CC BY
18
УДК 616.727.9-008.1-036.17
001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104653
Клинико-патоморфологический анализ механизмов прогрессирования контрактуры Дюпюитрена
Н . А. Щудло, Т. А. Ступина, Т. Н . Варсегован, Д. А. Останина
Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени академика Г А. Илизарова, Курган, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Факторы и механизмы прогрессирования и рецидивирования ладонного фасциального фиброматоза с формированием контрактур Дюпюитрена тяжёлой степени остаются малоизученными .
Цель. Выявить возможные механизмы прогрессирования ладонного фасциального фиброматоза на основе сравнительного анализа клинико-патоморфологических характеристик пациентов с контрактурой Дюпюитрена разной степени выраженности
Материалы и методы. Объекты: истории болезни и гистологические препараты операционного материала пациентов с контрактурой Дюпюитрена 1-11 степени (группа 1, п = 121) и 111-1У степени (группа 2, п = 135) . Методы: клинический, гистологический, статистический
Результаты. Клинические маркеры наследственной предрасположенности к болезни Дюпюитрена (процент пациентов моложе 50 лет на момент начала заболевания и частота поражения обеих кистей) в исследованных группах сопоставимы . Частота заболеваний системы кровообращения достоверно больше в группе 2: 57,0% против 41,3% (р < 0,01) . Длительное течение заболевания (> 8 лет) выявлено только у половины пациентов 2-й группы . Медиана содержания гиперпластической соединительной ткани в ладонном апоневрозе у пациентов групп 1 и 2 составляла 22,9% и 11,3% соответственно (р < 0,001), межквартильный размах 0-67,8% и 0-56,7% соответственно . В составе капиллярных сетей и в интиме более крупных сосудов выявлен С034-позитивный эндотелий у пациентов обеих групп . Вокруг кровеносных сосудов, кровоснабжающих фиброматозные узлы и хорды, выявлены экспрессирующие С034 клетки . В артериях, перфорирующих ладонный апоневроз, толщина адвентиции и индекс Керногана больше в группе 2
Заключение. Более высокая частота сопутствующих заболеваний системы кровообращения, более выраженное утолщение адвентиции артерий, перфорирующих ладонный апоневроз, и снижение их пропускной способности у пациентов с тяжёлыми контрактурами Дюпюитрена свидетельствуют о значимости системных и регионарных вазогенных механизмов прогрессирования ладонного фасциального фиброматоза . Содержание гиперпластической соединительной ткани (гистологического предиктора рецидивирования) индивидуально варьирует при любой степени контрактуры
Ключевые слова: ладонный фасциальный фиброматоз; контрактура Дюпюитрена; коморбидность; гистоморфометрия; иммуногистохимия
Для цитирования:
Щудло Н.А., Ступина Т.А., Варсегова Т.Н., Останина Д.А. Клинико-патоморфологический анализ механизмов прогрессирования контрактуры Дюпюитрена // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2022. Т. 30, № 3. С. 345-356. 001: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ104653
Рукопись получена: 10. 03. 2022
Рукопись одобрена: 12 . 07 . 2022
Опубликована:30. 09. 2022
ЭКО* ВЕКТОР
© Эко-Вектор, 2022 Все права защищены
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104653
Clinical and Pathomorphological Analysis of Mechanisms of Progression of Dupuytren's Contracture
Natal'ya A . Shchudlo, Tat'yana A . Stupina, Tat'yana N . VarsegovaH, Dar'ya A . Ostanina
Ilizarov' National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: The factors and mechanisms of progression and recurrence of the palmar fascial fibromatosis with formation of severe Dupuytren's contracture, remain insufficiently studied .
AIM: To identify probable mechanisms of progression of the palmar fascial fibromatosis based on the comparative analysis of clinical and morphological characteristics of patients with Dupuytren's contracture of different extent of severity
MATERIALS AND METHODS: Objects: medical histories and histological preparations of surgical material of patients with I-II (group 1, n = 121) and III—IV (group 2, n = 135) degree Dupuytren's contracture . Methods: clinical, histological, statistical .
RESULTS: Clinical markers of hereditary predisposition to Dupuytren's disease (the percentage of patients under 50 at the time of onset of the disease and the frequency of involvement of both hands) were comparable in the study groups . The incidence of diseases of the circulatory system was reliably higher in group 2: 57 . 0% against 41. 3% (p < 0 . 01) . A prolonged course of the disease (> 8 years) was identified only in half of the patients of group 2 . The median of the content of hyperplastic connective tissue in the palmar aponeurosis in patients of groups 1 and 2 was 22 . 9% and 11. 3%, respectively (p < 0 . 001), interquartile range 0%—67 . 8% and 0%—56 . 7%, respectively. In the capillary network and in the intima of larger vessels, CD34-positive endothelium was identified in patients of both groups . Around the blood vessels supplying fibromatous nodules and cords, cells expressing CD34 were found . Thickness of adventitia and Kernogan index in the arteries perforating the palmar aponeurosis, were higher in group 2 .
CONCLUSION: A higher frequency of comorbid diseases of the circulatory system, more evident thickening of adventitia of arteries perforating the palmar aponeurosis, and reduction of their throughput capacity in patients with severe Dupuytren's contractures indicate the significance of systemic and regional vasogenic mechanisms of progression of the palmar fascial fibromatosis . The content of hyperplastic connective tissue (histological predictor of recurrence) varies individually with each degree of contracture .
Keywords: palmar fascial fibromatosis; Dupuytren's contracture; comorbidity; histomorphometry; immunohistochemistry For citation:
Shchudlo NA, Stupina TA, Varsegova TN, Ostanina DA. Clinical and Pathomorphological Analysis of Mechanisms of Progression of Dupuytren's Contracture. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2022;30(3):345-356. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104653
Received: 10 . 03 . 2022 Accepted: 12 . 07 . 2022 Published: 30. 09. 2022
© Eco-Vector, 2022 All rights reserved
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЛФФ — ладонный фасциальный фиброматоз
ВВЕДЕНИЕ
Ладонный фасциальный фиброматоз (ЛФФ, синоним: контрактура Дюпюитрена) является идиопа-тическим заболеванием соединительной ткани с характерным клиническим прогрессированием: вначале появляются втяжения кожи, затем подкожные гипер-пролиферативные узлы и плотные соединительнотканные тяжи [1], которые формируют утолщения апоневроза, инфильтрируют дерму и распространяются на пальцы, что приводит к ограничению подвижности пястно-фалангового, проксимального и дистального межфаланговых суставов, а затем к стойким контрактурам и деформациям кисти [2] .
Инфильтративный рост и частое рецидивирование придают фиброматозу промежуточное положение между доброкачественными опухолями и фибросаркомами [3] . Однако при ретроспективном анализе течения заболевания было установлено, что только у 50% пациентов с пальпируемыми узлами развивались тяжи, регрессия узлов отмечена у 12% пациентов . Прогрессирование заболевания коррелировало с ранним возрастом появления фиброматоза (до 50 лет); в среднем через 8,7 года после постановки диагноза 5 пациентов из 59 соответствовали стандартным показаниям к операции [4] .
Несмотря на многочисленные разработки малоинва-зивных методов, включая радиотерапию, инъекции кор-тикостероидов, игольную апоневротомию, инъекции кол-лагеназы, открытая фасциэктомия остаётся ведущим методом лечения контрактуры Дюпюитрена [5] . По-видимому, это связано с тем, что процент рецидивиро-вания при малоинвазивных способах достигает 48% уже в ближайшие три года после лечения [6], а при открытой фасциэктомии удаётся его минимизировать [7] . Не решён вопрос об оптимальном сроке хирургических вмешательств . По данным одних авторов, операция на ранних стадиях заболевания повышает вероятность рецидиви-рования [8] . Другие авторы доказывают, что не следует дожидаться II-III и тем более III-IV степени контрактуры, когда происходит ретракция, странгуляция и девиация сосудисто-нервных пучков, укорочение мышц и сухожилий, необратимые изменения суставов [9], поскольку операция в таких условиях технически сложна, а восстановление функции кисти проблематично .
В доступной литературе мы не встретили данных сравнительного анализа динамики клинического течения, структуры коморбидности и гистологических предикторов рецидивирования у пациентов с контрактурой Дюпюитрена I-II и III-IV степеней, хотя такая
информация важна для планирования индивидуализированной тактики лечения
Цель — выявить возможные механизмы про-грессирования ладонного фасциального фиброматоза на основе сравнительного анализа клинико-патомор-фологических характеристик пациентов с контрактурой Дюпюитрена разной степени выраженности .
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведён ретроспективный анализ 256 историй болезни пациентов с контрактурой Дюпюитрена, которым на базе Национального медицинского исследовательского центра травматологии и ортопедии имени академика Г . А . Илизарова выполнена частичная фасциэктомия в 2013-2019 гг.
Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации 1975 г. , пересмотренными в 2013 г . , одобрено комитетом по этике (протокол № 4 (68) от 1 1.1 1. 2020) . От всех пациентов получено добровольное информированное согласие на публикацию результатов исследования без раскрытия личности, а также информированное согласие на оказание медицинской помощи согласно стандартным процедурам Национального медицинского исследовательского центра травматологии и ортопедии имени академика Г А Илизарова
Критерии включения: контрактура Дюпюитрена I-II (группа 1, n = 121) и III-IV (группа 2, n = 135) степени по классификации R . Tubiana [10] с гистологически подтверждённым диагнозом ЛФФ
Критерии исключения: повреждения кисти и политравма в анамнезе
В качестве критериев сравнительного клинико-статистического анализа учитывали возраст на момент появления начальных признаков ЛФФ, процент пациентов моложе 50 лет на момент начала ЛФФ, соотношение мужчин и женщин, возраст на момент операции, процент пациентов с поражением обеих рук, количество пальцев с нарушенной функцией, давность ЛФФ
Операционный материал от всех пациентов, иссечённый при фасциэктомии, фиксировали в 4%-ном растворе формалина . Через 1-3 дня проводили вырезку тканевых образцов и заливку по стандартной методике в парафин . На микротоме «Reichert» (Австрия) получали продольные и поперечные срезы апоневроза, которые затем окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофук-сином по Ван-Гизону и трёхцветным методом по Массону.
С целью определения экспрессии к эндотелиаль-ному маркеру CD34 часть парафиновых срезов использовали для постановки иммуногистохимической реакции с демаскировкой антигена в микроволновой печи и применением первичных антител кролика против антигена CD34 (CD34 [EP373Y]), разведенных буфером (ab64211) в соответствии с рекомендацией производителя (Abcam, Великобритания) и пероксидазной системой детекции с диаминобензидином с микрополимером (ab236469 — Rabbit specific HRP/DAB Detection IHC Detection Kit-Micropolymer) . Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в канадский бальзам
Для светооптического исследования на клеточном уровне часть тканевых образцов всех пациентов после альдегидно-осмиевой фиксации заключали в аралдит, алмазными ножами на ультрамикротоме «Nova» LKB (Швеция) готовили полутонкие срезы (1,0 мкм), окрашивали метиленовым синим и основным фуксином
Для выявления особенностей трёхмерной характеристики ладонного апоневроза часть тканевых образцов пациентов исследовали методом сканирующей электронной микроскопии . Для этого их промывали в дистиллированной воде, дегидратировали в спиртах от 70% до 96%, пропитывали в камфене (3,3-диметил-2-метиленбицикло[2,2,1]гептан) и просушивали на воздухе . Высушенные образцы закрепляли токопроводящим клеем на полированных чистых алюминиевых дисках, напыляли серебром в вакуумном напылителе «JEE- 4 Х/5В» (Eiko, Япония) и ионном напылителе «IB-6» (Eiko, Япония) . Исследования проводили на сканирующем электронном микроскопе «JSM-840» (Jeol, Япония) .
Полноцветные изображения гистологических срезов получали на микроскопе «AxioScope . A1» (Carl Zeiss Microimaging GmbH, Германия), оснащённом цифровой фотокамерой «AxioCam» . Для сравнительного анализа тканевого состава ладонного апоневроза методом случайного отбора сформированы равновеликие выборки (n = 30) из групп 1 и 2 .В каждом клиническом случае выбирали наиболее репрезентативные срезы и при инструментальном увеличении х 200 оцифровывали не менее 30 полей зрения Для морфометрии использовали компьютерные программы PhotoFiltre и «ВидеоТесТ Мастер-Морфология, 4 . 0» . Для определения количественного соотношения гистоструктур ладонного апоневроза (кровеносных сосудов, жировой соединительной ткани, рыхлой соединительной ткани, плотной соединительной ткани, гиперпластической соединительной ткани) по критериям, изложенным R . F . Warren (1953) [11], применяли метод точко-счёт-ной планиметрии . В поперечных сечениях кровеносных сосудов ладонного апоневроза калибром более 300 мкм определяли наружный диаметр, диаметр просвета, толщину сосудистой стенки и ее слоев, рассчитывали индекс Керногана как отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета . Контроль — сосуды
ладонного апоневроза (> 300 мкм) пациентов с острой открытой травмой кисти .
Статистический анализ результатов выполнен в электронных таблицах Microsoft Excel и встроенной программе Attestât (версия 9 . 3 .1, разработчик И . П. Гайдышев, сертификат Роспатента № 200261 1109) . Используя критерии Шапиро-Уилка и Колмогорова, выполнялась проверка данных на нормальность распределения . Для некоторых выборок гипотеза о нормальности была отклонена, поэтому обработанные табличные данные представлены в виде медиан и квартилей (Me (р25-р75)) . Значимость различий между показателями оценивалась критериями Манна-Уитни (U) и точным критерием Барнарда (B) . Различия считали статистически значимыми при p < 0,05 .
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клинико-демографический анализ сравниваемых групп (табл 1) показал, что возраст пациентов на момент начальных симптомов ЛФФ был сопоставим . Процент пациентов моложе 50 лет на момент начала ЛФФ был практически одинаков . В обеих группах преобладали мужчины, однако во 2 группе это преобладание было выражено в большей степени Медиана возраста в момент операции была больше в группе 2 (p = 0,001) . Процент пациентов с двусторонним ЛФФ в сравниваемых группах не отличался . Количество пальцев с нарушенной функций больше в группе 2 (p = 0,056 — различие на уровне тенденции) . Медиана давности ЛФФ была больше в группе 2 (p = 0,001), однако в обеих группах были пациенты, у которых контрактура Дюпю-итрена развивалась стремительно — через полгода после появления первых симптомов .
Сравнение частотного распределения пациентов по давности ЛФФ показало, что в группе 1 большинство пациентов имели контрактуру II степени через 3-8 лет после начала фиброматоза (рис. 1), а в группе 2 только половина пациентов имела давность более восьми лет, у 12% (20 пациентов) контрактура III-IV степени развилась менее чем за 3 года
Структура коморбидных состояний (табл . 2) в сравниваемых группах в целом была сопоставима . Однако доля пациентов с никотиновой зависимостью оказалась достоверно большей в группе 1 (p = 0,047), пациентов с заболеваниями системы кровообращения — в группе 2 (p = 0,012) .
При гистологическом исследовании иссечённых при частичной фасциэктомии фрагментов ладонного апоневроза у пациентов обеих групп была выявлена гиперпластическая волокнистая соединительная ткань (рис . 2 А), плотная «сухожильноподобная» волокнистая ткань (рис 2 Б, В) и жировая ткань (рис 3 А) с повышенной васкуляризацией (рис . 3 Б), которая во многих участках прорастала прядями волокнистой ткани (рис . 3 В) .
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с контрактурой Дюпюитрена в зависимости от ее степени тяжести
Параметры Группа 1 Группа 2 U или В, р
121 135
Возраст на начало ЛФФ, лет, (Ме (р25-р75)) (тт-тах) 53 (45-57) (20-79) 53 (46-59) (21-73) и = 8169, р = 0,575
Доля пациентов <50 лет на начало ЛФФ, % 37,2 37,8 В = 0,09697, р = 0,986
Соотношение мужчин и женщин 3 : 1 9 : 1 В = 2,754503, р = 0,006
Возраст на момент операции, лет (Ме (р25-р75)) 57 (53-63,5) 62 (56-67) и = 10210,
(тт-тах) (27-83) (33-78) р = 0,001
Доля пациентов с поражением обеих рук, % 42,2 41,5 В = 0,108069, р = 0,986
Количество пальцев с нарушенной функцией, (Ме (р25-р75)), 1,5 (1-2) 2,0 (1-3) и = 8477,
(тт-тах) (0-6) (1-6) р = 0,056
Давность фиброматоза, лет (Ме (р25-р75)) (тт-тах) 5,0 (2,5-10) (0,5-30) 8,5 (5-12) (0,5-35) и = 10547, р = 0,001
Примечания: Ме — медиана, р25—р75 — межквартильный размах, тт-тах — крайние значения, и — значение критерия Манна-Уитни; В — значение критерия Барнарда
Рис. 1. Распределение пациентов с контрактурой Дюпюитрена 1-11 и !!!-!У степени по давности фиброматоза.
Таблица 2. Структура коморбидных состояний у пациентов с контрактурой Дюпюитрена в зависимости от ее степени тяжести
Заболевания Группа 1 Группа 2 В, р
121 135
Болезни системы кровообращения, п (%) 50 (41,3) 77 (57,0) В = 2,51067, р = 0,012
Болезни органов дыхания, п (%) 9 (7,4) 10 (7,4) В = 0,009328, р = 1,000
Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, п (%) 18 (14,9) 11 (8,1) В = 1,695688903, р = 0,095
Болезни органов пищеварения, п (%) 21 (17,4) 18 (13,3) В = 0,894054, р = 0,531
Болезни мочеполовой системы, п (%) 9 (7,4) 2 (1,5) В = 2,346356, р = 0,020
Болезни опорно-двигательной системы, п (%) 2 (1,7) 4 (3,0) В = 0,691717, р = 0,533
Нейросенсорная тугоухость, п (%) 5 (4,1) 7 (5,2) В = 0,397927, р = 0,731
Синдром алкогольной зависимости, п (%) 2 (1,7) 2 (1,5) В = 0,1 10405, р = 0,969
Никотиновая зависимость, п (%) 12 (9,9) 5 (3,7) В = 1,993439, р = 0,047
Болезнь Леддерхозе, п (%) 1 (0,8) 2 (1,5) В = 0,486209, р = 0,720
Примечание: В — значения критерия Барнарда
Рис. 2. Фрагменты продольных и поперечных срезов предсухожильного тяжа ладонного апоневроза в операционном материале пациента с контрактурой Дюпюитрена III степени: гиперпластическая волокнистая ткань (А), плотная («сухожильноподобная») соединительная ткань в поперечном (Б) и продольном (В) срезах. Окраска гематоксилином и эозином. Инструментальное увеличение х 500.
Рис. 3. Состояние жировой ткани гиподермы пациента с контрактурой Дюпюитрена II степени: участок с нормальной васкуляризацией (А), гиперваскуляризованная жировая ткань (Б), врастание клеточно-волокнистых тяжей между адипоцитами (В). Окраска гематоксилином и эозином. Инструментальное увеличение х 500.
Терминологически указанные варианты соединительных тканей соответствовали классификации R . F . Warren [13] .
Количественный анализ распределения тканевых составляющих ладонного апоневроза у пациентов с контрактурой Дюпюитрена (табл . 3) в группах 1 и 2 выявил значимые различия (p < 0,05) . При этом в группе 2 медиана процентной доли гиперпластической ткани была вдвое меньше, чем в группе 1, а плотной соединительной ткани — в полтора раза больше, чем в группе 1, представительство остальных тканевых компонентов было сопоставимо . Вариативность содержания гиперпластической и плотной соединительной ткани в группе 2 была несколько меньше, чем в группе 1, но оставалась большой
В патологически изменённом апоневрозе у всех пациентов были выражены воспалительные изменения стенок и сужение просвета артериол (рис . 4 А, Б) . Наряду с признаками выраженного констриктивного
ремоделирования перфорантных артерий (рис. 4 В) встречались своеобразные проявления «протечки» артерий (рис . 4 Г): свежие и старые кровоизлияния между слоями мышечной оболочки, а также на границе её с адвентицией с формированием многочисленных новых микрососудов как в стенке самой артерии, так и в адвентиции. Более или менее многочисленные скопления экстраваскулярных эритроцитов обнаруживались у всех пациентов (рис . 4 Д, Е) .
С034-позитивный эндотелий выявлен у пациентов обеих групп, причём у одних как в составе капиллярных сетей, так и в интиме более крупных сосудов, а у других преимущественно в составе капиллярных сетей . В интиме большинства артерий и вен экспрессия СЭ34 отсутствовала (рис . 5 А, Б) . Кроме того, практически у всех пациентов С034-позитивные клетки присутствовали вокруг кровеносных сосудов, питающих фиброма-тозные узлы и хорды
Таблица 3. Тканевые составляющие ладонного апоневроза у пациентов с контрактурой Дюпюитрена в зависимости от ее степени тяжести
Ткань Группа 1 (п = 30) Группа 2 (п = 30) ^ р
Ме (р25-р75) тт-тах Ме (р25-р75) тт-тах
Жировая соединитель-ная ткань, % 25,51 (15,26-31,86) 6,36-56,24 24,30 (16,70-29,93) 6,40-47,83 и = 284, р = 0,043
Гиперпластическая соединительная ткань, % 22,87 (8,20-34,77) 0-67,80 11,26 (3,12-23,91) 0-56,68 и = 333, р = 0,045
Рыхлая соединитель-ная ткань, % 6,80 (4,63-9,69) 2,14-22,04 7,18 (4,71-11,76) 1,10-32,20 и = 284, р = 0,045
Плотная соединитель-ная ткань, % 35,45 (22,45-44,13) 4,26-66,98 44,26 (33,96-51,90) 12,70-72,63 и = 348, р = 0,025
Сосуды, % 6,92 (4,18-9,68) 2,51-13,57 6,12 (3,81-7,27) 1,08-16,46 и = 273, р = 0,045
Примечания: Ме — медиана, р25—р75 — межквартильный размах, тт-тах — крайние значения, и — значения критерия Манна-Уитни
Рис. 4. Изменения сосудов ладонного апоневроза у пациентов с контрактурой Дюпюитрена: воспаление стенок и сужение просветов артериол (А, Б), констриктивное ремоделирование артерии, перфорирующей ладонный апоневроз (В), кровоизлияния и формирование новых микрососудов в стенке артерии (Г), скопления экстраваскулярных эритроцитов (Д). А, Б — полутонкие эпоксидные срезы, окраска метиленовым синим и основным фуксином, увеличение х 1000; В, Г — парафиновые срезы, окраска гематоксилином и эозином, увеличение х500; Д, Е — сканирующая электронная микроскопия, увеличение х1900 (Д), х2500 (Е).
Рис. 5. Распределение Сй34-позитивного эндотелия в сосудах ладонного апоневроза у пациента с контрактурой Дюпюитрена II степени (А) и III степени (Б). Увеличение х 500.
Динамика количественных показателей сосудов ладонного апоневроза у больных с контрактурой Дюпюитрена обеих групп в сравнении с контрольной серией имела схожую направленность . Так, наружные диаметры сосудов 1 и 2 групп снижались относительно контрольной группы на 21% (р = 0,001) и 18% (р = 0,004), диаметры их просветов — на 45% (р = 0,001) и 51% (р = 0,005) соответственно . При этом толщина сосудистой стенки в 1 и 2 группе возрастала на 19% (р = 0,052)
и 33% (р = 0,002) за счет повышения толщины интимы (на 198% и 183%) и адвентиции (на 77% и 122%, табл . 4) . У всех больных с контрактурой Дюпюитрена индекс Керногана превышал контрольные значения, но во 2 группе он был выше (р = 0,005), чем в 1 (табл 4), что свидетельствует о более выраженном снижении пропускной способности сосудов при 111-1У степени заболевания по сравнению с 1-11 степенью .
Таблица 4. Количественные характеристики (Ме (р25-р75)) крупных артерий (диаметром более 300 мкм), перфорирующих ладонный апоневроз у пациентов с контрактурой Дюпюитрена в сравнении с контрольной группой
Параметры Контроль Группа 1 Группа 2 U, р
0 1 2
п 12 23 36
Наружный диаметр, мкм 412,80 (351,43-506,31) 326,69 (306,96-343,90) 336,25 (305,72-408,98) U = 235, р0-1 = 0,001 U = 334, р0-2 = 0,004 U = 480, Р1-2 = 0,305
Диаметр про-света, мкм 243,15 (223,07-326,52) 133,31 (94,72-163,41) 119,37 (100,09-157,49) U = 276, р0-1 = 0,001 U = 407, р0-2 = 0,005 U = 434, Р1-2 = 0,755
Толщина стен-ки, мкм 89,03 (65,97-88,88) 106,12 (90,44-112,34) 118,09 (98,74-135,09) U = 194, р0-1 = 0,052 U = 345, р0-2 = 0,002 U = 558, р1-2 = 0,025
Толщина инти-мы, мкм 8,41 (7,80-10,82) 25,09 (18,28-36,59) 23,83 (18,17-39,18) U = 239, р0-1 = 0,001 U = 381, р0-2 = 0,001 U = 430, Р1-2 = 0,804
Толщина медии, мкм 58,45 (44,01-60,28) 46,52 (38,26-54,30) 48,65 (42,32-59,26) U = 192, р0-1 = 0,061 U = 264, р0-2 = 0,253 U = 510, Р1-2 = 0,134
Толщина ад-вентиции, мкм 16,98 (14,52-24,38) 30,07 (25,66-33,80) 37,74 (33,84-40,64) U = 244, р0-1 = 0,002 U = 421, р0-2 = 0,001 U = 688, p1-2 = 0,001
Индекс Керно-гана 0,30 (0,27-0,41) 0,79 (0,72-0,92) 0,95 (0,76-1,04) U = 276, р0-1 = 0,001 U = 276, р0-2 = 0,001 U = 594, p1-2 = 0,005
Примечания: Me — медиана, р25—р75 — межквартильный размах, U — значения критерия Манна-Уитни
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на многолетние мультидисциплинарные исследования патогенеза болезни Дюпюитрена, её ведущий этиологический фактор остаётся нераскрытым . Наряду с наследственной предрасположенностью [12] описываются разнообразные факторы внешней среды, которые включают алкогольную и никотиновую зависимость, травматизацию рук, старение и интенсивные нагрузки на кисти в процессе трудовой деятельности [13] . Логично предположить, что внешние факторы риска заболевания влияют на характер его течения, регрессирования или прогрессирования . Остаётся неясным, почему значительная часть пациентов поступает на лечение с контрактурами тяжёлой степени, коррекция которых является трудной задачей для хирурга
В нашем ретроспективном исследовании впервые на большом клиническом материале представлены особенности клинико-патоморфологической характеристики пациентов с контрактурой Дюпюитрена 111-1У степени (группа 2) в сопоставлении с пациентами с контрактурой Дюпюитрена 1-11 степени (группа 1) .
Установлено, что клинические маркеры наследственной предрасположенности к болезни Дюпюитрена («диатез Дюпюитрена»): возраст на момент появления первых симптомов, доля пациентов моложе 50 лет на момент начала заболевания и процент пациентов с поражением обеих кистей — практически одинаковы . Однако в группе 2 по сравнению с группой 1 значимо больше мужчин, количество пораженных пальцев (с нарушенной функцией) и давность фиброматоза Различия в соотношении мужчин и женщин предположительно свидетельствуют о значимости связанных с полом индивидуально-типологических особенностях личности (в частности, женщины склонны лучше следить за своим здоровьем, чем мужчины) .
Существенно то, что с увеличением давности фи-броматоза у большинства пациентов не только прогрессирует степень контрактуры, но и распространённость патологического процесса на кисти. Соответственно, становится труднее удалить патологические очаги в пределах здоровых тканей и избежать осложнений Вместе с тем, как в группе 1, так и в группе 2 есть пациенты, у которых выраженные контрактуры развились быстро (в сроки от полугода до 2,5 лет), причём именно в группе 2 в отличие от группы 1 у таких пациентов была высока частота заболеваний системы кровообращения (80% против 15,6%) .
Гистологическое исследование операционного материала пациентов с контрактурой Дюпюитрена имеет особое значение в прогнозе рецидивирования ЛФФ . Учеными на малых выборках было установлено, что у большинства пациентов с контрактурой Дюпюи-трена индекс пролиферации с к1-67 не превышал 1%-2%, но составлял более 5% у пациента с рецидивом,
у которого также был повышен уровень экспрессии БМД (гладко-мышечного актина) — маркера миофибробла-стов [14]. Определение содержания гиперпластической соединительной ткани в операционном материале является эргономичной оценкой его клеточности, применимой в количественных сравнительных исследованиях Высокая клеточность характерна для проли-феративного и фиброцеллюлярного гистологических типов ЛФФ по классификации 1 .1 . РотЬо^Б, и др . [15], которые ассоциированы c более ранним и частым ре-цидивированием, чем третий — фибротический — тип [8] . При сравнении операционного материала пациентов с контрактурами Дюпюитрена 1-11 степени и 111-У степени нами было установлено, что медиана содержания гиперпластической соединительной ткани в патологически изменённом апоневрозе в группе 2 достоверно меньше, чем группе 1, но существенно варьирует от 0 до 56,68% (в первой группе — от 0% до 67,80%) . Следовательно, у пациентов с контрактурами Дюпюитрена тяжёлых степеней гистологические предикторы рецидивирования фиброматоза могут оставаться на высоком уровне, несмотря на то, что повышенное содержание плотной соединительной ткани указывает на трансформацию фиброматоза в фибротический тип.
Независимо от степени контрактуры нами отмечен высокий уровень экспрессии СЭ34 в операционном материале. С034-позитивные фиброциты в адвенти-ции сосудов относят к категории циркулирующих эмбриональных стволовых клеток, которые происходят из костного мозга или периферической крови, являясь дополнительным внешним источником аберрантных миофибробластов и потенциальной мишенью для терапевтической модуляции фиброматоза [16] . Оп N. , и др . в операционном материале 6 пациентов с контрактурой Дюпюитрена наряду с С034-позитивным эндотелием микрососудов, окружающих хорды и узлы, выявили прорениновые рецепторы, ангиотензин-превраща-ющий фермент и рецепторы к ангиотензину первого и второго типов, которые являются компонентами ренин-ангиотензиновой системы [17] . СР34 является наиболее устойчивым маркером эндотелиальных клеток [18], поэтому обнаруженное нами отсутствие CD34-клеток в интиме артерий и вен у некоторых пациентов с контрактурой Дюпюитрена связано с отсутствием эндотелия, что предположительно свидетельствует о его предшествующем повреждении и формировании неоинтимы.
Контрактура Дюпюитрена является заболеванием, опосредованным сосудистым ремоделированием [19]. Гистоморфометрический анализ артерий, перфорирующих ладонный апоневроз, показал, что изменения их количественных показателей в исследованных группах пациентов с 1-11 и 111-1У степенью заболевания одно-направлены: уменьшены наружные диаметры и диаметры просветов относительно контрольной группы,
а толщина стенки повышена за счёт увеличения толщины интимы и адвентиции. У пациентов с тяжёлыми степенями ЛФФ толщина адвентиции и индекс Керно-гана достоверно больше, чем у пациентов с контрактурами 1-11 степени, что свидетельствует о более значительном снижении пропускной способности артерий . Известно, что адвентиция является наиболее сложным компартментом сосудистой стенки, составленным разнообразными клетками: фибробластами, иммуно-модулирующими дендритическими клетками и макрофагами, клетками-предшественниками, сосудами сосудов, эндотелиальными клетками и перицитами, адренергическими нервами Именно она является центром хранения, интеграции, извлечения и высвобождения ключевых регуляторов функции сосудов . В ответ на сосудистый стресс или повреждение резидентные адвентициальные клетки активируются и первыми ре-программируются для влияния на сосудистый тонус, структуру сосуда, инициацию и поддержания хронического сосудистого воспаления [20].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Более высокая частота сопутствующих заболеваний системы кровообращения, более выраженное утолщение адвентиции артерий, перфорирующих ладонный апоневроз, и снижение их пропускной способности у пациентов с тяжёлыми контрактурами свидетельствует о значимости системных и регионарных вазогенных механизмов
прогрессирования ладонного фасциального фиброматоза . Вопрос о взаимосвязи содержания гиперпластической соединительной ткани в операционном материале с риском рецидивирования требует дальнейшего изучения .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Научная работа финансирована в рамках государственного задания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Щудло Н. А. — концепция и дизайн исследования, проведение эксперимента, написание текста; Ступина Т. А. — обработка материала, статистическая обработка, написание текста; Варсегова Т. Н. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста; Останина Д. А. — обработка материала, написание текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. The scientific work is funded within the framework of the state assignment.
Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: N. A. Shchudlo — research concept and design, conducting an experiment, text writing; T. A. Stupina — processing of the material, statistical processing, writing the text; T. N. Varsegova — collection and processing of material, statistical processing, writing the text; D. A. Ostanina — processing of the material, writing the text. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Auld T., Werntz J.R. Dupuytren's disease: How to recognize its early signs // The Journal of Family Practice. 2017. Vol. 66, № 3. Р. E5-E10.
2. Eaton C. Evidence-based medicine: Dupuytren contracture // Plastic and Reconstructive Surgery. 2014. Vol. 133, № 5. Р. 1241-1251. doi: 10.1097/PRS.0000000000000089
3. Altziebler J., Hubmer M., Parvizi D., et al. Dupuytren's contracture: the status and impact of collagenase Clostridium histolyticum treatment in Austria // Safety in Health. 2017. Vol. 3. Р. 12. doi: 10.1186/s40886-017-0063-8
4. Reilly R.M., Stern P.J., Goldfarb C.A. A retrospective review of the management of Dupuytren's nodules // The Journal of Hand Surgery. 2005. Vol. 30, № 5. Р. 1014-1018. doi: 10.1016/j.jhsa.2005.03.005
5. Dutta A., Jayasinghe G., Deore S., et al. Dupuytren's Contracture — Current Concepts // Journal of Clinical Orthopedics and Trauma. 2020. Vol. 11, № 4. Р. 590-596. doi: 10.1016/j.jcot.2020.03.026
6. Hever P., Smith O.J., Nikkhah D. Dupuytren's Fasciectomy: Surgical Pearls in Planning and Dissection // Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open. 2020. Vol. 8, № 7. Р. e2832. doi: 10.1097/G0X.0000000000002832
7. Miranda B.H., Elliott C., Kearsey C.C., et al. 3-Dimensional fasciectomy: A highly efficacious common ground approach to
Dupuytrens surgery // Archives of Plastic Surgery. 2018. Vol. 45, № 6. Р. 557-563. doi: 10.5999/aps.2016.02131
8. Balaguer T., David S., Ihrai T., et al. Histological staging and Dupuytren's disease recurrence or extension after surgical treatment: a retrospective study of 124 patients // The Journal of Hand Surgery. European Volume. 2009. Vol. 34, № 4. Р. 493-496. doi: 10.1 177/1753193409103729
9. Dumitrescu-Ionescu D. A New Therapeutic Approach to Dupuytren's Contracture/Disease (DD) // Advances in Plastic & Reconstructive Surgery. 2017. Vol. 1, № 4. Р. 118-125. doi: 10.13140/ RG.2.2.22150.06721
10. Tubiana R. Dupuytren's disease of the radial side of the hand // Hand Clinics. 1999. Vol. 15, № 1. Р. 149-159.
11. Warren R.F. The pathology of Dupuytren's contracture // British Journal of Plastic Surgery. 1953. Vol. 6, № 3. Р. 224-230. doi: 10.1016/s0007-1226(53)80030-5
12. Щудло Н.А., Костин В.В. Патогенез нейропатии при контрактуре Дюпюитрена // Гений ортопедии. 2019. Т. 25, № 1. С. 58-64. doi: 10.18019/1028-4427-2019-25-1-58-64
13. Morelli I., Fraschini G., Banfi A.E. Dupuytren's Disease: Predicting factors and associated conditions. A single center questionnaire-based case-control study // The Archives of Bone and Joint Surgery. 2017.
Vol. 5, № 6. P. 384-393.
14. Balik M.S., Bedir R. Palmar Fibromatosis: An Analysis of 25 Cases // European Archives of Medical Research. 2019. Vol. 35, № 1. P. 43-48. doi: 10.4274/eamr.galenos.2018.09719
15. Rombouts J.J., Nöel H., Legrain Y., et al. Prediction of recurrence in the treatment of Dupuytrena's disease: evaluation of a histologic classification // The Journal of Hand Surgery. 1989. Vol. 14, № 4. P. 644-652. doi: 10.1016/0363-5023(89)90183-4
16. Tan K., Withers A.H.J., Tan S.T., et al. The Role of Stem Cells in Dupuytrens Disease: A Review // Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open. 2018. Vol. 6, № 5. P. e1777. doi: 10.1097/G0X.0000000000001777
17. On N., Koh S.P., Brasch H.D., et al. Embryonic Stem Cell-Like Population in Dupuytrens Disease Expresses Components of the Renin-Angiotensin System // Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open.
2017. Vol. 5, № 7. Р. e1422. doi: I0.1097/G0x.0000000000001422
18. Мавликеев М.О. Влияние аутотрансплантации стволовых клеток периферической крови на плотность капиллярной сети в скелетной мышце у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей // Современные наукоемкие технологии. 2009. № 11. С. 143-149.
19. Щудло Н.А., Варсегова Т.Н., Ступина Т.А., и др. Типы и стадии сосудистого ремоделирования при контрактуре Дюпюитрена (анализ 506 артерий в операционном материале 111 пациентов) // Гений ортопедии. 2020. Т. 26, № 2. С. 179-184. doi: 10.18019/1028-4427-202026-2-179-184
20. Stenmark K.R., Yeager M.E., El Kasmi K.C., et al. The adventitia: essential regulator of vascular wall structure and function // Annual Review of Physiology. 2013. Vol. 75. Р. 23-47. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183802
REFERENCES
1. Auld T, Werntz JR. Dupuytrens disease: How to recognize its early signs. The Journal of Family Practice. 2017;66(3):E5-10.
2. Eaton C. Evidence-based medicine: Dupuytren contracture. Plastic and Reconstructive Surgery. 2014;133(5):1241-51. doi: 10.1097/PRS.0000000000000089
3. Altziebler J, Hubmer M, Parvizi D, et al. Dupuytren's contracture: the status and impact of collagenase Clostridium histolyticum treatment in Austria. Safety in Health. 2017;3:12. doi: 10.1186/s40886-017-0063-8
4. Reilly RM, Stern PJ, Goldfarb CA. A retrospective review of the management of Dupuytren's nodules. Journal of Hand Surgery. 2005;30(5):1014-8. doi: 10.1016/j.jhsa.2005.03.005
5. Dutta A, Jayasinghe G, Deore S, et al. Dupuytren's Contracture — Current Concepts. Journal of Clinical Orthopedics and Trauma. 2020; 1 1(4):590-6. doi: 10.1016/j.jcot.2020.03.026
6. Hever P, Smith OJ, Nikkhah D. Dupuytren's Fasciectomy: Surgical Pearls in Planning and Dissection. Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open. 2020;8(7):e2832. doi: 10.1097/GOX.0000000000002832
7. Miranda BH, Elliott C, Kearsey CC, et al. 3-Dimensional fasciectomy: A highly efficacious common ground approach to Dupuytren's surgery. Archives of Plastic Surgery. 2018;45(6):557-63. doi: 10.5999/aps.2016.02131
8. Balaguer T, David S, Ihrai T, et al. Histological staging and Dupuytren's disease recurrence or extension after surgical treatment: a retrospective study of 124 patients. The Journal of Hand Surgery. European Volume. 2009;34(4):493-6. doi: 10.1 177/1753193409103729
9. Dumitrescu-Ionescu D. A New Therapeutic Approach to Dupuytren's Contracture/Disease (DD). Advances in Plastic & Reconstructive Surgery. 2017;1(4):118-25. doi: 10.13140/RG.2.2.22150.06721
10. Tubiana R. Dupuytren's disease of the radial side of the hand. Hand Clinics. 1999;15(1):149-59.
11. Warren RF. The pathology of Dupuytren's contracture. British Journal of Plastic Surgery. 1953;6(3):224-30. doi: 10.1016/s0007-1226(53)80030-5
12. Shchudlo NA, Kostin VV. Pathogenesis of neuropathy in Dupuytren s contracture. Genij Ortopedii. 2019;25(1):58-64. (In Russ). doi: 10.18019/1028-4427-2019-25-1-58-64
13. Morelli I, Fraschini G, Banfi AE. Dupuytren's Disease: Predicting factors and associated conditions. A single center questionnaire-based case-control study. The Archives of Bone and Joint Surgery. 2017;5(6):384-93.
14. Balik MS, Bedir R. Palmar Fibromatosis: An Analysis of 25 Cases. European Archives of Medical Research. 2019;35(1 ):43-8. doi: 10.4274/eamr.galenos.2018.09719
15. Rombouts JJ, Nöel H, Legrain Y, et al. Prediction of recurrence in the treatment of Dupuytrena's disease: evaluation of a histologic classification. The Journal of Hand Surgery. 1989;14(4):644-52. doi: 10.1016/0363-5023(89)90183-4
16. Tan K, Withers AH J, Tan ST, et al. The Role of Stem Cells in Dupuytren's Disease: A Review. Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open. 2018;6(5):e1777. doi: 10.1097/G0X.0000000000001777
17. On N, Koh SP, Brasch HD, et al. Embryonic Stem Cell-Like Population in Dupuytren's Disease Expresses Components of the Renin-Angiotensin System. Plastic and Reconstructive Surgery. Global Open. 2017;5(7):e1422. doi: 10.1097/G0X.0000000000001422
18. Mavlikeyev MO. Vliyaniye autotransplantatsii stvolovykh kletok perifericheskoy krovi na plotnost' kapillyarnoy seti v skeletnoy myshtse u bol'nykh khronicheskimi obliteriruyushchimi zabolevaniyami arteriy nizhnikh konechnostey. Sovremennyye Naukoyemkiye Tekhnologii. 2009;(11):143-9. (In Russ).
19. Shchudlo NA, Varsegova TN, Stupina TA, et al. Types and stages of vascular remodeling in Dupuytren's contracture (analysis of 506 arteries in the surgical material of 111 patients). Genij Ortopedii. 2020;26(2):179-84. (In Russ). doi: 10.18019/1028-4427-2020-26-2-179-184
20. Stenmark KR, Yeager ME, El Kasmi KC, et al. The adventitia: essential regulator of vascular wall structure and function. Annual Review of Physiology. 2013;75:23-47. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183802
ОБ АВТОРАХ
Щудло Наталья Анатольевна, д.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9914-8563; eLibrary SPIN: 3795-4250; е-mail: nshchudlo@mail.ru
Ступина Татьяна Анатольевна, д.б.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3434-0372; eLibrary SPIN: 7598-4540; е-mail: stupinasta@mail.ru
*Варсегова Татьяна Николаевна, к.б.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5430-2045; eLibrary SPIN: 1974-8274; e-mail: varstn@mail.ru
Останина Дарья Андреевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4399-2973; eLibrary SPIN: 9104-7840; e-mail: ostaninadar@yandex.ru
AUTHOR'S INFO
Natal'ya A. Shchudlo, MD, Dr. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9914-8563; eLibrary SPIN: 3795-4250; e-mail: nshchudlo@mail.ru
Tat'yana A. Stupina, Dr. Sci. (Biol.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3434-0372;
eLibrary SPIN: 7598-4540; e-mail: stupinasta@mail.ru
*Tat'yana N. Varsegova, Cand. Sci (Biol.); ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5430-2045; eLibrary SPIN: 1974-8274; e-mail: varstn@mail.ru
Dar'ya A. Ostanina;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4399-2973; eLibrary SPIN: 9104-7840; e-mail: ostaninadar@yandex.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
