CC BY
72
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.98:578.828HIV
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ЛИПОДИСТРОФИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
О.В.Азовцева, Г.С.Архипов, Е.И.Архипова, Н.Е.Стуколкина
CLINICAL AND PATHOGENETIC CHARACTERISTICS OF DEVELOPMENT OF LIPODYSTROPHY SYNDROME IN HIV-INFECTED PATIENTS
O.V.Azovtseva, G.S.Arkhipov, E.I.Arkhipova, N.E.Stukolkina
Институт медицинского образования НовГУ, [email protected]
У ВИЧ-инфицированных больных часто наблюдаются изменения профиля липидов и липопротеинов в крови. Данные сдвиги могут быть следствием самой ВИЧ-инфекции, противовирусной терапии, изменения состава тела и восстановления иммунной системы. Лечение нарушений липидного обмена у ВИЧ-инфицированных больных требует учета всех этих факторов. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, синдром липодистрофии, дислипидемия, липоатрофия
In HIV-infected patients, there are often observed changes in lipid profile and blood lipoproteins. These shifts may be due to HIV infection itself, antiviral therapy, changes in body composition, and immune reconstitution. The treatment of dyslipidemia in HIV-infected patients requires taking into consideration all of these factors.
Ключевые слова: HIV infection, lipodystrophy syndrome, dyslipidemia, lipoatrophy
С появлением эффективной антиретровирус-ной терапии (АРВТ) число осложнений ВИЧ-инфекции и смертность от нее резко сократились. Однако чем активнее применяется АРВТ, тем больше наблюдается нарушений метаболизма у получающих ее больных, в том числе нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, лактацидоз, ос-теопения и дислипопротеидемия. Эти метаболические нарушения сопровождаются выраженными изменениями телосложения: увеличением объема висцеральной жировой клетчатки и отложением жира по задней поверхности шеи и в межлопаточной области, а также утратой жировой клетчатки на лице, ягодицах и конечностях.
Продолжительность жизни ВИЧ-
инфицированных людей, несмотря на несомненные успехи, достигнутые в лечении ВИЧ-инфекции, все же остается меньше средней продолжительности жизни в общей популяции. Серьезный вклад в структуру смертности на фоне ВИЧ-инфекции вносят заболевания, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция (ишемическая болезнь сердца, острые нарушения мозгового кровообращения, ВИЧ-ассоциированная деменция) [1].
Потеря жировой массы, ее перераспределение и висцеральное ожирение могут сопровождаться риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Возможно, это связано с тем, что поднож-но-жировая клетчатка (ПЖК) выполняет роль своеобразного буфера, связывающего свободные жирные кислоты. Повышение концентрации свободных жирных кислот и триглицеридов в крови в отсутствие
захвата их ПЖК может привести к накоплению их в печени и скелетных мышцах, повышению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью и развитию резистентности тканей к инсулину [3].
Это подтверждается повышением концентрации свободных жирных кислот и ЛПОНП с развитием жировой дистрофии печени у пациентов с симптомами липоатрофии [3].
Причины метаболических нарушений и перераспределения жира не совсем ясны. По-видимому, они кроются как в действии самого ВИЧ, так и в прямом и косвенном влиянии АРВТ. Кроме того, риск развития синдрома липодистрофии зависит от возраста и преморбидного фона пациента, уровня иммуно-супрессии, используемой комбинации антиретрови-русных препаратов и продолжительности терапии [4]. Способность вызывать эти нарушения различается у разных классов антиретровирусных препаратов и у разных препаратов одного класса.
Термин «синдром липодистрофии» ввел в обиход в 1998 г. Э.Карр с соавт. [5] для обозначения состояния, включающего перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения у пациентов, получающих ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ.
На фоне активной АРВТ перераспределение жировой ткани встречается часто (по данным крупных проспективных исследований — у 30-50% больных) [6]. Перераспределение жировой ткани описано в разных формах, которые встречаются как по отдельности, так и в сочетании между собой. Одним из его клинических проявлений является так называемая
липоатрофия, под которой понимается истончение слоя ПЖК на лице, конечностях и ягодицах [4]. Другим компонентом синдрома является избыточное накопление жировой ткани в области живота, молочных желез и дорсоцервикальной области, а иногда также в мышечной ткани и ткани печени [4].
Данные клинические симптомы часто ассоциируются с комплексными метаболическими нарушениями, такими как резистентность периферических тканей и печени к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета 2-го типа, гипертриглицеридемия, гиперхолестерине-мия, повышение уровня свободных жирных кислот и доли липопротеинов низкой и ЛПОНП.
При этом лабораторные отклонения могут предшествовать клиническим проявлениям. Тем не менее наибольшая выраженность метаболических изменений характерна для пациентов с выраженной клинической картиной липодистрофии [7].
Синдром липодистрофии частично пересекается с метаболическим синдромом, для диагностики которого в соответствии с критериями NCEP (Национальная образовательная программа по холестерину, США) необходимо наличие 3 из 5 клинических и/или лабораторных симптомов: обхват талии >88 см у женщин и > 102 см у мужчин, артериальное давление > 130/85 мм рт. ст., уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л, концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности < 1,20 ммоль/л у женщин и < 1,0 ммоль/л у мужчин, уровень глюкозы в сыворотке >6,1 ммоль/л [8].
Важно помнить, что ожирение туловища и утрата жировой ткани на конечностях могут быть обусловлены и возрастными изменениями. В «Многоцентровом когортном исследовании СПИДа» (MACS) и «Исследовании перераспределения жира и метаболических нарушений при ВИЧ-инфекции» (FRAM) частота ожирения туловища была достаточно высокой даже у тех участников, которые не были инфицированы ВИЧ [9]. Однако частота периферической ли-поатрофии (уменьшения объема жировой ткани на лице, ягодицах и конечностях) в отсутствие ВИЧ-инфекции была низкой. Частота периферической ли-поатрофии у ВИЧ-инфицированных мужчин, которые получали АРВТ не менее двух лет, составила 20%, а у мужчин, не инфицированных ВИЧ — 1-2%.
В отношении патогенеза липодистрофии при ВИЧ-инфекции пока нет единого мнения. Большинство исследователей придерживаются той точки зрения, что липодистрофический синдром обусловлен побочными действиями двух классов АРВТ (нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ИП), однако ряд исследований, в том числе недавно завершенного «Исследования ВИЧ-инфекции в амбулаторной практике» (HOPS), не подтвердил эту гипотезу [10]. Другие исследователи считают, что в патогенезе липодистрофии при ВИЧ-инфекции играет роль восстановление иммунитета или действие цитокинов [11]. В подкожной клетчатке у лиц с липоатрофией обнаружено повышенное содержание цитокинов и вырабатывающих их макрофагов [12].
Липодистрофия при ВИЧ-инфекции рассматривается как двойственный синдром, при котором утрата жировой клетчатки на конечностях сопровождается увеличением объема висцеральной клетчатки с ожирением туловища. Однако постулат об ожирении туловища в последнее время пересматривается, так как в исследовании FRAM данные МРТ показали, что у ВИЧ-инфицированных мужчин с выраженной периферической липоатрофией количество жира не только в периферических, но и в центральных депо меньше, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин без периферической липоатрофии, и у всех ВИЧ-инфицированных мужчин независимо от наличия периферической липоатрофии меньше, чем у мужчин в контрольной группе [9].
Доказано, что определенный вклад в развитие эндотелиальной дисфункции, наряду с прямым и опосредованным воздействием самого вируса иммунодефицита человека, вносит и использование в течение длительного времени комбинированной АРВТ, ассоциирующееся с развитием так называемого синдрома липодистрофии с закономерным повышением риска ССЗ [4]. Данная проблема усугубляется увеличением общей продолжительности приема препаратов как следствия ее эффективности, а также старением популяции ВИЧ-инфицированных людей.
АРВТ жизненно необходима для ВИЧ-инфицированных пациентов, однако она в какой-то степени может усугублять у них метаболические нарушения. Частота липодистрофии в ВИЧ-популяции зависит от типа и продолжительности терапии [4]. По результатам большого поперечного исследования распространенность гиперхолестеринемии (при пороговом значении 6,2 ммоль/л), гипертриглицеридемии (> 2,3 ммоль/л) и снижения холестерина ЛПВП (< 0,9 ммоль/л) составляет 10-27, 23-40 и 19-27% соответственно в зависимости от режима АРВТ [13].
Механизм развития дислипидемии и висцерального ожирения под действием ИП многообразен и включает в том числе ингибирование распада транскрипционного фактора SREBP-1, необходимого для дифференцировки адипоцитов и биосинтеза свободных жирных кислот, триглицеридов и холестерина [14]. Избыток данного фактора в печени приводит к повышению в ней липогенеза. Кроме этого, известно, что саквинавир, индинавир, ритонавир подавляют распад аполипопротеина В, результатом чего является накопление его в клетках, высвобождение в ответ на повышение в крови содержания свободных жирных кислот с повышением концентрации ЛПОНП [15].
Определенную роль в развитии метаболических нарушений играют также подавление активности липазы в печени и ингибирование протеасом [16]. В основе развития липоатрофии лежит ингибирова-ние НИОТ митохондриальной у-ДНК-полимеразы с последующим нарушением функции митохондрий. Доказана также способность НИОТ стимулировать апоптоз адипоцитов [17]. Изменения липидного профиля развиваются в течение недель после назначения ИП. Наиболее выраженные нарушения выявлены у пациентов, получающих ритонавир [18]. Однако при-
ем атазанавира практически не влияет на липидный профиль [19].
Синдром липодистрофии, по-видимому, необходимо рассматривать как комплексное метаболическое нарушение, которое не может быть объяснено каким-либо одним, универсальным патогенетическим механизмом. По крайней мере, можно с уверенностью констатировать два момента:
1) липоатрофия и увеличение объема жировой ткани обусловлены принципиально разными патогенетическими механизмами;
2) патогенез происходящих метаболических нарушений различен при использовании препаратов разных классов и даже при приеме разных препаратов одного класса.
Распространенность липодистрофии у ВИЧ-инфицированных пациентов колеблется от 11 до 83%. Отложения жира на затылке и в области груди, а также липомы встречаются с разной частотой и были описаны еще до внедрения АРВТ.
Замечено, что с возрастом риск липодистрофии повышается [20]. Расовая принадлежность также имеет значение: чаще липодистрофия развивается у белых [20]. Периферическая липоатрофия, по-видимому, чаще развивается у мужчин, а ожирение туловища — у женщин. В некоторых исследованиях значимыми факторами в отношении развития липо-дистрофии были число лимфоцитов СД4, уровень вирусной РНК, наличие СПИДа, восстановление иммунитета и исходный индекс массы тела, однако в целом значимость этих факторов не доказана [21].
Диагноз липодистрофии обычно ставится по клинической картине — по жалобам пациента на изменения внешности и по результатам осмотра. Были предложены диагностические критерии этого синдрома, разработанные в исследовательских целях, однако не ясно, насколько они применимы для использования в клинической практике [22]. Диагностика затрудняется несколькими факторами. Утрата жировой ткани на конечностях может быть следствием ВИЧ-кахексии, которая обычно проявляется потерей как безжировой массы тела, так и жировой клетчатки. Увеличение объема висцеральной клетчатки может быть обусловлено общей прибавкой веса, которая иногда наблюдается вскоре после начала эффективной АРВТ. У лиц со стабильным весом диагноз липодистрофии ставится по изменениям объема жировой ткани на различных участках тела, поэтому необходимо знать, каким было содержание и распределение жировой ткани у больного до начала АРВТ.
МРТ и КТ живота — чувствительные и специфичные методы оценки объема висцеральной клетчатки, однако из-за дороговизны они используются в основном в исследовательских целях. Кроме того, при КТ пациент получает определенную дозу облучения. По одиночному срезу КТ на уровне L4-L5 можно довольно точно судить об объеме как подкожной, так и висцеральной клетчатки всего тела. Двух-фотонная рентгеновская абсорбциометрия позволяет точно оценить содержание подкожной жировой ткани на конечностях и используется для оценки тяжести периферической липоатрофии. Однако этот метод
бесполезен при ожирении туловища и не позволяет отличить подкожную клетчатку живота от висцеральной [23]. Все антропометрические измерения отличаются низкой точностью и плохой воспроизводимостью результатов даже при выполнении измерений одним и тем же лицом [23]. Поэтому проводить и интерпретировать измерения должны хорошо подготовленные специалисты. Еще один метод оценки жира (в основном общего его содержания в организме) — импедансометрия. Делались попытки использовать импедансометрию для количественной оценки жировой клетчатки отдельных областей, однако достоверность этого метода не доказана, и рекомендовать его пока нельзя [24].
Все вышеперечисленные методы мало пригодны для повседневного применения из-за дороговизны и недостаточных чувствительности и специфичности. Чтобы оценить содержание жировой ткани, лучше сфотографировать больного и сделать простые антропометрические измерения (вес, рост, обхват талии и бедер, окружности плеча, бедра и, возможно, шеи) [25] и повторить данные измерение через 3 или 6 месяцев.
Поскольку у накопления жировой ткани и ли-поатрофии разные патогенетические механизмы, то и лечение для них предложено разное. При периферической липоатрофии некоторое увеличение содержания подкожной жировой клетчатки отмечено после замены НИОТ, обладающих митохондриальной токсичностью, на другие, менее токсичные препараты. Однако замена препаратов может привести к небольшому улучшению, но при таких заменах следует опасаться вирусологической неудачи лечения.
Другие способы лечения липодистрофии при ВИЧ-инфекции мало эффективны.
Данные о роли диеты и различных пищевых добавок в лечении липоатрофии у ВИЧ-инфицированных ограничены. Однако недавние исследования показали, что пищевые добавки могут быть полезными в профилактике и лечении митохон-дриальной токсичности НИОТ. Низкокалорийная диета рекомендуется больным с избыточной массой тела и индексом массы тела более 27, однако быстрого снижения веса нужно избегать.
Физические упражнения полезны для укрепления дыхательной и сердечно-сосудистой систем и не ухудшают вирусологического и иммунологического эффекта лечения [26]. Хотя диета и физическая нагрузка могут уменьшить ожирение туловища и улучшить обмен глюкозы и липидный профиль плазмы, они могут привести и к снижению количества подкожного жира [27].
Из всех проявлений липодистрофического синдрома утрату жировой ткани на лице пациенты переносят тяжелее всего. Из-за неэффективности консервативного лечения ВИЧ-инфицированные все чаще обращаются за помощью к пластическим хирургам. Аутотрансплантация жировой ткани, как правило, неэффективна, так как через несколько недель пересаженная ткань рассасывается и жировые клетки исчезают. Поэтому в центре внимания оказались синтетические материалы, не подверженные биодеграда-
ции, однако данных об их долгосрочной эффективности и безопасности недостаточно. Поскольку косметические дефекты при липоатрофии доставляют больным большие страдания, поиск новых видов паллиативной терапии является сегодня важной задачей.
Таким образом, распространенность липодист-рофии у ВИЧ-инфицированных пациентов колеблется от 11 до 83%. Отложения жира на затылке и в области груди, а также липомы встречаются с разной частотой и были описаны еще до внедрения АРВТ. Однако с появлением АРВТ перераспределение жировой ткани встречается чаще, особенно на фоне приема ИП и НОИТ. Данные изменения могут быть следствием самой ВИЧ-инфекции, противовирусной терапии, изменения состава тела и восстановления иммунной системы. Лечение нарушений липидного обмена у ВИЧ-инфицированных больных требует учета всех этих факторов. Несмотря на различные подходы к терапии синдрома липодистрофии в настоящее время консервативная терапия мало эффективна.
1. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Causes of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996-2006; collaborative analysis of 13 HIV cohort studies. Clinical Infectious Diseases, 2010, vol. 50, pp. 1387-1396.
2. Simha V., Garg A. Lipodystrophy: lessons in lipid and energy metabolism. Current Opinion in Lipidology, 2006, vol. 17(2), pp. 162-169.
3. Van Wijk J.P., Castro Cabezas M., de Koning E.J.P., Rabelink T.J., van der Geest R., Hoepelman I.M. In vivo evidence of impaired peripheral fatty acid trapping in patients with human immunodeficiency virus-associated lipodystro-phy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006, vol. 90(6), pp. 3575-3582.
4. Grinspoon S., Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. New England Journal of Medicine, 2005, vol. 352(1), pp. 48-62.
5. Carr A., Samaras K., Burton S., Law M., Freund J., Chisholm D.J. et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipi-daemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS, 1998, vol. 12(7), pp. F51-F58.
6. Bernasconi E., Boubaker K., Junghans C. et al. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: The Swiss HIV Cohort Study. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2002, vol. 31(1), pp. 50-55.
7. Hoffmann C., Rockstroh J. HIV 2012/2013. Hamburg, Medizine Focus Verlag, 2012. 761 p.
8. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III), final report. Circulation, 2002, vol. 106(25), pp. 3143-3421.
9. Bacchetti P., Gripshover B., Grunfeld C. et al. Fat distribution in men with HIV-infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2005, vol. 40(2), pp. 121-131.
10. Lichtenstein K.A., Delaney K.M., Armon C. et al. Incidence of and risk factors for lipoatrophy (abnormal fat loss) in ambulatory HIV-1 -infected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2003, vol. 32(1), pp. 48-56.
11. Ledru E., Christeff N., Patey O., de Truchis P., Melchior J.C., Gougeon M.L. Alteration of tumor necrosis factor-alpha T-cell homeostasis following potent antiretroviral therapy: contribution to the development of human immunodeficiency vi-
rus-associated lipodystrophy syndrome. Blood, 2000, vol. 95(10), pp. 3191-3198.
12. Hammond E., Nolan D., McKinnon E. et al. Assessing the contribution of ART, HIV and host factors to adipose tissue changes occurring in HIV-infected individuals: risk profile for lipoatrophy. Program and abstracts of the 7th International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV. Dublin (Ireland), 2005. Supplement 3:L4, Abstract 2.
13. Friis-Moller N., Weber R., Reiss P., Thiebaut R., Kirk O., d'Arminio Monforte A. et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients association with antiretroviral therapy: results from the DAD study. AIDS, 2003, v.17(8), p.1179-1193.
14. Nguyen A.T., Gagnon A., Angel J.B., Sorisky A. Ritonavir increases the level of active ADD-1/SREBP-1 protein during adipogenesis. AIDS, 2000, vol. 14(16), pp. 2467-2473.
15. Liang J.S., Distler O., Cooper D.A., Jamil H., Deckelbaum R.J., Ginsberg H.N. et al. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation by the proteasome: a potential mechanismfor protease inhibitorinduced hyperlipide-mia. Nature Medicine, 2001, vol. 7, pp. 1327-1331.
16. Flint O.P., Noor M.A., Hruz P.W., Hylemon P.B., Yarasheski K., Kotler D.P. et al. The role of protease inhibitors in the pathogenesis of HIV-associated lipodystrophy: cellular mechanisms and clinical implications. Toxicologic Pathology, 2009, vol. 37(1), pp. 65-77.
17. Caron M., Auclair M., Lagathu C., Lombes A., Walker U.A., Kornprobst M. et al. The HIV-1 nucleoside reverse transcrip-tase inhibitors stavudine and zidovudine alter adipocyte functions in vitro. AIDS, 2004, vol. 18, pp. 2127-2136.
18. Penzak S.R., Chuck S.K. Hyperlipidemia associated with HIV protease inhibitor use: pathophysiology, prevalence, risk factors and treatment. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2000, vol. 32, pp. 111-123.
19. Cahn P.E., Gatell J.M., Squires K., Percival L.D., Piliero P.J., Sanne I.A. et al. Atazanavir - a once-daily HIV protease inhibitor that does not cause dyslipidemia in newly treated patients: results from two randomized clinical trials. Journal of the International Association of Providers of AIDS Care, 2004, vol. 3, pp. 92-98.
20. Heath K.V., Hogg R.S., Chan K.J. et al. Lipodystrophy-associated morphological, cholesterol and triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS treatment database. AIDS, 2001, vol. 15(2), pp. 231-239.
21. Joly V., Flandre P., Meiffredy V. et al. Increased risk of li-poatrophy under stavudine in HIV-1-infected patients: results of a substudy from a comparative trial. AIDS, 2002, vol. 16(18), pp. 2447-2454.
22. Carr A., Puls R., Law M. An objective comparison of physician and patientrelated severity of HIV lipodystrophy. Program and abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, 2003. Abstract 731.
23. Schwenk A. Methods of assessing body shape and composition in HIV-associated lipodystrophy. Current Opinion in Infectious Diseases, 2002, vol. 15, pp. 9-16.
24. Schwenk A., Breuer P., Kremer G., Ward L. Clinical assessment of HIV-associated lipodystrophy syndrome: bioelectri-cal impedance analysis, anthropometry and clinical scores. Clinical Nutrition, 2001, vol. 20(3), pp. 243-249.
25. 25. Schambelan M., Benson C.A., Carr A. et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS Society-USA panel. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2002, vol. 31(3), pp. 257-275.
26. O'Brien K., Nixon S., Tynan A.M., Glazier R.H. Physical activity and immunity in HIV-infected individuals. AIDS Care, 2004, vol. 16(3), pp. 387-393.
27. Jones S.P., Doran D.A., Leatt P.B., Maher B., Pirmohamed M. Shortterm exercise training improves body composition and hyperlipidaemia in HIV-positive individuals with li-podystrophy. AIDS, 2001, vol. 15(15), pp. 2049-2051.
