* [1,4; 23,3] 19,8* [1,9; 24,9] 1,92 [0,7; 11,5] 2,36 [0,84; 12,4]
ИАП-1, нг/мл 127,8* [39,9; 153,6] 88,65* [32,4; 148,0] 89,1 [72,0; 140,8] 60,14 [30,43; 72,62]
: статистически значимые различия между группами пациентов с наличием ЛР и без ЛР, p < 0,05.
Уровень СРБ был выше нормы на протяжении периода наблюдения у пациентов с ИМ, однако статистически значимых различий между исследуемыми группами не наблюдалось. На 1-е сут заболевания у пациентов с ЛР наблюдалось увеличение концентрации ИЛ-6 (в 1,4 раза) и ФНОа (в 10,7 раза), на 12-е сут ФНОа (в 8,3 раза) при сравнении с пациентами без ЛР. Значения ИАП-1 в группе пациентов с наличием ЛР было статистически значимо выше на протяжении всего госпитального периода ИМ по сравнению с группой без ЛР (см. табл. 3).
Для пациентов с наличием ЛР было характерно как среднетяжелое, так и тяжелое поражение коронарного русла. У пациентов без ЛР было установлено лишь незначительным поражением КА (табл. 4).
Таблица 4
Сравнительная характеристика пациентов с ЛР и без ЛР в зависимости от выраженности поражения коронарного русла по шкале SYNTAX Score, абс. (%)
Выраженность поражения КА Пациенты с ЛР Пациенты без ЛР
Незначительное повреждение КА (0-22 балла) 55 (75,4%) 41 (100%)
Поражение средней степени КА (23-32 балла) 9 (12,3%) 0 (0%)
Тяжелое поражение КА (>32 баллов) 9 (12,3%) 0 (0%)
ЛР у пациентов с ИМ была чаще ассоциирована с многососудистым поражением коронарного русла (рис.).
С помощью логистического регрессионного анализа выявлены наиболее значимые показатели по отношению к верификации ЛР у пациентов с ИМ в госпитальном периоде. Наиболее тесной связью с ЛР характеризовались ИМТ, количество пораженных артерий и ФВ ЛЖ.
Среди показателей углеводного и липидного обменов повышение содержания глюкозы в сыворотке крови на 1-е сут заболевания на 1 ммоль/л
увеличивало шансы выявления ЛР в 2,2 раза, СЖК в 6,3 раза. Среди маркеров провоспалительного и протромбогенного статусов наиболее тесная связь с ЛР была определена для ИЛ-6 в 1-е сут заболевания (табл. 5).
|Пшиеши с ЛР П1[01сн!ы №Л7
Рисунок. Характеристика поражения коронарного русла
Таблица 5
Провоспалительные и протромбогенные маркеры у пациентов с инфарктом миокарда при выявлении ЛР
Показатель ОШ 95%-й ДИ р
ИМТ, кг/м2 2,34 1,07-5,20 0,03
Количество пораженных артерий 6,21 1,24-31,24 0,03
ФВ, % 0,53 0,23-0,84 0,01
Глюкоза, 1-е сут, ммоль/л 2,21 1,07-4,57 0,03
СЖК, 1-е сут, ммоль/л 6,35 1,332-30,22 0,02
ИЛ-6, 1-е сут, пг/мл 1,19 1,09-1,20 0,03
При анализе неблагоприятных исходов в госпитальном периоде ИМ было выявлено, что пациенты с наличием ЛР чаще подвержены кардиоваскулярным событиям. Ранняя постинфарктная стенокардия и рецидив ИМ развивались в 10,9% (8/73) и 6,8% (5/73) случаев соответственно у пациентов с ЛР, у пациентов без ЛР данные осложнения отсутствовали. Нарушения ритма и проводимости достоверно (р = 0,03) чаще регистрировали у пациентов с ЛР. Данное ос-
ложнение встречалось в 34,2% (25/73) случаев у пациентов с ЛР и в 12,2% (5/41) случаев у пациентов без ЛР. Частота встречаемости неблагоприятных событий в госпитальном периоде в целом у пациентов с ЛР была более высокой, чем у пациентов без ЛР. Так, в группе пациентов с наличием ЛР она составила 44,4%, в то время как у пациентов без ЛР -12,2% (р = 0,01).
Прогностической значимостью в отношении риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий в госпитальном периоде ИМ, по данным логистического регрессионного анализа, обладал ИСЛ как на 1-е, так и на 12-е сут заболевания, а также ИМТ и уровни СЖК, ИЛ-6 на 1-е сут заболевания, ФНОа на 12-е сут ИМ (табл. 6).
Таблица 6
Риски развития неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза у пациентов в госпитальном периоде ИМ
Показатель ОШ 95%-й ДИ р
ИМТ, кг/м2 1,66 1,03-2,69 0,03
ИСЛ, 1-е сут 1,17 1,03-1,26 0,03
ИСЛ, 12-е сут 1,18 1,01-1,37 0,04
СЖК, 1-е сут, ммоль/л 2,91 1,18-4,74 0,02
ИЛ-6, 1-е сут, пг/мл 1,15 1,01-1,32 0,04
ФНОа, 12-е сут, пг/мл 1,42 1,02-2,02 0,04
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время в научной литературе существует критично мало данных, направленных на изучение частоты встречаемости резистентности к лептину при ИМ. Однако актуальность этого вопроса несомненна, поскольку оценка ЛР при ССЗ позволит в будущем снизить риски развития кар-диоваскулярных осложнений. Кроме того, остается открытым вопрос по выбору критериев оценки ЛР. На сегодняшний день не существует общепринятого метода, позволяющего установить наличие ЛР, как нет и единого правила для его выбора. Одним из подходов в диагностики ЛР является наличие повышенного уровня лептина.
Многие авторы считают, что гиперлептине-мия является свидетельством нечувствительности к лептину и служит косвенным признаком ЛР [7]. Предполагается, что высокий уровень лептина обусловлен нарушением связи между лептином и его рецепторами, вследствие чего и развивается ЛР. Однако повышенный уровень лептина может лишь характеризовать концентрацию гормона, продукция которого увеличивается, не отражая изменения, которые привели к гиперлептинемии [4]. Вторым подходом является оценка ИСЛ. Этот метод позволяет оценить взаимоотношение лепти-
на к рецептору и отражает функциональную активность лептина [8]. В настоящем исследовании были использованы оба критерия. Так, по нашим данным, частота выявления ЛР составила 64% в госпитальном периоде ИМ.
Высокая распространенность ЛР может быть обусловлена включением в исследование более 60% пациентов с избыточной массой тела и ожирением. ЛР характеризуется нарушением чувствительности рецепторов к лептину в гипоталамусе и периферических тканях, что приводит к снижению чувства сытости, чрезмерному потреблению питательных веществ и увеличению жировой массы тела, выражаемой в более высоких показателях
ИМТ [9].
В настоящем исследовании мы проанализировали взаимосвязь ЛР с метаболическим, провоспали-тельным и адипокиновым профилями у пациентов с ИМ. При изучении параметров углеводного обмена была выявлена гипергликемия в 1-е сут заболевания у пациентов обеих групп. Патогенетические механизмы, лежащие в основе гипергликемии в острой фазе инфаркта миокарда, до конца не выяснены. Уровни глюкозы в крови могут быть кратковременно повышены либо как стрессовая реакция на острый процесс, либо в результате воспалительной и адренергической адаптации к ишемическому повреждению, приводящей к выбросу катехоламинов, стероидов, и индукции гликогенолиза [10]. Однако у пациентов с ЛР наблюдался статистически значимо более высокий уровень глюкозы в 1-е сут ИМ по сравнению с пациентами без ЛР. Одним из объяснений данного явления при ЛР, возможно, является неспособность лептина оказывать физиологический гипогликемический эффект. Лептин снижает уровень глюкозы в крови как через ЦНС, связываясь со своим рецептором на ГАМК-ергических нейронах, в частности нейронах проопиомеланокортина (РОМС) и нейронах агути-родственного белка (AgRP) в гипоталамусе, так и за счет прямого воздействие на периферические ткани - поджелудочную железу, мышцы и печень [11]. В результате подавляется синтез глюкагона, увеличивается поглощение глюкозы и ингибируется выработка глюкозы печенью. Однако при ЛР существует дефект передачи внутриклеточных сигналов на уровне рецептора к лептину либо на фоне снижения транспорта лептина через гемато-энцефалический барьер [12]. В результате чувствительность тканей к лептину снижается, несмотря на его обильное количество, приводя к повышенному содержанию глюкозы в плазме крови.
По данным литературы, лептин принимает участие в регуляции чувствительности к инсулину, тог-
да как наличие ЛР может служить одним из пусковых механизмов развития ИР. Умеренную и выраженную степень ИР по индексу QUICKI имело более 60% с наличием ЛР и около 30% без ЛР. По-видимому, высокая распространенность ИР в группе с ЛР связана со статистически значимо более высоким содержанием инсулина, наблюдаемым у данных пациентов. В физиологических условиях лептин ингибирует биосинтез и секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы. При нарушении чувствительности к лептину его физиологическое действие исчезает, приводя к повышенному синтезу инсулина, несмотря на гиперлептинемию. Кроме того, экспериментально показано, что инсулин стимулирует выработку и секрецию лептина жировыми клетками, поддерживая тем самым высокий уровень лептина [13], формируя «порочный круг». Высказанное предположение подтверждают результаты корреляционного анализа: ИСЛ имел положительную связь с концентраций инсулина и обратную связь со значениями индекса QUICKI на 12-е сут ИМ.
Снижение чувствительности к инсулину, наблюдаемое при ИМ, сказывалось и на метаболизме СЖК [14]. По нашим данным, повышенный уровень СЖК наблюдался в 1-е сут заболевания в обеих группах, при этом ЛР ассоциировалась с более выраженным увеличением содержания СЖК в крови. На ранних стадиях формирования ИР количество СЖК увеличивается из-за утраты подавляющего действия инсулина на липолиз в адипоцитах. Частота встречаемости ИР в группе пациентов с ЛР в 2,1 раза выше, чем в группе пациентов без ЛР, что, по-видимому, и объясняет статистически значимое увеличение концентрации СЖК у данной группы пациентов. Ассоциацию ИР и СЖК подтверждают данные корреляционного анализа. Обнаружена обратная взаимосвязь между индексом QUICKI и содержанием СЖК в 1-е сут ИМ (r = -0,424; p = 0,02). На 12-е сут ИМ содержание СЖК снижалось в обеих исследуемых группах что, вероятно, обусловлено повышенной утилизацией СЖК миокардом, необходимых для синтеза адено-зинтрифосфата, основного энергетического ресурса для кардиомиоцитов.
Пациенты обеих групп характеризовались усилением провоспалительной и протромбогенной активности на протяжении всего периода наблюдения. Острая ишемия миокарда вызывает клеточное повреждение и гибель различных компонентов миокарда - кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток, фибробластов и интерстиция. Это, в свою очередь, инициирует острый провоспалительный ответ и приводит к высвобождению различных провоспалитель-ных медиаторов, которые индуцируют рекрутирова-
ние воспалительных клеток в зону ИМ и усиливают провоспалительную реакцию после ИМ [15]. Высокое содержание ИАП-1 в госпитальном периоде может поддерживаться за счет ФНОа, который является одним из самых сильных активаторов синтеза ИАП-1 [16]. Однако пациенты с ЛР характеризовались статистически значимым увеличением концентрации ИЛ-6, ФНО-а и ИАП-1 в сыворотке крови по сравнению с пациентами без ЛР.
Одним из возможных объяснений данного явления может быть высокая концентрация лептина, наблюдаемая при ЛР. Гиперлептинемия стимулирует пролиферацию и функционально активирует циркулирующие моноциты, а также дендритные клетки. В результате индуцируется повышенная продукция ИЛ-6 и ФНО-а [17]. Высокие концентрации лептина также активируют В-лимфоциты через сигнальные пути JAK2/STAT3, вызывая секрецию ИЛ-6 и ФНОа. Связывание лептина с рецептором лептина в В-лимфоцитах приводит к образованию рецептор-ного комплекса, позволяющего активировать JAK2 путем фосфорилирования. Активированная JAK2 фосфорилирует несколько остатков тирозина и обеспечивает стыковочный сайт для STAT3. STAT3 транслоцируется в ядро и модулирует транскрипцию генов, включая гены провоспалительных цито-кинов [18]. Кроме того, высокий уровень лептина, вероятно усиливает экспрессию ИАП-1 в эндоте-лиальных клетках сосудов посредством активации ERK1/2 в результате приводя к его повышенной секреции [19].
Выявленные изменения реактивности организма при ЛР, потенциально являясь атерогенными и тром-ботическими, вероятно, способствуют развитию и прогрессированию атеросклеротического поражения КА [20]. Полученные результаты подтверждают это предположение. Так, пациенты с наличием ЛР имели более высокую степень повреждения коронарного русла по шкале SYNTAX Score. Многососудистое поражение коронарного русла также чаще встречалось в группе пациентов с ЛР по сравнению с пациентами без ЛР.
Обширное и глубокое повреждение миокарда, характеризующееся преобладанием поражения передней стенки ЛЖ и Q-образующего ИМ, наиболее часто встречалось в группе пациентов с ЛР. Гиперлептинемия нарушает NO-зависимую вазорелак-сацию, индуцированную ацетилхолином, снижая приток крови к тканям и способствуя усугублению ишемического повреждения сердца. Кроме того, повышенный уровень лептина может действовать синергически с другими факторами, такими как воспаление. В частности, реакция гипоталамо-гипофи-
зарно-надпочечниковой оси на воспаление вызывает активацию симпатической нервной системы, приводящую к коронарной вазоконстрикции, влияя как на макро-, так и на микроциркуляцию и способствуя более глубокому повреждению миокарда. Кроме того, установлено, что ИР способствует повышению чувствительности миокарда к ишемии, в результате приводя к снижению сократимости ЛЖ. Так, по нашим данным, пациенты с наличием ЛР статистически чаще имели сниженную ФВ ЛЖ по сравнению с пациентами без ЛР.
При проведении логистического регрессионного анализа мы обнаружили возможность верификации ЛР у пациентов в госпитальный период ИМ с использованием клинической характеристики пациентов, такой как ИМТ, количество пораженных артерий, ФВ ЛЖ, а также лабораторных показателей - концентраций глюкозы, СЖК и ИЛ-6 на 1-е сут заболевания. Неблагоприятным кардиоваскулярным событиям наиболее часто были подвержены пациенты с наличием ЛР по сравнению с пациентами без ЛР. Для пациентов с ЛР в раннем госпитальном периоде ИМ было характерно развитие РПИС и рецидива ИМ. Данные осложнения в группе пациентов без ЛР не встречались.
Одной из причин развития РПИС и рецидива ИМ является стенозирующее поражение других ветвей коронарных артерий. Вероятно, объяснением развития РПИС и рецидива ИМ у пациентов с ЛР может быть как непосредственно повышенный уровень лептина на протяжении всего госпитального периода, так и выявленные изменения в метаболизме, сопровождающие ЛР. Лептин облает прямым действием на агрегацию тромбоцитов, поскольку рецептор лептина присутствует и на тромбоцитах. Таким образом, при ЛР, характеризующейся повышенным уровнем лептина, увеличивается АДФ-стимулиро-ванная агрегация тромбоцитов [21]. Кроме того, по нашим данным, при ЛР увеличивается содержание протромботического и антифибринолитического белка - ИАП-1.
ИАП-1 обладает антипротеазной активностью и является основным физиологическим ингибитором тканевого и урокиназного типа активаторов плаз-миногена. Повышенные уровни ИАП-1 приводят к ингибированию внутрисосудистого фибринолиза, что может потенциировать атеротромбоз. ЛР также сопровождается выраженным увеличение провос-палительных цитокинов, обладающих проатероген-ными эффектами. Проатерогенное действие ФНОа на эндотелий обусловлено его ролью в продукции активных форм кислорода, снижении биодоступности N0 и повышении проницаемости эндотелия
для компонентов и клеток циркулирующей крови. В результате вышеперечисленные эффекты, наблюдаемые при ЛР, могут провоцировать развитие артериального тромбоза и, как следствие, РПИС и рецидива ИМ.
Нарушения ритма и проводимости было характерно для пациентов с наличием ЛР. Для пациентов с ИМПST наиболее частым осложнением нарушения ритма является фибрилляция предсердий (ФП). В настоящее время существуют исследования, доказывающие роль ЛР в развитии ФП. Anaszewicz и соавт. провели сравнительное исследование 80 пациентов с ФП и 169 пациентов без ФП и подтвердили, что пациенты с ФП имеют более высокие уровни лептина. Кроме того, увеличение концентрации лептина в крови на 1 пг/мл повышал риск ФП в среднем на 2% [22]. Наблюдаемые изменения реактивности организма при ЛР, вероятно, приводят к более выраженной ишемии и некрозу миокарда, способствуя тем самым морфологическим и электрофизиологическим изменениям необходимым для развития ФП.
Согласно результатам нашего исследования, увеличение ИСЛ, одного из критериев ЛР, может повышать относительный шанс развития кардиоваску-лярных осложнений в госпитальном периоде ИМ. Кроме того, данные логистического анализа могут оказывать влияние на прогноз ИМТ, СЖК и ИЛ-6 в 1-е сут ИМ, ФНО-а на 12-е сут ИМ, увеличение которых наблюдается у пациентов с наличием ЛР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для пациентов с ИМ характерна высокая распространенность ЛР в госпитальном периоде. Лептино-резистентность ассоциирована с факторами риска ССЗ, нарушениями метаболизма, формированием ИР, усилением провоспалительных и протромбоген-ных факторов. Выявленные особенности при наличии ЛР, вероятно, могут способствовать развитию неблагоприятных кардиоваскулярных событий в госпитальном периоде ИМ.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Koh K.K., Park S.M., Quon M.J. Leptin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions. Circulation. 2008;117(25):3238-3249. DOI: 10.1161/CIRCULATI0NA-HA.107.741645.
2. Lu S.C., Akanji A.O. Leptin, Obesity, and Hypertension: A Review of Pathogenetic Mechanisms. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2020;18(9):399-405. DOI: 10.1089/met.2020.0065.
3. Barateiro A., Mahu I., Domingos A.I. Leptin resistance and the neuro-adipose connection. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:45. DOI: 10.3389/fendo.2017.00045.
4. Poetsch M.S., Strano A., Guan K. Role of leptin in cardiovascular diseases. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:354. DOI: 10.3389/fendo.2020.00354.
5. Misra M., Miller K.K., Almazan C., Ramaswamy K., Aggar-wal A., Herzog D.B. et al. Hormonal and body composition predictors of soluble leptin receptor, leptin, and free leptin index in adolescent girls with anorexia nervosa and controls and relation to insulin sensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(7):3486-3495. DOI: 10.1210/jc.2003-032251.
6. Katz A., Nambi S.S., Mather K., Baron A.D., Follmann D.A., Sullivan G. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85(7):2402-2410. DOI: 10.1210/jcem.85.7.6661.
7. Zhou Y., Rui L. Leptin signaling and leptin resistance. Front. Med. 2013;7(2):207-222. DOI: 10.1007/s11684-013-0263-5.
8. Owecki M., Nikisch E., Miczke A., Pupek-Musialik D., Sow-inski J. Leptin, soluble leptin receptors, free leptin index, and their relationship with insulin resistance and BMI: high normal BMI is the threshold for serum leptin increase in humans. Horm. Metab. Res. 2010;42(8):585-589. DOI: 10.1055/s-0030-1253422.
9. Myers M.G. Jr., Leibel R.L., Seeley R.J., Schwartz M.W. Obesity and leptin resistance: distinguishing cause from effect. Trends Endocrinol. Metab. 2010;21(11):643-651. DOI: 10.1016/j.tem.2010.08.002.
10. Paolisso P., Foa A., Bergamaschi L., Donati F., Fabrizio M., Chiti C. et al. Hyperglycemia, inflammatory response and in-farct size in obstructive acute myocardial infarction and MI-NOCA. Cardiovasc. Diabetol. 2021;20(1):33. DOI: 10.1186/ s12933-021-01222-9.
11. D'souza A.M., Neumann U.H., Glavas M.M., Kieffer T.J. The glucoregulatory actions of leptin. Mol. Metab. 2017;6(9):1052-1065. DOI: 10.1016/j.molmet.2017.04.011.
12. Gruzdeva O., Borodkina D., Uchasova E., Dyleva Y., Bar-barash O. Leptin resistance: underlying mechanisms and diagnosis. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019;12:191-198. DOI: 10.2147/DMSO.S182406.13.
13. Zhao S., Kusminski C.M., Elmquist J.K., Scherer P.E. Leptin: less is more. Diabetes. 2020;69(5):823-829. DOI: 10.2337/ dbi19-0018.
14. Park H.K., Ahima R.S. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism. 2015;64(1):24-34. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.08.004.
15. Тавлуева Е.В., Ярковская А.П., Алексеенко А.В., Учасо-ва Е.Г., Груздева О.В., Барбараш О.Л. Уровень провос-палительных маркеров у больных инфарктом миокарда при разных видах двойной антитромбоцитарной терапии. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017;6(4):27-35. DOI: 10.17802/2306-1278-2017-6-427-35.
16. Sillen M., Declerck P.J. (2020) Targeting PAI-1 in cardiovascular disease: structural insights into PAI-1 functionality and inhibition. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:622473. DOI: 10.3389/fcvm.2020.622473.
17. Santos-Alvarez J., Goberna R., Sanchez-Margalet V. Human leptin stimulates proliferation and activation of human circulating monocytes. Cell Immunol. 1999;194(1):6-11. DOI: 10.1006/cimm.1999.
18. Agrawal S., Gollapudi S., Su H., Gupta S. Leptin activates human B cells to secrete TNF-а, IL-6, and IL-10 via JAK2/ STAT3 and p38MAPK/ERK1/2 signaling pathway. J. Clin. Immunol. 2011;31(3):472-478. DOI: 10.1007/s10875-010-9507-1.
19. Singh P., Peterson T.E., Barber K.R., Kuniyoshi F.S., Jensen A., Hoffmann M. et al. Leptin upregulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human vascular endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;392(1):47-52. DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.12.158.
20. Beltowski J. Leptin and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2006;189(1):47-60. DOI: 10.1016/j.atherosclero-sis.2006.03.003.
21. Sillen M., Paul J. Declerck P.J. Targeting PAI-1 in cardiovascular disease: structural insights into PAI-1 functionality and inhibition. J. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:622473. DOI: 10.3389/fcvm.2020.622473.
22. Anaszewicz M., Wawrzenczyk A., Czerniak B., Banas W., Socha E., Lis K. et al. Leptin, adiponectin, tumor necrosis factor а, and irisin concentrations as factors linking obesity with the risk of atrial fibrillation among inpatients with cardiovascular diseases. Kardiol. Pol. 2019;77(11):1055-1061. DOI: 10.33963/KP.14989.
Вклад авторов
Горбатовская Е.Е. - анализ данных, написание текста статьи. Груздева О.В. - концепция и дизайн исследования, написание текста статьи. Дылева Ю.А., Белик Е.В., Учасова Е.Г. -сбор и обработка материала. Тарасов Р.С. - сбор и обработка материала, анализ данных. Кашталап В.В. - проверка критически важного интеллектуального содержания.
Информация об авторах
Горбатовская Евгения Евгеньевна - аспирант, лаборант-исследователь, ЛИГ, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, eugema.tarasowa@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-0500-2449
Дылева Юлия Александровна - канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, ЛИГ, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, dyleva87@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-6890-3287
Белик Екатерина Владимировна - канд. мед. наук, науч. сотрудник, ЛИГ, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, sionina.ev@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3996-3325
Учасова Евгения Геннадьевна - канд. мед. наук, ст. научный сотрудник, ЛИГ, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, evg.uchasova@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-4321-8977
Тарасов Роман Сергеевич - д-р мед. наук, доцент, зав. лабораторией рентгенэндоваскулярной и реконструктивной хирургии сердца и сосудов, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, roman.tarasov@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3882-709X
Кашталап Василий Васильевич - д-р мед. наук, доцент, зав. отделом клинической кардиологии, НИИ КПССЗ, г. Кемерово, v_kash@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3729-616X
Груздева Ольга Викторовна - д-р мед. наук, профессор РАН, зав. ЛИГ, НИИ КПССЗ; зав. кафедрой медицинской биохимии КемГМУ, г. Кемерово, o_gruzdeva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7780-829X
(*) Горбатовская Евгения Евгеньевна, eugenia.tarasowa@yandex.ru
Поступила в редакцию 19.01.2023; одобрена после рецензирования 10.03.2023; принята к публикации 23.03.2022
