КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ: ФАКТОРЫ РИСКА И ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

© Коллектив авторов, 2013

Клинико-патогенетические варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: факторы риска и предикторы развития

Г.С. ДЖУЛАЙ, Е.В. СЕКАРЕВА, В.М. КУРИЦЫН, Т.Е. ДЖУЛАЙ

Тверская государственная медицинская академия Минздрава РФ

The clinical and pathogenetic types of gastroesophageal reflux disease: Risk factors and predictors

G.S. DZHULAI, E.V. SEKAREVA, V.M. KURITSYN, T.E. DZHULAI Tver State Medical Academy, Ministry of Health of Russia

Резюме

Цель исследования. Изучение клинико-патогенетических вариантов течения заболевания с учетом разных типов рефлюкса в пищевод, факторов риска и предикторов их формирования.

Материалы и методы. У 124 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) детально изучены клинические особенности, морфологические, моторно-тонические характеристики эзофагогастродуоденальной зоны, фенотипические и висцеральные признаки имеющихся недифференцированных соединительнотканных дисплазий (НСТД), состояние нади сегментарного вегетативного аппарата.

Результаты. Выявлены 2 клинико-патогенетических варианта течения ГЭРБ, ассоциированных с преобладанием гастроэзофагеального (ГЭР) либо дуоденогастроэзофагеального (ДГЭР) типов рефлюкса. Вариант болезни, протекающий при преобладании ГЭР, развивается у лиц с высокой частотой висцеральных стигм НСТД — недостаточности кардии и грыж пищеводного отверстия диафрагмы, симпатической направленности вегетативного тонуса в системе пищеварения. Реализации предикторов данного варианта служит пищевое предпочтение острых, кислых блюд, пряностей. Ассоциированный с ДГЭР вариант заболевания формируется у лиц с сочетанием симпатической направленности общего вегетативного тонуса и парасимпатической — в системе пищеварения при предшествующих патологических состояниях билиарного тракта, в том числе аномалий строения желчного пузыря как висцеральных признаков НСТД, и реализуется при пищевом предпочтении высококалорийных блюд.

Заключение. Изучение состояния вегетативного статуса и признаков НСТД в качестве структурных и функциональных предикторов развития ГЭРБ и ее вариантов перспективно для прогнозирования болезни, профессиональной ориентации и выработки пищевого поведения, в первую очередь у лиц молодого возраста.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, клинико-патогенетические варианты, гастроэзофагеальный и дуоденогастроэзофагеальный рефлюксы, факторы риска, предикторы развития.

Aim. To study the clinical and pathogenetic types of gastroesophageal reflux disease (GERD) in terms of different types of reflux into the esophagus, their risk factors and predictors.

Materials and methods. The clinical, morphological, motor tonic characteristics of the esophagogastroduodenal area, the phenotypic and visceral signs of existing undifferentiated connective tissue dysplasias (UDCTD), and the suprasegmental and segmental autonomic apparatus were studied in detail in 124 patients with GERD.

Results. Two clinical and pathogenetic types of GERD associated with the predominance of gastroesophageal or duodenogastroesophageal refluxes (GER and DGER) are identified. The type of the disease running in the predominance of GER develops in subjects with the high rate of visceral stigmas of UDCTD — cardiac failure and hiatal hernias, sympathetic autonomic tone in the digestive system. The feeding preference of piquant and spicy dishes and spices serves to realize the predictors of this type. The DGER-associated type develops in subjects with a concurrence of sympathetic and parasympathetic total autonomic tones in the digestive system in the presence of preexisting biliary tract diseases, including abnormalities in the structure of the gallbladder as visceral signs of UDCTD and it is realized in the feeding preference of high-calorie dishes.

Conclusion. It is promising to study the autonomic status and the signs of UDCTD as structural and functional predictors of GERD and its types for the prediction of the disease, professional orientation, and the acquisition of eating behavior primarily in young people.

Key words: gastroesophageal reflux disease, clinical and pathogenetic types, gastroesophageal and duodenogastroesophageal refluxes, risk factors, predictors of development.

ВТСП — вегетативный тонус в системе пищеварения

ГПОД — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР — дуоденогастральный рефлюкс

ДГЭР — дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НСТД — недифференцированная соединительнотканная дисплазия

ОВТ — общий вегетативный тонус РЭ — рефлюкс-эзофагит

СВР — сегментарные вегетативные расстройства ФР — факторы риска

Несмотря на несомненный прогресс клинической гастроэнтерологии, вопросы профилактической гастроэнтерологии до сих пор остаются недостаточно разработан-

ными, а тактика — недостаточно действенной [1—3]. Стратификация рисков болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для выбора приемлемого пищевого поведе-

ния и привычек, адекватной профессиональной ориентации может минимизировать эти риски и лечь в основу программ первичной и вторичной профилактики болезней пищеварения. Оценка роли модифицируемых и не-модифицируемых факторов риска (ФР), а также премор-бидных состояний патологии пищеварения в первую очередь необходима для часто встречающихся заболеваний, протекающих со значительным снижением качества жизни пациентов. С этой точки зрения привлекает внимание гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), поражающая до У4 населения и повышающая риск возникновения рака пищевода [4—5]. Ее развитие ассоциировано с патологическими гастроэзофагеальным (ГЭР) и дуодено-гастроэзофагеальным (ДГЭР) рефлюксами. Они определяются секреторными и моторно-тоническими расстройствами функционирования эзофагогастродуоденальной зоны [6—8], находящимися под вегетативным контролем, а также структурными особенностями зоны пищеводно-желудочного перехода, в частности наличием врожденного короткого пищевода, грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), недостаточности кардии — висцеральных проявлений недифференцированной соединительнотканной дисплазии (НСТД). Они обусловлены генетически детерминированными дефектами соединительнотканных структур с нарушением биомеханических свойств соединительнотканного каркаса органов и тканей [9—10].

Целью исследования явилось изучение клинико-па-тогенетических вариантов течения ГЭРБ с учетом разных типов рефлюкса в пищевод, ФР и предикторов их формирования.

Материалы и методы

Обследовали 124 больных (63 женщины, 61 мужчина) с ГЭРБ, которые были в возрасте от 18 до 60 лет (44,0+12,3 года). Критериями включения в группу обследования (при условии получения информированного согласия пациента) было наличие типичных для ГЭРБ жалоб (изжога, регургитация, дисфагия), явлений визуально различимого при эндоскопическом исследовании эзофагита дистального отдела пищевода разной степени выраженности. Критерием исключения являлось наличие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), состояний после операций на желудке, злокачественных новообразований любой локализации, предшествующего обследованию продолжительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов, а также сахарного диабета, заболеваний сердечнососудистой и нервной систем с функциональными нарушениями высокой степени по системам органов.

Больные были разделены на группы в зависимости от преобладающего типа рефлюкса — патологического ГЭР с эпизодами рН <4,0 более 5 мин (1-я группа, n=78) либо ДГЭР, характеризующегося эпизодами рН >8,0 в пищеводе, стойким привкусом горечи, горькой отрыжкой, эндоскопически различимым забросом желчи в желудок и пищевод (2-я группа, n=46). Клинические проявления заболевания детализированы с помощью оригинального опросника количественной оценки изжоги [11]. У всех больных комплексно исследованы эндоскопические характеристики

Сведения об авторах:

Секарева Елена Валерьевна — к.м.н., асс. каф. факультетской терапии; e-mail: [email protected]

Курицын Вячеслав Михайлович — к.м.н., доц., зав. каф. патологической анатомии; e-mail: [email protected] Джулай Татьяна Евгеньевна — орд. каф. факультетской терапии; e-mail: [email protected]

с подсчетом индекса эндоскопически определяемого состояния слизистой оболочки пищевода [11], микроскопической картины биоптатов, параметров рН-метрии, электрогастроэнтерографии на аппарате Гастроскан-ГЭМ (НПП «Исток-Система», Фрязи-но).

Оценка состояния надсегментарного вегетативного аппарата складывалась из исследования общего вегетативного тонуса (ОВТ) и вегетативного тонуса в системе пищеварения (ВТСП) с помощью стандартизованной таблицы А.Д. Соловьевой и путем расчета коэффициента Хильдебранта, вегетативной реактивности в процессе регистрации солярного рефлекса, вегетативного обеспечения деятельности в ортоклиностатической пробе. Сегментарные вегетативные расстройства (СВР) оценивали при исследовании кожной чувствительности в зонах Захарьина—Геда для пищевода и желудка (Д7—Д9) и зоне солнечного сплетения [12].

Внешние фенотипические и висцеральные признаки НСТД изучены в соответствии с рекомендованным набором клинических и инструментальных признаков [13].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Office Excel и Биостатистика (версия 4.03). Использовали однофакторный дисперсионный анализ, расчет рисков, критерий х2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Морфологическим субстратом действия патологических рефлюксов у пациентов с ГЭРБ были однотипные и неспецифичные воспалительно-эрозивные изменения в слизистой оболочке пищевода, выявляемые при эзофаго-гастродуоденоскопии и гистологическом исследовании биоптатов из дистального отдела пищевода. Явления катарального рефлюкс-эзофагита (РЭ), соответствующего I степени выраженности, имелись у 50 (64,1%) пациентов с ГЭР и у 30 (65,2%) с ДГЭР, явления эрозивного РЭ (II степень) — соответственно у 28 (35,9%) и 16 (34,8%; р=0,945). Суммарные индексы состояния пищевода у больных с ГЭР составили 8,2+2,28 и 17,4+4,55 балла (р<0,0001), а также 9,3+2,98 и 19,7+3,68 балла (р<0,0001) — с ДГЭР в зависимости от выраженности РЭ.

По данным гистологического исследования биопта-тов, слизистая оболочка пищевода у пациентов с ГЭРБ характеризовалась преобладанием дистрофических изменений многослойного плоского неороговевающего эпителия над воспалительными независимо от типа рефлюк-са. Они были наиболее выражены в поверхностных слоях эпителиального пласта и проявлялись его значительным, но неравномерным утолщением, паракератозом, гидро-пической дистрофией кератоцитов, акантозом.

При рН-метрии пищевода и желудка выявлена различная степень нарушений базальной желудочной секреции — от гиперацидности до анацидности (рис. 1), при этом у 23,1% пациентов 2-й группы рН >8,0 вследствие дуоденогастрального рефлюкса (ДГР). В пищеводе натощак рН в обеих группах пациентов соответствовал норме (у 71,9 и 71,4% больных 1-й и 2-й групп соответственно), незначительное закисление дистального отдела пищевода (рН <6,0) отмечено у 28,1% больных 1-й группы и у 15,4% 2-й группы. Стимуляция желудочной секреции в 1-й группе характеризовалась активной реакцией железисто-

Контактная информация:

Джулай Галина Семеновна — д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии; тел.: +7(903)630-9808; e-mail: [email protected]

■ Щелочная □ Анацидность □ Гипоацидность □ Нормацидность □ Гиперацидность

Рис. 1. Частота выявления изменений концентрации Н+ в желудке у больных ГЭРБ с разными типами рефлюкса.

го аппарата и появлением в момент исследования кислого ГЭР в 18,8% случаев. Во 2-й группе после стимуляции в теле желудка резко возрастал щелочной потенциал рН у 61,5% пациентов, регистрировались ДГР (84,6%) и ДГЭР (56,4%) с критериями патологических.

Изучение биоэлектрической активности гастродуоде-нальной зоны выявило дискоординацию моторно-эвакуа-торной деятельности желудка и ДПК в обеих группах больных. У пациентов с преобладанием ГЭР они соответствовали картине умеренно выраженного гастростаза с дискоординацией антродуоденальной пропульсии, а при наличии ДГЭР — сочетанию явлений гастростаза и гипер-кинезии ДПК с дискоординацией как антродуоденальной, так и дуоденоеюнальной пропульсии.

Возможными ФР развития ГЭРБ у больных с ГЭР были предшествующие гастриты и дуодениты с язвенно-подобной симптоматикой, прием лекарственных препаратов, воздействующих на тонус нижнего пищеводного сфинктера (в-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, нитраты, метилксантины), многолетнее пище-

вое предпочтение острых, кислых, пряных блюд. Риск формирования ГЭРБ, ассоциированной с ГЭР, при такой модели пищевого поведения составил 85%, относительный риск — 2,12.

У пациентов с ДГЭР она развивалась на фоне предшествующих заболеваний желчевыводящих путей, отягощенной наследственности по желчнокаменной болезни и хроническому холециститу, пищевого предпочтения сдобных, жирных и высококалорийных блюд. Такой тип пищевого выбора увеличивает риск формирования ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, до 62,8%, относительный риск — до 2,68 (см. таблицу).

Изучение в качестве предикторов ГЭРБ признаков НСТД показало, что у 82% пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с ГЭР, в различных сочетаниях имелись стигмы НСТД, при этом диагностически значимое сочетание 6 стигм и более отмечено у 87,8% из них. Фенотипические признаки НСТД представлены краниоцефальными аномалиями (22—43,9%), поражением опорно-двигательного аппарата (41,5%), включая изменения кистей и стоп (19,5%), грыжами передней брюшной стенки (24,4%), варикозным расширением вен нижних конечностей (14,6%), кожными стигмами (29,3%) в виде стрий, множественных пигментных пятен, гипертрихоза, гемангиом. Висцеральные признаки НСТД были представлены у 70,7% больных недостаточностью кардии, у 31,7% — ГПОД, у 17,1% — аномалиями строения желчного пузыря. Признаки НСТД у больных с ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, отмечены в 42% случаев, значимое их сочетание — в 23,8% (р<0,05). Разнообразные фенотипические стигмы НСТД встречались существенно реже (всего у 19% больных), преобладали висцеральные признаки в виде структурных аномалий ЖКТ — недостаточности кардии (23,8%), диафрагмальных грыж (9,5%) и аномалий строения желчного пузыря (52,4%), гемангиом печени (6,2%).

Расчет риска формирования ГЭРБ, ассоциированной с ГЭР, при наличии диагностически значимого сочетания

Число случаев выявления ФР развития клинико-патогенетических вариантов ГЭРБ

ФР Число случаев выявления, абс. (%) , , _„,. 2-я группа 1-я группа («=78) (и=46) р*

Не выявлено 3 (3,8) 3 (6,5) 0,812

Отягощенная наследственность по заболеваниям верхних отделов ЖКТ 22 (28,2) 4 (8,7) 0,056

Отягощенная наследственность по заболеваниям билиарного тракта 5 (6,4) 11 (23,9) 0,001

Пищевое предпочтение острых, пряных, кислых блюд 53 (67,9) 9 (19,6) 0,03

Пищевое предпочтение высококалорийных жирных и сдобных блюд 16 (20,5) 27 (58,7) 0,006

Ожирение 31 (39,7) 19 (41,3) 0,985

Профессиональные вредные факторы 7 (9,0) 9 (19,6) 0,155

Курение 20 (25,6) 12 (26,1) 0,875

Употребление алкоголя 17 (21,8) 6 (13,0) 0,331

Прием лекарственных препаратов, влияющих на тонус НПС 10 (12,8) 0 0,028

Хронические заболевания ЖКТ:

желудка 31 (39,7) 10 (21,7) 0,063

билиарного тракта 16 (20,5) 27 (58,7) 0,0001

поджелудочной железы 4 (5,1) 3 (6,5) 0,938

кишечника 4 (5,1) 3 (6,5) 0,938

Жизненные стрессовые события 10 (12,8) 12 (26,1) 0,104

Примечание. * — для различий между группами по критерию х2. 10

признаков НСТД, составил 87,5%, относительный риск — 2,38, для формирования ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, — соответственно 12,5% и 0,20.

У пациентов 1-й группы классический рефлюксный синдром был представлен изжогой в 92,3% случаев, причем у 44,4% обследованных она являлась единственным симптомом болезни. У пациентов с ДГЭР изжога, также являясь основным симптомом заболевания, у 87,5% (р=0,001) тесно ассоциировалась с регургитацией, горькой отрыжкой и устойчивым горьким привкусом во рту, редко выступала единственным симптомом болезни. Эпизоды изжоги у больных с ДГЭР, как правило, затягивались и обусловливали необходимость последовательного приема нескольких доз средств для ее купирования. Эмоциональный негативизм пациентов по отношению к изжоге определялся степенью тяжести РЭ и усугублялся при преобладании ДГЭР. Суммарные межгрупповые оценки также достоверно различались (14,9+6,23 балла при ГЭР и 17,7+5,97 балла при ДГЭР; р=0,016). Экстраэ-зофагеальные симптомы отмечали 34,6% пациентов 1-й группы и 39,1% 2-й группы. При этом у 40,7% лиц с ГЭР они были представлены патологией ЛОР-органов (хронический ларинготрахеит, утренняя осиплость голоса, ри-носинуситы), а при ДГЭР в 61,1% проявлениями рефлюк-сзависимого бронхообструктивного синдрома, а также более частым жжением языка и стойким неприятным запахом изо рта. При наличии сопутствующей патологии органов пищеварения у обследованных пациентов отмечались симптомы желудочной, кишечной и билиарной диспепсии.

Комплексное изучение у больных ГЭРБ над- и сегментарного аппарата вегетативной нервной системы позволило выявить ряд особенностей вегетативной регуляции (рис. 2).

У пациентов с ГЭР преобладала смешанная направленность ОВТ и симпатическая — ВТСП. СВР имели симпатическую направленность и чаще обнаруживались в пределах сегментов, где представлена вегетативная иннервация желудка и пищевода (Д7—Д9). У пациентов с ДГЭР имелась рассогласованность направленности ОВТ и ВТСП. Если в ОВТ у них доминировала симпатикото-ния, то в ВТСП — парасимпатикотония, встречавшаяся существенно чаще, чем в 1-й группе (р=0,028). СВР у них отмечались существенно чаще и проявлялись умеренно выраженными симптомами ирритации пограничного симпатического ствола преимущественно справа, а также признаками солярной ирритации и кожной гиперестезии в зонах Захарьина—Геда, выходя за уровни сегментарной иннервации желудка и пищевода (Д10—Д12).

Обсуждение

Интерес исследователей к проблеме ГЭРБ в последние годы позволил успешно решить наиболее прагматичный ее аспект, предполагающий устранение рефлюкса путем медикаментозной блокады желудочной секреции. Однако вопросы, касающиеся причинных факторов и патогенеза заболевания, до сих пор детально не изучены [1, 6, 14]. Это касается прежде всего клинико-патогенетиче-ских различий течения ГЭРБ в связи с преобладающим типом рефлюкса — ГЭР и ДГЭР, а также предикторов и ФР их формирования.

Рис. 2. Частота изменений вегетативного тонуса у больных ГЭРБ с разными типами рефлюкса.

Обнаружение высокой частоты фенотипических, особенно висцеральных, проявлений НСТД у пациентов с ГЭРБ в виде недостаточности кардии и ГПОД при ГЭР, аномалий строения желчевыводящих путей у больных с ДГЭР дает основание обсуждать их с точки зрения структурных предикторов заболевания, нарушающих синхронизированное функционирование зоны пищеводно-же-лудочного перехода. Особенности вегетативного статуса и функционирования систем организма как параметры его гомеостаза, объединяющие секреторные, моторно-тони-ческие и трофические расстройства эзофагогастродуоде-нальной зоны и билиарного тракта, определяют клиническое своеобразие ГЭРБ и ее вариантов и могут рассматриваться в качестве функциональных предикторов болезни.

Установлено, что ГЭРБ может протекать в двух кли-нико-патогенетических вариантах в зависимости от преобладающего типа рефлюксов в пищевод. Критериями варианта, ассоциированного преимущественно с ГЭР, являются преобладание кислых рефлюксов в пищевод; сочетание умеренно выраженного гастро- и дуоденостаза, развивающихся вследствие дискоординации антродуоде-нальной пропульсии; наличие признаков НСТД в виде ГПОД и недостаточности кардии, пищевое предпочтение острых, пряных блюд, ведущее значение изжоги как пищеводного моносимптома и поражения ЛОР-органов, смешанная направленность общего вегетативного тонуса и симпатическая — в системе пищеварения, признаки ирритации сегментарных вегетативных образований на уровне Д7—Д10. Критериями клинико-патогенетического варианта ГЭРБ, ассоциированного с ДГЭР, служат реф-люксы в пищевод с примесью компонентов дуоденального содержимого; сочетание гастростаза и дуоденального дискинеза с дискоординацией антродуоденальной и дуо-деноеюнальной пропульсии; признаков НСТД в форме аномалий строения желчного пузыря; предшествующие заболевания желчевыводящих путей, пищевое предпочтение высококалорийных блюд; ведущее значение в клинике сочетания изжоги с билиарной и желудочной диспепсией, а при экстраэзофагеальной симптоматике — реф-люксзависимого бронхообструктивного синдрома; симпатическая направленность общего вегетативного тонуса и парасимпатическая — в системе пищеварения, выраженные проявления ирритации сегментарного вегетативного аппарата на уровне Д7—Д12.

Заключение

Обнаруженные различия в вегетативном статусе больных ГЭРБ должны предполагать использование методов гармонизации вегетативного статуса в системе пищеварения с воздействием на биологически активные точки при

разнообразных модификациях физио- и рефлексотерапии. Изучение стигм НСТД в качестве структурных предикторов развития ГЭРБ и ее вариантов перспективно для прогнозирования болезни, профессиональной ориентации и выработки пищевого поведения, в первую очередь у лиц молодого возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Ген-валя к Монреалю. Экспер и клин гастроэнтерол 2007; 5: 4—10.

2. Savarino E., Zentilin P., Marabotto E. et al. Overweight is a risk factor for both erosive and non-erosive reflux disease. Digest Liver Dis 2011; 43 (12): 940—945.

3. Becher A., Dent J. Systematic review: Ageing and gastroesophageal reflux disease symptoms, oesophageal function and reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (4): 442—454.

4. Исаков В.А., Морозов С.В., Ставраки Е.С. и др. Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА). Экспер и клин гастроэнтерол 2008; 1: 20—30.

5. Решетников О.В., Курилович С.А., Симонова Г.И. и др. Симптомы гастроэзофагеального рефлюкса и качество жизни: популяционное исследование. Тер арх 2008; 2: 11 — 14.

6. Ивашкин В. Т., Трухманов А. С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2010; 2: 13—20.

7. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека 2006; 1: 22—27.

8. Brilliantino A., Monaco L., Schettino V. et al. Prevalence of pathological duodenogastric reflux and the relationship between duo-denogastric and duodenogastrooesophageal reflux in chronic gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20 (12): 1136—1143.

9. МозесК.Б., Осипова И.А., Солодовник А.Г. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании патологии верхних отделов пищеварительного тракта. Рос журн гастроэнтерол гепатол, колопроктол 2002; 5: 164.

10. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. С.-Петербург: Элби; 2008.

11. Джулай Г.С., Секарева Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь: состояние и перспективы решения проблемы. М: Медпрактика-М; 2010.

12. Вегетативные расстройства. Клиника, лечение, диагностика. Под ред А.М. Вейна. М: МИА; 2000.

13. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. С.-Петербург: Политекс-Норд-Вест; 1998.

14. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Достижения в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Фарматека 2007; 2: 49—52.

Поступила 09.07.2012