CC BY
21
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2021-4328
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Клинико-патогенетическое значение факторов ангиогенеза (VEGF-A, HGF, ^-1) в развитии кардиометаболических нарушений у больных подагрой с различными фенотипами ожирения
Медведева Т. А., Кушнаренко Н. Н., Мишко М. Ю., Караваева Т. М., Волгина Е. В.
Цель. Изучить содержание циркулирующих факторов ангиогенеза — ва-скулоэндотелиального фактора роста ^БЭР-А), фактора роста гепатоцитов (НОР), инсулиноподобного фактора роста (1ЭР-1), а также профиль цито-кинов (И-1р, ТИР-а, !1_-6, 11_-8, И-23) и их растворимых рецепторов (8Яр55 ТИР-а, 8Я !1_-6) в сыворотке крови больных подагрой с различными фенотипами ожирения.
Материал и методы. В работе представлены результаты обследования 112 мужчин с подагрой в межприступный период заболевания. Больные были разделены на 2 группы исследования: 1-ю составили 39 пациентов со здоровым фенотипом ожирения и индексом массы тела >25 кг/м2; ко 2-й группе метаболического нездоровья отнесены 73 человека с нарушениями углеводного статуса, артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 1 степени. Контрольная группа состояла из 25 метаболически здоровых респондентов с нормальной массой тела. Изучали сывороточную концентрацию мочевой кислоты (МК), С-реактивного белка (СРБ), инсулина, лептина, индекс инсу-линорезистентности (НОМЛ-!Я), цитокиновый статус, плазменный уровень VEGF-A, НЭР, !ЭР-1. Для оценки диастолической функции левого желудочка применяли режим тканевой допплеровской визуализации фиброзного кольца митрального клапана.
Результаты. В группе метаболического нездоровья выявлено увеличение большинства изучаемых провоспалительных цитокинов (!1_-1р, 11.-6, 11.-23, ТИР-а, 8Яр55 ТИР-а), при этом содержание ТИР-а и !Ыр превышало показатели контроля в 4,7 и 6,8 раз, соответственно (р<0,05), а в группе отсутствия метаболических нарушений в 1,4 и 1,6 раза, соответственно (р<0,05). Определены взаимосвязи VEGF-A с уровнем ТИР-а (г=0,59, р<0,0001), 11.-6 (г=0,68, р<0,001), вчСРБ (г=0,59, р<0,0001), МК сыворотки крови (г=0,47, р<0,0001), снижением холестерина высокой плотности (г=-0,28, р<0,05) и уровнем диастолического артериального давления (г=0,51, р<0,0001). Установлены ассоциации !ЭР-1 и НЭР с гиперурикемией, показателями углеводного обмена и параметрами диастолического ремоделирования. Заключение. Взаимосвязь циркулирующих уровней VБGР-Л, НЭР и !ОР-1 с показателями цитокинового статуса, углеводного обмена и допплеровскими критериями диастолической дисфункции левого желудочка позволяет рассматривать их в качестве дополнительных предикторов неблагоприятного кардиоваскулярного риска.
Ключевые слова: подагра, ожирение, факторы роста, цитокины, диастоличе-ская дисфункция.
Отношения и деятельность: нет.
ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия, Чита, Россия.
Медведева Т. А.* — к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0001-8410-5827 ResearcherlD: AAT-1218-2020, Кушнаренко Н. Н. — д.м.н., доцент, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0002-0350-0698, ResearcherlD: D-6608-2018, Мишко М. Ю. — ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0003-3243-2951, ResearcherlD: A-7972-2018, Караваева Т. М. — к.м.н., с.н.с. лаборатории клинической и экспериментальной биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины, доцент кафедры химии и биохимии, ORCID: 0000-0002-0487-6275, ResearcherID: AAA-6947-2020, Волгина Е. В. — аспирант кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0001-5955-1526, ResearcherlD: ABC-6157-2020.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): saidi-tma@mail.ru
АД — артериальное давление, АГ — артериальная гипертензия, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ИМТ — индекс массы тела, ЛЖ — левый желудочек, МК — мочевая кислота, МЗФ — метаболически здоровый фенотип, МНЗФ — метаболически нездоровый фенотип, ОТ — окружность талии, ОБ — окружность бедер, СРБ — С-реактивный белок, ХС-ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста, VEGF-A — васкулоэндотелиальный фактор роста, HGF — фактор роста гепатоцитов.
Рукопись получена 01.02.2021 Рецензия получена 28.02.2021 Принята к публикации 09.03.2021
Для цитирования: Медведева Т.А., Кушнаренко Н. Н., Мишко М. Ю., Караваева Т. М., Волгина Е. В. Клинико-патогенетическое значение факторов ангиогенеза ^БЭР-А, НЭР, !ОР-1) в развитии кардиометаболических нарушений у больных подагрой с различными фенотипами ожирения. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4328. doi:10.15829/1560-4071-2021-4328
Clinical and pathogenetic significance of angiogenesis factors (VEGF-A, HGF, IGF-1)
in the development of cardiometabolic disorders in gout patients having different obesity phenotypes
Medvedeva T. A., Kushnarenko N. N., Mishko M. Yu., Karavaeva T. M., Volgina E. V.
Aim. To study such circulating angiogenesis factors as vascular endothelial growth factor (VEGF-A), hepatocyte growth factor (HGF), insulin-like growth factor (IGF-1), as well as the cytokine profile (IL-1p, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-23) and their soluble receptors (SRp55 TNF-a, SR IL-6) in the blood serum of gout patients having various obesity phenotypes.
Material and methods. The study included 112 male patients with intercritical gout. The patients were divided into 2 study groups: the 1st group consisted of 39 patients with a metabolically healthy obesity (MHO) phenotype and body mass index (BMI) >25 kg/m2; the 2nd group included 73 people having
metabolically unhealthy obesity (MUO) with impaired immune status, hypertension (HTN) and class 1 abdominal obesity. The control group consisted of 25 metabolically healthy subjects with normal body weight. Serum concentration of uric acid, CRP, insulin, leptin, insulin resistance index (HOMA-IR), cytokine status, plasma levels of VEGF-A, HGF, IGF-1 were studied. To assess the left ventricular (LV) diastolic function, tissue Doppler imaging of the mitral annulus was used.
Results. In the group of patients with MUO, an increase of pro-inflammatory cytokines (IL-1P, IL-6, IL-23, TNF-a, SRp55 TNF-a) was revealed, while the level
of TNF-a and IL-1p exceeds the control values In 4,7 and 6,8 times, respectively (p<0,05), and In the group of patients with MHO, 1,4 and 1,6 times, respectively (p<0,05). Correlations between VEGF-A and TNF-a (r=0,59, p<0,0001), I L-6 (r=0,68, p<0,001), CRP (r=0,59, p<0,0001), serum uric acid level (r=0,47, p<0,0001), decrease in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) (r=-0,28, p<0,05) and diastolic blood pressure (r=0,51, p<0,0001) were determined. The concentration of HGF and VEGF-A correlated with BMI (p<0,001). Associations of IGF-1 and HGF with hyperuricemia, carbohydrate metabolism and diastolic remodeling were established.
Conclusion. The relationship between circulating levels of VEGF-A, HGF and IGF-1 with indicators of cytokine status, carbohydrate metabolism and Doppler imaging criteria for LV diastolic dysfunction allows to consider them as additional predictors of unfavorable cardiovascular risk.
Keywords: gout, obesity, growth factors, cytokines, diastolic dysfunction. Relationships and Activities: none.
Chita State Medical Academy, Chita, Russia.
Medvedeva T. A.* ORCID: 0000-0001-8410-5827, ResearcherlD: AAT-1218-2020, Kushnarenko N. N. ORCID: 0000-0002-0350-0698, ResearcherlD: D-6608-2018, Mishko M. Yu. ORCID: 0000-0003-3243-2951, ResearcherID: A-7972-2018, Karavaeva T. M. ORCID: 0000-0002-0487-6275, ResearcherID: AAA-6947-2020, Vol-gina E. V. ORCID: 0000-0001-5955-1526, ResearcherID: ABC-6157-2020.
Corresponding author: saidi-tma@mail.ru
Received: 01.02.2021 Revision Received: 28.02.2021 Accepted: 09.03.2021
For citation: Medvedeva T. A., Kushnarenko N. N., Mishko M. Yu., Karavaeva T. M., Volgina E. V. Clinical and pathogenetic significance of angiogenesis factors (VEGF-A, HGF, IGF-1) in the development of cardiometabolic disorders in gout patients having different obesity phenotypes. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):4328. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2021-4328
Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями доказана роль висцерального ожирения в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска, как правило, в сочетании с комплексом взаимосвязанных между собой метаболических нарушений, совокупность которых принято обозначать понятием кардиометаболиче-ский риск [1]. Важнейшим аспектом метаболических расстройств, развивающихся при ожирении, является изменение уровня мочевой кислоты (МК) сыворотки крови и связанное с гиперурикемией развитие подагры [2]. Накапливаются данные о том, что повышенный уровень МК является частой сопутствующей патологией ожирения и сопровождается постепенным увеличением индекса массы тела (ИМТ) [3].
Длительно текущее прогрессирующее ожирение приводит к изменениям гормональной активности, секреции большого количества биологически активных веществ, факторов ангиогенеза, тромбо-образования, цитокинов и вазоконстрикторных соединений [4]. Клинические проявления системной и локальной патологической активации висцеральной жировой ткани — возникновение и прогресси-рование эндотелиальной дисфункции, артериальной гипертензии (АГ), инсулинорезистентности, иммунного воспаления, миокардиального фиброза. В свою очередь, АГ, гиперинсулинемия и инсулинорези-стентность замыкают порочный патофизиологический круг развития и прогрессирования гиперурике-мии и подагры [5].
Методы диагностики избыточной массы тела включают верификацию висцерального и подкожного ожирения. Они трудоемкие и зачастую не могут использоваться в рутинной клинической практике, поэтому в настоящее время ведется поиск новых не-инвазивных предикторов сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных [6]. Потому актуальным является изучение вопросов ангиогене-за и цитокинового статуса у пациентов с подагрой,
ассоциированного с ожирением. Особый интерес представляет комплексная оценка провоспалитель-ных медиаторов клеточного роста с клиническими, лабораторными и структурно-функциональными параметрами диастолического ремоделирования у больных подагрой.
Цель: изучить содержание циркулирующих факторов ангиогенеза — васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-A), фактора роста гепатоцитов (HGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), а также профиль цитокинов (IL-1ß, TNF-a, IL-6, IL-8, IL-23) и их растворимых рецепторов (SRp55 TNF-a, SR IL-6) в сыворотке крови больных подагрой с различными фенотипами ожирения.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 112 мужчин с подагрой в межприступный период заболевания (средний возраст 51,1±6,0 лет), находившихся на лечении в частном учреждении здравоохранения "Клиническая больница "РЖД-медицина" города Чита" в 2018г. Работа проводилась с учетом Хельсинской декларации; у всех больных получено информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз подагры выставлен на основании обновленных классификационных критериев ACR/EULLAR по лечению подагры 2017г [7]. На этапе скрининга исключались пациенты старше 60 лет с другими кристаллическими артропатиями, новообразованиями, наличием сахарного диабета 1 типа, острыми или хроническими заболеваниями в стадию обострения. Сывороточную концентрацию С-реактивного белка (СРБ) оценивали c помощью высокочувствительного твердофазного иммуноферментного анализа методом "ELISA". Уровень МК в сыворотке крови определяли с помощью ферментативного колориметрического теста с использованием реакции с урика-зой ("HUMAN", Германия). Концентрацию изучаемых цитокинов — интерлейкина-Ш (IL-1ß), фактора некроза опухолей-a (TNF-a), интерлейкина-6 (IL-6),
Таблица 1
Биохимические и антропометрические параметры больных подагрой с разными фенотипами ожирения
Показатели Контрольная группа (n=23) Больные подагрой с ожирением, МЗФ (n=39) Больные подагрой с ожирением, МНЗФ (n=73)
Возраст (годы) 41,4 [28,0; 55,7] 42,0 [40,5; 52,5] 45,5 [43,7; 52,3]
ИМТ (кг/м2) 272 [25,1; 28,3] 30,9* [28,8; 35,7] 32,8* [30,4; 38,8]
ОТ (см) 73,2 [61,0; 82,0] 98,7* [76,0; 124,0] 103,9* [870; 125,0]
ОБ (см) 94,8 [90,3; 121,0] 108,0* [92,0; 110,0] 110,0* [88,0; 130,0]
ОТ/ОБ 0,76 [0,71; 0,85] 0,91 [0,7; 11] 1,03* [0,9; 1,4]
ОХС (ммоль/л) 41 [3,5; 5,04] 4,64 [3,53; 6,04] 6,5* [4,32; 7,9]
ХС-ЛВП (ммоль/л) 1,08 [1,04; 1,5] 1,13 [1,04; 1,35] 0,8*,** [0,72; 1,23]
ХС-ЛНП (ммоль/л) 21 [2,03; 3,82] 2,7 [1,82; 3,93] 3,8* [2,8; 4,3]
ТГ (ммоль/л) 1,7 [1,4; 1,8] 1,48* [1,31; 2,25] 3,98* [1,75; 4,86]
АлТ (Ед/л) 21,4 [8,4; 30,7] 30,2 [22,3; 32,8] 521*'** [40,3; 60,2]
АсТ (Ед/л) 19,0 [7,4; 20,4] 21,4 [8,4; 30,7] 61,3*,** [53,2; 70,5]
Лептин (нг/мл) 71 [4,8; 9,7] 10,3* [9,3; 12,1] 17,2*,** [14,2; 19,8]
Индекс НОМА-!Я (ед.) 1,26 [114; 2,01] 2,52* [1,95; 2,76] 4,87*,** [4,23; 5,76]
Глюкоза натощак (ммоль/л) 41 [3,8; 4,4] 51 [4,53; 5,56] 5,2 [4,46; 5,88]
Глюкоза через 2 часа (ммоль/л) 5,6 [4,3; 5,9] 5,9 [4,9; 7,0] 6,6*,** [4,9; 73]
Инсулин натощак (мЕд/л) 7,9 [6,9; 10,7] 12,8* [10,5; 14,4] 22,7*,** [20,4; 25,4]
вчСРБ (мг/л) 1,2 [0,4; 21] 4,6* [2,3; 5,7] 9,7*,** [6,4; 12,3]
Сахарный диабет, 2 тип (п) 0/23 0/39 38/73
Мочевая кислота сыворотки крови (мкмоль/л) 247,5 [200,0; 293,5] 4076* [383,4; 564,7] 558,0*,** [420,0; 600,3]
САД на момент осмотра (мм рт.ст.) 124,0 [110,2; 126,8] 122,0 [112,6; 125,6] 150,0* [139; 159]
ДАД на момент осмотра (мм рт.ст.) 73,0 [63,2; 75,2] 74,0 [65,2; 77,2] 88,0* [76,5; 91,0]
Примечание: * — статистическая значимость различий по сравнению с контролем (р<0,01), ** — статистическая значимость различий по сравнению с группой метаболического здоровья (р<0,01); данные представлены в виде медианы [25-й; 75-й перцентили].
Сокращения: АлТ — аланинаминотрансфераза, АсТ — аспартатаминотрансфераза, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ДАД — диастоли-ческое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, ОТ — окружность талии, ОБ — окружность бедер, ОХС — общий холестерин, САД — систолическое артериальное давление, ТГ — триглицериды, ХС-ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности.
интерлейкина-8 (IL-8), интерлейкина-23 (IL-23), растворимых рецепторов SRp55 TNF-a, SR IL-6 определяли с методом твердофазного иммуноферментного анализа ("Bender Medsystems", Австрия). Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы крови натощак с использованием глюкооксидазного метода, эндогенному уровню инсулина в крови им-муноферментным методом и проведению перораль-ного глюкозотолерантного теста. Индекс инсулиноре-зистентности (HOMA-IR) расчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (в мЕД/мл)хуровень глюкозы натощак (в ммоль/л)/22,5 [8]. Гиперинсулинемию диагностировали при содержании инсулина натощак >12,5 мЕд/мл, инсулинорезистентность — при индексе HOMA-IR >2,77 ед. Сывороточный уровень лепти-на натощак (нг/мл) определяли иммуноферментным методом. Факторы роста (VEGF-A, IGF-1, HGF) определяли с помощью иммунофлуоресцентного анализа. Суточное мониторирование артериального давления (АД) проводилось с помощью аппарата BPLab ("Петр Телегин", Россия) [9]. Пациентам измеряли ИМТ (кг/м2), окружность талии (ОТ) (см), окружность бедер (ОБ) (см) и отношение ОТ/ОБ. В зависимости от фенотипа ожирения испытуемые
были разделены на 2 группы исследования: 1-ую составили больные с метаболически здоровым фенотипом (МЗФ) ожирения: 39 нормотензивных мужчин с ИМТ >25 кг/м2 без сахарного диабета 2 типа, с отсутствием сердечно-сосудистой патологии, нормальными показателями СРБ и риском по шкале SCORE <5%; ко 2-ой группе метаболического нездорового фенотипа (МНЗФ) отнесены 73 человека с наличием АГ, дислипидемией, абдоминальным ожирением 1 степени, нарушениями углеводного статуса и риском по шкале SCORE >5%.
Эхокардиографию проводили на аппарате Atrida pro, Toshiba [10]. Состояние диастолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) оценивали методом тканевого допплера из апикального доступа на уровне четырехкамерной позиции, допплеров-ский спектр регистрировали от фиброзных колец митрального клапана в септальной области, рассчитывали индексы: тканевой систолической скорости движения миокарда (Sm), позднюю тканевую скорость движения миокарда (Am), раннюю диа-столическую скорость движения миокарда (Em), отношение Em/Am и Е/Ет [10]. Контрольная группа состояла из 25 метаболически здоровых респонден-
Таблица 2
Цитокиновый профиль и содержание ангиогенных факторов клеточного роста у больных подагрой с разными фенотипами ожирения
Показатели Контрольная группа (п=23) Больные подагрой с ожирением, МЗФ (п=39) Больные подагрой с ожирением, МНЗФ (п=73)
11_-1р (пкг/мл) 1,6 [1,3; 2,7] 6,7* [3,8; 10,7] 10,9*,** [6,3; 15,2]
ТИР-а (пкг/мл) 2,7 [1,3; 3,8] 9,2* [3,5; 12,7] 12,7*,** [9,6; 14,2]
11_-6 (пкг/мл) 3,2 [0,8; 4,8] 3,7 [2,2; 6,9] 8,8*,** [5,6; 17,2]
11_-8 (пкг/мл) 18,3 [13,3; 38,7] 34,3* [25,3; 54,2] 53,8*'** [36,4; 76,4]
И_-23 (пкг/мл) 42,8 [31,2; 100,8] 101,4* [82,5; 130,2] 138,8*'** [110,3; 208,7]
8Яр55 ТИР-а (пкг/мл) 34,5 [27,7; 58,2] 40,5 [32,7; 55,4] 70,2*,** [50,3; 81,2]
8Я !1_-6 (пкг/мл) 1610,4 [1380,2; 1874,4] 1172,5* [1081,5; 1474,3] 10031*,** [876,4; 1100,4]
VEGF (пг/мл) 1472 [29,3; 413,6] 651,7* [356,2; 750,1] 842,5*,** [504,4; 957,8]
НЭР (пг/мл) 101,5 [52,7; 283,9] 281,2* [142,2; 585,7] 534,9*,** [205,3; 790,2]
1ЭР (пг/мл) 29,5 [170; 472] 88,2* [60,4; 194,1] 100,5*,** [491; 308,7]
Примечание: * — статистическая значимость различий по сравнению с контролем (р<0,01), ** — статистическая значимость различий по сравнению с группой метаболического здоровья (р<0,01); данные представлены в виде медианы [25й; 75й перцентили].
Сокращения: 1ЭР-1 — инсулиноподобный фактор роста, 11_ — интерлейкины соответствующих градаций, ТИР-а — фактор некроза опухоли альфа, 8Яр55 ТИР-а — содержание водорастворимых рецепторов фактора некроза опухоли альфа, 8Я 11_-6 — содержание водорастворимых рецепторов интерлейкина-6, НЭР — фактор роста гепатоцитов, VEGF-A — васкулоэндотелиальный фактор роста.
тов, сопоставимых по возрасту и полу без признаков ожирения. Для статистической обработки данных применялся пакет статистических программ 10,0. Для оценки межгрупповых различий использовали критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Данные представлены в виде: Ме — медиана, ДИ — интер-квартильный (процентильный) доверительный интервал (указан в скобках).
Результаты
При анализе антропометрических и клинико-биологических параметров изучаемой популяции установлено, что основные метаболические переменные и уровень АД были схожими у пациентов с МЗФ и здоровых участников с нормальной массой тела (табл. 1). Пациенты с МНЗФ в сравнении с группой метаболического здоровья отличались повышенными ОТ, ОБ и соотношением ОТ/ОБ, при этом ИМТ соответствовал 1 степени абдоминального ожирения и между группами не различался (р=0,49). Обе группы сравнения имели значительно более высокие уровни МК сыворотки крови и СРБ при сопоставлении с контролем, между тем пациенты с МНЗФ демонстрировали значимое повышение содержания трансаминаз как в сравнении с больными метаболического здоровья, так и с пациентами с нормальной массой тела.
Показатели углеводного обмена при исходно неизменном уровне глюкозы крови натощак у всех больных подагрой характеризовались значительной гиперинсулинемией, которая регистрировалась оди-
наково часто в обеих группах исследования: в 45,3% и 55,7% случаев, соответственно (р=0,27), при этом выявлено увеличение индекса НОМА-1Я в 2,0 и 3,0 раза у больных 1 и 2 групп по сравнению со здоровыми мужчинами (р<0,05 в обоих случаях).
У всех испытуемых определялась гиперлептине-мия, наиболее выраженная у метаболически нездоровых пациентов: содержание лептина у больных 2 группы превышало контрольные значения в 2,4 раза и на 40,1% показатели 1 группы (р<0,001 в обоих случаях).
Таким образом, МНЗФ больных подагрой характеризовался более высокими уровнями лептина, инсулина и показателя индекса НОМА-1Я по сравнению с пациентами с нормальной массой тела и группой сравнения. В группе метаболического здоровья регистрировалось увеличение содержания лептина, инсулина и содержания высокочувствительного СРБ (вчСРБ) в сравнении со здоровыми лицами.
На следующем этапе мы провели комплексную оценку цитокинового статуса и факторов ангиогене-за в плазме крови больных подагрой в зависимости от фенотипа ожирения (табл. 2). В группе метаболического нездоровья выявлено увеличение большинства изучаемых провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, ЮТ-а, 8Яр55 ЮТ-а), при этом содержание ТКБ-а и 1Ь-1р превышало показатели контроля в 4,7 и 6,8 раз, соответственно (р<0,05), а в группе отсутствия метаболических нарушений в 1,4 и 1,6 раза, соответственно (р<0,05). Уровень 1Ь-6 основной группы исследования в 2,7 раза превысил контрольные значения и в 2,3 раза — пациентов 1 группы, между тем у больных подагрой без нарушений метаболизма уровень этого цитоки-на не отличался от показателей здоровых мужчин.
Таблица 3
Корреляционный анализ ангиогенных факторов сосудистого роста с клинико-иммунологическими показателями и структурно-функциональными параметрами диастолического ремоделирования ЛЖ у больных подагрой
Показатели Коэфициент ранговой корреляции Пирсона (r)
VEGF (пг/мл) HGF (пг/мл) IGF (пг/мл)
Возраст 0,11 || 0,37* | 0,08
ИМТ 0,24* 0,48* 016
HOMA-IR 0,53*** || 0,33** | 0,33**
IL-23 0,76*** 0,61** 0,52***
IL-6 0,68** || 0,55*** | 0,38*
TNF-a 0,59*** 0,67* 0,22*
Лептин 0,39** || 0,28* | 0,33**
СРБ 0,42*** 0,61*** 0,51***
Инсулинемия 011 || 0,24* | 0,82***
Гликемия 0,56*** 0,31* 0,47**
Sm -0,42*** || -0,48** | -0,53**
Em -012 -0,50*** -0,42
Am 013 || 0,33* | 0,41**
Em/Am -017* -0,32 -011
E/Em 0,04 II 013 | 0,23*
VEGF-А - 0,49*** 0,51***
HGF 0,51*** | 0,39**
IGF-1 0,41** 0,38* -
МК 0,47** || 0,68*** | 0,37*
ТГ 0,06 0,48* 0,33**
ХС-ЛВП -0,28* || 0,08 | 014
ХС-ЛНП 0,08 017 0,08
ОХС 0,78*** II 015 | 0,06
САД 019 0,24* 0,01
ДАД 0,51*** || 0,37* I 010
Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001.
Сокращения: ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, МК — мочевая кислота, ОХС — общий холестерин, САД — систолическое артериальное давление, СРБ — С-реактивный белок, ТГ — тригли-цериды, ХС-ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, Am — поздняя диастолическая скорость движения митрального клапана, E/Em — отношение ранней скорости трансмитрального кровотока к тканевой скорости движения миокарда, Em — ранняя диастолическая диастолическая скорость движения миокарда в режиме тканевой допплерометрии, Em/Am — отношение тканевых скоростей движения миокарда, IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста, IL — интер-лейкины соответствующих градаций, Sm — систолическая миокардиальная скорость движения митрального кольца, TNF-a — фактор некроза опухоли альфа, HGF — фактор роста гепатоцитов, HOMA-IR — индекс инсулинорези-стентности, VEGF-A — васкулоэндотелиальный фактор роста.
Концентрация IL-8 у больных подагрой возрастала в среднем в 2,1 раза (р<0,05) независимо от фенотипа ожирения. Содержание IL-23 во 2 группе сравнения было в 1,4 раза выше, чем у больных с МЗФ ожирения, и в 3,2 раза больше, чем в группе здоровых мужчин (р<0,05). Кроме того, установлено увеличение концентрации водорастворимых рецепторов SRp55 TNF-a на фоне снижения содержания SR IL-6.
У всех пациентов с подагрой выявлено увеличение фиброгенных факторов ангиогенеза независимо от фенотипа ожирения как при межгрупповом сравнении, так и при сопоставлении с контролем. Наиболее выраженные иммунологические сдвиги выявлены в группе больных подагрой с МНЗФ ожирения — уровень УЕОБ-А практически в 5 раз превышал изучаемый показатель здоровых мужчин и на 30,1% группы метаболически благополучных пациентов (р<0,05 в обоих случаях). Среди больных подагрой с ИМТ >30 кг/м2 при нормальных исходных величинах трансаминаз регистрировалось значимое увеличение НОБ, в 2,7 раза превышающего его концентрацию лиц без ожирения и в 1,9 раза ниже, чем у больных с МНЗФ ожирения. Интересным является изучение ЮР-1: независимо от фенотипа ожирения увеличение уровня цитокина сопровождалось гипер-инсулинемией в обеих группах исследования, при этом максимальное значение 1ОБ-1 выявлено в группе метаболического неблагополучия (табл. 2).
Для оценки корреляционных взаимосвязей факторов ангиогенеза с возрастом, показателями ожирения и структурно-функциональными параметрами диастолического ремоделирования ЛЖ нами проведен корреляционный анализ (табл. 3). Установлены положительные связи УЕОБ-Л с основными маркерами субклинического воспаления — уровнем ТОТ-а (г=0,59, р<0,0001), 1Ь-б (г=0,68, р<0,001), содержанием СРБ (г=0,59, р<0,0001), параметрами метаболических нарушений — увеличением ИМТ, гипергликемией, гиперурикемией, снижением холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) и нарастанием индекса НОМА-Ш (р<0,01 во всех случаях). Между тем влияние на факторы диа-столического ремоделирования ЛЖ у основного фактора эндотелиальной дисфункции выражено в меньшей степени по сравнению с НОБ и 1ОБ-1, несмотря на очевидную взаимосвязь УЕОБ-А с уровнем офисного диастолического АД (табл. 3). Выявлены положительные корреляции НОБ с ИМТ, гиперлептинемией, вчСРБ, провоспалительны-ми цитокинами (р<0,01 во всех случаях), возрастом (г=0,37, р<0,01) и индексом инсулинорезистентности (г=0,33, р<0,01).
Инсулиноподобный фактор роста продемонстрировал ожидаемые сильные взаимосвязи с показателями углеводного обмена, вчСРБ (г=0,37, р<0,01), лептином (г=0,33, р<0,01), уровнем УЕОБ-А (г=0,51, р<0,001), НОБ (г=0,33, р<0,01), гиперурикемией (г=0,37, р<0,01) и уровнем триглицеридов (г=0,39, р<0,05).
Установлены разнонаправленные ассоциации НОБ и 1ОБ-1 с допплеровскими параметрами диастоли-ческой функции ЛЖ: Ат (г=0,33, р<0,05 и г=0,41, р<0,01, соответственно), (г=-0,48, р<0,001 и г= -0,53, р<0,001, соответственно), между плазменным содержанием 1ОБ-1 и основным параметром диасто-
лического ремоделирования — отношением ранних скоростей трансмитрального потока и митрального кольца Б/Бш (г=-0,23, р<0,05).
Обсуждение
Существующие данные свидетельствуют о том, что неоваскуляризация и адипогенез — это процессы, связанные во времени и пространстве, обладающие способностью взаимодействовать через пара-кринные сигнальные системы на протяжении всей жизни [11]. Активированные адипоциты продуцируют множество ангиогенных факторов, включая свободные жирные кислоты, гормоны, факторы роста и цитокины, такие как лептин, адипонектин, резистин, УБОБ, НОБ, ЮБ-1, ангиогенин, 1Б-6, ТКБ-а и ангиопоэтины [6, 12, 13]. В целях верификации взаимосвязи сложных нарушений метаболизма, воспаления и сосудистого неоангиогенеза мы изучили профиль наиболее распространенных провоспали-тельных и ангиогенных цитокинов на когорте больных подагрой с разными фенотипами ожирения.
В нашем исследовании, несмотря на соответствие критериям благополучия ожирения, обе группы сравнения демонстрировали более высокие уровни МК сыворотки крови и вчСРБ, что подтверждает концепцию длительно персистирующего воспалительного процесса в местах депонирования кристаллов моноурата натрия вне зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов, а зачастую и задолго до их появления [5].
Установлено, что дисфункциональная висцеральная жировая ткань в условиях гиперурикемии и подагры сопровождается гиперсекрецией провоспали-тельных, атерогенных и тромбогенных адипокинов, лептина и снижением продукции адипонектина [3, 14]. У наших больных независимо от фенотипа ожирения выявлена гиперлептинемия, наиболее выраженная у метаболически нездоровых пациентов: содержание лептина у больных 2 группы превышало контрольные значения в 2,4 раза и на 40,1% показатели 1 группы (р<0,001 в обоих случаях). Кроме того, в группе больных подагрой, у которых согласно расчету индекса НОМА-1Я не выявлялась инсули-норезистентность, концентрация инсулина превышала контрольные показатели и носила, вероятно, вторичный характер. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований ряда зарубежных авторов [3, 15, 16]. Известно, что МК в условиях оксидативного стресса вызывает повышение активности р-клеток поджелудочной железы, которые увеличивают секрецию инсулина и поддерживают гомео-статический метаболизм глюкозы в течение определенного периода времени [11]. Это сопровождается гиперинсулинемией и является первым шагом в инициации выраженных углеводных нарушений при ожирении [15] и у больных подагрой [16].
При изучении особенностей цитокинового воспаления у больных подагрой, страдающих ожирением, установлена выраженная иммунологическая активация с нарастанием концентрации в крови изучаемых провоспалительных цитокинов, особенно, у пациентов с метаболическим нездоровьем, что можно объяснить возможным превалированием висцерального компонента ожирения, повышением активности ксантиноксидазы, которой отводится главенствующее значение в инициации системного и локального воспалительного процесса, развитии эндоте-лиальной дисфункции и сосудистого ремоделирования [17]. Потому представляет интерес изучение фактора роста эндотелия как одного из известных предикторов ангиогенеза, ответственного за про-грессирование ожирения и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений [13]. У больных подагрой установлены значимые корреляции VEGF-А c ИМТ, воспалительными цитокинами, МК сыворотки крови, индексом HOMA-IR, содержанием СРБ (р<0,005 во всех случаях), и, что особо важно, с уровнем общего холестерина (r=0,78, p<0,0001) и уменьшением концентрации ХС-ЛВП (r=-0,28, p<0,05). При этом VEGF-A влияние на параметры диастолического ре-моделирования миокарда оказывал в меньшей степени по сравнению с HGF или IGF-1. В исследовании Шулькиной С. Г. и др. (2014) выявлена ассоциация эндотелиального фактора роста с разными компонентами метаболического синдрома, на основании чего авторы пришли к заключению, что VEGF-A можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятных кардиоваскулярных событий, связанных с ожирением [18].
Фактор роста гепатоцитов — еще один эндотели-альный фактор роста с мощным митогенным эффектом, который может синергически усиливать эффекты VEGF in vivo и in vitro [12]. Действительно, между содержанием VEGF-A и уровнем HGF выявлены позитивные корреляции (r=0,49, p<0,0001), но в отличие от VEGF-A, фактор роста гепатоцитов был связан не только с компонентами углеводного и уратного дис-метаболизма, но и имел ассоциации с параметрами диастолического ремоделирования миокарда.
Несмотря на уже известные механизмы влияния IGF-1 на процессы клеточного роста и дифференциации, в литературе описаны достаточно противоречивые данные участия изучаемого цитокина в регуляции углеводного обмена и функционировании сердечнососудистой системы у больных с ожирением [11, 19, 20]. С учетом того, что содержание ангиогенных факторов сосудистого роста у больных подагрой ранее не изучалось, мы проанализировали данные других авторов. Так, в исследовании Закировой Н. Э. и др. (2017) у больных с АГ 1 степени и начальным ожирением выявлено увеличение уровня IGF-1 с постепенным его снижением по мере нарастания ИМТ и степени увели-
чения АД [20]. В другой работе, напротив, самый высокий уровень IGF-1 наблюдался среди больных с со-четанным течением АГ и сахарным диабетом 2 типа [20]. При этом выявлена прямая корреляционная связь между уровнем IGF-1 в крови и величиной индекса HOMA-IR (r=0,72, p=0,0085) [20]. В нашем исследовании концентрация IGF-1 оставалась повышенной у всех больных подагрой, достигая максимальных величин при сочетании подагры с МНЗФ ожирения (88,2 [60,4; 194,1] и 100,5 [49,1; 308,7] пг/мл, соответственно, р<0,05). При этом уровень IGF-1 демонстрировал устойчивые корреляции с показателями цитокинового профиля, нарушениями углеводного обмена и показателями диастолической дисфункции.
Таким образом, выявленные нарушения свидетельствуют о сложности клинико-патогенетических механизмов формирования кардиометаболических нарушений процессов адипогенеза и эндотелиальной функции у всех пациентов с подагрой, страдающих ожирением.
Литература/References
1. Chumakova GA, Kuznetsova TYu, Druzhilov МА, Veselovskaya NG. Visceral adiposity as a global factor of cardiovascular risk. Russ J Cardiol. 2018;23(5):7-14. (In Russ.) Чумакова Г. А., Кузнецова Т. Ю., Дружилов М. А., Веселовская Н. Г. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2018;23(5):7-14. doi:10.15829/1560-4071-2018-5-7-14.
2. Eliseev MS. Algorithm of diagnosis and treatment of gout. Russian Medical Journal. 2015;23(7):410-4. (In Russ.) Елисеев М. С. Алгоритм диагностики и лечения подагры. Русский медицинский журнал. 2015;23(7):410-4.
3. Kuwabara M, Kuwabara R, Hisatome I, et al. "Metabolically Healthy" Obesity and Hyperuricemia Increase Risk for Hypertension and Diabetes: 5-year Japanese Cohort Study. Obesity. 2017;25:1997-2008. doi:101002/oby.22000.
4. Druzhilov MA, Kuznetsova TYu. Heterogeneity of obesity phenotypes in relation to cardiovascular risk. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(1):161-7. (In Russ.) Дружилов М. А., Кузнецова Т. Ю. Гетерогенность фенотипов ожирения в отношении сердечно-сосудистого риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):161-7. doi:1015829/1728-8800-2019-1-161-167.
5. Eliseev MS, Eliseeva ME. Modern aspects of pathogenesis and correction of hyperuricemia, as well as associated conditions. Effective pharmacotherapy. 2019;15(8):32-40. (In Russ.) Елисеев М. С., Елисеева М. Е. Современные аспекты патогенеза и коррекции гипе-рурикемии, а также ассоциированных с ней состояний. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(8):32-40. doi:10.33978/2307-3586-2019-15-8-32-40.
6. Gong M, Wen S, Nguyen T, et al. Converging Relationships of Obesity and Hyperuricemia with Special Reference to Metabolic Disorders and Plausible Therapeutic Implications. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2020;13:943-62. doi:10.2147/DMS0.S232377.
7. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. J Arthritis Care & Research. 2020;72(6):1-17. doi:101002/acr.24180.
8. Abbasi F, Okeke Q, Reaven GM. Evaluation of fasting plasma insulin concentration as an estimate of insulin action in nondiabetic individuals: comparison with the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). Acta Diabetol J. 2014;51(2):193-7. doi:101007/s00592-013-0461-2.
9. Kobalava ZhD, Konradi AO, Nedogoda SV, et al. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:1015829/1560-4071-2020-3-3786.
10. Lang MR, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14. doi:10.1016/j.echo.2014.10.003.
11. Vasil'ev IS, Vasil'ev SA, Abushkin IA, et al. Angiogenesis: literature review. Human. Sport. Medicine. 2017;17(1):36-45. (In Russ.) Васильев И. С., Васильев С. А., Абушкин И. А. и др. Ангиогенез: литературный обзор. Человек. Спорт. Медицина. 2017;17(1):36-45. doi:1014529/hsm170104.
Заключение
У больных подагрой выявлено существенное увеличение циркулирующих ангиогенных факторов роста: УЕОР-А, НОР, ЮР-1, сывороточных цито-кинов 1Ь-1р, ТКР-а, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-23, растворимых рецепторов 8Яр55 ТКР-а на фоне снижения концентрации 1Ь-6, наиболее выраженное у мужчин с метаболически нездоровым фенотипом ожирения. Взаимосвязь циркулирующих уровней УЕОР-А, НОР и ЮР-1 с показателями цитокинового статуса, углеводного обмена и допплеровскими критериями диастолической дисфункции ЛЖ позволяет рассматривать их в качестве дополнительных предикторов неблагоприятного сердечно-сосудистого риска у больных подагрой с наличием ожирения.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
12. Hoffmann K, Nagel AJ, Tanabe K, et al. Markers of liver regeneration — the role of growth factors and cytokines: a systematic review. J BMC Surgery. 2020;20:31. doi:10.1186/ s12893-019-0664-8.
13. Rigobon AV, Kanagasabai T, Taylor VH. Obesity moderates the complex relationships between inflammation, oxidative stress, sleep quality and depressive symptoms. BMC Obesity. 2018;5:32. doi:101186/s40608-018-0208-2.
14. Kuznetsova TYU, Druzhilov MA, CHumakova GA, Veselovskaya NG. Strategies and methods for the correction of obesity and associated cardiovascular risk. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(4):61-7. (In Russ.) Кузнецова Т. Ю., Дружилов М. А., Чумакова Г.А., Веселовская Н. Г. Стратегии и методы коррекции ожирения и ассоциированного сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2019;24(4):61-7. doi:1015829/1560-4071-2019-4-61-67.
15. Esser N, L'homme L, De Roover A, et al. Obesity phenotype is related to NLRP3 inflammasome activity. Diabetologia. 2013;56:2487-97. doi:101007/s00125-013-3023-9.
16. Hu Y, Liu J, Li H, et al. The association between elevated serum uric acid levels and islet в-cell function indexes in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study. Peer J. 2018;6:e4515. doi:10.7717/peerj.4515.
17. Kushnarenko NN, Medvedeva TA, Mishko MYu, et al. Clinical regularities of forming structural and functional changes of left ventricular and circadian blood pressure rhythms in men with gout. The Transbaikalian Medical Bulletin. 2016;2:80-4. (In Russ.) Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Мишко М. Ю. и др. Клинические закономерности формирования структурно-функциональных нарушений левого желудочка и циркад-ных ритмов артериального давления у мужчин с подагрой. Забайкальский медицинский вестник. 2016;2:80-4.
18. Shulkina SG, Loran EA, Smirnova EN, Turuntseva ON. Significate of vascular endothelial dysfunction among patients with metabolic syndrome. Perm Medical Journal. 2014;31(2):79-85. (In Russ.) Шулькина С. Г., Лоран Е. А., Смирнова Е. Н., Турунцева О.Н. Значение фактора роста эндотелия сосудов приэндотелиальной дисфункции у пациентов с метаболическим синдромом. Первый пермский журнал. 2014;31(2):79-85.
19. Zakirova NE, Nikolaeva IE, Zakirova AN, et al. The role of the insulin-like factor of growth
1 in the development of the processes of myocardial remodeling in women with arterial hypertension and metabolic syndrome. Cardiosomatics. 2018;9(3):18-24. (In Russ.) Закирова Н. Э., Николаева И. Е., Закирова А. Н. и др. Роль инсулиноподобного фактора роста 1 в развитии процессов ремоделирования миокарда у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. CardioСоматика. 2018;9(3):18-24. doi:10.26442/2221-7185_2018.318-24.
20. Pyvovarov AV. Relationship between insulin-like growth factor-1 and indicators of carbohydrate metabolism in patients with comorbidity of arterial hypertension and type
2 diabetes mellitus. J Medicine and Pharmacy 2017;3(1):8-14. (In Russ.) Пивоваров А. В. Взаимосвязь инсулиноподобного фактора роста — 1 и показателей углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Научный результат. Медицина и фармация. 2017;3(1):8-14. doi:1018413/2313-8955-2017-3-1-8-14.
