CC BY
15
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА ПРИ РЕЦИДИВИРУЮШЕМ КРУПЕ У ДЕТЕЙ
О. В. Кладова, В. В. Малиновская, В. С. Сускова, Ф. С. Харламова, Т. П. Легкова, А. А. Знаменская
РГМУ, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. ф. Гамалеи РАМН, НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, Москва
Под наблюдением находилось 154 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет (75 детей — с рецидивирующим крупом (РК), 39 — с рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) и 40 — часто (более 5 раз в год) и длительно болеющих ОРЗ (ЧБД)), у которых проводились исследования по взаимодействию между клетками иммунной системы и медиаторами воспаления. В результате проведенного исследования было установлено, что основу патогенеза РК составляет гиперреактивность дыхательных путей в результате формирования хронического аллергического воспаления. Ключевые слова: рецидивирующий круп, клеточный и гуморальный иммунитет, интерфероновый статус
Синдром крупа и синдром бронхиальной обструкции являются наиболее частыми причинами тяжелого течения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) и нередко являются причиной неблагоприятного исхода. Данная проблема широко обсуждается как в отечественной [1, 2], так и в иностранной литературе [3, 4]. В США, например, от бронхиальной обструкции умирает больше детей, чем от всей другой брон-холегочной патологии вместе взятой [5, 6]. В России такой статистики нет. Но, если учесть, что синдром крупа по г. Москве встречается у 7,5—8% детей с ОРЗ, заболеваемость которыми составляет около 60—90 тыс. на 100 тыс. детского населения, станет очевидно, что общее количество больных с этим тяжелым заболеванием составляет около 5—6 тысяч. Природа синдрома крупа, тем более его рецидивирующей формы, а также бронхообструктивного синдрома не совсем ясна. Тот факт, что эти синдромы обычно возникают в остром периоде ОРЗ, позволяет многим авторам [7, 8] связывать их с непосредственным действием преимущественно вирусных (грипп, парагрипп и другие) или бактериальных патогенов. Такая точка зрения подкупает простотой и ясностью. Действительно, вирус гриппа, парагриппа и другие обладают тропностью к эпителию трахеи, бронхов и особенно к гортани, где возникает выраженный очаг воспаления с учетом относительной узости гортани, рыхлости окологлоточной клетчатки, подвижности гортанных хрящей у детей раннего возраста (от 1 года до 5). Отдавая должное такой точке зрения, следует все же отметить, что она не отвечает на главный вопрос — почему описанные морфологические субстраты бывают при этих инфекциях у всех детей, тогда как синдромы бронхиальной обструкции и крупа возникают не чаще 7%. В последние годы все чаще высказывается мысль об аллергической природе этих синдромов. Однако фактические материалы практически не приводятся, что послужило причиной проведения нашей работы.
Целью работы явилось изучение характера иммунологического реагирования при рецидивирующем крупе (РК) и рецидивирующем обструктивном бронхите (РОБ) у часто болеющих детей, выявление и оценка степени выраженности гиперэргии дыхательных путей с тем, чтобы патогенетически обосновать необходимость применения противоаллергической, противовирусной и иммунореабилитационной терапии.
Методы исследования подбирались таким образом, чтобы можно было раскрыть патогенетические механизмы гиперреактивности дыхательных путей и
атопического воспаления. Для этого проводились исследования по взаимодействию между клетками иммунной системы [9, 10] и медиаторами воспаления (цитокинами) [11—14], играющих основную роль в формировании хронического аллергического воспаления, а также исследовались показатели гуморального иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 154 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет. Из них с рецидивирующим крупом было 75 детей. В качестве группы сравнения обследовано 39 детей с рецидивирующим обструктив-ным бронхитом и 40 детей часто (более 5 раз в год) и длительно болеющих ОРЗ. Частота рецидивирования крупа была от 3 до 35 раз, в том числе у 45 детей от 3 до 5 раз, у 20 — от 5 до 10 раз, у 10 — более 10 раз. Синдром крупа сопровождался стенозом гортани I степени в 72% случаев, II степени в 28%. У 60% детей синдром крупа сопровождался субфебрильной лихорадкой, у 30% — фебрильной, у 10% заболевание протекало без лихорадки. Длительность лихорадки не превышала 3—4 дней. У 15% детей, кроме симптомов ОРВИ и крупа, диагностировали бактериальные осложнения в виде острых отитов, евстахеитов, пневмонии, ангины. Определение фенотипа субпопуляций лимфоцитов проводили методом проточной окрашиванием (FITS и РЕ) после их специфического связывания с моно-клональными антителами отечественного производства («МедБиоСпектр» и «Сорбент», Россия) к основным дифференцировочным маркерам (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) и активированным маркерам (CD116, CD25, CD38, CD54, CD71, CD95, HLA DR). С целью расширения информативности иммунологического обследования двойным окрашиванием определяли коэкспрес-сию фенотипических маркеров, которые являются тестами углубленной оценки фенотипа лимфоцитов (CD4+CD8+ — незрелые предшественники Т-лим-фоцитов; CD8+DR+ — активированные цитотоксиче-ские Т-лимфоциты; CD16+CD8+ — фракция клеток с высоким цитотоксическим потенциалом). Уровень иммуноглобулинов трех основных классов (IgA, IgM, IgG) определяли методом Manchini G, et al., 1965), а уровень общего IgE методом твердофазного ИфА.
Оценивали фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов по их поглотительной способности убитой взвеси Staph. Aureus Lepin. В окрашенных мазках подсчитывали число фагоцитирующих клеток на 100 нейт-рофилов (% фагоцитоза); количество микробных тел, поглощенных в среднем одним нейтрофилом (фагоци-
Субпопуляция Субпопуляция ИРИ kl/12R+
Ttil Th2 CD4/CD8 (CD3+CD25)
РИсунок 1. Показатели иммунорегуляторного звена у детей с рецидивирующим крупом [Д, рецидивирующим обструктив-ным бронхитом [Д, у часто болеющих ОРЗ и здоровых детей [Ц.
тарный индекс). После этого определяли интегральный показатель — АфП (абсолютный фагоцитарный показатель) — количество микроорганизмов, поглощенных нейтрофилами одного мкл крови.
функциональную активность ТЫ и ТЬ2 оценивали по уровню циркулирующих и продуцируемых цитоки-нов. Определяли ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, фНО-а) методом ИфА (пг/мл) (ООО «Протейный контур», Санкт-Петербург) в сыворотке крови, спонтанные и стимулированные (ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, фНО-а: ЛПС 100 мкг/мл; ИЛ-2: фГА 10 мкг/мл) в культурах клеток крови.
Исследовали интерфероновый статус методом, предложенным С. С. Григорян и ф. И. Ершовым (1988).
Полученные данные лабораторных исследований приведены в международной системе единиц СИ и обработаны методами вариационной статистики.
Результаты и их обсуждение
Полученные нами данные представлены в таблице 1 и рисунке 1. Как видно из представленных данных, у детей с РК уровень зрелых Т-лимфоцитов был повышен в 1,3 раза; тогда как у детей с РОБ и ЧБД практически соответствовал норме. Показатели ак-
% 14
NK(CD16) CD16+CD8+ HLA DR+ Активированные CD8
CD8+DR+
Рисунок 2. Показатели субпопуляций лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности у детей с рецидивирующим крупом [Q, рецидивирующим обструктивным бронхитом у часто болеющих ОРЗ ^ и здоровых детей
тивированных лимфоцитов (CD71; CD38; CD4+CD8+) приближались к норме, только уровень CD4+CD8+ у детей с РОБ был достоверно снижен. Адгезивная способность лимфоцитов была достоверно повышена у детей с РК, у детей с РОБ имела тенденцию к повышению, а у ЧБД не превышала нормы. Показатель апоптоза у всех детей достоверно превышал норму в 4—5 раз.
Изменения в иммунорегуляторном звене характеризовались низким содержанием Thl и высоким Th2. В общем пуле Т-лимфоцитов у детей с РК на долю Th2 приходилось всего 29,7% клеток, а на долю Th2 70,3%, что находит отражение в достоверном снижении индекса иммунорегуляции (ИРИ). У детей с РОБ и ЧБД на долю Th1 проходится 43,2 и 44,5%; а на долю Th2 — 56,8 и 55,5% соответственно, при этом ИРИ умеренно снижен у детей с РОБ и соответствует норме у ЧБД. Рецепторы для ИЛ-2 (ИЛ2к+) были снижены у всех детей.
Цитотоксические клетки (CD16+CD8+; HLA DR+; активированные (CD8+DR+)) были достоверно снижены только у детей с РК; у детей с РОБ были умеренно снижены в среднем в 1,6 раза; у ЧБД были снижены в
Таблица 1. Показатели Т-клеточного иммунитета у детей с рецидивирующим крупом (РК), рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) и у часто болеющих ОРЗ (ЧБД). (М ± т)
Патология Лейкоциты (109/л) Лимфоциты Т-лимфоциты зрелые C D 3 Активированные Т-лимфоциты Адгезия Апоптоз
% (109/л) % (109/л) CD71 (%) CD38 (%) CD4+CD 8+ (%) CD54 (%) CD116 (%) CD95 (%)
РК (п = 75) 12,6 ± 1,2* 21,1 ± 3,1 2,6 ± 0,5 96,9 ± 6,2 1,7 ± 0,3 1,7 ± 1,2 16,1 ± 4,9* 0,5 ± 0,1* 59,4 ± 5,4* 48,6 ± 4,1 48,9 ± 3,5*
РОБ (п = 39) 10,1 ± 1,3* 26,2 ± 2,5 2,1 ± 0,4 81,8 ± 5,6 1,4 ± 0,2 2,5 ± 1,1 29,4 ± 7,9 0,8 ± 0,2* 36,7 ± 5,1 35,3 ± 6,3 53,9 ± 9,3*
ЧБД (п = 40) 6,9 ± 0,4* 31,8 ± 2,9 2,3 ± 0,4 76,3 ± 5,8 1,3 ± 0,3 2,9 ± 1,2 32,8 ± 8,6 1,4 ± 0,1 26,5 ± 5,8 29,8 ± 4,6 41,8 ± 4,3*
Контрольная гругпа (здоровые) (п = 15) 6,7 ± 2,6 34,5 ± 6,5 2,7 ± 0,4 75,0 ± 5,1 1,3 ± 0,6 2,9 ± 0,6 35,0 ± 8,9 1,5 ± 1,0 24 ± 7,6 34,6 ± 8,2 До 10%
* — р < 0,05 по отношению к контролю
Таблица 2. Показатели гуморального иммунитета и фагоцитарной системы у детей с рецидивирующим крупом (РК), рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) и у часто болеющих ОРЗ (ЧБД) (М + т)
№ Показатели РК (п = 75) РОБ (п = 39) ЧБД( п = 40) Контрольная группа (здоровые дети) (п = 15)
1 В-лимфоциты (СД20), % 18,2 ± 1,5* 9,7 ± 1,8 7,6 ± 1,8 9,6 ± 1,3
2 В-лимфоциты (СД20), 109/л 0,26 ± 0,1 0,14 ± 0,04 0,16 ± 0,04 0,2 ± 0,1
3 1дЭ, г/л 26,3 ± 3,6* 19,2 ± 3,4 16,7 ± 3,7 12,6 ± 4,8
4 1дА, г/л 0,5 ± 0,1* 1,1 ± 0,3* 1,7 ± 0,1 2,8 ± 1,1
5 1дМ, г/л 1,3 ± 0,3 1,5 ± 0,2 1,3 ± 0,1 1,2 ± 0,6
6 1дЕ, МЕ/мл 325 ± 33,7* 120,9 ± 31,5 40,25 ± 10,8 20—130
7 Нейтрофилы,109/л 12,5 ± 1,4* 8,1 ± 1,2* 4,7 ± 1,1 4,4 ± 0,5
8 Сегментоядерные нейтрофилы, % 84,3 ± 4,1 78,6 ± 3,2 58,6 ± 2,5 59,5 ± 4,9
9 Палочкоядерные нейтрофилы, % 5,1 ± 1,6 4,6 ± 1,4 4,2 ± 1,4 4,8 ± 2,2
10 Моноциты, % 3,0 ± 1,0 3,6 ± 1,4 3,5 ± 1,2 3,4 ± 1,0
11 Эозинофилы, % 3,4 ± 1,1* 2,6 ± 1,2* 1,5 ± 1,1 1,3 ± 1,2
12 Фагоцитоз, % 42,6 ± 3,2 52,8 ± 3,2 58,3 ± 3,3 68,0 ± 2,0
13 Фагоцитарный индекс 2,1 ± 0,2* 3,6 ± 0,1 4,2 ± 0,2 4,4 ± 1,3
14 Абсолютный фагоцитарный показатели 15208 ± 3796 14102 ± 3235 10240 ± 3105 9500 ± 3200
* — р < 0,05 по отношению к контролю
1,2 раза, но имели тенденцию к нормализации (рисунок 2).
Показатели гуморального иммунитета свидетельствуют о гиперпродукции В-лимфоцитов (С020) у детей с РК, что выражалось в достоверном повышении уровня 1дС и 1дЕ и достоверном снижении 1дА (таблица 1). У детей с РОБ отмечалось достоверное снижение 1дА, уровень 1дЕ соответствовал верхней границе нормы. У ЧБД количество В-лимфоцитов было снижено в 1,3 раза; уровень 1дА в 1,6 раза; уровень 1дС превышал норму в 1,3 раза, другие показатели соответствовали норме (таблица 2).
У детей с РК и РОБ отмечалось достоверно значимое повышение уровня нейтрофилов и эозинофилов; фагоцитоз у детей с РК был снижен в 1,6 раза; у детей с РОБ в 1,3 раза и у ЧБД в 1,1 раза. фагоцитарный индекс был достоверно снижен только у детей с РК, умеренно снижен (в 1,2 раза) при РОБ и соответствовал норме у ЧБД. Абсолютный фагоцитарный по-
казатель превышал норму в 1,6 раза у детей с РК; у детей с РОБ в 1,4 раза; у ЧБД приближался к нормальным показателям. Показатели интерферонового статуса (ИфН-сыв, ИфН-у) у детей с РК в остром периоде были достоверно снижены, ИфН-а был снижен в 1,5 раза. У детей с РОБ ИфН-сыв был снижен в 1,8 раза; ИфН-а в 1,7 раза; ИфН-у в 1,4 раза; а у ЧБД в 1,3— 1,4—1,4 раза соответственно (рисунок 3).
Как видно из таблицы 3, функциональная способность лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов у всех обследованных детей значительно нарушена. Общая направленность выявленных изменений заключается в значительном повышении уровня провоспалительных цитокинов, особенно у детей с РК. Так, уровень ИЛ-1а in vivo у детей с РК повышен в 13 раз, спонтанная фракция in vitro в 15,4 раза, а индуцированная продукция in vitro достоверно снижена в 4,5 раза, У ЧБД в 1,7; 2,3; 19 раз соответственно. Уровень ИЛ-2 in vivo у детей с РК повышен в 23,7 раза; спонтанная продук-
Таблица 3. Показатели цитокинов in vivo и in vitro у детей с рецидивирующим крупом (РК), рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) и у часто болеющих ОРЗ (ЧБД). (М ± т)
Показатели РК (п = 68) ЧБД (п = 32) Здоровые дети (п = 15)
Сывороточн ая (in vivo) Спонтанная (in vitro) Индуцирован ная (in vitro) Сывороточн ая (in vivo) Спонтанная (in vitro) Индуцирован ная (in vitro) Сывороточн ая (in vivo) Спонтанная (in vitro) Индуцирован ная (in vitro)
ИЛ-1а (пг/мл) 368,6 ± 40,2* 584,4 ± 44* 664,7 ± 38* 49,9 ± 5,9 88,4 ± 7,5* 153,7 ± 11 28 ± 4,3 38 ± 2,9 300 ± 25
ИЛ-2 (пг/мл) 140 ± 12* 304,2 ± 21* 403,2 ± 57* 35,8 ± 2,9* 76,7 ± 3,8* 100,8 ± 15 5,9 ± 1,3 25,4 ± 3,1 78,6 ± 17
ИЛ-4 (пг/мл) 85 ± 5,6* 74,5 ± 13,5* 556,7 ± 10* 50,8 ± 7,6 52,5 ± 4 291,5 ± 22 29,3 ± 3,1 36,7 ± 2,8 322 ± 29
ИЛ-6 (пг/мл) 384,9 ± 9,15* 400 ± 59* 589,5 ± 68* 199,5 ± 11,6 66,5 ± 5,2 34,6 ± 1,1 180 ± 15 44,8 ± 5,2 23,4 ± 5,2
ИЛ-8 (пг/мл) 59,5 ± 8* 134,1 ± 11* 452,2 ± 21* 30,9 ± 4,8 88,5 ± 9,2 244 ± 17 24,2 ± 3,6 74,2 ± 6,6 310 ± 29
фНО-а (пг/мл) 77,9 ± 3,5* 81,2 ± 4,3* 259,2 ± 30,1* 44,2 ± 3,5 51 ± 4,9 157 ± 12,5 25 ± 3 42 ± 4,6 129 ± 15
* — р < 0,05 по отношению к контролю
Сывороточный Альфа Гамма
Рйсунок 3. Показатели интерферонового статуса у детей с рецидивирующим крупом [Q, рецидивирующим обструктивным бронхитом [Д, у часто болеющих ОРЗ [Q и здоровых детей [Q.
ция in vitro в 12,2 раза и индуцированная in vitro в 5,1 раза. У ЧБД эти показатели также были повышены в 5,9; в 3 и в 1,3 раза соответственно. Уровень ИЛ-4 как in vivo, так и in vitro, у детей с РК достоверно значимо превышал норму, у ЧБД отмечалось недостоверное повышение этих показателей. Уровень ИЛ-6 также достоверно повышен как in vivo, так и in vitro (in vivo в 2,1 раза; in vitro спонтанно в 9 раз и индуцировано в 25,6 раза). У ЧБД эти показатели умеренно повышены: в 1,1 раза и в 1,5 раза соответственно. Повышение уровня ИЛ-8 и фНО-а имели аналогичную тенденцию, что и у ИЛ-6. Таким образом, у детей с рецидивирующим крупом имеет место иммунодефицит, связанный с преобладанием аллергии, которые в совокупности патогенетически ведут к формированию хронического аллергического воспаления.
Проведенные исследования позволили выявить у детей с РК направленность Т-клеточного ответа по Th2 типу, которая, как известно, является центральным патогенетическим звеном формирования гиперчувствительности и трактуется в иммунологии как показатель сенсибилизации организма. Какая же цепь иммунологических реакций приводит к гиперэргии дыхательных путей у детей с РК? Нами выявлено, что исходно у детей с РК отмечается повышенный уровень зрелых Т-лимфоцитов, а сигналом для высокого уровня активированных Т-лимфоцитов послужили факторы межклеточного взаимодействия (интерлейкины), которые в развитии хронического воспаления играют центральную роль. Учитывая, что ИЛ-1а обеспечивает развитие местной воспалительной реакции, то многократное повышение его продукции in vivo можно рассматривать как фактор неблагополучия со стороны биоценоза ротоглотки, что отмечалось нами в ранее опубликованных работах [15] и подтверждается высоким показателем спонтанной фракции in vitro, свидетельствующей о наличии воспалительного процесса в результате угнетения функциональной активности макрофагов, что коррелирует с низким уровнем фагоцитоза и достоверно сниженным уровнем фагоцитарного индекса. Снижение же индуцированной фракции ИЛ-1а in vitro свидетельствует о наличии иммунодефицита с угнетением ТЫ-лимфоци-
тов и формированием Т-клеточного ответа по «иммунному» (Th2) типу, что имеет отражение в работах других авторов [10]. Высокий уровень ИЛ-2 как in vivo, так и in vitro свидетельствует о наличии выраженной антигенной нагрузки у детей с РК, поддерживающей высокий уровень сенсибилизации организма, что находит отражение и в достоверно высоком уровне всех фракций ИЛ-8, ответственных за хемотаксис эозино-филов в очаг поражения. Повышение уровня ИЛ-4 in vitro и in vivo в 2—3 раза способствует активации В-лим-фоцитов к гиперпродукции IgE, уровень которого у детей с РК превышает норму более, чем в 3 раза, угнетению ИНф-у и дифференцировке Сй4+-лимфоци-тов в направлении Th2, подтверждением чего может служить и низкий уровень цитотоксических клеток, что также находит отражение в работах других авторов [3]. О формировании хронического воспаления можно судить по высокому уровню ИЛ-6, особенно его индуцированной фракции in vitro, которая превышала норму в 25,6 раза, что коррелировало с высоким уровнем фНО-а, свидетельствующего о выраженной инфильтрации эозинофилами, макрофагами и нейтрофила-ми стенки бронхов, что подтверждается повышенным в 2,5 раза уровнем адгезии и формированием поздней фазы атопического воспаления с развитием фиброзиро-вания стенки бронхов, на что указывают и другие авторы [10—14]. Выраженные изменения в гуморальном звене иммунитета, а именно низкий уровень IgA, из которого формируется slgA говорит о нарушении мукоцилиарного барьера. Высокий уровень IgG свидетельствует о длительном процессе воспаления, перешедшем в хроническую форму, а высокий уровень IgE еще раз подтверждает аллергическую природу рецидивирующего крупа.
Таким образом, на сегодня роль аллергии в развитии РК у детей несомненна. Центральным патогенетическим звеном ее является гиперреактивность бронхов, возникающая в результате сенсибилизации организма; показателем которой служит высокий уровень общего IgE. Гиперпродукция IgE В-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Th2 и обусловленная ими гиперпродукция ИЛ-4, 6, фНО-а; уменьшение уровня цитотоксических клеток, усиление хемотаксиса эозинофи-лов и нейтрофилов в очаг поражения, которые, наряду с отложением фибрина, формируют фиброзирование стенок бронхов и поддерживают процессы инфильтрации.
Выводы:
1. Рецидивирующий круп следует рассматривать как хроническое аллергическое воспаление, патогенетическим звеном которого является гиперэргия дыхательных путей.
2. Критерием диагностики аллергии в иммунологическом статусе детей с рецидивирующим крупом следует считать: высокий уровень общего IgE, ИЛ-4, ИЛ-6, фНО-а, низкий уровень ИфН-у; дифференци-ровку Т-лимфоцитов по «иммунному» (Th2) типу; снижение ИРИ, показателей цитотоксичности клеток (CD16+CD8+; HLA DR+; активированных CD8+DR+), индуцированной фракции in vitro ИЛ-1а.
3. О сенсибилизации организма у детей с рецидивирующим крупом можно судить по высокому уровню ИЛ-2, ИЛ-8, фНО-а, факторов адгезии, количества нейтрофилов, эозинофилов и низкому уровню фагоцитоза и фагоцитарного индекса.
4. Наличие хронического воспаления при рецидивирующем крупе можно диагностировать по высокому уровню ИЛ-1а in vivo и спонтанной фракции in vitro, ИЛ-6, ИЛ-8, адгезии и апоптоза клеток, IgG и низким показателям ИфН-у, IgA, активированных лимфоцитов (CD71; CD38; CD4+CD8+).
5. Достоверно значимое понижение индуцированной фракции in vitro ИЛ-1а и повышение этой же фракции у ИЛ-2, 4, 6, 8 и фНО-а и низкий уровень ИфН-у свидетельствуют о наличии иммунодефицита у детей с рецидивирующим крупом.
6. Выявленные иммунологические изменения, определяющие наличие иммунодефицита, являются теоретической предпосылкой к использованию иммуномо-дулирующих препаратов в качестве патогенетической терапии, которая должна составлять основу протокола лечения детей с рецидивирующим крупом.
Литература:
1. Гришкина Л. Ю. Клинико-иммунологические особенности и профилактика рецидивирующих заболеваний верхних дыхательных путей у детей. — Пермь, 1995.
2. Карасева Е. И. Синдром крупа у детей (вопросы патогенеза и тактика терапии): Автор. дисс. ... к.м.н. — Москва, 1998 г.
3. M. Litmanovitch. Relationship between recurrent croup and airway hyperreactivity / М. Litmanovitch, S. Kivity, R. Soferman, М. Topilsky // Ann. — Allergy. — 1990. Sep. — 65(3). — P. 239—241.
4. Nikolai T. Risk of asthma in children with a history of croup / T. Nikolai, Е. Mutius // Acta-Paediatr. — 1996, Nov: 95(11). — 1295—1299.
5. Brugman S. M. Asthma in infants and small children / S. M. Brugman, G. L. Larsen // Chn. Chest Med. — 1995. — Vol. 16. — № 4. — P. 637—656.
6. Kovacevic S. Risk factors associated with wheezing illness in young children / S. Kovacevic, S. Nicolis // Abs. 10 Congress ERS, — 2000, — P. 486.
7. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия, лечение и профилактика». — М., 1997. — 93 с.
8. Сковычева Л. Д. Лечение крупа и обструктивного бронхита у детей, больных острыми респираторными вирусами инфекциями с использованием микроволновой резонасной терапии (кли-нико-пагогенетическое обоснование). — Хабаровск, 1998.
9. Хаитов Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. — 2000. — № 1. — С. 61—64.
10. Ming W. J. Tumor necrosis factor is chemgtactic for monocytes and polymorphonuclear leukocyfes / W. J. Ming, L. Bersani, A. Mantovani // Immunology. — 1987. — 138: 1469—1474.
11. Ancochea J. Production of tumor necrosis factor-alpha and mterleukin-6 by alveolar macrophages from patients with rheumatoid arthritis and interstitial pulmonary disedse / J. Ancochea, R. M. Giron, M. Lopez-Botet // Arch. Branconeumol. — 1997. — V. 33, 7. — P. 335—340.
12. y-interferon enhances macrophage transcription of the tumor necrosis factor/cachectin, interleukin and urokinase genes, which are controlled by shjrt-lived repressers / M. A.Collart et al // J. Exp. Med. — 1986. — 67: 2113—2118.
13. Lacki J. K. Interleukin 10 and interleukin-6 in lupus erythemato-sus and rheumatoid arthritis, correlations with acute phase protein / J. K. Lacki, W. Samborski, S. N. Mackiewics // Clin. Rheumatol. — 1997. — V. 16. — № 3. — P. 275—278.
14. A soluble form of CD137 (ILA/4—1BB), a member of the TNF receptor family, is released by activated lymphocytes and detectable in sera of patients with rheumatoid arthritis / J. Maichel et al // Eur. J. Jmmonol. — 1998. — V. 28: 290—295.
15. Кладова О. В. Патогенетическое обоснование терапии бактериальными лизатами у часто болеющих детей / О. В. Кладова, В. В. Малиновская, А. ф. Мороз. // «Человек и лекарство». — М., 2000 г. — С. 213—214.
