CC BY
84
Клиническая медицина. 2016; 94(2) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-113-120
Оригинальные исследования
20. Massry G.G., Chung S.M., Selhorst J.B. Optic neuropathy, headache, and diplopia with MRI suggestive of cerebral arteritis in relapsing polychondritis. J. Neuroophthalmol. 1995; 15: 171—5.
21. Sampaio L., Silva L., Mariz E., Ventura F. Central nervous system involvement in relapsing polychondritis. J. Bone Spine Rev. Rheum. 2010; 77: 619—20.
22. Garcia Egido A., Gutierrez C., De la Fuente C., Gomez F. Relapsing polichondritis assocjated meningitis and encephalitis: response to infliximab. Rheumatology (Oxford). 2011; 50: 1721—3.
23. Yasuyuki Ohtaab, Isao Naganob et al. Nonparaneoplastic limbic encephalitis with relapsing polychondritis. J. Neurol. Sci. 2004; 220: 85—8.
24. Michet C.J. Last literature review version. ClinicaMayo. 2011; 19.2: May.
25. Yan M., Cooper W., Harper C. et al. Dementia in a patient with non-paraneoplastic limbic encephalitis associated with relapsing poly-chondritis. Pathology. 2006; 38: 596—9.
26. Ota M., Mizukami K., Hayashi T. et al. Brain magnetic resonance imaging and single photon emission computerized tomography findings in a case of relapsing polychondritis showing cognitive impairment and personality changes. Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005; 29: 347—9.
27. Kondo T. Infliximab and maintained its condishion without recurrence after discontinuation: A case report and review of the literature. Nagoya J. Med. Sci. 2014; 76: 361—8.
28. Imamura E., Yamashita H., Fukuhara T., Nagashima K., Kohriyama T., Tokinobu H. Autopsy case of perivasculitic meningoencephalitis associated with relapsing polychondritis presenting with central nervous system manifestation. Rinsho Shinkeigaku. 2009; 49 (4): 172—8.
29. Fujiki F., Tsubai Y., Hashimoto K., Nakajima M., Yamada T. Nonher-petic limic encephalisits associated with relapsing polychondritis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75: 1645—52.
30. Kent P.D., Mitchet C.J. Jr, Lutra H.S. Relapsin polychondritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16: 56—61.
31. Prinz S., Dafotakis M., Schneider R.K., Muhlenbruch G., Stopschin-ski B.E. The 'red puffy ear sign' — a clinical sign to diagnose a rare cause of meningoencephalitis. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2012; 80 (8): 463—7.
32. Vounotrypidis P., Sakellariou G.T., Zisopoulos D., Berberidis C. Refractory relapsing polychondritis: rapid and sustained response in the treatment with an IL-1 receptor antagonist (anakinra). Rheumatology (Oxford). 2006; 45 (4): 491—2. Epub 2006 Mar 1.
33. Oliveira S.A.T., Diniz C.C., Sztajnbok F.R. et al. Tocilizumab in pediatric relapsing polychondritis. J. Clin. Exp. Rheumatol. 2011; 29 (2): 423.
34. Leroux G., Costedoat-Chalumeau N., Brihaye B., Cohen-Bittan J., Amoura Z., Haroche J. et al. Treatment of relapsing polychondritis with rituximab: a retrospective study of nine patients. Rheumatol. Int. 2011; 31: 707—13.
Поступила 19.05.15 Принята в печать 15.09.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.24-007.272-036.12-06:616-018.74]-07
Мамаева М.Г.1'2, Демко И. В.1, Салмина А.Б.1, Собко Е. А.1'2, Малиновская Н.А.1, Крапошина А.Ю.1, Гордеева Н.В.1, Соловьева И.А.1
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
1ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, г. Красноярск; 2КГБУЗ «Краевая клиническая больница», 660022, г. Красноярск
Для корреспонденции: Мамаева Марина Геннадьевна — аспирант кафедры внутренних болезней № 2, врач-пульмонолог; e-mail: [email protected]
Целью исследования явилось изучение взаимосвязи функциональных показателей и показателей артериальной ригидности (жесткости), липидного спектра, маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и при сочетании ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС). Для решения поставленных задач обследовано 110 пациентов, которые были разделены на 3 группы. В 1-ю группу включили 40 больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, во 2-ю — 40 больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС, 3-ю группу (контроль) составили 30 практически здоровых добровольцев. Изучали параметры функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови, основные характеристики артериальной ригидности, концентрацию липидов, фактора некроза опухолей а (ФНОа), С-реактивного белка, фибриногена, растворимой формы СD31 в плазме крови и экспрессию CD38/АДФ-рибозилциклазы на лимфоцитах периферической крови. Установлено повышение ригидности центральных артерий у больных исследуемых групп независимо от периода наблюдения и наличия ИБС, о чем свидетельствует повышение показателя скорости пульсовой волны в аорте. У больных обеих групп определяется повышение уровня ФНОа, С-реактивного белка, и фибриногена, свидетельствующее о системной воспалительной реакции. Повышение уровня экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови и концентрации растворимой формы СD31 у больных обеих групп, взаимосвязанное с бронхиальной обструкцией, уровнем нейтрофильной эластазы и повышением жесткости сосудистого русла, указывает на участие CD38— sCD31-взаимодействий в формировании дисфункции эндотелия, нарушении регуляции сосудистого тонуса при ХОБЛ. Кроме того, не только нарушение липидного обмена в сочетании с увеличением жесткости сосудистой стенки, но и повышение уровня медиаторов системного воспаления и эндотелиальной дисфункции усугубляет риск сердечно-сосудистых событий у больных ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; ишемическая болезнь сердца; эндотелиальная дисфункция; системное воспаление; СD38; CD31; фактор некроза опухолей а; С-реактивный белок; фибриноген; холестерин; липопротеины низкой плотности.
Для цитирования: Мамаева М.Г., Демко И.В., Салмина А.Б., Собко Е.А., Малиновская Н.А., Крапошина А.Ю., Гордеева Н.В., Соловьева И.А. Клинико-патогенетические особенности формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клин. мед. 2016; 94 (2): 113—120. ЭО! 10.18821/0023-2149-2016-94-2-113-120.
Mamaeva M.G.12, Demko I.,V.1, Salmina A.B.1, Sobko E.A.12, Malinovskaya N.A.1, KraposhinaA.Yu.1, Gordeeva N.V.1, Solov'eva I.A.1
CLINICAL AND PATHOGENETIC PECULIARITIES OF DEVELOPMENT OF ENDOTHELIAL
1V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Russian Ministry of Health, Krasnoyarsk; 2Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk , Russia
The purpose of the study was to examine the relationship between functional parameters, arterial rigidity, lipid profile, markers of systemic inflammation and endothelial dysfunction in patients with COPD and COPD + coronary heart disease. We examined 110 subjects divided into 3 groups. Ggroup 1 included 40 patients with severe and very severe COPD, group 2 consisted of 40 patients with severe and very severe COPD + coronary artery disease, the control group was comprised of 30 healthy volunteers. We studied parameters of respiratory function, the level of blood oxygenation, the main characteristics of arterial rigidity, plasma lipid, TNF-a, CRP, fibrinogen, sPECAM-1 levels and the expression of CD38/ADP-ribosylcyclase in peripheral blood lymphocytes. The study revealed increased rigidity of the central arteries in the patients of groups 1 and 2 regardless of the duration of observation and the presence of coronary artery disease, as evidenced by the increase of the pulse wave velocity in the aorta. Patients of both groups had elevated levels of TNF-a, CRP and fibrinogen indicating systemic inflammatory response. Taken together, the enhanced expression of CD38 in peripheral blood lymphocytes, elevated concentration of soluble CD31 (sPECAM-1) in both groups related to bronchial obstruction and neutrophil elastase activity as well as increased rigidity of the vascular bed gives evidence that the CD38 and sCD31 relationship plays a role in the formation of endothelial dysfunction, and dysregulation of vascular tone in COPD patients. Disorders of lipid metabolism combined with increased rigidity of the vascular wall, elevated levels of markers of systemic inflammation and endothelial dysfunction, suggest that patients with COPD are at risk of cardiovascular events.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; coronary heart disease; endothelial dysfunction; systemic inflammation; CD38; CD31; TNF-a; С-reactive protein; fibrinogen; cholesterol; LDL.
Citation: Mamaeva M.G., Demko I.,V., Salmina A.B., Sobko E.A., Malinovskaya N.A., Kraposhina A.Yu., Gordeeva N.V., Solov'eva I.A. Clinical and pathogenetic peculiarities of development of endothelial. Klin. med. 2016; 94 (2): 113—120. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-113-120.
Correspondence to: Marina G. Mamaeva MD; e-mail: [email protected]
Received 20.07.15 Accepted 15.09.15
Возможная роль CD38 в развитии повреждения эндотелия была высказана F. Malavasi и соавт. [7] и позднее подтверждена у больных гипертонической болезнью, больных ИБС [8] и больных бронхиальной астмой [9].
Одним из способов, позволяющих оценить функцию эндотелия, является определение артериальной ригидности (жесткости) методом неинвазивной арте-риографии [10]. Согласно рекомендациям по лечению артериальной гипертонии (ESH/ESC 2013), увеличение ригидности артерий рекомендуется относить к доклиническим признакам поражения органов-мишеней наряду с традиционными клиническими признаками [11]. В настоящее время доказано, что артериальная ригидность является независимым предиктором сердечнососудистого риска при ХОБЛ [12].
Вместе с тем, несмотря на имеющиеся достижения в изучении системного воспаления и функционального состояния сосудистого эндотелия, остается открытым ряд вопросов, в число которых входят некоторые патогенетические аспекты формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности при ХОБЛ.
Цель исследования — оценить взаимосвязь клини-ко-функциональных показателей, артериальной ригидности, липидного спектра, маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС, в период обострения заболевания и через год на фоне противовоспалительной терапии.
Материал и методы
В исследовании участвовали 110 пациентов (табл. 1), которые были разделены на 3 группы. В 1-ю группу включили 40 больных ХОБЛ тяжелого и
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире [1]. ХОБЛ — заболевание, не только поражающее легкие, но и сопровождающееся развитием системных эффектов. Сердечно-сосудистые изменения с развитием эндотелиальной дисфункции, атеросклероза с формированием ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии являются наиболее значимыми системными проявлениями ХОБЛ. В основе общности патогенеза ХОБЛ и атеросклероза лежат оксидативный стресс и системное воспаление [2].
В связи с ростом заболеваемости ХОБЛ актуальным является изучение патогенетических механизмов, лежащих в основе повреждения эндотелия. В качестве непрямых маркеров повреждения эндотелия рассматриваются содержание С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, фактора некроза опухолей а (ФНОа), а также концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [3—5]. В настоящее время активно ведется поиск маркеров эндотелиальной дисфункции, позволяющих прогнозировать риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ХОБЛ. С этих позиций представляет интерес СБ38-одноцепочечный трансмембранный гликопроте-ин семейства АДФ-рибозилциклаз, экспрессируемый клетками различной природы, преимущественно незрелыми и активированными Т- и В-лимфоцитами, и функционирующий как эктоэнзим и как рецептор. Установлено, что СБ38 способствует адгезии и роллингу лимфоцитов на эндотелиальных клетках посредством взаимодействия со своим поверхностным лигандом СБ31-одноцепочечной трансмембранной молекулой межклеточной адгезии тромбоцитов и эндотелия [6].
Показатель ХОБЛ-1 ХОБЛ + ИБС-2 Контроль Значимость различий
Пол, п (%):
мужской 37 (92,5)* 37 (92,5)* 11 (36,7) р1—2 = 1,000
женский 3 (7,5)* 3 (7,5)* 19 (63,3) р1—2 = 1,000
Возраст, годы, Ме Q3] 57,5 [55,0; 60,5]* 63,5 [59,5; 70,0]* 45,0 [41; 50,0] р1—2 < 0,001
Давность заболевания, годы, Ме Q3] 3,0 [2,0; 5,0] 3,0 [2,0; 5,0] — P-i_2 = 0,708
Стаж курения, годы, Ме Q3] 38,0 [30; 41,5]* 40,0 [30,0; 45,0]* 0 [0; 0] р1—2 = 0,956
Индекс пачка/лет, Ме Q3] 38,0 [30,0; 50,0]* 40,0 [16,3; 45,0]* 0 [0; 0] P1—2 = 0,634
Примечание. * — уровень статистической значимости различий показателей в исследуемых группах с показателями в контроле при р < 0,05.
Клиническая медицина. 2016; 94(2) Оригинальные исследования
Табл и ца 1. Общая характеристика исследуемых групп
крайне тяжелого течения: 37 (92,5±4,2%) мужчин и 3 (7,5±4,2%) женщины; медиана возраста пациентов составила 57,5 [55,0; 60,5] года, медиана давности заболевания — 3 [2; 5] года. Во 2-ю группу вошли 40 больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС: 37 (92,5±4,2%) мужчин и 3 (7,5±4,2%) женщины; медиана возраста составила 63,5 [59,5; 70] года, медиана давности заболевания — 3 [2; 5] года. В 3-ю группу (контроль) включили 30 практически здоровых добровольцев: 11 (36,7±8,9%) мужчин и 19 (63,3±8,9%) женщин; медиана возраста 45 [41; 50] лет. Больные 1-й и 2-й групп были сопоставимы по полу, стажу курения, длительности заболевания ХОБЛ.
Исследование проводилось на базе легочно-аллер-гологического центра краевой клинической больницы Красноярска и носило проспективный, наблюдательный характер с периодом наблюдения 52 нед. Критерии включения: для ХОБЛ возраст более 40 лет, ранее установленный диагноз ХОБЛ (GOLD 2013), индекс пачка/ лет не менее 10; для ИБС — диагноз, подтвержденный данными анамнеза, ЭКГ, эхокардиографии, коронаро-ангиографии.
Критерии исключения: наличие сопутствующей гипертонической болезни и ИБС (для больных в группе ХОБЛ в 1-й группе), инфаркт миокарда в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, угрожающая жизни аритмия, наличие сердечной недостаточности III (IV) функционального класса по NYHA, сахарный диабет, злокачественные, аутоиммунные заболевания, болезни крови, рак легкого, активный туберкулез, интерстици-альные заболевания легких, острые и хронические на-гноительные заболевания легких, тяжелые заболевания печени и почек. От всех участников получено информированное согласие. Пациенты обследованы при поступлении в стационар и через 12 мес наблюдения. Больные 1-й и 2-й групп, получали базисную и симптоматическую терапию (М3-холинолитики, ßj-агонисты длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды). Больные 2-й группы принимали ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, дезагреганты, статины.
Параметры функции внешнего дыхания регистрировали на аппарате общей плетизмографии Erich Jaeger (Германия) с компьютерной спирометрией в соответ-
ствии с рекомендациями Американского торакально-гообщества и Европейского респираторного общества. Основные характеристики артериальной ригидности оценивали методом неинвазивной артериографии с помощью артериографа Tensio Clinic TL1 (Венгрия). Сатурацию кислорода определяли с помощью пульсокси-метра 9500 ONYX (Nonin Medical, США).
Содержание ФНОа в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью реактивов «Вектор-бест». Содержание общего холестерина (ХС), ХС ЛПВП, триглицеридов (ТГ) в плазме крови определяли колориметрическим фотометрическим методом на анализаторах Beckman Coulter серии AU (США). Количественное содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХСЛПНП = Общий ХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2. Содержание фибриногена в плазме крови регистрировали с помощью анализатора гемостаза STA Compact. Содержание СРБ в плазме крови определяли методом кинетики фиксированного времени на приборе фирмы Beckman ^ulter (США). Определение растворимой PECAM-1 (sCD31/sPECAM-1) в плазме крови проводили методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с помощью иммуноферментной тест-системы Bioscience (США).
Детекция CD38+ лимфоцитов периферической крови осуществлялась методом иммунофлюоресценции с использованием мышиных античеловеческих CD38 антител и овечьих антимышиных FITC-меченных антител («Сорбент», Москва) по стандартному протоколу иммуноцитохимического исследования.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0. Для анализа признаков, распределение которых было отличным от нормального, использовали непараметрические критерии. Для оценки статистической значимости различий при сравнении двух не связанных между собой групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни, при оценке статистической значимости различий при сравнении зависимых групп использовали критерий Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквар-тильного размаха [Q1; Q3] — значений 25-го и 75-го
процентилей соответственно. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Различия считали статистически достоверными при р< 0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке показателей функции внешнего дыхания у больных как 1-й, так и 2-й группы отмечалась выраженная бронхиальная обструкция, что сопровождалось снижением показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ вне зависимости от периода наблюдения (р < 0,05). В обеих группах выявлено снижение насыщения крови кислородом независимо от фазы заболевания (р < 0,05). При проведении корреляционного анализа во 2-й группе обнаружена положительная корреляционная связь между степенью снижения показателя ОФВ1 и уровнем десатурации (г = 0,76, p = 0,004).
При анализе количественных показателей пульсовой волны у больных 1-й группы обнаружено статистически значимое повышение жесткости аорты по сравнению с показателями в контроле независимо от периода наблюдения, о чем свидетельствуют повышение индекса аугментации (ИА) и скорости пульсовой волны в аорте — СПВА (^ < 0,05; рис. 1, 2).
У больных 2-й группы вне зависимости от периода наблюдения отмечается повышение показателя СПВА в сравнении с показателями в контроле, в то же время ни в период обострения заболевания, ни через 12 мес наблюдения значимых изменений показателя ИА не зарегистрировано. Отсутствие повышения ИА может быть обусловлено, с одной стороны, совместным применением базисных препаратов для лечения ХОБЛ и ИБС, эффективно влияющих на состояние эндотелия и показатели сосудистого ремоделирования, как было продемонстрировано в ранее проведенных исследованиях [13], а с другой — уменьшением сократительной способности миокарда, сердечного выброса, развитием гиподинамии миокарда [14].
Необходимо отметить, что патологическое повышение СПВА (более 10 м/с) наблюдалось у 17 (43,6%) боль-
ных 1-й группы и 11 (29,7%) больных 2-й группы. В период обострения заболевания показатель СПВА более 10 м/с встречался с одинаковой частотой как в 1-й, так и во 2-й группе (х2 = 0,73, р = 0,394), подобная тенденция сохранялась и через 12 мес (х2 = 1,17, р = 0,279).
В период обострения в 1-й группе установлены прямые корреляционные связи между длительностью курения, выраженностью бронхиальной обструкции (ОФВ1/ФЖЕЛ) соотношением индексов коронарной перфузии (индексы площади систолический и диасто-лический — ИПС/ИПД) — (r = 0,36, p = 0,040; r = 0,42, p = 0,032 соответственно). Через 12 мес наблюдения регистрировались положительные корреляционные связи умеренной силы между возрастом и значением СПВА (r = 0,38, p = 0,045), показателем ОФВ1 и соотношением ИПС/ИПД (r = 0,41, p = 0,037). В 1-й и 2-й группах наблюдались нарушения липидного обмена, что проявлялось повышением уровня общего ХС и ХС ЛПНП в сравнении с показателями в контроле (табл. 2). У больных 2-й группы уровень ХС ЛПВП вне зависимости от периода наблюдения был повышен в сравнении с показателями в контроле. В соответствии с классификацией ВОЗ в обеих группах чаще регистрировался фенотип IIa гиперлипидемии: в 50% случаев в 1-й группе и в 68,6% случаев во 2-й группе (х2 = 0,63, р = 0,427), та же тенденция сохранялась и через 12 мес (х2 = 0,22, р = 0,640).
При проведении корреляционного анализа у больных 1-й группы в период обострения заболевания выявлена положительная корреляционная связь умеренной силы между уровнем общего ХС и индексом пачка/ лет (r = 0,45, p = 0,007). У больных 2-й группы в период обострения заболевания отмечена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между сатурацией кислорода и содержанием ХС ЛПНП в плазме крови (r = -0,43, p = 0,017). В динамике через 12 мес наблюдения у больных 2-й группы обнаружена отрицательная корреляционная связь между значением СПВА и содержанием ЛПВП в плазме крови (r = -0,66, p = 0,011). Полученные нами результаты согласуются с данными проведенных ранее исследований о взаимосвязи высокого уровня ХС и повышения жесткости сосудистой
Та б л ица 2. Показатели липидного обмена у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС при поступлении и в динамике заболевания, Ме [01; 03]
Показатель Период наблюдения ХОБЛ-1 ХОБЛ + ИБС-2 Контроль Значимость различий
ХС, ммоль/л Обострение 5,1 [4,5; 5,8]* 5,8 [4,6 6,8]* р1—2 = 0,399
12 мес 5,2 [4,6; 6,0]* 5,9 [4,9 6,4]* 4,8 [4,3; 5,1] _2 = 0,130
ЛПНП, ммоль/л Обострение 3,2 [2,8; 3,6]* 3,4 [2,8 4,3]* Р1—2 = 0,612
12 мес 3,2 [2,9; 3,9]* 3,2 [3,0 4,3]* 2,5 [2,3; 3,0] р1—2 = 0,556
ЛПВП, ммоль/л Обострение 1,4 [1,1; 1,6] 1,4 [1,3 1,7]* р1—2 = 0,098
12 мес 1,3 [1,2; 1,7]# 1,6 [1,4 1,8]* 1,2 [1,1; 1,7] р1—2 = 0,095
ТГ, ммоль/л Обострение 1,0 [0,9; 1,3]* 1,2 [0,9; 1,4] Р1_2 = 0,229
12 мес 1,0 [0,7; 1,2]* 1,1 [0,8; 1,5] 1,4 [0,9; 2,0] Р1_2 = 0,682
Примечание. * — уровень статистической значимости различий показателей в исследуемых группах и с показателями в контроле при р < 0,05; #-уровень статистической значимости различий показателей внутри группы в динамике при р < 0,05.
Клиническая медицина. 2016; 94(2)
Оригинальные исследования
%
0 -10 -20 -30 -40 -50
ХОБЛ ХОБЛ+ИБС Контроль
ГО
ш Обострение ш Через 12 мес
Рис. 1. Значения ИА у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС.
* — уровень статистической значимости различий показателей в разные периоды наблюдения с показателями в контроле при р < 0,05.
ш Обострение
□ Через 12 мес * *
ХОБЛ
ХОБЛ+ИБС Контроль
Рис. 2. Значения СПВА у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС.
* — уровень статистической значимости различий показателей в разные периоды наблюдения с показателями в контроле при р < 0,05.
пг/мл
■ Обострение □ Через 12 мес
ХОБЛ
ХОБЛ+ИБС Контроль
■ Обострение ш Через 12 мес
ХОБЛ ХОБЛ+ИБС Контроль
Рис. 3. Экспрессия Ой38 на лимфоцитах периферической крови у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС в динамике заболевания.
* — уровень статистической значимости различий показателей в разные периоды наблюдения с показателями в контроле при р < 0,05.
Рис. 4. Содержание эРЕСАМ-1 в плазме крови у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сочетании с ИБС в динамике заболевания.
* — уровень статистической значимости различий показателей в разные периоды наблюдения с показателями в контроле при р < 0,05.
стенки [15], повышенного уровня ЛПНП и бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ [16]. Мы обнаружили повышение уровня ЛПВП у больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ в сочетании с ИБС независимо от периода наблюдения, что может быть обусловлено как проведением гиполипидемической терапии, так и использованием системных глюкокортикостероидов [4].
В 1-й и 2-й группах в период обострения заболевания наблюдалось повышение уровня фибриногена, СРБ, ФНОа относительно показателей в контроле (табл. 3). Через 12 мес наблюдения в этих группах отмечено снижение содержания ФНОа относительно исходных значений, что позволяет считать ФНОа маркером фазы заболевания и подтверждается данными ранее проведенных исследований [17].
Результаты корреляционного анализа показали наличие положительных связей у больных 1-й группы между уровнем СРБ, ФНОа и длительностью заболевания (г = 0,56, р = 0,003; г = 0,44, р = 0,017 соответствен-
но), а также между содержанием ФНОа в плазме крови и показателем СПВА (г = 0,41, р = 0,029). Через 12 мес наблюдения в этой группе обнаружена положительная корреляционная связь между концентрацией ФНОа и уровнем ЛПНП в плазме крови (г = 0,44, р = 0,027). У больных 2-й группы в период обострения заболевания выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием ФНОа в плазме крови и показателем ФЖЕЛ (г = -0,50, р = 0,021). В динамике заболевания зарегистрированы положительные корреляционные связи между концентрацией фибриногена и показателями артериальной жесткости — СПВА и ИА (г = 0,50, р = 0,049; г = -0,68, р = 0,004 соответственно).
В 1-й и 2-й группах регистрировалось повышение экспрессии СБ38 на лимфоцитах периферической крови относительно показателей в контроле независимо от периода наблюдения (р < 0,001; рис. 3). Увеличение количества СБ38+ лимфоцитов в периферической крови у больных ХОБЛ свидетельствует о повышении активно-
Таблица 3. Некоторые показатели системного воспаления у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС при поступлении и в динамике заболевания, Me [Q1; Q3]
Показатель Период наблюдения ХОБЛ ХОБЛ + ИБС Контроль Значимость различий
Фибриноген, г/л Обострение 3,3 [2,9; 4,0]* 3,0 [2,7; 3,6]* Р —2 0,115
12 мес 3,1 [2,7; 3,7]* 3,1 [2,4; 3,7] 2,4 [2,12,7] Р1 —2 0,689
ФНОа, пг/мл Обострение 18,0 [11,1; 26,6]* 31,0 [11,6; 34,6]* 10,6 [4,5; 13,9] Р1 —2 0,193
12 мес 6,3 [3,0; 11,9]# 6,3 [3,3; 10,9]# Р1 —2 0,825
СРБ, пг/мл Обострение 4,5 [2,3; 14,2]* 4,5 [3,3; 8,0]* Р1 —2 0,641
12 мес 9,0 [5,0; 13,0]* 12,0 [7,0; 19,0]*# 0,8 [0,6; 1,2] Р1 —2 0,217
Примечание. * — уровень статистической значимости различий показателей в исследуемых группах и в контроле при р < 0,05; # — уровень статистической значимости различий показателей внутри группы в динамике при р < 0,05.
сти лейкоцитов, участвующих в повреждении и гибели эндотелиоцитов, следствием чего является продукция некоторых провоспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии, в частности растворимой формы СБ31 ^РЕСЛМ-1).
При проведении корреляционного анализа у больных 1-й группы в период обострения заболевания установлена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между изменением систолического артериального давления (ДСАД) и СБ38 (г = -0,42, p = 0,011). У больных 2-й группы в период обострения заболевания обнаружена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между содержанием в крови СБ38+ лимфоцитов и ДСАД (г = -0,46, p = 0,037), а через 12 мес наблюдения — положительная корреляционная связь между уровнем экспрессии СБ38 и ИА (г = 0,48, p = 0,044). Установленные корреляционные связи свидетельствуют о возможном участии СБ38+ лимфоцитов крови в процессах повреждения эндотели-оцитов с развитием эндотелиальной дисфункции, нарушении регуляции сосудистого тонуса и повышении жесткости сосудистой стенки при ХОБЛ.
Независимо от периода обследования в 1-й и 2-й группах (рис. 4) наблюдалось значимое повышение уровня ^РЕСЛМ-1), доказанного маркера эндотели-альной дисфункции, относительно показателей в контроле. Устойчивый характер повышения концентрации 8РЕСЛМ-1 у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения свидетельствует о необратимых структурных процессах, происходящих в сосудистой стенке, и развитии дисфункции эндотелия.
При проведении корреляционного анализа нами установлена отрицательная корреляционная связь умеренной силы между показателями ФЖЕЛ и 8РЕСЛМ-1 (г = -0,49, p = 0,018) и положительная корреляционная связь между уровнем нейтрофильной эластазы и содержанием 8РЕСЛМ-1 в плазме крови (г = 0,43, p = 0,039) через 12 мес наблюдения. У больных 2-й группы в этот же период зарегистрированы положительные корреляционные связи умеренной силы между концентрацией 8РЕСЛМ-1 и основными показателями артериальной ригидности — ИА, САД в аорте, САД в плечевой артерии (г = 0,48, p = 0,045; г = 0,53, p = 0,020; Г = 0,68, p = 0,001).
Особенностью формирования жесткости сосудистой стенки у пациентов с ХОБЛ является тесная связь с тяжестью заболевания, гипоксемией и системным воспалением. По данным ряда авторов, при ХОБЛ уменьшение эластичности сосудистого русла пропорционально нарастанию степени тяжести ХОБЛ тесно взаимосвязано с тяжестью гипоксемии, воспаления, оксидативного стресса и длительностью воздействия этих факторов. Влияние патогенетических факторов наиболее выражено в период обострения, однако сохранение изменений в период ремиссии свидетельствует о необратимых структурно-анатомических изменениях в стенках артерий [14].
В настоящем исследовании у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения независимо от периода наблюдения и наличия ИБС повышена ригидность центральных артерий, о чем свидетельствует повышение СПВА. О стойком нарушении функции эндотелия свидетельствует повышение ИА у больных 1-й группы как в период обострения, так и через 12 мес наблюдения. В то же время у больных 2-й группы значения ИА не отличались от показателей в контроле. Отсутствие повышения ИА может быть обусловлено, с одной стороны, совместным применением базисных препаратов для лечения ХОБЛ и ИБС, эффективно влияющих на состояние эндотелия и показатели сосудистого ремоде-лирования, а с другой — уменьшением сократительной способности миокарда, сердечного выброса у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. Анализ корреляционных связей показал, что у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения независимо от наличия ИБС курение, возраст и бронхиальная обструкция являются основными патогенетическими факторами, влияющими на состояние сосудистого эндотелия и участвующими в формировании ригидности центральных артерий.
В настоящем исследовании установлено повышение уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения независимо от периода наблюдения и наличия ИБС. В то же время у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС, получающих гиполипидеми-ческую терапию, регистрировалось увеличение содержания ЛПВП, что, возможно, имеет протективное значение в отношении клеток эндотелия, так как участвует
Клиническая медицина. 2016; 94(2) Оригинальные исследования
в стимуляции синтеза оксида азота и удалении продуктов окисления липидов [2]. Обнаруженные корреляционные связи между интенсивностью курения, гипоксе-мией и дислипидемией доказывают участие этих факторов в активации и повреждении клеток эндотелия, развитии эндотелиальной дисфункции и повышении сердечно-сосудистого риска у больных ХОБЛ.
По данным настоящего исследования, в период обострения заболевания в 1-й и 2-й группах регистрировалось повышение уровня ФНОа, фибриногена и СРБ. Через 12 мес наблюдения отмечалось уменьшение содержания в плазме крови только ФНОа, что позволяет считать его маркером фазы заболевания. Более того, уровень медиаторов воспаления в плазме крови был взаимосвязан с давностью заболевания, содержанием ЛПНП, степенью бронхиальной обструкции и параметрами артериальной жесткости. Таким образом, формирование дисфункции эндотелия является одним из проявлений системного воспаления при ХОБЛ.
С системным воспалением тесно связана эндоте-лиальная дисфункция. Известно, что взаимодействие CD38, экспрессированного на лимфоцитарно-лейко-цитарном звене, и CD31, экспрессированного на эндо-телиоцитах, представляет собой один из механизмов клеточного диапедеза через сосудистую стенку и может являться маркером эндотелиальной дисфункции [6]. Результаты настоящего исследования показали увеличение количества CD38+ лимфоцитов в периферической крови у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС как в период обострения, так и через 12 мес (вне обострения), взаимосвязанное с показателями артериальной жесткости — ИА, ДСАД. Повышение концентрации sCD31/sPECAM-1 у больных ХОБЛ взаимосвязано с выраженностью бронхиальной обструкции, повышением уровня нейтрофильной эластазы и показателей артериальной ригидности, что подтверждает предположение о влиянии гипоксемии (совместно с нарушениями про-теазно-ингибиторного баланса) на изменение эластичности сосудистой стенки.
Полученные нами новые данные о влиянии CD38/ sCD31-взаимодействий на функциональную активность эндотелия позволяют высказать гипотезу об участии CD38 и его несубстратного лиганда sCD31/ sPECAM-1 в патогенезе эндотелиальной дисфункции и формировании артериальной ригидности при ХОБЛ. Представленные результаты способствуют лучшему пониманию патогенетических особенностей формирования кардиоваскулярных осложнений при ХОБЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute. www.goldcopd.com.
2. Hopkins P.N. Molecular biology of atherosclerosis. Physiol. Rev. 2013; 93: 1317—542.
3. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur. Respir. J. 2009; 33: 1165—85.
4. Reed R.M., Iacono A., DeFilippis A., Eberlein M., Girgis R.E., Jones S. Advanced chronic obstructive pulmonary disease is associated with high levels of high-density lipoprotein cholesterol. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (6): 674—8.
5. Куваев В.С., Богданова Ю.В., Селихова М.А., Купаев В.И., Да-выдкин И.Л. Эндотелиальная дисфункция у курящих и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2012; 14, 5 (2): 463—6.
6. Frasca L., Fedele G., Deaglio S., Capuano C., Palazzo R., Vaisitti T. et al. CD38 orchestrates migration, survival, and Th1 immune response of human mature dendritic cells. Blood. 2006; 107 (6): 2392—9.
7. Malavasi F., Deaglio S., Funaro A., Ferrero E., Horenstein A.L., Ortolan E. et al. Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/ CD38 gene family in physiology and pathology. Physiol. Rev. 2008; 88: 841—86.
8. Инжутова А.И., Салмина А.Б., Петрова М.М., Ларионов А.А. Молекулярно-клеточные механизмы эндотелиальной дисфункции различного генеза (сообщение 2). Сибирский медицинский журнал. 2010; 5: 27—30.
9. Демко И.В., Салмина А.Б., Крапошина А.Ю., Собко Е.А., Кап-тюк Л.И. CD38 как маркер воспаления при бронхиальной астме. Сибирское медицинское обозрение. 2010; 1: 22—5.
10. Макарова М.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: что первично? Пульмонология. 2011; 6: 73—9.
11. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ ESC 2013. Российский кардиологический журнал. 2014; 105 (1): 7—94.
12. Burghuber O.C., Valipour A. Knowing Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Heart. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 487—90.
13. Шпагина Л.А., Герасименко О.Н., Шпагин И.С., Зуева М.А. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструк-тивной болезнью легких: новые терапевтические мишени. Пульмонология. 2009; 3: 47—64.
14. Гельцер Б. И., Бродская Т. А., Невзорова В.А. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2008; 1: 45—50.
15. Wilkinson I., Cockcroft J. R. Cholesterol, lipids and arterial stiffness. Adv. Cardiol. 2007; 44: 261—77.
16. Shen Y., Yang T., Guo S., Li X., Chen L., Wang T. et al. Increased serum ox-LDL levels correlated with lung function, inflammation, and oxidative stress in COPD. E. R. J. 2013; 42 (57): 254.
17. Tanni S.E., Pelegrino N.R.G., Angeleli A.Y.O., Correa C., Godoy I.R. Smoking status and tumor necrosis factor-lpha mediated systemic inflammation in COPD patients. J. Inflammation. 2010; 7: 1—7.
REFERENCES
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute. www.goldcopd.com.
2. Hopkins P.N. Molecular biology of atherosclerosis. Physiol. Rev. 2013; 93: 1317—542.
3. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur. Respir. J. 2009; 33: 1165—85.
4. Reed R.M., Iacono A., DeFilippis A., Eberlein M., Girgis R.E., Jones S. Advanced chronic obstructive pulmonary disease is associated with high levels of high-density lipoprotein cholesterol. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (6): 674—8.
5. Kuvaev V.S., Bogdanova Yu.V., Selikhova M.A., Kupaev V.I., Davydkin I.L. Endothelial dysfunction in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Izvestiya Samarskogo nauch-nogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk. 2012; 14, 5 (2): 463—6. (in Russian)
6. Frasca L., Fedele G., Deaglio S., Capuano C., Palazzo R., Vaisitti T. et al. CD38 orchestrates migration, survival, and Th1 immune response of human mature dendritic cells. Blood. 2006; 107 (6): 2392—9.
7. Malavasi F., Deaglio S., Funaro A., Ferrero E., Horenstein A.L., Ortolan E. et al. Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/ CD38 gene family in physiology and pathology. Physiol. Rev. 2008; 88: 841—86.
8. Inzhutova A.I., Salmina A.B., Petrova M.M., Larionov A.A. Molecular and cellular mechanisms of endothelial dysfunction of various
Оригинальные исследования
origins (Post 2). Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2010; 5: 27—30. (in Russian)
9. Demko I.V., Salmina A.B., Kraposhina A.Yu., Sobko E.A., Kap-tyuk L.I. CD38 as a marker of inflammation in asthma. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2010; 1: 22—5. (in Russian)
10. Makarova M.A., Avdeev S.N., Chuchalin A.G. Arterial rigidity and endothelial dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease: what comes first? Pul'monologiya. 2011; 6: 73—9. (in Russian)
11. Recommendations for treatment of hypertension. ESH/ESC 2013. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2014; 105 (1): 7—94. (in Russian)
12. Burghuber O.C., Valipour A. Knowing Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Heart. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 487—90.
13. Shpagina L.A., Gerasimenko O.N., Shpagin I.S., Zueva M.A. Endothelial dysfunction and vascular remodeling in hypertension combined with chronic obstructive pulmonary disease: a new therapeutic target. Pul'monologiya. 2009; 3: 47—64. (in Russian)
14. Gel'tser B.I., Brodskaya T. A., Nevzorova V.A. Evaluation of arterial rigidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pul'monologiya. 2008; 1: 45—50. (in Russian)
15. Wilkinson I., Cockcroft J. R. Cholesterol, lipids and arterial stiffness. Adv. Cardiol. 2007; 44: 261—77.
16. Shen Y., Yang T., Guo S., Li X., Chen L., Wang T. et al. Increased serum ox-LDL levels correlated with lung function, inflammation, and oxidative stress in COPD. E. R. J. 2013; 42 (57): 254.
17. Tanni S.E., Pelegrino N.R.G., Angeleli A.Y.O., Correa C., Godoy I.R. Smoking status and tumor necrosis factor-lpha mediated systemic inflammation in COPD patients. J. Inflammation. 2010; 7: 1—7.
Поступила 20.07.15 Принята в печать 15.09.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.379-008.64+616-002.78]-07:616.153.915
Шаронова Л.А., Вербовой А. Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И.
ВЛИЯНИЕ УРОВНЕЙ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ПОДАГРОЙ
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, 443099, г. Самара Для корреспонденции: Цанава Ирина Амирановна — ст. лаборант каф. эндокринологии; e-mail: [email protected]
Актуальность. В настоящее время растет число больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Являясь компонентам метаболического синдрома, СД 2-го типа часто сочетается с гиперурикемией и подагрой. При наличии этих заболеваний ухудшается прогноз в отношении сердечно-сосудистых расстройств.
Цель. Оценить взаимосвязь адипонектина, лептина и эхокардиографических показателей у пациентов с СД 2-го типа, с подагрой и с сочетанием СД 2-го типа и подагры.
Материал и методы. Обследовано 30 мужчин в возрасте от 41 года до 70 лет, которые были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 10 пациентов с СД 2-го типа, 2-ю — 10 пациентов с подагрой, 3-ю — 10 пациентов с сочетанием СД 2-го типа и подагры. Исследовали показатели гликемии натощак, иммунореактивного инсулина, адипонектина, лептина. Рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. У всех пациентов проведено эхокардиогра-фическое исследование сердца.
Результаты. У пациентов с СД 2-го типа и с сочетанием СД 2-го типа и подагры выявлена гипергликемия. У обследованных всех трех групп отмечено повышение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR , уровня инсулина, лептина и была снижена концентрация адипонектина. Толщина межжелудочковой перегородки во время систолы и во время диастолы, толщина задней стенки левого желудочка во время диастолы, масса миокарда левого желудочка, размер левого предсердия и правого желудочка были увеличены у пациентов всех трех групп.
Заключение. У пациентов с СД 2-го типа, с подагрой и с сочетанием СД 2-го типа и подагры выявлены компенсаторная гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности, гипоадипонектинемия, гиперлептинемия, а также гипертрофия левого желудочка, диастолическая дисфункция при сохранной сократительной способности миокарда левого желудочка. Определенную роль в ремоделировании миокарда у обследованных пациентов играют гипоадипонектинемия и гиперлептинемия.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; подагра; инсулинорезистентность; адипонектин; лептин; эхо-кардиография.
Для цитирования: Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И. Влияние уровней адипонектина и лептина в сыворотке крови на ремоделирование миокарда у больных с сахарным диабетом 2-го типа и подагрой. Клин. мед. 2016; 94(2): 120—127. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-120-127.
Sharonova L.A., Verbovoj A.F., Canava I.A., Verbovaja N.I.
THE INFLUENCE OF ADIPONECTIN AND LEPTIN LEVELS ON MYOCARDIAL REMODELING IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND GOUT
Samara State Medical University, Russia
Background. There is a growing number ofpatients with type 2 diabetes mellitus. As a component of the metabolic syndrome, type 2 diabetes is often associated with hyperuricemia and gout. These diseases worsen prognosis of concomitant cardiovascular disorders.
Purpose. To assess the relationship between adiponectin and leptin levels and echocardiographic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus, gout, and a combination thereof.
Materials and methods. The study involved 30 men aged 41 to 70 years divided into 3 groups. The first group included 10 patients with type 2 diabetes, the second one 10 patients with gout, and the third group consisted of 10 men with a combination of type 2 diabetes and gout. In all patients the levels of glucose, immunoreactive insulin, HOMA-IR, adiponectin, and leptin were measured. All patients underwent echocardiography.
