CC BY
62
медицинский ^^^ совет 2015 | № 10
М.А. ГИНЗБЕРГ 1, Е.Ю. ВАРЛАМОВА 2, к.м.н., В.В. РЫЖКО 2, к.м.н., Н.А. СУПОНЕВА 1, д.м.н., М.А. ПИРАДОВ 1, д.м.н., профессор
1 Научный центр неврологии, Москва
2 Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ,
АССОЦИИРОВАННОЙ С МОНОКЛОНАЛЬНОЙ СЕКРЕЦИЕЙ
Парапротеинемические полиневропатии составляют до 30% в структуре хронических демиелинизиру-ющих полиневропатий. Целью данного исследования было выявление клинико-нейрофизиологиче-ских особенностей данной нозологической формы в сравнении с хронической воспалительной демие-линизирующей полиневропатией (ХВДП). Нами было обследовано 30 пациентов с ПНП на фоне моно-клональной гаммапатии (16 с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (МГНЗ) и 14 с гемобластозами) и 30 пациентов с ХВДП. Проводилась оценка анамнестических данных, неврологического статуса и результатов стимуляционной электронейромиографии. Был выявлен ряд достоверных различий, позволяющих заподозрить наличие парапротеинемии у больных с демиелинизирующей ПНП. Тем не менее проведение электрофореза белков сыворотки крови с иммунофиксацией в настоящий момент является единственным методом верификации данной патологии.
Ключевые слова:
хроническая демиелинизирующая полиневропатия
парапротеинемия
моноклональная секреция
электрофорез сыворотки с иммунофиксацией
электронейромиография
ВВЕДЕНИЕ
Наиболее частыми причинами хронической сенсомо-торной полиневропатии (ПНП), по данным мировой литературы, являются сахарный диабет и хронический алкоголизм, диагностика которых не вызывает затруднений. В случае отсутствия очевидной связи с указанными этиологическими факторами возникает необходимость расширения диагностического поиска. Одной из обсуждаемых в настоящее время в литературе причин хронической ПНП является моноклональная гаммапатия, свидетельствующая о патологической моноклональной секреции клетками В-лимфоидного ряда (плазмоцитами) одного из классов иммуноглобулинов. Известно, что моноклональная гаммапатия может быть как проявлением лимфопроли-феративного заболевания (ЛПЗ), так и доброкачественным состоянием - моноклональной гаммапатией неопределенного значения (МГНЗ, в англоязычной литературе - М^иБ), при которой обнаруживается только секреция моноклонального иммуноглобулина, а другие признаки ЛПЗ, в т. ч. морфологические и клинические, отсутствуют. По данным литературы, хроническая ПНП, ассоциирован-
ная с М^иБ, имеет схожие с классической хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией (ХВДП) проявления [1]. Клинико-нейрофизиологические особенности хронических ПНП, ассоциированных с доброкачественной (при МГНЗ) и злокачественной опухолевой секрецией (при ЛПЗ), продолжают оставаться предметом изучения. Целью настоящего исследования стало выявление клинических и нейрофизиологических особенностей ПНП, ассоциированных с «доброкачественной» и опухолевой моноклональной секрецией, в сравнении с классической хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией (ХВДП).
Частота моноклональной гаммапатии в популяции настолько велика, что значение этой проблемы выходит за рамки интересов гематологов. По данным эпидемиологических исследований, она выявляется у 1% людей в популяции, чаще у мужчин [2, 3]. Среди пациентов с хронической ПНП неясного генеза моноклональная гаммапатия выявляется в 10-30% случаев (в зависимости от критериев включения больных в исследование) [2, 3], что было подтверждено результатами проведенного нами исследования. Обнаружение М-градиента всегда является поводом для направления пациента к гематологу, который после комплексного обследования, включающего биопсию костного мозга, уточняет диагноз. Подтверждение опухолевой природы моноклональной секреции и, соответственно, причины хронической ПНП позволяет направить больного в профильное учреждение для проведения специфической терапии. Полученные в настоящей работе результаты показали, что в каждом втором случае хроническая ПНП с
медицинским совет 2015 I № 10
моноклональной гаммапатией является следствием ранее не диагностированного ЛПЗ. Этот факт приобретает особую значимость в свете того, что хроническая ПНП в данном случае является ведущим клиническим синдромом ЛПЗ, заподозрить которое может только невролог, назначив на этапе углубленного обследования электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией [4, 5].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 60 пациентов, обратившихся в поликлинику ФГБНУ «НЦ неврологии» с 2008 по 2014 г., клинико-нейрофизиологическая картина которых соответствовала вероятной/достоверной ХВДП (по критериям EFNS/PNS, 2011).
По результатам скринингового электрофоретического исследования белков сыворотки крови и мочи с иммунофиксацией (Лаборатория гуморального иммунитета Гематологического научного центра Mинистерства здравоохранения РФ (заведующая лабораторией - д.м.н. Е.Ю. Варламова)) была выделена группа пациентов с хронической демиелинизирующей ПНП и моноклональной секрецией (группа 2, n = 30, средний возраст 52 ± 14,2 года (30-84), M:Ж 2,75:1) и сформирована группа сравнения, состоявшая из пациентов с ХВДП, без моноклональной секреции (группа 1, n = 30, средний возраст 51,5 ± 16,5 года (20-78), M:Ж 1:1). Детальное обследование пациентов группы 2, проведенное в Гематологическом научном центре (совместно с доцентом кафедры гематологии РMАПО, к.м.н. В.В. Рыжко), позволило определить природу моноклональной секреции, на основании чего больные с MTH3 (16 человек, 53,3%, средний возраст 46,5 ± 13,1 года (30-74), M:Ж 4,33:1) были отнесены в группу 2а, с ЛПЗ - в группу 2б (14 человек, 46,7%, средний возраст 55,0 ± 15,1 года (32-84), M:Ж 1,8:1).
В исследовании использовались следующие диагностические методы.
Клиническая оценка больных включала в себя сбор анамнеза, жалоб, стандартный неврологический осмотр с оценкой по шкале неврологических нарушений NIS. Нейрофизиологическое исследование было проведено по стандартной методике с помощью электромиографа экспертного класса (Medtronic, Дания). Определялись параметры M-волны и СРВ по срединному, локтевому, общему малоберцовому и большеберцовому нервам, а также параметры ПД и СРВ по чувствительным порциям срединного и локтевого нервов, икроножному и поверхностному малоберцовому нервам. За нормативные значения принимались критерии, разработанные Kimura [6]; блок проведения возбуждения (БП) диагностировался по международным критериям (EFNS, 2011) [7].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая оценка пациентов с хроническими демие-линизирующими полиневропатиями. Для выявления клинических различий между 1-й и 2-й группами мы проанализировали демографические показатели, длительность
заболевания, варианты течения болезни, жалобы больных и данные неврологического осмотра.
Сравнение демографических показателей и характера течения заболевания в выделенных группах. Результаты анализа не выявили значимых различий по возрасту во всех сопоставляемых группах. В отношении распределения по половому признаку наблюдается иная ситуация, при том что количество мужчин и женщин в первой группе было равным (15/15), во 2-й группе наметилась тенденция к преобладанию мужчин (22/8) (р = 0,0631), которая в подгруппе 2а достигла уровня достоверности (р = 0,0386). В обеих группах ПДН преобладали больные мужского пола: 13 пациентов (81,3%) в группе 2а и 9 пациентов (64,3%) в группе 2б (р = 0,2945). Длительность болезни на момент обращения во 2-й группе была достоверно больше, чем в первой, в среднем составляя 1,5 и 0,5 года соответственно (р = 0,0262). Эти различия были характерны и для обеих подгрупп 2-й группы. Так, продолжительность болезни в группе 2а была в среднем 1,25 года, а в группе 2б - 2 года.
Таким образом, можно отметить, что при одинаковом возрасте во второй группе преобладали пациенты мужского пола, а также отмечалась большая продолжительность болезни до момента постановки диагноза.
Характер течения заболевания. У изученных нами больных можно было выделить 3 варианта течения заболевания: прогрессирующий, ремитирующий и острый дебют по типу синдрома Гийена - Барре (СГБ). По характеру течения заболевания выделенные группы различались с высокой степенью достоверности. Ремитирующий тип течения наблюдался практически только в 1-й группе и достоверно преобладал по сравнению со 2-й (р = 0,0064). Во 2-й группе по сравнению с 1-й группой выявлено достоверное преобладание прогрессирующего варианта течения (р = 0,0009) (рис. 1). Этот тип течения присутствовал достоверно чаще по сравнению с 1-й группой и в обеих подгруппах (2а (р = 0,0132) и 2б (р = 0,0141). То есть при наличии МС течение полиневропатии было преимущественно прогрессирующим (86,7% случаев в группе 2а, 93,0% случаев в группе 2б).
Анализ жалоб, предъявляемых больными, показал, что характерным для 2-й группы является наличие болезненных парестезий (при сравнении 1-й группы со 2-й (р = 0,0009), а также с подгруппами: 2а (р = 0,0191) и 2б (р = 0,002)). Большая генерализация онемения также
Рисунок 1. Сравнение группы 1 и группы 2 по типу течения
100 отс 80 60 40 20
- 48,3
89,3
□ Группа 1
□ Группа 2
31,0
20,7
3,6
7,1
Прогрессирующий Ремитирующий тип тип
Дебют по типу СГБ
0
медицинский ^^^ совет 2015 | № 10
обнаружена во 2-й группе по сравнению с 1-й (р = 0,0443), и особенно в группе 2б (р = 0,0219). По остальным показателям (ощущение онемения в конечностях, нейропати-ческие боли, нарушение походки, неустойчивость и дис-координация (вследствие грубой сенситивной атаксии), слабость) достоверных различий между группами 1 и 2 получено не было.
Таким образом, можно заключить, что жалобы, предъявляемые больными всех выделенных групп, по большинству сенсомоторных и координаторных нарушений практически не различались, за исключением болезненных парестезий и большей степени распространенности онемений, которые достоверно чаще встречались у больных ПДН.
СТРУКТУРА НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ ПРИ ХВДП И ПДН
Моторные симптомы. Согласно оценке неврологических симптомов по шкале Ы1Б не было найдено различий между группами 1-2, 1-2а и 1-2б по степени выраженности мышечной слабости в конечностях и изменений сухожильных рефлексов. Общий счет по шкале N1Б в группе 1 составил 80,7 балла, в группе 2 - 72,6 балла, 2а - 72,8 балла, 2б - 72,3 балла. Следует обратить внимание, что в 1-й группе достоверно чаще наблюдались преимущественно проксимальные тетрапарезы (р = 0,0205) и исключительно моторные формы ПНП (р = 0,0076), а также асимметричное распределение симптоматики (р = 0,0361). В то же время в группе 2а чаще наблюдалось сочетание сенсорных и моторных нарушений с высокой степенью достоверности (р = 0,0191).
Чувствительные расстройства. У больных 2-й группы было выявлено статистически значимое преобладание выраженности чувствительных нарушений в ногах (8,9 балла в группе 2 и 5,6 балла в группе 1, р = 0,0003) и суммарно в конечностях (13,6 балла в группе 2 и 9,2 балла в группе 1 (р = 0,0009)). Такие же различия касались и обеих подгрупп больных ПДН. Наличие сенситивной атаксии в группе 2б отмечено в 64,3%, при том, что в 1-ой группе она составляла лишь 25% (р = 0,0211).
Вегетативно-трофические нарушения. Признаки вегетативной дисфункции не наблюдались ни у одного пациента 1-й группы, тогда как в группе 2а у 40%, а в группе 2б - у 50% больных были отмечены те или иные симптомы вегетативно-трофических расстройств. Вегетативные, трофические нарушения кожи нижних конечностей и гипотрофии мышц конечностей не отмечены ни у одного пациента 1-й группы, но одинаково часто присутствовали в группах 2а и 2б, что достоверно отличало обе подгруппы от группы 1.
Таким образом, пациентов 2-й группы (хроническая парапротеинемическая полиневропатия) отличала большая выраженность чувствительных и вегетативно-трофических нарушений, с одинаковой частотой представленных в подгруппах 2а (МГНЗ) и 2б (ЛПЗ). Для группы 1 более характерно наличие изолированно моторных форм, а также более асимметричного и преимущественно проксимального распределения неврологических симптомов.
АНАЛИЗ ДАННЫХ СТИМУЛЯЦИОННОЙ ЭНМГ
У пациентов с моноклональной секрецией амплитуда М-волны при стимуляции малоберцового нерва в группе 2 была достоверно ниже, чем в группе 1, и составила 0,8 [0,3; 1,6] и 2 [0,5; 3,6] мВ соответственно (р = 0,0369). Минимальная СРВ по малоберцовому нерву не различалась в группах 1 и 2, однако группы 2а и 2б достоверно различались по данному признаку (20,65 [14; 29] м/с; 31 21,7; 35) м/с соответственно (р = 0,0454).
Следует отметить, что в группах 2 и 2б по сравнению с группой 1 достоверно чаще наблюдалось отсутствие М-волны при тестировании малоберцового нерва (р = 0,026 и р = 0,014, точный критерий Фишера) соответственно. Отсутствие дистальной М-волны при исследовании большеберцового нерва встречается почти в половине случаев в группе 2б, что достоверно отличает ее от группы 1 (р = 0,0369).
В большинстве случаев при тестировании сенсорных волокон нервов нижних конечностей не получено ПД нерва, что не позволяло оценить параметры проведения по данным волокнам. Отсутствие ответов при стимуляции сенсорных волокон в обеих группах (1-й и 2-й) встречалось одинаково часто. Выявлено статистически значимое снижение амплитуды ПД при тестировании срединного нерва в группе больных ПДН в сравнении с больными ХВДП, аналогичные различия при сопоставлении групп 2а и 1. Также отмечено достоверное замедление СРВ по чувствительной порции срединного нерва во 2-й группе и обеих подгруппах (табл. 1).
Кроме того, в группе 1 в 21,7% случаев были зарегистрированы БП по п. ^ЫаУБ, чего не наблюдалось ни в одном случае в группе 2 (р = 0,040, точный критерий Фишера); при этом частота наличия БП по остальным исследованным нервам в группах 1 и 2 достоверно не различалась.
Таким образом, наличие моноклональной секреции у больных с хронической сенсомоторной первично демие-линизирующей ПНП ассоциировано с более грубым аксо-
Таблица 1. Сопоставление данных ЭНМГ чувствительной порции п. medianus
Параметр Группы сравнения P
группа 1 и 2
ПД нерва, мВ 23 7 0,0032
СРВ, м/с 47 32,5 0,0001
группа 1 и 2а
ПД нерва, мВ 23 4,3 0,0019
СРВ, м/с 47 30 0,0017
группа 1 и 2б
ПД нерва, мВ 23 9,8 0,093
СРВ, м/с 47 34,25 0,0011
группа 2а и 2б
ПД нерва, мВ 4,3 9,8 0,1237
СРВ, м/с 30 34,25 0,5006
Примечание. Красным цветом выделены значения p < 0,05.
медицинский совет 2015 | № 10
нальным повреждением двигательных нервов и более грубой демиелинизацией чувствительных.
Анализ результатов ЭНМГ у больных с МГНЗ и ЛПЗ, вопреки ожидаемому, выявил факт отсутствия усугубления нейрофизиологических изменений при наличии опухолевой секреции. Более того, доброкачественная моноклональная гаммапатия, по сравнению с опухолевой, электрофизиологически характеризуется более грубым поражением миелиновой оболочки двигательных нервов нижних конечностей.
ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящее исследование было посвящено ответу на основной вопрос: может ли невролог при первичном обращении пациента с хронической сенсомоторной ПНП неясного генеза заподозрить у него моноклональную гаммапатию? Полученные результаты продемонстрировали, что наличие моноклональной секреции у больного с хронической ПНП ассоциировано с мужским полом и неуклонно прогрессирующим течением заболевания, без резких ухудшений, особенно в дебюте заболевания. В клинической картине хронической сенсомоторной ПНП моноклональная гаммапатия проявляется болезненными парестезиями в дистальных отделах конечностей, трофическими нарушениями кожи нижних конечностей, а также наличием признаков вегетативной дисфункции. Неврологическая симптоматика в этих случаях чаще всего симметрична, с выраженными расстройствами чувствительности (как поверхностной, так и глубокой). С учетом высокой частоты встречаемости моноклональной секреции как в популяции, так и среди больных с хронической ПНП неясного генеза включение электрофореза белков сыворотки и мочи в протокол обследования таких больных является обязательным.
По данным ЭНМГ, у всех 60 больных, включенных в исследование, были зарегистрированы признаки генерализованного первично демиелинизирующего поражения верхних и - в большей степени - нижних конечностей, что проявлялось удлинением дистальной латентности М-волн, замедлением СРВ по двигательным и чувствительным нервам, регистрацией блоков проведения и дисперсии М-волн. Сравнение ЭНМГ-показателей между группами 1 и 2 полностью подтвердило клинические отличия группы больных с моноклональной секрецией. Последняя ассоциирована с наличием более грубых признаков вторичного аксонального поражения двигательных нервов нижних конечностей и меньшей скоростью проведения по чувствительной порции срединного нерва.
Проведенные клинико-анамнестические сравнения между группами 1 (ХВДП) и 2а (ХВДП-МГНЗ) подтвердили полученные другими исследователями результаты, указывающие на клиническое сходство этих двух состояний: последняя характеризуется лишь более грубыми расстройствами чувствительности. Согласно данным литературы, подходы к лечению пациентов с хронической ПНП, ассоциированной с МГНЗ, идентичны таковым при классической ХВДП, однако рядом исследователей отмечено,
что эффективность терапии при наличии сопутствующей моноклональной гаммапатии может быть заметно ниже, что следует учитывать при ведении больных и оценке прогноза.
Ряд сравнений был также проведен с целью выяснить, имеются ли какие-либо отличия в клинической картине хронической демиелинизирующей ПНП на фоне МГНЗ и ЛПЗ. Результаты неврологического осмотра пациентов с хронической ПНП на фоне МГНЗ и опухолевой секреции существенных различий между группами не выявили, кроме большей частоты и степени выраженности сенсорных нарушений в виде болезненных парестезий в конечностях при ЛПЗ. Полученные данные указывают на невозможность при первичном осмотре заподозрить у больного с хронической сенсомоторной ПНП и моноклональной гаммапатией наличие онкологического заболевания. При клиническом сходстве этих двух нозологий результаты нейрофизиологического исследования продемонстрировали признаки более грубого демиелинизирующего поражения, ассоциированного с моноклональной гаммапатией по сравнению ХВДП. Косвенные ЭНМГ-признаки вторичной аксонопатии были более выраженными в группе 2.
Полученные данные еще раз подтверждают необходимость направления пациентов с моноклональной гаммапатией и ПНП в профильное учреждение с целью определения природы патологической секреции иммуноглобулинов. Следует подчеркнуть важность такого алгоритма действий, поскольку от своевременности установки диагноза во многом зависит прогноз пациента. Очевидно, что подходы к лечению хронической ПНП на фоне ЛПЗ будут направлены в первую очередь на подавление основного патологического процесса и уже во вторую очередь - на коррекцию симптомов полиневропатии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Simmons Z, Albers JW, Bromberg MB, Feldman EL. Presentation and initial clinical course in patients with chronic inflammatory demyeli-nating polyradiculoneuropathy: comparison of patients without and with monoclonal gammopathy. Neurology, 1993. 43(11): 2202-2209.
2. Gorson KC, Allam G, Ropper AH. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology, 1997. 48(2): 321-328.
3. Bromberg MB, Feldman EL, Albers JW. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: comparison of patients with and without an associated monoclonal gammopathy. Neurology, 1992. 42(6): 1157-1163.
4. Варламова Е.Ю., Марьина С.А., Соболева Н.П. и др. Распространенность и клинические проявления моноклональной гаммапатии. Клин. геронт., 2004. 5: 35-41.
5. Keren DF. Procedures for the evaluation of monoclonal immunoglobulins. Arch Pathol Lab Med, 1999. 123(2): 126-32.
6. Kimura J. Electrodiagnosis in disease of nerves and muscles principle and practice. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2001.
7. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society, 2011.
