CC BY
16
© Коллектив авторов, 2014
Е.Ю. Брыксина, А.В. Почивалов, В.С. Брыксин, М.Л. Жидков, Ю.В. Крюков, А.П. Савченко
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИКРОАСПИРАЦИИ ЖЕЛУДОЧНОГО СОДЕРЖИМОГО В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ
Кафедра пропедевтики детских болезней и педиатрии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ, БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница № 1»,
г. Воронеж, РФ
В статье представлены результаты обследования 373 новорожденных детей, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в неонатальном периоде. Проводили исследование трахеобронхиального аспирата (ТБА) на наличие маркера микроаспирации желудочного содержимого — пепсина с последующим анализом количества случаев и характера течения развившейся бронхолегочной дисплазии (БЛД) у пациентов на фоне микроаспирации и без нее. Выявлено, что у детей с микроаспирацией частота развития БЛД при всех степенях гестацион-ной зрелости была выше и нарастала пропорционально увеличению активности пепсина в ТБА и снижению срока гестации. Нарастание значений экстинкции (активности пепсина) в ТБА сопровождалось увеличением продолжительности ИВЛ и последующей кислородотерапии, а также тяжести течения БЛД.
Ключевые слова: трахеобронхиальный аспират, микроаспирация, пепсин, экстинкция, бронхо-легочная дисплазия, новорожденные дети.
The results of the diagnostic assessment of 373 newborns, put on mechanical ventilation (MV) in the neonatal period, are presented in the article. Tracheobronchial aspirate fluid (TAF) was tested for marker of gastric-content microaspiration (pepsin), then the number of cases and the course of bronchopulmonary dysplasia (BPD) with or without underlying microaspiration were analyzed. The higher BPD incidence was revealed in children with microaspiration at any stage of gestational maturity, it increased with the increase of pepsin activity in TAF and with the decrease in gestation-al length. The augmentation of extinction (pepsin activity) in TAF was accompanied by increased time length of MV and subsequent oxygen therapy, as well as BPD gravity.
Key words: tracheobronchial aspirate fluid, microaspiration, pepsin, extinction, bronchopulmonary dysplasia, newborn children.
Бронхолегочная патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей всех возрастных групп. Совершенствование перинатальной, интранатальной медицины, методов неонатальной реанимации повысило выживаемость детей, нуждающихся в респираторной поддержке. Однако на фоне снижения летальности в данной группе отмечается рост хронической бронхолегочной патологии, представленной, главным образом, бронхолегочной дисплазией (БДЛ) [1, 2].
Согласно современному определению, ведущим этиопатогенетическим моментом в развитии БЛД является ятрогенное воздействие в виде проведения искусственной вентиля-
ции легких (ИВЛ) и кислородотерапии [3, 4]. Полиэтиологичность данного заболевания делает актуальным изучение сочетанной патологии с целью определения степени ее влияния на структурно-функциональное ремоделирова-ние ткани легкого, имеющего место при БЛД. В настоящее время незаслуженно мало внимания уделяется изучению взаимосвязи микроаспирации желудочного содержимого на фоне функциональной патологии гастроинтестиналь-ной системы и БЛД.
Наиболее распространенным функциональным нарушением желудочно-кишечного тракта у новорожденных детей является гастроэзофа-геальная регургитация [5, 6], однако существу-
Контактная информация:
Брыксина Евгения Юрьевна - к.м.н., врач-неонатолог БУЗ ВО ВОДКБ № 1, соискатель кафедры
пропедевтики детских болезней и педиатрии ВГМА им. Н.Н. Бурденко
Адрес: Россия, 123995 г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Тел.: (4732) 65-65-62, E-mail: [email protected]
Статья поступила 27.02.14, принята к печати 24.09.14.
ет ряд патологических состоянии, при которых регургитация желудочного содержимого систематически происходит выше дистального отдела пищевода с последующей микроаспирацией. В настоящее время нет четких объективных универсальных критериев дифференциальной диагностики между патологическим гастроэзо-фагеальным рефлюксом (ГЭР) и срыгиваниями, применимых при всех степенях недоношенности. Данная ситуация, в частности, обусловлена диагностическими трудностями, связанными с невозможностью практического применения стандартных методов верификации патологического ГЭР у детей, рожденных с массой тела менее 1500 г [7]. Как следствие, имеет место назначение терапии, несоответствующей истинной тяжести состояния, что приводит к хроническому течению заболевания с микроаспирацией желудочного содержимого, протеолитическим повреждением и последующим фиброзировани-ем ткани легкого, снижению качества жизни, а в ряде случаев, к инвалидности.
Патологический ГЭР, сопровождающийся микроаспирацией желудочного содержимого, встречается у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, асфиксию, наталь-ную травму шейного отдела позвоночника (ШОП) (нарушение микроциркуляции в области ядер блуждающего нерва, иннервирующего пищевод) [8], имеющих лактазную недостаточность, структурно-функциональные нарушения в гастроинтестинальной системе на фоне инфекционно-воспалительного процесса, а также генетическую детерминацию в развитии функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта [9, 10].
Наибольшую предрасположенность к микроаспирации желудочного содержимого имеют недоношенные и морфологически незрелые новорожденные. К факторам, способствующим микроаспирации у детей данной группы, относятся незрелость нижнего пищеводного сфинктера, малая емкость желудка, снижение моторики желудочно-кишечного тракта с задержкой эвакуации содержимого желудка, наличие назо-гастрального зонда в связи с незрелостью, дис-координацией рефлексов сосания и глотания, интубация, седация на фоне ИВЛ [11, 12].
Микроаспирация желудочного содержимого у новорожденных детей, находящихся на ИВЛ, усугубляет повреждение легочной ткани гиперок-сией, баро- и волюмовоздействием, а также течением инфекционного процесса (пневмонией).
Кислое желудочное содержимое, протеоли-тические ферменты вызывают воспалительную реакцию в дыхательных путях с повышением содержания интерлейкина 8, полиморфноядер-ных лейкоцитов, выходом и дегрануляцией ней-трофилов, а также оказывают непосредственное повреждающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей. Повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла легких с
развитием некардиогенного интерстициального или альвеолярного отека легких [13, 14].
Несмотря на значимый прогресс в изучении БЛД на современном этапе, имеются достаточно скудные данные о роли микроаспирации желудочного содержимого в этиопатогенезе и пато-морфозе БЛД, а также о методах верификации микроаспирации на ранних этапах и мерах по предотвращению ее развития, что и определило цель нашего исследования.
Цель настоящей работы - определение характера влияния микроаспирации желудочного содержимого на развитие и течение БЛД.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 373 ребенка в возрасте от 1 дня до 4 месяцев жизни, находившихся на ИВЛ в неонатальном периоде, с последующим катамнестическим наблюдением на протяжении 3 лет.
Критерии включения в исследование: новорожденные дети, находящиеся на ИВЛ.
Критерии исключения из исследования: наличие врожденных пороков развития, положительный неонатальный скрининг на муковисцидоз, гемодина-мически значимый открытый артериальный проток (проведение оперативной коррекции), некротический энтероколит IIB, III стадий.
В структуру ежедневного клинического наблюдения входила оценка общего состояния, функциональной активности всех систем органов, в т.ч. желудочно-кишечного тракта, определение динамики неврологического статуса, показателей массы тела. Клинико-лабораторные методы включали общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коа-гулограмму, оценку кислотно-щелочного состояния, серологическую диагностику, микробиологическое исследование крови, мазков из зева, носа, трахео-бронхиального аспирата (ТБА), общий клинический анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, копроло-гическое исследование.
Нейросонографическое и ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводили с помощью аппарата Voluson 730 General Electric с датчиками частотой 3,5-5,5 МГц. Рентгенографическое исследование ШОП в прямой и боковой проекциях, а также брюшной полости в целях исключения некро-тизирующего энтероколита при выраженном парезе кишечника осуществляли с помощью аппарата РУМ-20 (Россия).
Верификацию микроаспирации желудочного содержимого проводили посредством применения разработанного способа выделения пепсина в ТБА (патент № 2480753). Выделение пепсина осуществляли методом гель-фильтрации на сефадексах, а активность пепсина определяли по Ансону и Мирскому в модификации М.П. Черникова по величине экстинк-ции (десятичный логарифм отношения интенсивности световых потоков до и после прохождения ими свето-поглощающего слоя прямо пропорциональна активности пепсина) - унифицированный метод, основанный на способности пепсина расщеплять белковую молеку-
лу гемоглобина с освобождением тирозина и триптофана, не осаждаемых трихлоруксусной кислотой.
ТБА собирали через интубационную трубку в ходе санации верхних дыхательных путей новорожденного через 2 ч после кормления. В эндотрахеаль-ную трубку вводили теплый (33-35 0С) физиологический раствор из расчета 0,5 мл/кг веса ребенка. Затем аспирировали трахеобронхиальное содержимое с помощью гибкого аспирационного катетера соответствующего номера в пластиковый стерильный контейнер. Сбор ТБА проводили только у детей, находящихся на ИВЛ. У длительно вентилирующихся детей активность пепсина в ТБА определяли в динамике. В целом, процедура сбора ТБА проходила в первый месяц жизни на 1-й, 3-й, 10-й, 14-й, 21-й день от момента госпитализации, в зависимости от продолжительности ИВЛ.
Пепсин выделяли методом гель-фильтрации на сефадексах. Для выделения пепсина использовали сефадекс G-50 superfine производства фирмы Pharmacia, Швеция. Колонку объемом 20 мл заполняли сефадексом и уравновешивали 0,9% раствором натрия хлорида. Калибровку хроматографической колонки проводили витамином В12 (молекулярная масса 1260 Дальтон), инсулином (молекулярная масса 5700 Дальтон) и тиреотропным гормоном (молекулярная масса 28 000 Дальтон). По результатам строили калибровочный график зависимости объема выхода вещества из колонки к общему объему колонки (Ve/ Vo). Согласно полученным данным, рассчитывали молекулярную массу вышедшего с колонки вещества. Экстинкцию, прямо пропорциональную активности пепсина, определяли при длине волны 280 нм.
Аспират в количестве 1 мл вносили в колонку и проводили элюцию 0,9% раствором натрия хлорида. Собирали фракции по 1 мл. В полученных фракциях исследовали активность пепсина по Ансону и Мирскому в модификации М.П. Черникова. В настоящем исследовании изучали фракции с объемом выхода от 0,2 до 1,5 Ve/Vo. Активность пепсина была обнаружена во фракциях с объемом выхода от 0,5 до 0,7 Ve/ Vo, что соответствовало молекулярной массе пепсина, варьирующей в пределах 34 000-35 000 Дальтон. Полученные экстинкции варьировали в пределах 0,196-2,361. Нашими исследованиями установлено, что диагностически значимой, свидетельствующей о наличии микроаспирации желудочного содержимого, является экстинкция выше 0,3. Значения экстинкции менее 0,3 были обусловлены присутствием в ТБА белковых веществ с более низкой молекулярной массой и являлись фоновыми.
Диагноз БЛД устанавливали на основании клинических и рентгенологических критериев. Клинические критерии включали ИВЛ на первой неделе жизни и (или) респираторную терапию с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (nose continious positive airway pressure, NCPAP); терапию кислородом более 21% в возрасте 28 дней и старше (кислородозависимость); дыхательную недостаточность, бронхообструктивный синдром в возрасте 28 дней и старше; зависимость от кислорода, развивающуюся при проведении кислородотерапии
(ИВЛ, NCPAP). Рентгенологические критерии включали интерстициальный отек, чередующийся с участками повышенной прозрачности легочной ткани, фиброз, лентообразные уплотнения.
Тяжесть течения БЛД определяли на основании анамнестических, клинических и рентгенологических критериев [15].
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Statistica 6» (USA, 2001).
1-ю группу составили 44 ребенка (11,8%) с экстинкцией в ТБА от 0,3 до 0,8. В данную группу вошли 23 доношенных ребенка (подгруппа 1А) и 21 ребенок, рожденный преждевременно (подгруппа 1В) в 35-37 недель гестации.
2-я группа была представлена 185 детьми (49,6%) с экстинкцией в ТБА от 0,8 до 1,2. Пациенты 2-й группы подразделялись на 77 доношенных детей (подгруппа 2А) и 108 недоношенных (подгруппа 2В) со сроками гестации при рождении 34-32 недели (56 детей) и 31-29 недель (52 ребенка).
3-я группа включала 47 младенцев (12,6%), родившихся преждевременно со сроком геста-ции менее 29 недель и экстинкцией от 1,2 до 1,7, что свидетельствовало о наиболее выраженной микроаспирации желудочного содержимого на фоне слабой степени зрелости антирефлюксных, антиаспирационных механизмов и/или тяжелого поражения ЦНС гипоксического, геморрагического, травматического, токсического генеза.
В отдельную группу были выделены дети с минимальными значениями экстинкции в ТБА - менее 0,3, являющимися диагностически и прогностически незначимыми - 97 детей (26%), из них 25 пациентов (25,8%) были доношенными - подгруппа А, 22 ребенка (22,7%) - рожденными преждевременно в сроке гестации 37-35 недель - подгруппа В, 31 ребенок (31,9%) со сроком гестации при рождении 34-29 недель - подгруппа С и 19 детей (19,6%), рожденных в сроке гестации менее 29 недель - подгруппа D.
Результаты и их обсуждение
В исследуемой совокупности детей (373 пациента) микроаспирация была выявлена в 74% случаев (276 пациентов).
Активность пепсина в ТБА нарастала по мере снижения гестационного возраста на момент рождения с максимальными показателями у детей, рожденных в сроке гестации менее 29 недель (экстинкция 1,2-1,7). В подгруппах 1А, 1В и 2А отмечено волнообразное изменение активности пепсина в ТБА с нарастанием значений экстинкции, а, следовательно, и выраженности микроаспирации к 10-14-му дню исследования (что соответствует 12-17 дням жизни) с последующим снижением к 21-му дню исследования (23-24 дня жизни). В подгруппе 2В и 3-й группе микроаспирация желудочного содержимого имела прогрессирующий характер с максимальными значениями экстинкции на 21-й день исследования. Полученные данные согласуются
Динамика значений экстинкции у пациентов с микроаспирацией в 1-й, 3-й, 10-й, 14-й и 21-й дни исследования
Группы детей Дни исследования
1 3 10 14 21
Подгруппа 1А 0,325±0,018 0,361±0,012 0,483±0,031 0,451±0,011 0,427±0,009*
Подгруппа 1В 0,394±0,027 0,419±0,015 0,539±0,024 0,516±0,014 0,431±0,015*
Подгруппа 2А 0,852±0,027 0,893±0,016 0,932±0,012 0,995±0,028 0,942±0,007
Подгруппа 2В 0,931±0,044 0,985±0,014 1,036±0,028 1,117±0,015 1,133±0,012
3-я группа 1,263±0,027 1,275±0,031 1,517±0,046 1,592±0,018 1,647±0,022
*Различия между подгруппами статистически достоверны (р<0,05) за исключением отмеченного.
Таблица 2
Взаимосвязь средних доз эуфиллина и максимальных значений экстинкции
Доза эуфиллина, мг/кг/сут 1,5-2 2,5-3 3,5-4 4,5-5
Экстинкция в 1-й группе 0,332±0,015* 0,356±0,027* 0,458±0,031 0,524±0,068
Экстинкция во 2-й группе 0,825±0,107 0,951±0,114 1,032±0,073 1,129±0,027
Экстинкция в 3-й группе 1,272±0,036 1,346±0,085 1,528±0,059* 1,583±0,024*
Различия между группами статистически достоверны (р<0,05) во всех случаях; ^различия между показателями внутри группы статистически достоверны (р<0,05) за исключением отмеченного.
с результатами проведенных ранее исследований [17], выявивших нарастание дисфункций верхних отделов желудочно-кишечного тракта на 3-4-й неделе жизни у детей, рожденных преждевременно, в частности, в связи с созреванием нижнего пищеводного сфинктера (НПС) на фоне нарушения его функциональной активности (табл. 1).
Считается целесообразным назначение метилксантинов, в частности эуфиллина, который обладает бронходилатирующим действием, стимулирует дыхательный центр, улучшает сократительную функцию диафрагмы, снижает сосудистое сопротивление и мягко стимулирует диурез. Однако, помимо положительного действия эуфиллина, имеют место побочные эффекты, одним из которых является релаксация НПС и потенцирование гастроэзофагеальной регурги-тации. Анализ динамики значений экстинкции в зависимости от средних суточных доз эуфилли-на в составе комплексной терапии детей выявил нарастание активности пепсина в ТБА по мере увеличения дозы эуфиллина (р1=0,05, р2=0,037, р3=0,002 - в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно). При этом для доношенных детей и детей, рожденных в сроке гестации 37-35 недель, доза эуфиллина, сопровождающаяся нарастанием активности пепсина, составила 3,5 мг/кг/сут и выше, тогда как пациенты, рожденные в более ранние сроки гестации, имели значимое нарастание экстинкции уже при дозе 2,5 мг/кг/сут (табл. 2).
У детей с микроаспирацией частота развития БЛД при всех степенях гестационной зрелости
статистически значимо превышала соответствующие показатели в группе сравнения (р=0,004) и нарастала по мере снижения срока гестации (р=0,00026). При нарастании выраженности микроаспирации и снижении гестационного возраста отмечено увеличение количества случаев среднетяжелого (р=0,003) и тяжелого (р=0,007) течения БЛД.
Отмечено, что у детей, рожденных в одинаковые сроки гестации, но с различными значениями экстинкции в ТБА, более тяжелое течение БЛД имело место при большей активности пепсина (р=0,0035) (рис. 1).
Нарастание значений экстинкции (активности пепсина) в ТБА сопровождалось увеличением продолжительности ИВЛ (р=0,0028) и последующей кислородотерапии (р=0,00047), а также тяжести течения БЛД (табл. 3).
а
100 90 80 70 60 50 40
5,1 25 2,7
17,8
11,4
14,6 15,9 10,8*
10,6*
21,7
Основные группы
1-я группа 2-я группа 3-я группа
Группа сравнения
Рис. 1. Сравнительная характеристика количества случаев и тяжести течения БЛД на фоне микроаспирации и без нее.
■ - тяжелая БЛД, - БЛД средней тяжести, - легкая БЛД; ^различия между основными 1-й, 2-й и 3-й группами достоверны (р<0,05), за исключением отмеченного.
66
20
Зависимость длительности ИВЛ и последующей кислородотерапии от уровня экстинкции
при различной степени тяжести БЛД
Показатели Легкое течение БЛД Среднетяжелое течение БЛД Тяжелое течение БЛД
экстинкция 0,712±0,385 экстинкция 1,014±0,403 экстинкция 1,492±0,237
Продолжительность ИВЛ, дни 19,62±7,35 29,41±9,17 40,26±11,53
Продолжительность кислородотерапии, дни 39,26±12,41 65,38±11,64 94,26±12,57
Таблица 4
Возрастные особенности характера течения БЛД
Показатели БЛД на фоне микроаспирации (n=276, m=115) БЛД без микроаспирации (n=97, m=29)
0-1 год 1-2 года 2-3 года 0-1 год 1-2 года 2-3 года
Количество обострений (M±m) 5,1±1,9 4,0±2,1 2,9±1,3 3,9±1,1 2,7±1,3 1,2±0,4
Количество госпитализаций (M±m) 4,8±1,1 3,1±1,4 2,9±1,3 2,9±1,3 1,8±0,7 1,2±0,4
Легкое течение БЛД, % 11,6 25,0 35,9 21,7 27,8 29,9
Среднетяжелое течение БЛД, % 25,0 13,4 5,4 8,3 2,1 -
Тяжелое течение БЛД,% 5,1 3,3 0,4 - - -
Сравнительный анализ структуры БЛД выявил нарастание доли БЛД доношенных и классической БЛД недоношенных у детей с микроаспирацией желудочного содержимого. Следует отметить, что из 8,7% доношенных детей, страдающих БЛД в основных группах исследования, 5,8% имели мекониальную аспирацию (доношенные дети, страдающие БЛД в группе сравнения, имели мекониальную аспирацию во всех случаях). Отмечено, что глубоко недоношенные дети с микроаспирацией желудочного содержимого развивали «новую» форму БЛД в достоверно меньшем количестве случаев в сравнении с пациентами аналогичного гестационного возраста без микроаспирации (рис. 2).
Течение БЛД имело регрессирующий характер во всех группах с более выраженным угасанием патологического процесса и статистически значимым преобладанием количества случаев клинического выздоровления в группе сравнения (табл. 4).
Катамнестическое наблюдение на протяжении первых 3 лет жизни установило, что в группе детей с микроаспирацией желудочного содержимого такие исходы БЛД, как бронхиальная астма, рецидивирующий бронхит, хронический бронхит, локальный пневмофиброз имели место в 27,8, 31,3, 13,9 и 48,7% случаев соответственно, клиническое выздоровление отмечено у 0,9% пациентов. В группе сравнения распределение исходов БЛД было обратным и у основного количества пациентов (55,2%) к концу 3-го года жизни было отмечено клиническое выздоровление; бронхиальная астма, рецидивирующий бронхит, локальный пневмофиброз встречались в достоверно (р<0,005) меньшем проценте случа-
ев - 17,2, 24,1 и 10,3%, ни один из пациентов не имел хронического бронхита.
Оценка коморбидной патологии выявила статистически значимое (р<0,001) преобладание в первые месяцы жизни гипертензионно-гидроцефального синдрома (37%), внутриже-лудочковых кровоизлияний (57,6%), перивен-трикулярной лейкомаляции (6,5%) и наталь-ной травмы ШОП (47,5%), а также задержки
3 - 8,7%
2 - 13,9%
1 - 77,4%
3 - 3,4%
1 - 65,5%
2 - 31%
Рис. 2. Структура БЛД на фоне (а) и без микроаспирации (б).
1 - БЛД доношенных, 2 - БЛД недоношенных классическая, 3 - БЛД недоношенных «новая»; различия между показателями основных групп и группы сравнения достоверны (р<0,005).
а
б
физического (59,2%), психомоторного развития (57%) и количества случаев детского церебрального паралича (17%) к концу первого года жизни у детей с микроаспирацией.
Можно предположить наличие патогенетической взаимосвязи между выраженностью неврологической патологии, сопровождающейся вегетативной дисрегуляцией функциональной активности желудочно-кишечного тракта, угнетением защитных реакций верхних и нижних дыхательных путей, и степенью микроаспирации.
В ходе настоящего исследования было установлено, что количество случаев ретинопатии у детей, страдающих БЛД на фоне микроаспирации желудочного содержимого, достоверно (р<0,05) превышало соответствующие показатели у пациентов с БЛД в группе сравнения с преобладанием ретинопатии II степени (45,9%)
и наличием случаев ретинопатии III степени (15,6%). Ретинопатия I степени в основных группах исследования встречалась у 20% детей, страдающих БЛД. Группа сравнения характеризовалась статистически значимым преобладанием ретинопатии I степени (31,3%) и отсутствием случаев ретинопатии III степени, ретинопатия II степени имела место у 15,6% детей, страдающих БЛД.
Заключение
Таким образом, выявлена сильная статистически значимая зависимость между активностью пепсина в ТБА и частотой развития и тяжестью течения БЛД, что клинически демонстрирует высокий уровень значимости микроаспирации желудочного содержимого в этиопатогенезе и патоморфозе БЛД.
Литература
1. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2010.
2. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2010.
3. Шишко ГА, Устинович ЮА. Современные подходы к ранней диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии: Учебно-методическое пособие для врачей. Минск: Бел МАПО, 2006. 32 с.
4. Bancalary E, Claure N, Sosenko I. Bronchopulmonary dysplasia: changes in patogenesis, epidemiology and definition. Seminars in neonatology. 2003; 8: 63-71.
5. Di Lorenzo C, Hyman PE. Gastrointestinal motility in neonatal and pediatric practice. Gastroenterol. Clin. North. Amer. 1996; 25: 203-224.
6. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция. В кн.: Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. М.: Союз педиатров России, 2009: 39-42.
7. Grant L, Cochran D. Can pH monitoring reliably detect gastroesophageal reflux in preterm infants? Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 2001; 85: 155-157.
8. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных: острый период и поздние осложнения. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005: 368 с.
9. Sadowska-Krawczenko I, Korbal P, Czerwonka-Szaflarska M. Influence of selected neonatal diseases on the incidence of gastroesophageal reflux in preterm neonates. Med. Wieku Rozwoj. 2005; 9 (Pt. 1): 317-324.
10. Яцык Г.В., Беляева ИА. Патогенез желудочно-кишечных расстройств у новорожденных. Современные проблемы профилактической педиатрии: Материалы VIII конгресса педиатров России. М., 2003: 440.
11. Fuloria M, Hiatt D, Dillard RG, O'Shea TM. Gastroesophageal reflux in very low birth weight infants: association with chronic lung disease and outcomes through 1 year of age. J. Perinatol. 2000; 20 (4): 235-239.
12. Akinola E, Rosenkrantz TS, Pappagallo M, et al. Gastroesophageal reflux in infants <32 weeks gestational age at birth: lack of relationship to chronic lung disease. Am. J. Perinatol. 2004; 21 (2): 57-62.
13. Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, et al. Prevalence of Symptoms of Gastroesophageal Reflux During Infancy A Pediatric Practice-Based Survey. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997; 151 (6): 569-572.
14. Krishnan U, Mitchell DJ, Messina I, et al. Assay of tracheal pepsin as a marker of reflux aspiration. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002; 35 (3): 303-308.
15. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М.: Российское респираторное общество, 2009: 18.
16. Carnielli VP, Vcrlato G, Benini FL. Metabolic and respiratory effects of theophylline in the preterm infant. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 2000; 8: 39-43.
17. Беляева ИА Дисфункции пищеварительного тракта у детей грудного возраста, перенесших церебральную ишемию: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2007.
