CC BY
83
c«d:
BY-NC-ND
doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-50-53 Краткое сообщение / Short report
Фолиевая кислота, прегравидарная подготовка и беременность: современные аспекты
A.Ю. Романов®, ORCID: 0000-0003-1821-8684, romanov1553@yandex.ru Н.В. Долгушина, ORCID: 0000-0003-1116-138X, n_dolgushina@oparina4.ru
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
B.И. Кулакова; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Резюме
Фолиевая кислота (витамин B9) - водорастворимый витамин, необходимый для формирования, роста и развития кровеносной и иммунной систем. Ее дефицит является значимым фактором риска развития дефектов нервной трубки плода. Широкое внедрение препаратов и пищевых добавок, содержащих фолиевую кислоту, при подготовке к беременности и в первом триместре позволило значительно снизить частоту формирования дефектов нервной трубки плода.
Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, прием фолиевой кислоты в дозировке 0,4 мг в сутки показан пациенткам, планирующим беременность, в течение 6 мес. до зачатия и в первом триместре беременности. Прием фолиевой кислоты в дозировке 4 мг показан пациенткам с дефектом нервной трубки плода в анамнезе.
Также существуют другие факторы риска развития дефектов нервной трубки плода. К ним относят семейный анамнез, ожирение, синдром мальабсорбции, полиморфизмы генов фолатного цикла, курение, употребление наркотиков, сахарный диабет (прегестационный), а также иные хронические заболевания. Определение необходимой дозировки фолиевой кислоты у пациенток с указанными факторами риска по-прежнему требует обсуждения и проведения клинических исследований. Помимо дефектов нервной трубки, прием фолиевой кислоты связан со снижением риска формирования других пороков развития: атрезии пищевода, конотрункальных пороков сердца, волчьей пасти, пороков развития мочевыводящих путей и омфа-лоцеле, частоты некоторых поведенческих аномалий, в частности гиперактивности. Крайне важным является информирование населения о необходимости планирования беременности.
Ключевые слова: фолиевая кислота, витамин B9, диабет, преэклампсия, беременность, дефекты нервной трубки, пороки развития
Для цитирования: Романов А.Ю., Долгушина Н.В. Фолиевая кислота, прегравидарная подготовка и беременность: современные аспекты. Медицинский совет. 2021;(3):50-53. doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-50-53.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Folic acid, periconceptional multivitamin supplementation and pregnancy: modern aspects
Andrey Yu. Romanov®, ORCID: 0000-0003-1821-8684, romanov1553@yandex.ru Nataliya V. Dolgushina, ORCID: 0000-0003-1116-138X, n_dolgushina@oparina4.ru
Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 4, Academician Oparin St., Moscow, 117997, Russia
Abstract
Folic acid (vitamin B9) is a water-soluble vitamin, essential for the growth and development of the blood and immune systems. Its deficiency is a significant risk factor for fetal neural tube defects. The widespread implementation of drugs and food supplements containing folic acid in preparation for pregnancy and in its first trimester has significantly reduced the incidence of fetal neural tube defects.
According to current recommendations, taking 0.4 mg of folic acid per day is indicated within 6 months before conception and in the first trimester of pregnancy. Taking folic acid at a dosage of 4 mg is indicated for patients with a history of a fetal neural tube defect.
There are also other risk factors for developing fetal neural tube defects. These include family history, obesity, malabsorption syndrome, folate cycle gene polymorphisms, smoking, drug use, diabetes mellitus (pre-gestational), and other chronic diseases. Determination of the required dosage of folic acid in these categories of patients still requires discussion and clinical trials. Also, folic acid intake is associated with a decreased risk of esophageal atresia, conotruncal heart disease, cleft palate, urinary tract malformations, and omphalocele, reduces the incidence of some behavioral anomalies, in particular, hyperactivity. the need for planning a pregnancy.
Keywords: folic acid, vitamin B9, diabetes, preeclampsia, pregnancy, neural tube defects, malformations
For citation: Romanov A.Yu., Dolgushina N.V. Folic acid, periconceptional multivitamin supplementation and pregnancy: modern aspects. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(3):50-53. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-50-53.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
50 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(3):50-53
© Романов А.Ю., Долгушина Н.В., 2021
ВВЕДЕНИЕ
Фолиевая кислота (витамин В9) - водорастворимый витамин, необходимый для формирования, роста и развития кровеносной и иммунной систем. Фолиевая кислота и ее производные (ди-, три-, полиглутаматы и др.) объединяются общим термином «фолаты». Дефицит поступления фолиевой кислоты у взрослых может приводить к развитию мегалобластной анемии. Избыток фолиевой кислоты (преимущественно вследствие ее избыточного потребления в качестве витаминной добавки), в свою очередь, может привести к снижению активности натуральных киллеров, которые принимают участие в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Прием фолиевой кислоты во время беременности рекомендован всем женщинам с целью снижения рисков формирования дефектов нервной трубки плода.
Дефекты нервной трубки плода - группа инвалидизи-рующих состояний, которые занимают второе место по распространенности после пороков сердца плода. Дефекты нервной трубки формируются на сроках между 22-м и 26-м днями беременности. Частота распространения варьирует от 0,5 до 2 случаев на 1000 беременностей в зависимости от географических и этнических различий [1].
Диагностика данного состояния основана на методах сонографической визуализации. Клинические проявления дефектов нервной трубки в первую очередь зависят от степени поражения и локализации дефекта. Учитывая инвалидизирующий характер данного состояния, дефекты нервной трубки могут служить поводом для прерывания беременности по медицинским показаниям. Тем не менее за последние годы большие успехи были достигнуты в области внутриутробных операций по коррекции дефектов нервной трубки плода.
ПРОФИЛАКТИКА ДЕФЕКТОВ НЕРВНОЙ ТРУБКИ ПЛОДА
Широкое внедрение препаратов и пищевых добавок, содержащих фолиевую кислоту, при подготовке к беременности и в первом триместре позволило значительно снизить частоту формирования дефектов нервной трубки плода [2, 3]. Согласно данным ^ ОЬе1с1 et а1. (2013), необходимый уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови составляет 16 нмоль/л. Оптимальная дозировка для адекватной профилактики дефектов нервной трубки -50 нмоль/л [4].
Согласно существующим на сегодняшний день клиническим рекомендациям [5], беременной пациентке рекомендовано назначить пероральный прием фолиевой кислоты на протяжении первых 12 нед. беременности в дозе 0,4 мг в день [6, 7]. У пациенток с дефектом нервной трубки плода в анамнезе такой дозировки недостаточно. Для предотвращения рецидивирования данного состояния рекомендован прием высоких доз фолиевой кислоты - 4 мг, что позволяет снизить риск рецидивиро-вания дефектов нервной трубки с 3,5 до 1% [8].
Несмотря на высокую убедительность доказательных данных о необходимости приема фолиевой кислоты, частота формирования дефектов нервной трубки плода снижается недостаточно. В первую очередь это связано со слабым информированием населения и плохо развитым планированием беременности, что характерно как для отечественного, так и для зарубежного здравоохранения [9].
Помимо дефектов нервной трубки, прием фолиевой кислоты связан со снижением риска формирования других пороков развития: атрезии пищевода, конотрункаль-ных пороков сердца, волчьей пасти, пороков развития мочевыводящих путей и омфалоцеле. Также прием фолиевой кислоты снижает частоту некоторых поведенческих аномалий, в частности гиперактивности [8, 10].
Другим состоянием, в отношении профилактики которого изучается прием препаратов, содержащих фолие-вую кислоту, является преэклампсия. Данные, присутствующие в отечественной и зарубежной литературе, достаточно противоречивы. Тем не менее результаты последних представленных метаанализов являются довольно обнадеживающими. Так, согласно данным метаанализа ^Е. ВиИосИ et а1, включившем в себя семь обсервационных и одно рандомизированное клиническое исследование, применение фолиевой кислоты позволяет снизить вероятность развития преэклампсии в 1,28 раза (95% ДИ: 1,02-1,59) [11]. Однако авторы делают акцент на том, что доказательность полученных данных достаточно низкая из-за высокой гетерогенности привлеченных исследований. Включенные обсервационные исследования были неоднородными по дизайну и различались по количеству женщин, принимавших и не принимавших добавки фолиевой кислоты. Во многих исследованиях не были в полной мере указаны сроки приема, их кратность, не был проведен анализ, учитывающий прием поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту. Кроме того, в исследовании не было разграничения на раннюю и позднюю формы преэклампсии, а также не был проведен анализ факторов риска развития гипертензивных осложнений беременности [11].
Большой интерес представляет метаанализ С. Ни et а1. [12]. В исследование были включены более 300 000 пациенток, обследованных в рамках 13 когорт-ных исследований и одного рандомизированного клинического исследования. Авторами не было выявлено связи между приемом фолиевой кислоты и риском гестацион-ной артериальной гипертензии (ОР = 1,19, 95% ДИ: 0,921,54). При этом прием фолиевой кислоты во время беременности приводил к снижению риска развития преэклампсии в 1,45 раза (ОР = 0,69, 95% ДИ: 0,58-0,83). Наибольший интерес в данном случае представляет проведенный анализ подгрупп, результаты которого показали, что прием только фолиевой кислоты не приводит к снижению риска развития преэклампсии (ОР = 0,97, 95% ДИ: 0,80-1,17), тогда как прием поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, приводит к снижению такой частоты в 1,43 раза (ОР = 0,70, 95% ДИ: 0,530,93). Таким образом, авторы делают вывод, что прием
поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, во время беременности может быть рассмотрен как одна из стратегий предотвращения развития преэклампсии [12]. Тем не менее стоит помнить, что прием поливитаминных комплексов показан только пациенткам высокого риска гиповитаминоза (женщины низкого социально-экономического класса, с неправильным образом жизни, недостатком питания, с особенностью диеты (вегетарианки)), поскольку у пациенток низкого риска он не приводит к снижению вероятности каких-либо перинатальных осложнений [5, 13].
КРИТЕРИИ НАЗНАЧЕНИЯ
Назначение любого лекарственного препарата или биологически активной добавки должно быть обусловлено соотношением пользы с возможными рисками, связанными с его применением. Избыточное потребление фолиевой кислоты также может быть связано с обострением симптомов дефицита В12. Поэтому ряд авторов рекомендует прием фолиевой кислоты в виде витаминных добавок, содержащих в своем составе витамин В12 [4, 14]. Также были высказаны предположения о негативном влиянии потребления фолиевой кислоты в отношении развития колоректального рака и рака груди, однако они не получили доказательного подтверждения [8]. В единичных исследованиях описан повышенный риск респираторных заболеваний у детей, чьи мате-
ри принимали высокие дозировки фолиевой кислоты (5 мг), однако полученные результаты требуют подтверждения в других исследованиях [8, 14].
Помимо анамеза пациентки существуют другие факторы риска развития дефектов нервной трубки плода. К ним относят семейный анамнез, ожирение, синдром мальабсорбции, полиморфизмы генов фолатного цикла, курение, употребление наркотиков, сахарный диабет (прегестационный), а также другие хронические заболевания [15, 16]. Необходимые дозировки фолиевой кислоты у пациенток с указанными рисками до сих пор остаются предметом научных дебатов [17-19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, прием фолиевой кислоты в дозировке 0,4 мг/сут показан пациенткам, планирующим беременность, в течение 6 мес. до зачатия и в первом триместре беременности. Прием фолиевой кислоты в дозировке 4 мг показан пациенткам с дефектом нервной трубки плода в анамнезе. Для женщин с повышенным риском дефицита фолиевой кислоты и развития дефектов нервной трубки плода дозировка подбирается индивидуально, поскольку убедительные доказательные данные по этому поводу на сегодняшний день отсутствуют.
Поступила / Received 16.01.2021 Поступила после рецензирования / Revised 03.02.2021 Принята в печать / Accepted 18.02.2021
- Список литературы -
1. Copp AJ., Stanier P., Greene N.D. Neural Tube Defects: Recent Advances, Unsolved Questions, and Controversies. Lancet Neurol. 2013;12(8):799-810. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70110-8.
2. Громова О.А., Лиманова О.А., Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. Дозирование фолиевой кислоты до, во время и после беременности: все точки над «i». Акушерство и гинекология. 2014;(6):88-95. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/ Dozirovanie-folievoi-kisloty-do-vo-vremya-i-posle-beremennosti-vse-tochki-nad-i.html.
3. Воеводин С.М., Шеманаева Т.В. Профилактика пороков развития. Медицинский совет. 2016;(2):26-31. doi: 10.21518/2079-701X-2016-2-26-31.
4. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. Is 5-Methyltetrahydrofolate an Alternative to Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects? J Perinat Med. 2013;41(5):469-483. doi: 10.1515/jpm-2012-0256.
5. Долгушина Н.В., Аотымук Н.В., Белокреницкая Т.Е., Романов А.Ю., Волочаева М.В., Филиппов О.С., Адамян Л.В. Нормальная беременность: клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2020. 80 с. Режим доступа: https://mosgorzdrav. ru/ru-RU/science/default/download/805.html.
6. Li Z., Gindler J., Wang H., Berry RJ., Li S., Correa A. et al. Folic Acid Supplements during Early Pregnancy and Likelihood of Multiple Births: A Population-Based Cohort Study. Lancet. 2003;361(9355):380-384. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12390-2.
7. De-Regil L.M., Peña-Rosas J.P., Fernández-Gaxiola A.C., Rayco-Solon P. Effects and Safety of Periconceptional Oral Folate Supplementation for Preventing Birth Defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.
8. Valentin M., Coste Mazeau P., Zerah M., Ceccaldi P.F., Benachi A., Luton D. Acid Folic and Pregnancy: A Mandatory Supplementation. Ann Endocrinol (Paris). 2018;79(2):91-94. doi: 10.1016/j.ando.2017.10.001.
9. Luton D., Forestier A., Courau S., Ceccaldi P.F. Preconception Care in France. Int J Gynaecol Obstet. 2014;125(2):144-145. doi: 10.1016/j.ijgo.2013. 10.019.
10. Obeid R., Oexle K., Rißmann A., Pietrzik K., Koletzko B. Folate Status and Health: Challenges and Opportunities. J Perinat Med. 2016;44(3):261-268. doi: 10.1515/jpm-2014-0346.
11. Bulloch R.E., Lovell A.L., Jordan V.M.B., McCowan L.M.E., Thompson J.M.D., Wall C.R. Maternal Folic Acid Supplementation for the Prevention of Preeclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Paediatr Perinat Epidemiol. 2018;32(4):346-357. doi: 10.1111/ppe.12476.
12. Liu C., Liu C., Wang О., Zhang Z. Supplementation of Folic Acid in Pregnancy and the Risk of Preeclampsia and Gestational Hypertension:
A Meta-Analysis. Arch Gynecol Obstet. 2018;298(4):697-704. doi: 10.1007/ s00404-018-4823-4.
13. Wolf H.T., Hegaard H.K., Huusom L.D., Pinborg A.B. Multivitamin Use and Adverse birth Outcomes in High-Income Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(4):404.e1-404.e30. doi: 10.1016/j.ajog.2017.03.029.
14. Wilson R.D., Audibert F., Brock J.A., Carroll J., Cartier L., Gagnon A. et al. Pre-Conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(6):534-552. doi: 10.1016/s1701-2163(15)30230-9.
15. Liu S., Evans J., MacFarlane A. J., Ananth C.V., Little J., Kramer M.S., Joseph K.S. Association of Maternal Risk Factors with the Recent Rise of Neural Tube Defects in Canada. Paediatr Perinat Epidemiol. 2019;33(2):145-153. doi: 10.1111/ppe.12543.
16. Parker S.E., Yazdy M.M., Tinker S.C., Mitchell A.A., Werler M.M. The Impact of folic Acid Intake on the Association among Diabetes Mellitus, Obesity, and Spina Bifida. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(3):239.e1-239.e8.
doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.047.
17. Petersen J.M., Parker S.E., Benedum C.M., Mitchell A.A., Tinker S.C., Werler M.M. Periconceptional Folic Acid and Risk for Neural Tube Defects among Higher Risk Pregnancies. Birth Defects Res. 2019;111(19):1501-1512. doi: 10.1002/bdr2.1579.
18. Chitayat D., Matsui D., Amitai Y., Kennedy D., Vohra S., Rieder M., Koren G. Folic Acid Supplementation for Pregnant Women and Those Planning Pregnancy: 2015 Update. J Clin Pharmacol. 2016;56(2):170-175. doi: 10.1002/jcph.616.
19. Макарова Е.Л., Олина А.А., Терехина Н.А. Роль комплексной программы прегравидарной подготовки женщин с ожирением в профилактике гестационных осложнений. Акушерство и гинекология. 2020;(4):182-188. doi: 10.18565/aig.2020.4.182-188.
References
1. Copp AJ., Stanier P., Greene N.D. Neural Tube Defects: Recent Advances, Unsolved Questions, and Controversies. Lancet Neurol. 2013;12(8):799-810. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70110-8.
2. Gromova O.A., Limanova O.A., Kerimkulova N.V., Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Dosing of Folic Acid Before, During and After Pregnancy:
All Dots Above the i. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2014;(6):88-95. (In Russ.) Available at: https://aig-journal.ru/articles/ Dozirovanie-folievoi-kisloty-do-vo-vremya-i-posle-beremennosti-vse-tochki-nad-i.html.
3. Voevodin S.M., Shemanaeva T.V. Preventing Malformations. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2016;(2):26-31. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2016-2-26-31.
4. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. Is 5-Methyltetrahydrofolate an Alternative to Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects? J Perinat Med. 2013;41(5):469-483. doi: 10.1515/jpm-2012-0256.
5. Dolgushina N.V., Aotymuk N.V., Belokrenitskaya T.E., Romanov A.Yu., Volochaeva M.V., Filippov O.S., Adamyan L.V. Normal Pregnancy: Clinical Guidelines. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2020. 80 p. (In Russ.) Available at: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/ download/805.html.
6. Li Z., Gindler J., Wang H., Berry RJ., Li S., Correa A. et al. Folic Acid Supplements during Early Pregnancy and Likelihood of Multiple Births: A Population-Based Cohort Study. Lancet. 2003;361(9355):380-384. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12390-2.
7. De-Regil L.M., Peña-Rosas J.P., Fernández-Gaxiola A.C., Rayco-Solon P. Effects and Safety of Periconceptional Oral Folate Supplementation for Preventing Birth Defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD007950. doi: 10.1002/14651858.CD007950.pub3.
8. Valentin M., Coste Mazeau P., Zerah M., Ceccaldi P.F., Benachi A., Luton D. Acid Folic and Pregnancy: A Mandatory Supplementation. Ann Endocrinol (Paris). 2018;79(2):91-94. doi: 10.1016/j.ando.2017.10.001.
9. Luton D., Forestier A., Courau S., Ceccaldi P.F. Preconception Care in France. Int J Gynaecol Obstet. 2014;125(2):144-145. doi: 10.1016/j.ijgo.2013. 10.019.
10. Obeid R., Oexle K., Rißmann A., Pietrzik K., Koletzko B. Folate Status and Health: Challenges and Opportunities. J Perinat Med. 2016;44(3):261-268. doi: 10.1515/jpm-2014-0346.
Вклад авторов
Концепция статьи - Долгушина Н.В., Романов А.Ю. Написание текста - Романов А.Ю., Долгушина Н.В.
Обзор литературы - Романов А.Ю. Перевод на английский язык - Романов А.Ю. Анализ материала - Долгушина Н.В., Романов А.Ю. Статистическая обработка - Романов А.Ю., Долгушина Н.В.
Contribution of authors
Concept of the article - Nataliya V. Dolgushina, Andrey Yu. Romanov Text development - Andrey Yu. Romanov, Nataliya V. Dolgushina
Literature review - Andrey Yu. Romanov Translation into English - Andrey Yu. Romanov Material analysis - Nataliya V. Dolgushina, Andrey Yu. Romanov Statistical processing - Andrey Yu. Romanov, Nataliya V. Dolgushina
Информация об авторах:
Романов Андрей Юрьевич, аспирант, научный сотрудник отдела наукометрии департамента организации научной деятельности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; romanov1553@yandex.ru
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., профессор, заместитель директора - руководитель департамента организации научной деятельности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; n_dolgushina@oparina4.ru
Information about the authors:
Andrey Yu. Romanov, Postgraduate Student, researcher of R&D Department, Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 4, Academician Oparin St., Moscow, 117997, Russia; romanov1553@yandex.ru
Nataliya V. Dolgushina, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of R&D Department, Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 4, Academician Oparin St., Moscow, 117997, Russia; n_dolgushina@oparina4.ru
11. Bulloch R.E., Lovell A.L., Jordan V.M.B., McCowan L.M.E., Thompson J.M.D., Wall C.R. Maternal Folic Acid Supplementation for the Prevention of Preeclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Paediatr Perinat Epidemiol. 2018;32(4):346-357. doi: 10.1111/ppe.12476.
12. Liu C., Liu C., Wang 0., Zhang Z. Supplementation of Folic Acid in Pregnancy and the Risk of Preeclampsia and Gestational Hypertension:
A Meta-Analysis. Arch Gynecol Obstet. 2018;298(4):697-704. doi: 10.1007/ s00404-018-4823-4.
13. Wolf H.T., Hegaard H.K., Huusom L.D., Pinborg A.B. Multivitamin Use and Adverse birth Outcomes in High-Income Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(4):404.e1-404.e30. doi: 10.1016/j.ajog.2017.03.029.
14. Wilson R.D., Audibert F., Brock J.A., Carroll J., Cartier L., Gagnon A. et al. Pre-Conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(6):534-552. doi: 10.1016/s1701-2163(15)30230-9.
15. Liu S., Evans J., MacFarlane A. J., Ananth C.V., Little J., Kramer M.S., Joseph K.S. Association of Maternal Risk Factors with the Recent Rise of Neural Tube Defects in Canada. Paediatr Perinat Epidemiol. 2019;33(2):145-153. doi: 10.1111/ppe.12543.
16. Parker S.E., Yazdy M.M., Tinker S.C., Mitchell A.A., Werler M.M. The Impact of folic Acid Intake on the Association among Diabetes Mellitus, Obesity, and Spina Bifida. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(3):239.e1-239.e8.
doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.047.
17. Petersen J.M., Parker S.E., Benedum C.M., Mitchell A.A., Tinker S.C., Werler M.M. Periconceptional Folic Acid and Risk for Neural Tube Defects among Higher Risk Pregnancies. Birth Defects Res. 2019;111(19):1501-1512. doi: 10.1002/bdr2.1579.
18. Chitayat D., Matsui D., Amitai Y., Kennedy D., Vohra S., Rieder M., Koren G. Folic Acid Supplementation for Pregnant Women and Those Planning Pregnancy: 2015 Update. J Clin Pharmacol. 2016;56(2):170-175. doi: 10.1002/jcph.616.
19. Makarova E.L., Olina A.A., Terekhina N.A. The Role of a Comprehensive Program of Pregravid Training for Obese Women in the Prevention of Gestational Complications. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2020;(4):182-188. (In Russ.) doi: 10.18565/aig.2020.4.182-188.
(«d:
BY-NC-ND
doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-54-65 Обзорная статья / Review article
Клинико-патогенетические варианты задержки роста плода различных сроков манифестации
И.С. Липатов1, ORCID: 0000-0001-7277-7431, i.lipatoff2012@yandex.ru Ю.В. Тезиков™, ORCID: 0000-0002-8946-501X, yra.75@inbox.ru М.С. Амосов1 , ORCID: 0000-0002-7487-3280, jyckee@mail.ru Э.М. Зуморина2, ORCID: 0000-0002-0140-5566, ellina.zumorina@yandex.ru
1 Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, Чапаевская ул., д. 89
2 Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина; 443095, Россия, Самара, ул. Ташкентская, д. 159
Резюме
В статье представлены данные о клинико-патогенетических вариантах задержки роста плода (ЗРП). ЗРП относится к типичным клиническим проявлениям больших акушерских синдромов, ассоциирована с высокой перинатальной заболеваемостью и оказывает значимое влияние на качество и продолжительность жизни человека. Сделан акцент на различиях патогенеза, особенностях прогнозирования, диагностики, акушерской тактики и оценке перинатальных исходов при раннем и позднем фенотипе ЗРП. В обзор включены материалы отечественной и зарубежной научной литературы, найденной в eLibrary и PubMed по данной теме, опубликованной за последние 10 лет. Обсуждается роль становления эмбрио(фето)плацентарной системы под влиянием действующих периконцепционных факторов риска в реализации различных фенотипов ЗРП. Анализ литературы показывает, что генетически, эпигенетически детерминированный потенциал роста плода в ходе беременности меняется в зависимости от материнских, плацентарных и плодовых факторов, которые в итоге и определяют конечные масса-ростовые показатели новорожденного. В дискуссионном плане рассмотрены вопросы информативности клинических и лабораторно-инструментальных предикторов, диагностических критериев, выбора рациональной акушерской тактики при ЗРП различных сроков манифестации. Представлены убедительные данные по перинатальным и отдаленным последствиям внутриутробной задержки роста. Патогенетический вариант ЗРП определяет особенности функционирования иммунной системы, оказывает существенное влияние на программирование метаболических и эндокринных процессов, формирование структур головного мозга плода. Выделение беременных группы риска по развитию ЗРП различных сроков манифестации, своевременная диагностика, выбор срока и метода родоразрешения должны соответствовать основным направлениям «4П-модели» современной медицины и представлять собой целостную предиктивную, превентивную и персонифицированную систему обследования и наблюдения, основанную на данных доказательной медицины и требованиях практического акушерства и перинатологии.
Ключевые слова: задержка роста плода, ранний и поздний фенотипы, прогнозирование, пренатальная диагностика, акушерская тактика, перинатальные исходы
Для цитирования: Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Амосов М.С., Зуморина Э.М. Клинико-патогенетические варианты задержки роста плода различных сроков манифестации. Медицинский совет. 2021;(3):54-65. doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-54-65.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Clinical and pathogenetic variants of fetal growth restriction with different periods of manifestation
Igor S. Lipatov1, ORCID: 0000-0001-7277-7431, i.lipatoff2012@yandex.ru
Yuri V. TezikovH1, ORCID: 0000-0002-8946-501X, yra.75@inbox.ru
Mikhail S. Amosov1 , ORCID: 0000-0002-7487-3280, jyckee@mail.ru
Ellina M. Zumorina2, ORCID: 0000-0002-0140-5566, ellina.zumorina@yandex.ru
1 Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia
2 Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin; 159, Tashkentskaya St., Samara, 443095, Russia Abstract
The article presents data on the clinical and pathogenetic variants of fetal growth restriction (FGR). FGR is one of the typical clinical manifestations of large obstetric syndromes, is associated with a high perinatal morbidity and has a significant impact on the quality and duration of human life. The emphasis is made on the differences in pathogenesis, the features of prediction, diagnosis, obstetric management and the assessment of perinatal outcomes in the early and late phenotype of the FGR. The review includes materials from domestic and foreign scientific literature that found in eLibrary and PubMed on this topic and published for the last 10 years. This article discusses the role of the formation of the embry o (feto)pla cental system under the influence of existing periconceptional risk factors in the implementation of various phenotypes of FGR. An analysis of the literature shows that the fetal growth potential, which genetically and epigenetically determined, changes during pregnancy
54 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(3):54-65
© Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Амосов М.С., Зуморина Э.М., 2021
depending on maternal, placental and fetal factors, which ultimately determine the final weight-growth parameters of the newborn. The issues of informativeness of clinical, laboratory and instrumental predictors, diagnostic criteria, the choice of rational obstetric management in case of FGR of various periods of manifestation are discussed in this article. Convincing data on the perinatal and long-term consequences of intrauterine growth restriction are presented. The pathogenetic variant of FGR determines the features of the functioning of the immune system, has a significant impact on the programming of metabolic and endocrine processes, the formation of fetal brain structures. Identification of pregnant women at risk for the development of FGR of various periods of manifestation, timely diagnosis, selection of the timing and method of delivery should correspond to the main directions of the "4P-model" of modern medicine and represent an integral predictive, preventive and personalized system of examination and observation based on evidence-based medicine data and the requirements of practical obstetrics and perinatology.
Keywords: fetal growth restriction, early and late phenotypes, prediction, prenatal diagnosis, obstetric management, perinatal outcomes
For citation: Lipatov I.S., Tezikov Yu.V., Amosov M.S., Zumorina E.M. Clinical and pathogenetic variants of fetal growth restriction with different periods of manifestation. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(3):54-65. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-3-54-65.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Задержка роста плода (ЗРП) относится к типичным клиническим проявлениям больших акушерских синдромов, являясь ответственной за высокую степень перинатальной заболеваемости и смертности, достоверным индикатором стратификации беременных по группам риска, что определяет чрезвычайную актуальность данной проблемы для акушерства и перинатологии [1-3]. Изменение фетального программирования направленности иммунометаболических процессов, уровня воспалительного реагирования на фоне несвоевременно активирующей/блокирующей генетические и эпигенетические механизмы гипоксии, является причиной нарушения формирования здоровья в постнатальном периоде жизни, витальной сердечно-сосудистой и нейроэндокринной патологии в молодом и среднем возрастах [2].
Перинатальная заболеваемость детей, родившихся с ЗРП, составляет от 47 до 70%, при этом показатель перинатальной смертности выше в 5-10 раз по сравнению со здоровыми в общей популяции. Согласно данным ВОЗ, ежегодно от 14 до 30 млн детей рождаются с массой тела менее 2500 г, при этом частота ЗРП варьирует в зависимости от региона, социальных условий, этнической принадлежности и увеличивается с уменьшением гестацион-ного возраста. По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии, однако нельзя считать эти показатели реальными, т. к. во многих странах с низким уровнем социально-экономического развития нет достоверной статистики в связи с низкой обращаемостью за медицинской помощью. В России показатели варьируют в широких пределах - от 3 до 17%, при этом в среднем на 1000 новорожденных, которые родились с массой более 2500 г, приходится 68 детей с задержкой внутриутробного роста [2, 3].
Основываясь на данных отечественной и зарубежной литературы, можно констатировать, что ЗРП - это патологическое состояние, при котором плод не достигает генетически детерминированного потенциала антропометрической или предполагаемой массы тела и размеров,
соответствующих гестационному возрасту, являясь дизон-тогенетическим антенатальным процессом, как правило, сопровождается полисистемной и/или полиорганной дисфункцией и недостаточностью [4].
В современной литературе встречается множество терминов: «задержка внутриутробного развития (или роста) плода», «синдром задержки роста плода», «ретардация плода», «внутриутробная гипотрофия», «синдром задержки внутриутробного развития плода». В России первоначально получило распространение определение «задержка внутриутробного развития плода». Более корректным является термин «задержка внутриутробного роста плода» или, если быть стилистически точным, «задержка роста плода», т. к. о развитии плода (в т. ч. психомоторном) нельзя судить только на основании оценки массы и роста. В иностранной литературе часто можно встретить такое понятие, как small for gestationage (SGA), -плод с массой тела менее 10-го перцентиля для данного гестационного срока. При этом отмечается, что такие понятия, как «small for gestationage» и «плод с гипотрофией», не могут считаться синонимами, необходимо учитывать индивидуальные особенности развития плода, т. к. он может быть абсолютно здоровым с малой массой тела при рождении [3, 4]. ЗРП занимает лидирующую позицию среди клинических проявлений ПН, составляя в сочетание с хронической гипоксией единый клинико-патогенетический вариант. Плацента опосредованно является основным регулятором роста плода, вырабатывая инсулиноподобные факторы роста и глюкокортикои-ды, при этом роль триггера для поступления энергопластических материалов выполняет плод [5].
Существует множество различных классификаций ЗРП как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Основываясь на основных антропометрических показателях плода, соответствующих определенному сроку гестации, выделяют три формы ЗРП: асимметричная, симметричная и смешанная [4, 5]. На асимметричный (тип I), или гипотрофический вариант, приходится 70-80% случаев ЗРП. Наиболее часто данная форма проявляется в III триместре, являясь крайней степенью плацентарных нарушений. Данный вариант в зарубежной литературе
связывают с феноменом «экономичного мозга» (brain-sparing), т. к. масса тела уменьшена непропорционально по отношению к длине тела и окружности головы. Симметричная форма (тип II), или гипопластический вариант, составляя 20-30% от общего числа случаев ЗРП, развивается вследствие патологических изменений в фазу клеточной гиперплазии в первой половине беременности, в результате которых происходит абсолютное уменьшение количества клеток, ведущее к изменению всех фетометрических параметров. Смешанная форма (тип III), или диспластический вариант ЗРП, имеет клинические проявления как симметричной, так и асимметричной формы. Основываясь на данных представленной классификации, можно выделить два клинико-патогенетических варианта формирования фенотипов ЗРП: ранний и поздний. Ряд авторов считает границей между ранней и поздней формой ЗРП 20 нед. гестации, однако большинство отечественных и зарубежных акушеров-гинекологов считают условной границей манифестации раннего и позднего фенотипа ЗРП гестацион-ный срок 32 нед. [6, с. 56-58]. Результаты анализа литературных данных свидетельствуют о том, что ЗРП является неоднородной клинической категорией.
РАЗЛИЧИЯ ПАТОГЕНЕЗА РАННЕГО И ПОЗДНЕГО ФЕНОТИПОВ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
Ранний и поздний фенотипы ЗРП имеют отличия в патогенетических механизмах развития, к которым относятся перфузионно-диффузионная недостаточность плаценты, проявляющаяся снижением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, метаболические нарушения, изменения синтетической функции и состояния клеточных мембран плаценты. Пусковым механизмом развития раннего фенотипа ЗРП является эмбрио(фето)плацентарная дисфункция вследствие неполноценной гестационной трансформации спиральных артерий. Недостаточность интра- и экстравазаль-ной инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта с последующей редукцией маточно-плацентарного кровотока через гипоксический фактор ведет к нарушению ангиоге-неза ранней плаценты и дисфункции эндотелия плацентарных сосудов [7, 8]. Анализ биохимических и плацентарных детерминант при дефектной инвазии трофобласта позволил выделить характерные для ранней формы ЗРП показатели: повышение соотношения ингибитора плазми-ногена первого типа ко второму (PAI-1/PAI-2) в качестве маркера дисфункции трофобласта, более высокую концентрацию в плаценте 8-изо-простагландина F2a - маркера оксидативного стресса, повышенный уровень в крови ретинол-связывающего протеина-4 - адипокина, вовлеченного в патогенез инсулиновой резистентности и воспаления [9]. Ранний фенотип ЗРП также характеризуется изменением содержания и соотношения в плазме крови плацентарных белков, проангиогенных и антиангиоген-ных факторов: определяется высокая концентрация растворимой формы рецептора VEGF первого типа (sVEGFR-1, sFLt-1), повышение индекса соотношения sFLt-1/PLGF
и показателя PP13 - белка, продуцируемого в основном синцитиотрофобластом, снижение плацентарного фактора роста (PlGF) [7].
Учитывая тот факт, что формирование плаценты -инвазивный процесс, матриксные металлопротеина-зы (ММР) играют существенную роль в генезе развития раннего фенотипа ЗРП. Особое значение уделяется ММР 2-го и 9-го типов, по данным С. Qiao, при физиологически протекающей беременности экспрессия ММР-2 и ММР-9 повышается в течение первого триместра и в последующие триместры постепенно снижается, недостаточная экспрессия ММР-2 и ММР-9 в трофобла-сте на ранних сроках беременности может свидетельствовать о предпосылках к развитию раннего фенотипа ЗРП [10].
Несомненно, в формировании данной формы ЗРП ключевую роль играет нарушение баланса запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации, что определяет структурно-функциональное состояние органов и систем раннего плода [8, 11].
В генезе раннего фенотипа ЗРП особая роль отводится инфекции. Инфекционные агенты, помимо прямого эмбриотоксического влияния, приводят к активации каскада цитокиновых взаимодействий, эндотелиопатии, морфо-функциональной перестройке рецепторного аппарата репродуктивной системы (снижение рецепторов к эстрогенам и прогестерону, нарушение соотношения рецепторов Toll-семейства, реагирующих с паттернами микроорганизмов), нарушению функциональной состоятельности эндометрия (снижение выработки глико-делина, уровня мРНК трансмембранного эпителиального муцина (Muc1), лейкемия ингибирующего фактора (LIF/ LIFR), дисбаланс проапоптотических (Bax, Fas/FasL) и антиапоптотических факторов (Bcl-2) и др.), что ослабляет цитотрофобластическую инвазию, ведет к повреждению плацентарных мембран. Схожие изменения наблюдаются при гормональных нарушениях в репродуктивной системе, в частности в недостаточности лютеи-новой фазы [6, 12].
Девиации генных сетей и эпигенетическая дизрегуля-ция в патогенезе ранней формы ЗРП занимают одну из ведущих позиций [13]. Так как патологические изменения в плаценте развиваются раньше, чем нарушается рост и развитие плода, возможно исследование полиморфизма генов PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors - рецепторы активации и пролиферации перок-сисом), играющих важную роль в регуляции адипогенеза, баланса внутриклеточной энергии, метаболизма липидов и гомеостаза глюкозы как возможных генетических предикторов измененного энергопластического обеспечения плода при беременности, осложненной ЗРП [10, 12]. При ЗРП неоднократно доказана метаанализами и исследованиями не только отечественных, но и зарубежных авторов роль наследственных материнских и фетальных тромбофилий (мутации MTHFR - ген ферментов метаболизма фолатов, фибриногена (FI), протромбина (FII), коа-гуляционного фактора Leiden (FV - проакселерина) -Лейденская мутация, проконвертина (FVII), ингибитора
активатора плазминогена (PAI); дефицит антитромбина III, протеина S, устойчивость к физиологическому коагуляци-онному протеину C и др.). Наиболее выраженные нарушения эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий с формированием протромботического состояния отмечаются при мультифакторном генезе и полиморфизме генетических форм тромбофилий как у матери, так и у плода. Данная патология достоверно чаще приводит к плацента-ассоциированным акушерским осложнениям. У 78% женщин с ранним фенотипом ЗРП выявляются патологические изменения гемостазиограммы [14]. Вклад в развитие ранней ЗРП вносят полиморфизмы генов, регулирующих состояние сосудистого тонуса (NO-синтазы, кодирующих усиленный синтез ангиотензиногена и нарушения трансформации внутриклеточных сигналов -NOS3 (-786) C, NOS3 894G/T, AGTR2 1675 G/A, AGT 704C, GYP11B2 (-344) T и др.) [15, 16].
Основным патогенетическим звеном развития позднего фенотипа ЗРП является вторичная ПН, приводящая на стадии дисфункции плаценты к развитию субклинического уровня хронической гипоксии плода с дальнейшей задержкой его роста, однако в большинстве наблюдений клинические признаки поздней ЗРП не проявляются, если нет соматической и/или нейроэндокринной патологии, острых или обострений хронических инфекционных заболеваний, преэклампсии [15]. Нейроэндокринная и метаболическая перестройка в организме женщины при физиологически протекающей беременности напоминает функциональную стадию метаболического синдрома и проявляется прежде всего инсулинорезистентностью. Если в первой половине беременности данное состояние компенсируется за счет активно протекающих анаболических процессов, то начиная с III триместра осложненной ПН беременности происходит срыв компенсации со снижением уровней инсулина и инсулиноподобных факторов роста, прогестерона, эстрогенов, плацентарного лактогена, оказывающих значительное влияние на антенатальный рост и развитие плода [16]. На фоне изменения содержания трофоадаптивных гормонов в фетоплацентарном комплексе происходит снижение выработки энергетических субстратов и синтеза белка, это приводит к замедлению прироста массы плода [3, 6, 17]. Необходимо учитывать, что в плаценте инсулинорезистентность выше, чем у плода, т. к. ангиогенез в плаценте контролируется плацентарным соматомаммотропином, который повышает инсулинорезистентность, в связи с этим в плаценте происходит снижение анаболического действия инсулина и продукции энергии [9, 18]. При прогрессировании гемо-циркуляторных расстройств, характерных для ПН, в организме плода происходит централизация кровообращения в ответ на развивающуюся гипоксию как один из основных компенсаторных механизмов, возникающий «brain sparing effect» становится основой развития позднего фенотипа ЗРП [19].
Следовательно, принципиальным различием в патогенезе ЗРП различных сроков манифестации является нарушение становления эмбрио(фето)плацентарной системы под влиянием периконцепционных действую-
щих факторов риска, способствующих отклонению физиологического процесса ремоделирования маточных артерий с последующим изменением плацентарного ангиоге-неза, запрограммированной клеточной гибели, развитием эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, оксидативного стресса, провоспалительного состояния -при раннем фенотипе, и альтерация нормально сформированной плаценты с нарастанием нарушений плодовой гемодинамики - при позднем фенотипе ЗРП.
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННЕГО И ПОЗДНЕГО ФЕНОТИПОВ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
Генетически, эпигенетически детерминированный потенциал роста плода в ходе беременности меняется в зависимости от материнских, плацентарных и плодовых факторов, которые в итоге и определяют конечные массо-ростовые показатели новорожденного. Закономерная вариабельность частоты реализации ЗРП диктует необходимость расширения научно обоснованной методологической базы, позволяющей своевременно прогнозировать нарушения в функциональной системе «мать - плацента - плод», предпринимать превентивные меры. При формировании группы высокого риска большинство авторов на основе результатов научного анализа рекомендуют учитывать клинико-анамнестические данные развития раннего фенотипа ЗРП, к которым относятся акушерско-гинекологические, экстрагенитальные, социальные материнские факторы риска [20]. По данным Росстата за 2018 г., прослеживается тенденция к увеличению частоты рано диагностируемой ЗРП, что связано со снижением общего уровня здоровья населения России, социальными факторами, также необходимо выделить активное внедрение вспомогательных репродуктивных технологий, повышающих риск развития данной патологии, в частности, при донации половых клеток, после гиперстимуляции яичников [6, 21].
В последние годы в ходе мультицентровых исследований выделяется отчетливая связь между социально-экономическим положением женщины, низким уровнем медицинской помощи и ранними преждевременными родами с морфофункциональными характеристиками, не соответствующими гестационному возрасту [11, 20]. Доказано, что частота ЗРП у матерей, злоупотребляющих курением табака, в 3,6 раза выше по сравнению с некурящими женщинами. При этом отказ от этой привычки до 16-й нед. беременности приведет к рождению плода с массой, соответствующей массе плода, родившейся у некурящей женщины [22]. В последние годы проводится множество исследований, обосновывающих роль «опасного» отца в развитии раннего фенотипа ЗРП. Полученные клинические, иммуноморфологические, биохимические данные связывают этот феномен с механизмами иммунологической нетолерантности матери к антигенным детерминантам плода [20, 21]. Так, в Кохрановском аналитическом обзоре D. Dexter, L. Hayes о данной гипотезе говорится, что риск развития раннего фенотипа ЗРП возрастает в следующих ситуациях: смена партнера непосредствен-
но перед наступлением настоящей беременности, короткий интервал между первым половым контактом и наступлением беременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера), инсеминация, ЭКО донорской спермой (плод полуаллогенный) или донация яйцеклетки (плод полностью аллогенный для матери), интрацитоплазмати-ческая инъекция сперматозоидов [23]. К плодовым факторам риска развития ЗРП также относятся анеуплои-дии (трисомии 13, 18 и 21), врожденные пороки развития плода, трансплацентарные инфекции (краснуха, цитоме-галовирусная инфекция, токсоплазмоз, часто рецидивирующий герпес I и II типов и др.) и многоплодие [17, 24].
Лабораторно-инструментальные возможности пре-дикции раннего фенотипа ЗРП включают ряд биохимических и функциональных тестов, показавших высокую информативность в рандомизированных исследованиях. Согласно последним исследованиям, развитие ранней ЗРП сопровождается выраженным антиангиогенным состоянием, при этом до клинических проявлений ЗРП в крови беременных регистрируется достоверное повышение растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFLt, чувствительность 30-55%, специфичность 75-90%) и растворимой формы эндоглина (sEng, чувствительность 53-65%, специфичность 80-90%), достоверное снижение плацентарного фактора роста (PIGF, чувствительность 65%, специфичность 90%) [9, 18]. sFLt является антагонистом плацентарного (PLGF) и сосудистого эндотелиально-го (VEGF) факторов роста, связывая их в циркулирующей крови, растворимая тирозинкиназа блокирует их взаимодействие с рецепторами. sFLt секретируется прежде всего синцитиотрофобластом в материнский кровоток, что приводит к вазоконстрикции и развитию дисфункции эндотелия. Множество исследований подтвердили, что повышение уровня этого фактора в кровотоке матери предшествует клиническим проявлениям и коррелирует с развитием ЗРП. Хорошо зарекомендовал себя предикторный ангиогенный индекс sFLt-1/PIGF с прогностической значимостью 88/10% [25]. Одним из способов раннего прогнозирования ЗРП является определение в 6-12 нед. геста-ции в периферической венозной крови беременной женщины васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), при его уровне менее 20 нг/мл значительно повышается риск развития раннего фенотипа ЗРП. Дефицит VEGF может быть обусловлен несколькими причинами: избытком sFLt, полиморфизмом генов или анти-VEGF-антителами [15, 24]. Были разработаны математические модели прогнозирования ранней формы ЗРП, включающие молекулярно-генетические показатели, в частности полиморфизм генов VEGFA: -634 G > C и VEGFA: 936 C>, а также генетических полиморфизмов 20210G/A FII, 10976G/A FVII, -455 G/A FI, 1691G/A FV. При наличии клинико-анамнестических факторов риска в сочетании с полиморфизмом генов CYP1A1*2A (T3801C, rs4646903) Т/С, CYP1A21F (C163A, rs762551) С/А, CYP19A1 (C40824T, rs2470152) С/Т и Т/Т вероятность развития раннего фенотипа ЗРП составляет 64,7% [16]. Повсеместное внедрение пренатального скрининга I триместра играет существенную роль в прогнозировании ранней ЗРП. Снижение уровня PAPP-A в I триме-
стре связывают с повышенным риском развития ранней ЗРП (чувствительность 20-50%, специфичность до 80%). Максимально выраженное снижение РАРР-А отмечено при трисомиях 13, 18 и 21 и в меньшей степени при ане-уплоидиях по половым хромосомам и трисомии 22 [17, 25]. Прогностическая ценность определения РААР-А в сочетании с определением предикторного индекса (Р1) в маточных артериях составляет 60-70% [26]. Изолированная чувствительность повышения Р1 маточных артерий в конце I триместра для прогнозирования ЗРП варьирует от 51 до 81%, достигая максимума в группах беременных с ОАА [24]. Повышение Р1 артерии пуповины вследствие патологических изменений в спиральных артериях также является неблагоприятным прогностическим маркером развития ЗРП, при этом если сохраняются высокорезистентные кривые скоростей кровотока с дикротической выемкой к 24-й нед. беременности, реализацию ЗРП можно ожидать в 25% случаев [27].
Прогностическими клинико-анамнестическими критериями развития позднего патогенетического варианта ЗРП являются обострения хронических инфекций, острые респираторные инфекции, метаболический синдром и осложнения беременности. Одной из наиболее частых причин развития позднего фенотипа ЗРП является железо-дефицитная анемия, которая приводит к биохимическим, ферментативным и морфологическим изменениям в плаценте, в результате чего развивается вторичная ПН, ведущая к гипоксии и, как следствие, к развитию поздней формы ЗРП. Уже на ранних стадиях ПН происходит вазо-дилатация сосудов головного мозга, что является доплеро-метрическим прогностическим маркером развития поздней ЗРП [28]. Хорошо изученными доплерометрическими прогностическими критериями являются: Р1 средней мозговой артерии (СМА) и цереброплацентарное отношение (ЦПО). Следует учитывать, что ЦПО, измерение церебральной централизации фетального кровотока имеют преимущества перед оценкой показателей СМА в прогнозировании позднего фенотипа ЗРП.Значение ЦПО < 1 тд/с11 используется для прогнозирования церебральной вазоди-латации. Р1 СМА < 5% считается маркером вазодилатации головного мозга и имеет большую прогностическую ценность на сроке гестации более 35 нед. [23, 29].
Ряд авторов, анализируя показатели врожденного и адаптивного иммунитета беременных с вторичной ПН, отмечают увеличение экспрессии ЕаБ-рецептора на Т-хелперах и цитотоксических Т-лимфоцитах в 1,6 и 6,3 раза соответственно, а также снижение абсолютного содержания клеток СЭ3+СЭ4+ и СЭ3+СЭ8+, повышение содержания клеток СЭ3+СЭ95, снижение уровня трофобластического р-гликопротеина 1 по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Как полагают авторы, данные показатели могут служить ранними лабораторными предикторами позднего фенотипа ЗРП [30]. Прогностической значимостью обладает определение уровня эндоглина, играющего важную роль в ангиогенезе, поддержании тонуса сосудов с помощью эндотелиальной синтазы оксида азота (еЫОБ). Механизм действия эндоглина включает ингибирование сигнализа-
ции трансформирующего фактора роста в эндотелиаль-ных клетках, что препятствует активации eNOS и приводит к снижению синтеза NO, представляющего собой важный регулятор доставки кислорода к плоду [25, 31]. Повышенный уровень растворимого эндоглина приводит к эндотелиальной дисфункции и развитию ЗРП. В исследованиях I. Szentpeterietal определена сверхэкспрессия генов эндоглина в плаценте, приводящая к развитию хронической гипоксии плода и ЗРП. Также установлена корреляционная связь между нарастанием степени тяжести ЗРП и снижением экспрессии плацентарного белка РР-13 с минимальными значениями 1,02-2,0 пг/мл при позднем фенотипе ЗРП [32]. Исследования уровня плацентарного белка РР-13 у беременных с данным фенотипом ЗРП установили корреляционные связи с изменениями показателей антиангиогенных факторов роста (PIGF) и маточно-плацентарного кровотока [33].
Большинство представленных предикторов с клинической точки зрения обладает не достаточно высокой чувствительностью при приемлемой специфичности. Повышения точности прогноза и ранней диагностики нарушенного состояния «внутриутробного пациента» можно добиться путем этапного комплексного лабораторно-инструментального обследования беременных высокого перинатального риска с включением в прогностические комплексы показателей, характеризующих основные патогенетические механизмы на проводимых гестационных сроках обследования.
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА РАЗЛИЧНЫХ СРОКОВ МАНИФЕСТАЦИИ
На протяжении последних десятилетий подходы к диагностике ЗРП менялись от чисто клинических до их комбинации с инструментальными [19, 20, 34]. К клиническим методам диагностики ЗРП относят анамнестические факторы риска, особенности течения беременности, измерение высоты стояния дна и окружности матки с последующей оценкой предполагаемой массы плода. Так, oтставание высоты стояния дна матки на 3 см и более по сравнению с должной величиной для конкретного срока беременности или отсутствие увеличения высоты стояния дна матки в течение 2-3 нед. указывает на вероятное развитие ЗРП [19]. «Золотым стандартом» диагностики ЗРП в настоящее время можно по праву считать ультразвуковую фетометрию [22, 31]. В различных странах проводится множество исследований, целью которых является изучение антропометрических особенностей плода на различных этапах антенатального развития. Так, например, специалистами Оксфорда проводилось исследование (INTERGROWTH 21 Project), в котором беременным предлагалось провести 6 ультразвуковых исследований в определенные сроки ( 14-18, 19-23, 24-28, 29-33, 34-38, 39-42 нед. гестации). Основываясь на полученных данных, составляются антропометрические протоколы, которые позволяют выставить диагноз ЗРП [31, 35]. Однако необходимо учитывать тот факт, что развитие плода идет неравномерно в различные периоды бере-
менности, и в связи с этим росто-весовые показатели плода индивидуальны, поэтому в мире нет единых антропометрических протоколов, на основании которых можно было бы выставлять диагноз ЗРП [36].
В I триместре беременности при ультразвуковом исследовании диагностировать развитие раннего фенотипа ЗРП можно по наличию таких эхографических признаков, как уменьшение объема плодного яйца за счет экзо-целома (раннее маловодие), при этом если по данным ультразвукового исследования идет одновременное снижение объема плодного яйца и амниотической полости в сочетании с патологией желточного мешка, то ранний фенотип ЗРП диагностируется в 76% наблюдений [33, 37].
Доплерометрическое исследование кровообращения при диагностике ЗРП ранних сроков манифестации основано на изменении характера скоростей кровотока в системе «мать - плацента - плод» [5, 31]. Нарушение кровотока в маточных артериях характеризуется снижением диастолического компонента на кривой скорости кровотока, которое развивается вследствие увеличения периферического сопротивления сосудов, обусловленного неполной инвазией трофобласта в спиральные артерии, при этом диагностическим критерием является повышение пульсационного индекса (ПИ) маточных артерий выше 2,63 процентилей [7, 16, 36]. Множественные рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность использования доплерометрии маточных артерий в I триместре беременности как метода диагностики раннего фенотипа ЗРП [38]. Во II триместре диагностическую значимость приобретает увеличение ПИ в артерии пуповины выше 1,26 процентиля [27]. B. Trudinger et aL. показали, что повышение доплерометрических индексов в артерии пуповины диагностируется в 58% случаев развития раннего фенотипа ЗРП. При изучении специфичности и чувствительности двух показателей (увеличение ПИ артерии пуповины и маточных артерий) чувствительность увеличилась до 65%, специфичность составила 63% [39].
Диагностика позднего фенотипа ЗРП часто затруднена из-за высокой вариабельности росто-весовых параметров плода в III триместре [4, 19]. Высокую диагностическую значимость имеет построение индивидуальной кривой роста, которая замедляется или становится плоской [8, 9]. Было проведено мультицентровое исследование, в котором проводили динамическое измерение ВДМ у 248 беременных при сроке гестации более 32 нед. с занесением результатов в виде гравидограммы, отставание ВДМ от должных значений для данного срока гестации и/или отсутствие прироста в динамике в течение двух недель и более отмечалось у 109 беременных (44 %), из которых у 68 (62,4 %) диагностирован поздний фенотип ЗРП. Информативность динамического измерения ВДМ для диагностики позднего фенотипа ЗРП составила: специфичность - 70,9%, чувствительность - 63,6% [36, 40]. К ультразвуковым критериям, значимым при диагностике поздней формы ЗРП, относят вычисление отношения окружности груди (ОГ) к окружности живота (ОЖ) плода, при развитии позднего фенотипа ЗРП после 34-й нед. гестации значение отношения ОГ/ОЖ ниже 1,0 [29, 41].
Доплерометрическое исследование в диагностике позднего фенотипа ЗРП позволяет выявить патологические изменения плодового кровообращения на доклиническом этапе диагностики. При развитии вторичной плацентарной недостаточности, как основного патогенетического звена развития фенотипа ЗРП поздних сроков манифестации, нарастает центральное венозное давление, угнетается функция миокарда, что проявляется снижением максимальной скорости кровотока в венозном протоке в фазу систолы предсердий [10, 37]. Было выявлено, что при позднем фенотипе ЗРП наблюдается снижение и систолической, и диастолической скоростей кровотока в венозном протоке [38, 39]. Централизация кровообращения приводит к снижению ПИ в сосудах головного мозга плода, наиболее значимым в диагностике при этом является изменение ПИ в средней мозговой артерии, снижение которого ниже 2,0 процентиля говорит о развитии позднего фенотипа ЗРП [9, 21, 42]. Исследование кровотока в грудном отделе аорты плода также имеет высокую диагностическую ценность. Согласно исследованиям многих авторов, при позднем фенотипе ЗРП имеется тенденция к снижению СДО в аорте плода с 6,21 до 5,24 процентиля и менее [10, 30, 42]. Анализ внутрисердечного и внутримозгового кровотока дает важную информацию об адаптивных гемодинамических изменениях плодово-плацентарного кровообращения и прогрессирующем его ухудшении при развитии позднего фенотипа ЗРП.
АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ РАННЕГО И ПОЗДНЕГО ФЕНОТИПОВ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
Несмотря на повышенный интерес перинатологов, акушеров-гинекологов и неонатологов к проблеме ЗРП, до сих пор не существует единой точки зрения на акушерскую тактику при выявлении данной патологии. Тактика при ЗРП определяется данными фетометрии, комплексной оценкой артериальной и венозной гемодинамики плода и данных кардиотокографического исследования [27, 41].
При развитии раннего фенотипа ЗРП условиями для пролонгирования беременности являются отсутствие нулевых и ретроградных значений кровотока в венозном протоке в течение предсердной систолы, ПИ в венозном протоке до 0,74, процент реверсного кровотока в нижней полой вене до 43,2%, СДО маточных артерий более 2,4 при сроке гестации менее 32 нед. При этом необходим ежедневный контроль КТГ и гемодинамики плода [43]. Родоразрешение на сроке менее 28 нед. связано с высокими перинатальными потерями [27]. Показаниями к экстренному родоразрешению при раннем фенотипе ЗРП в зависимости от срока гестации являются: до 29 нед. беременности по данным доплерометрии - реверсный диастолический компонент кровотока в венозном протоке, по данным КТГ - фиксация патологических показателей кратковременной вариабельности (БТУ), значение показателя БТУ - 2,6 мс и менее; при сроке 29-32 нед. по данным доплерометрии - нулевой диастолический
компонент в венозном протоке, по данным КТГ - значение показателя БТУ 2,9 мс и менее; при сроке 32-34 нед. гестации - нулевой диастолический компонент в венозном протоке и/или реверсный диастолический компонент кровотока в артерии пуповины, значение показателя БТУ - 3,5 мс и менее [6, 27, 29]. Единого мнения о способе родоразрешения при раннем фенотипе ЗРП на сегодняшний день нет [44]. По мнению одних авторов, оптимальным способом родоразрешения является операция кесарева сечения [30, 39], однако данная тактика не всегда оправданна в связи с тем, что выраженные декомпен-сированные метаболические сдвиги в организме плода при раннем фенотипе задержки роста приводят к повышению перинатальной смертности независимо от метода родоразрешения [34, 45].
Выбор акушерской тактики при позднем фенотипе ЗРП определяется гестационным возрастом, выраженностью гемодинамических нарушений и оценкой фетоме-трических показателей [31, 34]. Пролонгирование беременности возможно при положительной динамике по данным гравидограммы, по данным доплерометрии СДО в аорте плода более 8, при значении СДО в СМА 2,82,9, процент реверсного кровотока в нижней полой вене до 34,1% при сроке гестации 32-37 нед. [31, 44, 46]. При пролонгировании беременности до доношенного срока оптимальным является ведение родов через естественные родовые пути при соблюдении ряда условий: головное предлежание, подготовленные родовые пути, самопроизвольное начало родовой деятельности, при этом необходим тщательный КТГ-контроль за состоянием плода в непрерывном режиме [27]. Согласно клиническим рекомендациям, при доношенном сроке беременности и нормальных показателях доплерометрии вопрос о родораз-решении должен быть поставлен не позднее 40 нед. беременности [5, 47].
Нарастание признаков централизации кровообращения в комплексе с патологическими изменениями КТГ говорит о необходимости экстренного родоразреше-ния [28]. Показаниями к экстренному родоразрешению путем операции кесарева сечения при сроке беременности 34 нед. и более являются по данным доплерометрии: нулевой диастолический компонент в артерии пуповины и/или венозном протоке, возрастание реверс-ного потока в нижней полой вене плода, наличие пульсаций в вене пуповины, по данным КТГ - значение показателя БТУ менее 4,0 мс [29, 31].
Рациональная акушерская тактика при ЗРП позволяет не только значительно улучшить перинатальные исходы, но и повысить результативность формирования диады «мать -новорожденный», эффективность выхаживания новорожденных детей и их качество жизни.
ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
ЗРП является актуальной проблемой перинатологии в связи с высокой перинатальной заболеваемостью
и смертностью, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни новорожденного и развитием отдаленных негативных последствий. Фенотип ЗРП играет существенную роль в становлении всех функций организма ребенка и его адаптационных возможностей в постнатальном периоде [8, 12, 44].
При реализации ЗРП до 32 нед. беременности (гипо-пластический тип) ранний неонатальный период протекает с развитием полицитемического, гипогликемическо-го, гипербилирубинемического синдромов, также определяются единичные стигмы дизэмбриогенеза (до 4) [16]. Установлено, что у детей с ранним фенотипом ЗРП показатели клеточного и гуморального иммунитета значительно снижены [19, 25, 44]. В связи с течением транзиторно-го иммунодефицита отмечается ослабление неспецифических факторов защиты, что обусловливает высокую частоту инфекционно-воспалительных заболеваний [39]. Множественные мультицентровые исследования показали, что снижение веса поджелудочной железы и синтеза амилазы и липаз у новорожденных с гипопластическим типом ЗРП приводит к повышенному риску развития некротического энтероколита [39].
Отдельного обсуждения заслуживает еще один аспект рассматриваемой проблемы - особенности физического развития детей при ранней манифестации ЗРП. У 1/3 детей, имеющих признаки гипопластического клинико-патогенетического варианта ЗРП при рождении, в течение года сохраняется отставание физического развития. Дефицит их массы тела колеблется от 500 до 2000 г, а дефицит роста - от 2 до 7 см [41, 42]. У большинства детей, рожденных с ЗРП, в первые 6-24 мес. жизни отмечается период бурного роста. В литературе данный феномен получил название «ранний скачок роста» [42]. Тем не менее примерно 15-20% детей с ранней формой ЗРП сохраняют низкий темп роста в постнатальном периоде [45].
Концепция происхождения взрослых болезней предполагает, что условия антенатальной жизни плода могут запрограммировать спектр неблагоприятных отдаленных последствий у взрослых, таких как заболевания сердечнососудистой системы, метаболические нарушения [17]. Наиболее частым неблагоприятным последствием раннего фенотипа ЗРП является развитие сахарного диабета 2-го типа у взрослых. В основе развития данного состояния лежит снижение чувствительности тканей плода к фетальному инсулину и ИФР-1, данные метаболические нарушения оказывают положительное влияние на плод в критические моменты антенатального развития, однако при адекватном поступлении питательных веществ в постнатальном периоде организм запасает их с формированием метаболического синдрома, что впоследствии приводит к развитию сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, ожирения [17, 29].
При позднем фенотипе ЗРП в раннем неонатальном периоде нередко наблюдаются нарушения функции желудочно-кишечного тракта (склонность к срыгиваниям, неустойчивый диспепсический характер стула, мекони-альный характер стула иногда продлевается до 4-5 суток
жизни), сердечно-сосудистой системы, что связано с централизацией кровообращения [9, 27]. В отечественной и зарубежной литературе имеются лишь отдельные исследования, посвященные изучению адаптации и становления сердечно-сосудистой системы в раннем неонатальном периоде у новорожденных с поздним фенотипом ЗРП [44, 47]. У них при обследовании довольно часто выявляются следующие изменения со стороны сердечнососудистой системы: приглушенные тоны сердца, бради-кардия, систолический шум на верхушке сердца, меньшие значения диастолического диаметра полости правого желудочка, полости левого предсердия и толщины межжелудочковой перегородки [7, 18, 44]. Поражение ЦНС у новорожденных с поздней реализацией задержки роста приводит к замедленной адаптации внешнего дыхания, развивается синдром дыхательных расстройств в виде ателектазов в легких, врожденной пневмонии [17, 43].
Рядом исследователей установлено, что поздний фенотип ЗРП в сочетании с внутриутробной гипоксией грубо нарушает онтогенетическую структурно-функциональную организацию мозга у детей в последующие этапы постнатального развития, что способствует их ранней тяжелой инвалидизации [47]. Структуру таких нарушений составляют нарушения моторного развития с формированием тяжелых форм детского церебрального паралича, грубая задержка психического и речевого развития, судорожный синдром, резидуальная эпилепсия, умственная отсталость различной степени тяжести и гиперкинетические расстройства поведения с выраженными эмоционально-волевыми и интеллектуальными нарушениями, приводящими к социальной дезадаптации, а в 46% случаев - к социально-бытовой депривации (асоциальному поведению, криминализации) [17, 48].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЗРП относится к типичным клиническим проявлениям больших акушерских синдромов, ассоциирована с высокой перинатальной заболеваемостью и оказывает значимое влияние на качество и продолжительность жизни человека в последующие годы. Клинический анализ особенностей течения беременности и ее прогноза вывел на четкое деление большинства акушерских осложнений (преэклампсия, преждевременные роды, плацентарная недостаточность) на два клинико-патогенетических варианта: ранний, патогенетически тесно связанный с развитием ранней плаценты, и поздний, обусловленный метаболическими, гемодинамическими изменениями, характером течения экстрагенитальных заболеваний, активностью инфекционной патологии в конце II-III триместров беременности. Закономерно, что ранний и поздний фенотипы ЗРП имеют существенные различия в патогенезе, связанные с перфузионно-диффузионной недостаточностью плаценты, метаболическими нарушениями, изменениями синтетической функции и состоянием клеточных мембран плаценты. Пусковым механизмом развития раннего фенотипа ЗРП является эмбрио(фето)пла-центарная дисфункция, тогда как в основе развития
