CC BY
35
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ПОЛИТРАВМЕ
CLINICOPATHOGENETIC ASPECTS OF FORMING OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE IN POLYTRAUMA
Устьянцева И.М.
Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия
Цель исследования - установить общие закономерности и патогенетическую значимость изменений соотношения первичных и вторичных медиаторов воспаления при формировании системного воспалительного ответа у больных с политравмой.
В клинических условиях было обследовано 387 пострадавших с политравмой в отделении интенсивной терапии. Расстройства систем органов и смертность увеличились в соответствии с увеличением количества признаков ССВР.
Показано патогенетическое значение первичных и вторичных медиаторов воспаления в формировании синдрома системного воспалительного ответа и клинического варианта течения посттравматического периода у пациентов с политравмой.
В отделениях интенсивной терапии оценка выраженности синдрома системных воспалительных реакций имеет прогностическую важность в развитии инфекций, тяжелого сепсиса, недостаточности органов и клинических исходов.
Ключевые слова: политравма, системный воспалительный ответ, медиаторы воспаления.
Ustyantseva I.M.
Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of the miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia
The aim of the study: to define the common regularities and pathogenetic significance of correlation changes of primary and secondary inflammation mediators in forming of systemic inflammation response in patients with polytrauma.
In clinical conditions 387 injured persons with polytrauma were examined in intensive care unit. The disorders of organ systems and mortality increased in accordance with increasing of amount of SIRS signs. Shows pathogenetic significance of primary and secondary inflammatory mediators in the formation of systemic inflammatory response and clinical variant of course of posttraumatic period in patients with polytrauma.
In a such way, in ICU the estimation of evidence of systemic inflammation response syndrome has predictive value in the development of infections, severe sepsis, organ failure and clinical outcomes.
^y words: polytrauma, systemic inflammatory response, inflammation mediators.
Среди причин смертности политравма занимает третье место, а в группе лиц моложе 40 лет — первое. Она отличается особой тяжестью клинических проявлений, сопровождается значительным нарушением жизненно важных функций организма, трудностью диагностики, сложностью лечения.
Практически все пострадавшие с политравмами имеют общие или местные осложнения, которые определяют тактику и методы лечения повреждений, а при недостаточной диагностике и профилактике ведут к усугублению тяжести состояния пострадавших. Факторы, способствующие развитию осложнений: тяжелое метаболическое поражение после травмы; развитие сепсиса; нарушения кровообращения; ограничения органной функции.
Реакция организма на воздействие травм реализуется возник-
новением синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), характеризующейся развитием определенной цепи локальных и общих явлений и определяющей в последующем клиническое течение и исход травматической болезни [1, 2]. Клинические проявления системного воспаления многообразны, а целый ряд вопросов, касающихся содержания первичных и вторичных медиаторов воспаления с различными биологическими свойствами, их соотношения между собой, а также с клиническими и метаболическими показателями активности патологического процесса, нуждается в уточнении и требует дальнейших исследований.
Цель исследования — установить общие закономерности и патогенетическую значимость изменений соотношения первичных и
вторичных медиаторов воспаления при формировании системного воспалительного ответа у больных с политравмой в критических состояниях.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В клинических условиях было обследовано 387 пострадавших с политравмой, доставленных в отделение интенсивной терапии ФГЛПУ «НКЦОЗШ».
При поступлении у всех больных был диагностирован травматический шок II-III степени, степень тяжести по APACHE-III > 80 баллов. Общие признаки синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) выявлялись в соответствии с критериями Согласительной конференции ACCP/SCCM (2003). ССВР диагностировали при наличии более чем одного из перечисленных симптомов: температура
№ 3 [декабрь] 2006
тела < 36,0°С или > 38,0°С; частота дыхания > 20 в минуту или РаС02 < 32 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений > 90 ударов в минуту; количество лейкоцитов < 4000/мл или > 12000/мл [3].
При поступлении в стационар пациентов распределили в инфицированные (п = 175; пневмония, эндобронхит, нагноение ран, остеомиелит, острый уретрит и т.д.) и неинфицированные (п = 212; острый респираторный дистресс-синдром — ОРДСВ, диссемини-рованное внутрисосудистое свертывание, жировая эмболия и т.д.) группы. Данные о микробиологических и клинических инфекциях, применении антибиотиков фиксировались ежедневно. Оценивали показатели продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и смертности в отделении интенсивной терапии в течение 21 суток после поступления.
Программа исследования была реализована с применением клинических и лабораторных методов исследования. На 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15 и 21 сутки после травмы в сыворотке крови определяли содержание общего белка, альбуминов, общего холестерина (ОХС) и три-глицеридов (ТГ), активность лак-татдегидрогеназы (ЛДГ), С-реак-тивного белка на анализаторе «Ш-tachi-912», концентрацию TNF-a, IL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, липопо-лисахаридсвязанного протеина (ЛПС-СП) на иммунохемилюми-несцентном анализаторе «1ММи-LITE». Из 25 здоровых лиц в возрасте 35-45 лет была составлена контрольная группа. Статистическая обработка результатов была проведена с использованием общепринятых методов вариационной статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Во время пребывания в отделении интенсивной терапии у 93 % пациентов было зарегистрировано наличие двух признаков ССВР (частота дыхания — 82 %, частота сердечных сокращений — 80 %). Частота трех или четырех признаков ССВР была выше у инфициро-
ванных, чем у неинфицированных пациентов (р < 0,01).
Наличие более двух признаков у неинфицированных пациентов было связано с развитием тяжелого сепсиса (р < 0,01) и септического шока (р < 0,01). Расстройства систем органов и смертность увеличились в соответствии с увеличением количества признаков ССВР.
При поступлении в стационар у пациентов исследуемых групп развитие воспалительной реакции в ответ на бактериальную агрессию характеризовалось увеличением содержания в крови липополисаха-ридсвязывающего протеина, наиболее выраженным у инфицированных пациентов. У инфицированных пациентов содержание ЛПС-СП в крови увеличивалось в среднем в 1,8 раз больше, чем у неинфициро-ванных пациентов. В дальнейшем, к 10-м суткам наблюдения, отмечали значительное уменьшение уровня липополисахаридсвязывающего протеина в крови в 4 раза у неин-фицированных пациентов, тогда как у инфицированных пациентов этот показатель уменьшался только в 2 раза, что свидетельствовало о продолжающейся стимуляции клеток моноцитарно-макрофагального звена и нейтрофилов (рис. 1).
Это подтверждалось увеличением количества лейкоцитов в крови за счет палочкоядерных нейтрофи-лов до 10 суток исследования. В
дальнейшем отмечали увеличение в крови клеток моноцитарно-макро-фагального звена, о чем свидетельствовало двукратное повышение лейкоцитарного индекса интоксикации у инфицированных пациентов.
Известно, что ФНО-а играет ключевую роль в воспалительной реакции и иммунном ответе организма. В связи с этим, отсутствие достоверных различий его уровня у пациентов сравниваемых групп, но повышение значения по отношению к контролю, свидетельствует о ранних этапах этих процессов и стимулирует защитные клетки организма к производству и усилению циркуляции в крови белков острой фазы. О высокой антигенной стимуляции клеток продуцентов цитокинов, наиболее выраженной при наличии инфекции, свидетельствовало значительное увеличение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8, соответственно, в 13 и 18 раз. При этом генерализованное проявление воспалительной реакции характеризовалось в среднем пятидесятикратным увеличением концентрации ИЛ-8 на 3-и сутки наблюдения (рис. 2).
В качестве маркера клеточной активации в периферической крови больных в критических состояниях нами был изучен уровень растворимого рецептора ИЛ-2.
Более высокие уровни ИЛ-2R в группе инфицированных больных
Рис. 1.
Динамика содержания ЛПС-СП в сыворотке крови неинфицированных (1-я группа) и инфицированных (2-я группа) больных: достоверность различий (*) по сравнению со здоровыми донорами; (+) по сравнению с исходным значением; (#) в сравнении между группами при Р < 0,05.
Мкг/мл 160 140 120 100 80 60 40 20 0
н * # 1
ш + # + 1
I I 1 группа | 2 группа
■ доноры
сутки
10
17
1
56
ПОЛИТРАВМА
на протяжении всего периода наблюдения приводят к гиперпролиферации лимфоцитов и цитокино-посредованному повреждению органов-мишеней [4, 5].
В этой группе у больных при выраженной гиперпродукции про-воспалительных цитокинов не наблюдалось адекватного противовоспалительного ответа, поскольку отсутствовала достоверная разница уровня ИЛ-10 в крови на протяжении всего периода наблюдения. Это, вероятно, связано со срывом ауторегуляторных механизмов, что ведет к массивному системному воспалению [6].
Взаимоотношения биологической реакции воспаления при критических состояниях и содержание С-
реактивного белка характеризовались его увеличением у всех больных исследуемых групп.
При сравнении уровня С-реак-тивного белка между исследуемыми группами выявлена высокая его концентрация при поступлении в стационар у группы инфицированных пациентов, в 4,8 раза. К 10-м суткам наблюдения различия нивелировались за счет снижения активности продуцентов, способствующих развитию биологической реакции воспаления.
Кроме того, формирование острой фазы воспаления вне зависимости от наличия инфекции подтверждалось увеличением уровня триглицеридов в крови, в сред-
Рис. 2.
Динамика про- и противовоспалительных цитокинов в крови неинфицированных (1-я группа) и инфицированных (2-я группа) больных в % относительно контрольных значений: А — 1-е сутки; Б — 10-е сутки; достоверность различий (#) между группами при Р < 0,05.
%
4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
0 %
300 275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 -25
A
#
Ш
■ ,_■
1 1 1 1
ФНО
ФНО
ш
ИЛ^
#
ИЛ-6
ИЛ-8
ИЛ-10
#
г
■
д-1
1 1
ИЛ^
ИЛ-6
ИЛ-8
ИЛ-10
№ 3 [декабрь] 2006
57
#
#
Б
нем, в 1,7 раза на протяжении всего периода наблюдения, что является защитной реакцией организма против токсинов.
Индукция выработки С-реак-тивного белка совпадала с индукцией синтеза других острофазовых белков. При поступлении на стационарное лечение в крови пациентов исследуемых групп наблюдали увеличение а1- и а2-гло-булинов, в среднем, на 96,5 % и 85 %, соответственно. При этом, более высокие уровни острофазовых белков регистрировались в крови инфицированных больных. Концентрация а1-глобули-нов превышала эти показатели в сравниваемой группе в 1,3 раза, а2-глобулинов — в 1,2 раза. О выраженной активности воспалительного процесса у инфицированных больных свидетельствовала и динамика у-глобулинов: на 10 и 17-е сутки содержание фракции у-глобулинов в среднем в 1,4 раза выше, чем у неинфицированных пациентов.
При этом отмечали повышение концентрации фибриногена при поступлении в стационар на фоне снижения содержания общего белка и альбуминов в крови вследствие преобладания катаболических процессов над анаболическими.
Это подтверждалось значительным уменьшением в 2 раза содержания холестерина в крови, более выраженным у инфицированных пациентов.
Кроме того, о системном характере воспалительного процесса у больных обеих групп свидетельствовало и увеличение в крови активности ЛДГ на протяжении 10 суток. При этом в крови инфицированных больных при поступлении в стационар концентрация ЛДГ в 1,5 раза превышала группу сравнения, что, по-видимому, связано с более выраженной интенсивностью деструктивных процессов в тканях [7].
Гиперпродукция провоспалитель-ных цитокинов находится в тесной зависимости с вентиляционными нарушениями и клиническими проявлениями. Наличие прямой корреляционной связи между концентрацией медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, С-РБ), частотой ды-
Рис. 3.
Схема формирования этапов системного воспалительного ответа у больных в критических состояниях и его метаболические характеристики.
Экзогенный патоген - инициатор воспаления (микроорганизм)
Токсины - ЛПС-СП
Умеренное повышение
Первичные медиаторы воспаления (Этап 1) - ФНОа, ИЛ^
Первичные медиаторы воспаления (Этап 2) - ИЛ-6, ИЛ-8
Вторичные медиаторы воспаления СРБ, а^глобулины, а2-глобулины, g-глобулины, фибриноген
Ограничение очага воспаления и предотвращение системных проявлений
Резкое повышение
Среднетяжелое течение
Синдром компенсаторной противовоспалительной защиты
Тяжелое течение
Благоприятный прогноз
Неблагоприятный прогноз
+
хания и частотой сердечных сокращений и обратной корреляционной связи между концентрацией медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-2И, ЛПС-СП), уровнем артериального давления и показателями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВ1) отражает патогенетическую значимость первичных и вторичных медиаторов воспаления в формировании системного воспалительного ответа и клинического варианта течения посттравматического периода у больных политравмой.
Таким образом, последовательность патофизиологических процессов в становлении синдрома системного воспалительного ответа у больных в критических состояниях может быть представлена в следующем виде.
При появлении в крови липопо-лисахарида, являющегося инициатором воспаления, активируется синтез макрофагами первичных медиаторов воспаления — цитокинов, запуская in vivo синдром системного воспалительного ответа. В свою очередь, последние активируют синтез гепатоцитами белков острой фазы — вторичных медиаторов воспаления, действие которых направлено на ограничение очага воспаления и предотвращение системных проявлений воспаления. Когда же ЛПС чрезмерно воздействует на макрофаги, in vivo формируется синдром компенсаторной противовоспалительной защиты. Если же сдерживание воспаления оказывается неэффективным, большое количество первичных медиаторов
^ 58
воспаления (цитокинов) приводит к нарушению вентиляционной способности легких, недостаточности кровообращения, синдрому полиорганной недостаточности паренхиматозных органов, септицемии и шоку. При этом выраженность повышения медиаторов воспаления в крови может определять степень тяжести больных в критических состояниях (рис. 3).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В отделениях интенсивной терапии оценка выраженности синдрома системных воспалительных реакций имеет прогностическую важность в развитии инфекций, тяжелого сепсиса, недостаточности органов и клинических исходов.
ПОЛИТРАВМА
Увеличение уровня ЛПС-СП в сыворотке крови позволяет оценить действия бактериальных агентов, стимулирующих продукцию ключевых медиаторов, определяющих как местные, так и системные воспалительные ре-акции.Для повышения объективности оценки патогенетического
Литература:
варианта течения посттравматического периода и эффективности проводимой терапии целесообразно определять содержание первичных (ФНО-а, ИЛ-2И, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и вторичных медиаторов (С-РБ, а1-, а2- и у-глобулинов) воспаления в крови у больных в кри-
тических состояниях. Характер изменения количественных (концентрация медиаторов) и качественных (соотношение медиаторов) показателей позволяет оценить интенсивность системного воспалительного ответа и прогнозировать его дальнейшее развитие.
1. Политравма. Септические осложнения /В.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, А.А. Пронских и др. - Новосибирск, 2005.
- 391 с.
2. 2001 SCCM/ACCP/ATS/SIS Intern. Sepsis Definitions Conf. /Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. //Crit. Care Med. - 2003.
- Vol. 31, N 4. - P. 1250-1256.
3. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and multiple-organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis /Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. //Chest. - 1992. - Vol. 101. - P. 1644-1655.
4. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета /Кетлинский С.А., Калинина Н.М. //Иммунология. - 1995. - № 3. - С. 30-44.
5. Clynn, P. Circulating IL-6 and IL-10 in CAP. /Clynn P., Coakleu R. //Thorax. - 1999. - Vol. 54. - Р. 51-55.
6. Thomson, A. The cytokine handbook /Thomson A. - London: Acad. Press. - 1992. - 110 с.
7. Вилкоксон, Д. Принципы и методы диагностической энзимоло-гии: пер. с англ. /Вилкоксон Д. - М., 1981. - 624 с.
■
№ 3 [декабрь] 2006
