CC BY
6
DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-109-118
Клинико-морфологические особенности у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию
BY 4.0
Л.А. Коломиец1, 2, М.Н. Стахеева1-3, О.Н. Чуруксаева1, А.Б. Виллерт1, А.Л. Чернышова1, В.Г. Сисакян2, 4, Н.М. Чернорубашкина5, В.Н. Журман6, 7, А.А. Гречкина6, Е.Н. Александрова8, Н.Э. Мусаева9, О.В. Дидук9, Н.А. Булыгина9, Д.А. Пятина9, И.Л. Образ9, А.В. Кречетова9, М.А. Данилова10, М.А. Ходжахова11, А.А. Мальцева1, Н.А. Ермак1
1НИИонкологии ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; Россия, 634009 Томск, пер. Кооперативный, 5;
2ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2;
3ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет» Минобрнауки России; Россия, 634050 Томск, проспект Ленина, 36;
4ГБУЗ НО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 630108 Новосибирск, ул. Плахотного, 2;
5ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»; Россия, 664035 Иркутск, ул. Фрунзе, 32;
6ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»; Россия, 690105 Владивосток, ул. Русская, 59;
7ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 690002 Владивосток,
проспект Острякова, 2;
8ГБУРС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер»; Россия, 677005Якутск, ул. Стадухина, 81, корп. 1; 9КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского»; Россия, 660133 Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16;
10ГБУЗ «Сахалинский областной онкологический диспансер»; Россия, 693010 Южно-Сахалинск, ул. Горького, 3; 11ГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер им. М.С. Раппопорта»; Россия, 650036Кемерово, ул. Волгоградская, 35
о
Ol
Контакты: Лариса Александровна Коломиец kolomietsla@oncology.tomsk.ru
Введение. Рак эндометрия (РЭ) - одна из наиболее значимых проблем онкогинекологии. Основной причиной смертности при этом заболевании, как и в случае других злокачественных новообразований, является опухолевое прогрессирование. В прогностическом отношении большое значение придается наличию мутаций, ассоциированных с дефицитом системы репарации неспаренных оснований. Иммунотаргетная терапия (ИТТ) - ленватиниб в сочетании с пембролизумабом - представляется наиболее эффективным решением во 2-й линии лечения прогрессирующего РЭ без микросателлитной нестабильности. В то же время группа таких больных неоднородна по показателям выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне ИТТ, что обусловливает сохраняющуюся необходимость поиска надежных параметров, устойчиво ассоциированных с длительностью ВБП при данном виде о лечения.
Цель исследования - анализ клинико-морфологических особенностей у пациенток с прогрессирующим РЭ в зависимости от длительности ВБП при ИТТ. ^ Материалы и методы. В исследование вошли данные о пациентках (п = 36) с прогрессирующим РЭ, получивших чэ
ИТТ в онкодиспансерах на территории Сибири и Дальнего Востока России. Для общей группы пациенток выполнен _
анализ показателей ВБП с использованием метода Каплана-Мейера. При этом под ВБП понималось время от начала ИТТ до прогрессирования или летального исхода на фоне ее проведения. Влияние выбранных факторов (кли- к нико-морфологические параметры, особенности лечения, а также нежелательные явления) на ВБП оценивали с использованием log-rank-критерия. Затем участниц исследования разделили на 2 подгруппы (15 и 9 женщин) о в зависимости от медианы ВБП. Для выявления значимых различий в подгруппах сравнения по выбранным факто- с рам использовали критерии Манна-Уитни для независимых выборок (количественные показатели) и Фишера ° (качественные показатели). Различия считали статистически достоверными при достижении уровня значимости к (р <0,05); обсуждали также данные на уровне статистической тенденции (р <0,10).
Результаты. В исследуемой группе медиана ВБП на ИТТ составила 9,7 мес (точка отсечения), что было принято 3 в качестве критерия ответа. Среди 74 параметров, отражающих клинико-морфологические особенности у больных
с прогрессирующим РЭ, ассоциированными с ВБП были метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (р = 0,028), парааортальных лимфатических узлов (р = 0,014), костные метастазы (р = 0,080) и степень экспрессии рецепторов к эстрогенам в опухолевых клетках (р = 0,071). Среди пациенток, имевших длительность ВБП >9,7 мес, в сравнении с теми, у кого зарегистрировано прогрессирование до указанного срока, чаще отмечены частичный регресс опухоли как максимальный ответ на ИТТ (62,5 % против 7,14 %, р = 0,011), большая длительность ответа (медиана ВБП 15,11 ± 1,10 мес против 4,47 ± 0,57 мес, р = 0,00007), отсутствие очагов в тазовых/парааортальных лимфатических узлах (89 % против 50 %, р = 0,069 и 89 % против 47 %, р = 0,048 соответственно). В подгруппе больных с развившимся до 9,7 мес прогрессированием с большей частотой регистрировалась стабилизация как максимальный ответ на ИТТ: 78,6 % против 37,5 %, р = 0,072.
Выводы. ИТТ может рассматриваться в качестве одной из потенциально перспективных терапевтических опций при прогрессирующем РЭ. Дальнейшие исследования в этом направлении должны быть направлены на поиск критериев, позволяющих более точно выделить среди больных РЭ тех, кому данная терапия принесет наибольшую пользу.
Ключевые слова: рак эндометрия, клинико-морфологические особенности, выживаемость без прогрессирования, иммунотаргетная терапия, ленватиниб, пембролизумаб
Для цитирования: Коломиец Л.А., Стахеева М.Н., Чуруксаева О.Н. и др. Клинико-морфологические особенности у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(2):109-18. Э01: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-109-118
о
ф
Clinical and morphological features in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
L.A. Kolomiets1,2, M.N. Stakheeva1-3, O.N. Churuksaeva1, A.B. Villert1, A.L. Chernyshova1, V.G. Sisakyan2,4, N.M. Chernorubashkina5, V.N. Zhurman6, 7, A.A. Grechkina6, E.N. Aleksandrova8, N.E. Musaeva9, O. V. Diduk9, N.A. Bulygina9, D.A. Pyatina9, I.L. Obraz9, A. V. Krechetova9, M.A. Danilova10, M.A. Khodzhakhova11, A.A. Malsteva1, N.A. Ermak1
1Oncology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; 5 Kooperativnyy Pereulok, Tomsk 634009, Russia;
2Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Moskovskiy Trakt, Tomsk 634050, Russia;
3National Research Tomsk State University, Ministry of Education and Science of Russia; 36 Lenina Prospekt, Tomsk 634050, Russia;
4Novosibirsk Regional Clinical Oncology Center; 2 Plakhotnogo St., Novosibirsk 630108, Russia;
5Regional Oncology Center; 32 Frunze St., Irkutsk 664035, Russia;
6Primorsky Regional Oncology Center; 59Russkaya St., Vladivostok 690105, Russia;
7Pacific State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Ostryakova Prospekt, Vladivostok 690002, Russia; 8Yakut Republican Oncology Center; Build. 1, 81 Stadukhina St., Yakutsk 677005, Russia;
9A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Oncological Center; 161-ya Smolenskaya St., Krasnoyarsk 660133, Russia;
10Sakhalin Regional Oncology Center; 3 Gorkogo St., Yuzhno-Sakhalinsk 693010, Russia;
11M. S. Rappoport Kuzbass Clinical Oncology Center; 35 Volgogradskaya St., Kemerovo 650036, Russia
Contacts: Larisa Aleksandrovna Kolomiets kolomietsla@oncology.tomsk.ru
Background. Endometrial cancer (EC) is one of the most significant oncogynecological problems. The main mortality e cause in this disease, as in the case of other malignant neoplasms, is the tumor progression. The presence of mutations
associated with mismatch repair-deficient is of great prognostic importance. Immunotargeting therapy (ITT), lenvati-nib in combination with pembrolizumab, seems to be the most effective solution in the second line treatment of advanced ^ EC without microsatellite instability. At the same time, the group of such patients is heterogeneous in terms of progres-
vs sion-free survival (PFS) on ITT. So that it determines the continuing need to search for reliable parameters steadily
associated with the PFS duration in this type of treatment.
Aim. To analyze the clinical and morphological features in patients with advanced EC depending on the PFS duration on ITT. w Materials and methods. The study included data on patients (n = 36) with advanced EC who received ITT in oncologi-
cal dispensaries in Siberia and the Russian Far East. The overall patients' group was analyzed using the Kaplan-Meier 0 method. PFS was defined as the time from the ITT initiation until progression or death against the background of
^ treatment. The influence of the selected factors (clinical and morphological parameters, treatment features, and adverse
o events) on PFS was assessed using a log-rank criterion. The study participants were then divided into 2 subgroups
* (15 women and 9 women) according to median PFS. Mann-Whitney tests for independent samples (quantitative meas-
ures), and Fisher's tests (qualitative measures) were used to identify significant differences in comparison subgroups s for the selected factors. Differences were considered statistically significant when the significance level was reached
i— (p <0.05); data at the statistical trend level (p <0.10) were also discussed.
Results. In the study group, median PFS on ITT was 9.7 months (cut-off point), which was accepted as a response criterion. Among the 74 parameters reflecting clinical and morphological features in patients with advanced EC, metastatic lesions of pelvic lymph nodes (p = 0.028), para-aortic lymph nodes (p = 0.014), bone metastases (p = 0.080), and degree of estrogen receptor expression in tumor cells (p = 0.071) were associated with PFS. Partial regression as the maximal response to ITT (62.5 % vs 7.14 %, p = 0.011), as well as longer duration of response (median PFS 15.11 ± 1.10 months ys 4.47 ± 0.57 months, p = 0.00007), and the absence of foci in the pelvic/para-aortic lymph nodes (89 % ys 50 %, p = 0.069, and 89 % vs 47 %, p = 0.048, respectively), were more frequently observed in patients with a duration of median PFS >9.7 months compared to those with progression before 9.7 months. Stabilization as the maximum response to ITT (78.6 % vs 37.5 %, p = 0.072) was more frequently registered in the subgroup of patients with progression up to 9.7 months. Conclusion. ITT can be considered as a potentially promising therapeutic option in advanced EC. Further research in this direction should be aimed at finding criteria to identify patients with EC who would have most benefit from this type of therapy more accurately.
Keywords: endometrial cancer, clinical and morphological features, progression-free survival, immunotargeting therapy, lenvatinib, pembrolizumab
For citation: Kolomiets L.A., Stakheyeva M.N., Churuksaeva O.N. et al. Clinical and morphological features in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2023;19(2):109-18. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-109-118
Введение
Рак эндометрия (РЭ) представляет собой одну из наиболее значимых проблем мирового здравоохранения. По данным Всемирного фонда изучения рака (World Cancer Research Fund International) на 2020 г., это заболевание находится на 6-м месте по частоте встречаемости среди злокачественных новообразований у женского населения. В этом же году в мире было зафиксировано 417 тыс. новых случаев РЭ, а смертность составила 97 370 случаев [1]. При этом показатели распространенности и заболеваемости для РЭ, а также смертность от него продолжают расти. Подобная ситуация, наиболее вероятно, обусловлена усилением воздействия эндо- и экзогенных факторов риска. Наибольшее значение среди них имеют метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет и увеличение продолжительности жизни [2].
Примерно в 75 % случаев болезнь диагностируется на ранней стадии, а основным методом лечения является хирургический [3]. Главные причины смертности от РЭ, как и при других злокачественных новообразованиях, — прогрессирование и рецидивирующее течение заболевания. Риск рецидива традиционно определяется на основании гистологического типа, стадии по классификации FIGO (The International Federation of Gynaecology and Obstetrics, Международная федерация гинекологии и акушерства), а также таких критериев, как глубина инвазии миометрия и лимфоваскулярная инвазия при эндометриоидном гистотипе [4]. На фоне широкого внедрения в клиническую практику молекулярного профилирования некоторые из выявленных параметров идентифицированы как факторы высокого (например, мутация/гиперэкспрессия гена р53) или низкого (в частности, мутация POLE) риска рецидива [5, 6]. У пациенток с высоким риском частота рецидивиро-
вания находится в пределах от 15 до 25 %; при этом вероятность рецидива на протяжении 5-летнего периода может составлять 40—60 % [7, 8].
Пациенткам с прогрессирующим РЭ возможно проведение хирургического вмешательства или лучевой терапии (ЛТ) в сочетании со стандартной системной химиотерапией (ХТ) 1-й линии (карбоплатин + паклитаксел). Среди пациенток с метастатическим РЭ, у которых развился рецидив после оперативного лечения, ответ на применение указанной комбинации достигается в 40—62 % случаев, а ожидаемая общая выживаемость составляет от 13 до 29 мес [9].
Следует констатировать, что на сегодняшний день отсутствует консенсус относительно наиболее приемлемых методов лечебного воздействия при рецидиве РЭ во 2-й и 3-й линиях. В дополнение к риску токсичности показатели активности химиотерапевтических агентов начиная со 2-й линии и далее остаются невысокими. У пациенток с рецидивом на протяжении 6 мес после ХТ 1-й линии, вероятнее всего, не будет ответа на терапию 2-й линии. Более того, ограниченные данные свидетельствуют о потенциальной резистентности опухоли к стандартным препаратам, в частности к до-цетакселу [10]. Этот феномен во многом аналогичен платинорезистентности, наблюдаемой при раке яичников [11]. В связи с перечисленными факторами сохраняется актуальной потребность практического здравоохранения в разработке адекватных лечебных режимов для прогрессирующего РЭ [12].
В сложившейся ситуации одной из стратегий оптимизации традиционных подходов становится иммунотерапия. Согласно результатам геномного и транскриптом-ного анализа, от 25 до 30 % случаев РЭ характеризуются высокой частотой соматических мутаций, ассоциированных с дефицитом системы репарации неспаренных оснований (mismatch repair-deficient, dMMR) [13].
о
0 w
01
vs
CT
о
0 u
01
va
В 2017 г. FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило препарат пембролизумаб в качестве терапии 2-й линии при злокачественных новообразованиях независимо от их типа с высокой микросателлитной нестабильностью (high level microsatellite instability, MSI-H) и /или dMMR (MSI-H/dMMR). Пембролизумаб (Кейтруда®, Merck Sharp & Dohme, США) — препарат высокоселективных моноклональных анти-PD-1-антител (programmed cell death <receptor>, PD; рецептор программируемой клеточной гибели) (класса IgG4), которые препятствуют взаимодействию молекулы PD-1 с ее лигандами: PD-L1 и PD-2 (programmed cell death <receptor> ligand, PD-L; лиганд рецептора программируемой клеточной гибели) [14]. Блокирование рецептора PD-1 нивелирует угнетение противоопухолевого иммунного ответа, опосредованное PD-l/PD-Ll-молекулярным путем. Значения частоты объективных ответов и медианы безрецидивной выживаемости при прогрессирующем MSI-H/dMMR-ассоциированном РЭ на фоне применения пембролизумаба достигли 57,1 (42,2; 71,2) % и 25,7 (4,9; не достигнута) мес соответственно [15]. Однако среди пациенток, не подвергнутых стратификации по признаку наличия MSI-H и/или dMMR, частота объективных ответов составила лишь 11,2 (5,9— 18,8) % [16].
Дальнейшие исследования показали, что назначение совместно с пембролизумабом ленватиниба может быть высокоэффективной терапевтической опцией в отсутствие MSI-H и/или dMMR. Этот препарат представляет собой мультикиназный ингибитор ряда рецепторов: факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 1—3 и фи-бробластов (fibroblast growth factor receptors, FGFR) 1—4, тромбоцитарного фактора роста альфа (platelet-derived growth factor receptors alpha, PDGFRa), трансмембранного рецептора с тирозинкиназной активностью (rearranged during transfection, RET) и рецептора тирозинкиназы III типа (receptor tyrosine kinase gene, KIT). Известно, что активация фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) индуцирует ангиогенез — один из ключевых процессов, обусловливающих прогрессию и метаста-зирование РЭ. Вероятно, ленватиниб способствует переключению паттерна опухолевого микроокружения на иммуностимулирующий, что создает условия для реализации антинеопластических эффектов пембролизумаба [17—19].
В настоящее время для лечения пациенток с прогрессирующим РЭ используется вариант иммунотаргетной терапии (ИТТ) — комбинация пембролизумаб + ленва-тиниб. Она продемонстрировала обнадеживающую противоопухолевую активность в случаях РЭ без MSI-H и/или dMMR при отсутствии показаний к хирургиче-
скому вмешательству либо ЛТ и зарегистрирована FDA 17 сентября 2019 г. (в России — в июне 2020 г.). Применение указанного протокола увеличивает частоту объективных ответов до 38,3 % [15, 20—24]. Перспектива дальнейших изысканий связана с поиском критериев, на основании которых можно будет более уверенно выделить среди больных РЭ категорию с наибольшей потенциальной пользой от данной терапии.
Цель исследования — анализ клинико-морфологи-ческих особенностей у пациенток с прогрессирующим РЭ в зависимости от длительности выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне ИТТ.
Материалы и методы
В исследовании обобщены данные о пациентках (n = 36) с прогрессирующим РЭ, получивших ИТТ в онкологических диспансерах на территории Сибири и Дальнего Востока России. У всех больных при генетическом тестировании MSI-H и /или dMMR не выявлены. Прогрессирование заболевания во всех случаях имело место на фоне предшествующего системного лечения. Анализ основных клинических и морфологических показателей проводился по специально разработанной анкете, включающей 74 клинико-мор-фологических параметра. Представленные сведения носили деперсонализированный характер.
Первая больная получала ИТТ с сентября 2020 г., остальные — начиная с февраля 2021 г. Терапию проводили по схеме: пембролизумаб 200 мг внутривенно 1 раз в 3 нед + ленватиниб 20 мг перорально 1 раз в сутки (21-дневные циклы). Анализировали параметры, отражающие возрастные и клинико-морфоло-гические аспекты течения болезни, особенности лечения, а также частоту встречаемости нежелательных явлений (НЯ). Для общей группы пациенток выполнен анализ показателей ВБП с применением метода Каплана—Мейера; значением ВБП было время от начала ИТТ до прогрессирования или летального исхода на фоне ее проведения. Влияние проанализированных параметров на ВБП оценивали с использованием log-rank-критерия. Затем участниц исследования разделили на 2 подгруппы в зависимости от медианы ВБП (мВБП): 1-ю подгруппу (n = 15) составили пациентки, у которых при проведении ИТТ были отмечены признаки прогрессирования заболевания до достижения мВБП, во 2-ю (n = 9) вошли пережившие мВБП без прогрессирования. С целью выявления значимых различий в подгруппах сравнения по охарактеризованным ранее выбранным параметрам использовали критерии Манна—Уитни для независимых выборок (количественные показатели) и Фишера (качественные показатели). Различия считали статистически достоверными при достижении уровня значимости (p <0,05). Обсуждали также данные на уровне статистической тенденции (p <0,1).
Результаты и обсуждение
Анализ возрастных особенностей пациенток с прогрессирующим РЭ, морфологических характеристик и стадий процесса приведен в табл. 1.
Представленные данные свидетельствуют о том, что 19,4 % получивших ИТТ пациенток находились в репродуктивном периоде, при том что средний возраст в группе составлял 57,1 года. У 50 % исследуемых первично диагностировался РЭ Ш—ГУ стадий. В преобладающем большинстве (88,9 %) случаев выявлялась эндометриоидная карцинома, причем в 75 % — умеренной и низкой степени дифференцировки; в >50 % случаев определялась глубокая инвазия миометрия.
Сведения о предшествующей терапии, проведенной пациенткам с прогрессирующим РЭ, суммированы в табл. 2.
Таким образом, основным (97,2 % случаев) методом первичного лечения в исследуемой группе был хирургический. В то же время лимфодиссекция выполнена только в 66,7 % случаев, несмотря на значительную долю больных с Ш—ГУ стадиями, наличием глубокой инвазии миометрия и выраженной степенью злокачественности процесса. В связи с этим адъювант-ную ЛТ и ХТ получили 66,7 и 50 % пациенток соответственно. Последующее прогрессирование РЭ в ходе динамического наблюдения (при количестве линий ХТ >3) имело место у 55,6 % респонденток, по поводу чего в 13,5 % случаев проводилась ЛТ, в 19,4 % — хирургическое лечение и в 80,6 % случаев — противоре-цидивные курсы ХТ.
В табл. 3 отражены сведения относительно локализации метастазов у больных с прогрессирующим РЭ как причиной назначения ИТТ, а также об ее эффективности.
Видно, что прогрессирование выражалось главным образом в метастатическом поражении легких, лимфатических узлов (ЛУ) (регионарных и отдаленных) и генерализации процесса в виде канцероматоза. Оценка эффективности ИТТ показала, что в значительной части (61,1 %) случаев наблюдалась стабилизация; в 22,2 % имел место частичный ответ. Необходимо подчеркнуть, что хотя ни у одной пациентки не зарегистрирован полный ответ, частота дальнейшего про-грессирования на фоне ИТТ также была низкой (5,6 %).
Оценка частоты встречаемости и структуры нежелательных явлений в ходе ИТТ представлена в табл. 4.
Следует отметить, что характер и частота нежелательных явлений (преимущественно 1—11 степени) в целом соответствовали наблюдаемым в опубликованных ранее работах [25, 26]. При этом лишь у 22,2 % исследуемых потребовалась редукция дозы ленвати-ниба; отмены препарата не было ни в одном случае (см. табл. 3). Сроки наблюдения за пациентками составили от 2 до 19 мес.
Таблица 1. Возрастные характеристики и клинические особенности больных с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммуно-таргетную терапию
Table 1. Age-related and clinicalfeatures of patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
Показатель
Parameter
Значение (n = 36) I Value (n = 36)
Средний возраст, лет Mean age, years Доля пациенток в возрасте до 49 лет, % Number of patients up to 49 years old, % 57,1 (42,0-74,0) 19,4
Стадия (FIGO), %: Stage (FIGO), %: I II III IV 30,6 19,4 25,0 25,0
Тип опухоли, %: Tumor type, %: эндометриоидная аденокарцинома endometrioid adenocarcinoma серозная, муцинозная аденокарцинома и др. serous, mucinous adenocarcinoma, etc. 88,9 11,1
Степень злокачественности, n (%): Grade, n (%): G' G3 9 (25,0) 17 (47,2) 3(8,3)
Размеры опухоли: Tumor size: вся полость матки, n (%) entire uterine cavity, n (%) 10 (27,8)
Инвазия миометрия, n (%): Myometrium invasion, n (%): <1/2 >1/2 15 (41,7) 21 (58,3)
Лимфоваскулярная инвазия, n (%): Lymphovascular invasion, n (%): ссть present нет absent нет данных no data 7 (19,4) 12 (33,3) 17 (47,3)
Первично-множественное заболевание, n (%) Primary multiple disease, n (%) 4 (11,1)
Наличие рецепторов к эстрогенам в опухолевых клетках, n (%): Presence of estrogen receptors in tumor cells, n (%): есть present нет/не определялось absent/not defined 15 (41,7) 21 (58,3)
CT
о
0 w
01
va
Таблица 2. Характер и объем предшествующего лечения у больных с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию, n (%)
Table 2. Pattern and extent of previous treatment in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy, n (%)
Таблица 3. Локализация метастазов у больнъх с прогрессирующим раком эндометрия, получивших иммунотаргетную терапию, и ее эффективность, n (%)
Table 3. Localization of metastases in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy, and its effectiveness, n (%)
CT
о
0 u
01
va
Показатель Значтие (п -эд
Хирургическое лечение Surgery 35 (97,2)
Лимфодиссекция: Lymph node dissection: да yes нет no неизвестно unknown 24 (66,7) 11 (30,6) 1 (2,7)
Адъювантная ЛТ Adjuvant RT: да yes неизвестно / нет unknown/no 24 (66,7) 12 (33,3)
Адъювантная ХТ: Adjuvant CT: да yes неизвестно / нет unknown/no 18 (50,0) 4(11,1)*
Прогрессирование (количество линий ХТ): Progression (number of CT lines): <3 >3 16 (44,4) 20 (55,6)
Предшествующая терапия: Previous therapy: хирургическое вмешательство surgery ЛТ RT ХТ CT 7(19,4) 5(13,9) 29 (80,6)
Показатель
Parameter
Значение (n = 36)
Локализация метастазов: Localization of metastases:
регионарные ЛУ 10 (27,8)
regional LN
тазовые ЛУ 11 (30,6)
pelvic LN
парааортальные ЛУ 12 (33,3)
para-aortic distant LN
легкие 16 (44,4)
lungs
кости 7(19,4)
bones
канцероматоз 15 (41,7)
carcinomatosis
местный рецидив 9 (25,0)
local recurrence
Эффект схемы ленватиниб + пембро-
лизумаб:
Effect of lenvatinib + pembrolizumab:
полный 0
complete
частичный 8(22,2)
partial
стабилизация 22 (61,1)
stabilization
прогрессирование (смерть) 2 (5,6)
progression (death)
неявка 1 (2,8)
no show
Редукция дозы ленватиниба 8 (22,2)
Lenvatinib dose reduction
Временная отмена ленватиниба 0
Lenvatinib discontinuation
Примечание. *Остальные 11 пациенток не достигли срока
наблюдения, равного медиане выживаемости без прогресси-
рования, на момент подсчета данных.
ЛТ — лучевая терапия; ХТ — химиотерапия.
Note. *The remaining 11 patients had not reached the median
progression-free survival follow-up period at the time of data counting.
RT — radiation therapy; CT — chemotherapy.
Проведенный анализ показал, что в исследуемой группе мВБП на фоне ИТТ составила 9,7 мес (табл. 5).
Согласно данным литературы, посвященной результатам применения комбинации пембролизумаб + ленватиниб, мВБП была равной 7,2 мес [27]. В настоящем исследовании значение мВБП по состоянию на декабрь 2022 г. составило 9,7 мес. Кроме того, анализ графика кумулятивной выживаемости продемонстри-
Примечание. ЛУ — лимфатические узлы. Note. LN — lymph nodes.
ровал отсутствие случаев прогрессирования после 9,7 мес терапии (рис. 1). С учетом этого всех пациенток с прогрессирующим РЭ, получивших ИТТ, разделили на 2 подгруппы: 1) те, кто на фоне лечения имел длительность ВБП >9,7 мес; 2) те, у кого в указанный срок зарегистрировано прогрессирование заболевания (т. е. идентифицированные как ответившие и не ответившие на терапию соответственно).
Затем проанализировали факторы, связанные со статистическими различиями длительности ВБП в ходе ИТТ (в качестве критерия ответа принято значение медианы >9,7 мес). Среди 74 параметров, отражающих клинико-морфологические особенности у пациенток с прогрессирующим РЭ, достоверно ассоциированными с длительностью ВБП оказались
Таблица 4. Частота и характер нежелательных явлений у больных с прогрессирующим раком эндометрия при проведении иммунотаргет-ной терапии, n (%)
Table 4. Frequency and pattern of adverse events in patients with advanced endometrial cancer during immunotargeting therapy, n (%)
Показатель Значение (n = 36)
Parameter 1 Value (n = 36)
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 14 (38,9)
Слабость Fatigue 14 (38,9)
Снижение аппетита Decreased appetite 11 (30,6)
Диарея Diarrhea 4(11,1)
Тошнота Nausea 2 (5,6)
Стоматит Stomatitis 2 (5,6)
Гипотиреоз Hypothyroidism 4 (11,1)
Изменение голоса Voice change 6 (16,7)
Анемия Anemia 1 (2,8)
Лейкопения Leukopenia 1 (2,8)
Боль и артралгия Pain and arthralgia 1 (2,8)
Ладонно-подошвенный синдром i (2 g) Palmar and plantar syndrome
Таблица 5. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия при иммунотаргетной терапии Table 5. Median progression-free survival in patients with advanced endometrial cancer during immunotargeting therapy
Показатели выживаемости без прогрессирования
Progression-free survival rates
Перцентиль Длительность, мес Duration, months
25-й (нижний квартиль) 25th (lower quartile) 5,0
50-й (средний квартиль) 50th (middle quartile) 9,7
75-й (верхний квартиль) 75th (upper quartile) Не достигнут Not reached
О Завершенный / Complete + Цензурированный / Censored
1,2
/ 1,1
.a ос g
м е 1,0
а в и 8 tir 0,9
*
ы в я а o oopr pr 0,8
н в и 0,7
я = m 0,6
уму
0,5
0,4
5 10 15
Время без прогрессирования, мес / Period without progression, months
20
Рис. 1. График кумулятивной безрецидивной выживаемости у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия при терапии пембролизума-бом в комбинации с ленватинибом
Fig. 1. Cumulative recurrence-free survival graph in patients with advanced endometrial cancer treated with pembrolizumab in combination with lenvatinib
О Завершенный / Complete + Цензурированный / Censored
1,0
0,9
g 0,8
= 0,7
£
0,6
oroppr 0,5
0,4
= s= 0,3
0,2
0,1
0
* -Да / Yes
" • ---Нет/ No
J-- ---
----
f -Г- - ■ - -
8 10 12 14 16 Время, мес / Time, months
18 20 22
Рис. 2. Взаимосвязь наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах с длительностью выживаемости без прогрессирования у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия на фоне иммунотаргетной терапии
Fig. 2. Relationship of pelvic lymph node metastases presence to the progression-free survival in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
метастатическое поражение тазовых/парааортальных ЛУ, костные метастазы, а также степень экспрессии рецепторов к эстрогенам в клетках новообразования.
Присутствие метастатических очагов в ЛУ таза явилось одним из неблагоприятных факторов, связанных с ВБП (рис. 2). У таких больных мВБП составила 4 мес, при отсутствии же поражений указанной локализации она не была достигнута (р = 0,02847).
Аналогичное влияние на ВБП оказало наличие поражения парааортальных ЛУ (рис. 3): значение медианы в этих случаях было равным 5 мес. У имевших такие метастазы мВБП также не достигнута (р = 0,01417).
Еще одним значимым фактором, ассоциированным с ВБП на уровне статистической тенденции, оказался уровень экспрессии рецепторов к эстрогенам на опухолевых клетках (рис. 4). На фоне выраженной экспрессии
о
0
01
VS
0
0
2
4
6
Том 19 / Vol. 19
Оригинальные статьи | Original reports
2 ' 2
О Завершенный / Complete + Цензурированный / Censored
О Завершенный / Complete + Цензурированный / Censored
1,0
0,9
Ц 0,8
:5 0,7
0,6
toroppr 0,5
^ 0,4
= m 0,3
а 0,2
0,1
0
■
i Да / Yes
1 f - -- Нет / No
d- шт»1
Т—H
----1----1—(
—1
1,0 . 0,9 1 0,8
S 0,7
^
10,6
10,5
^
•Ü 0,4
! 0,3
-1 *3 0,2
0,1
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время, мес / Time, months
Рис. 3. Взаимосвязь наличия метастазов в парааортальныхлимфатических узлах с длительностью выживаемости без прогрессирования у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия на фоне иммуно-таргетной терапии
Fig. 3. Relationship of para-aortic lymph node metastases presence to the progression-free survival duration in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
Нет / No
к . i— -, -- Да / Yes
-1 _1
1
i-.
"i
2 4 6 8 10 12 14 16 18 Время, мес / Time, months
20 22
Рис. 5. Взаимосвязь наличия костных метастазов с длительностью выживаемости без прогрессирования у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия на фоне иммунотаргетной терапии Fig. 5. Relationship of the bone metastases presence to the progression-free survival duration in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
О Завершенный / Complete + Цензурированный / Censored
ст о
0 u
01
va
1,0 0,9 0,8 S 0,7
10,6 pr
I 0,5
cc is
& ÎI 0,4
i й
s
0,3 0,2 0,1
i 1
Jn i —---
----
— высокая (>/0 %) экспрессия / _Severe (>70 %) expression
- - Низкая (<20 %) экспрессия /
Low (<20 %) expression
8 10 12 14 Время, мес / Time, months
16 18 20
Рис. 4. Взаимосвязь уровня экспрессии рецепторов к эстрогенам в опухолевых клетках с длительностью выживаемости без прогрессирования у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия на фоне иммуно-таргетной терапии
Fig. 4. Relationship of estrogen receptor expression levels in tumor cells to the progression-free survival duration in patients with advanced endometrial cancer treated with immunotargeting therapy
мВБП составила 4 мес; у исследуемых с низким уровнем медиана достигнута не была (р = 0,07056).
Наконец, обнаружение костных метастатических очагов также характеризовалось негативным воздействием в отношении ВБП (рис. 5). При их наличии мВБП составила 4 мес, у пациенток без метастазов в кости она также не была достигнута (р = 0,07985).
Далее выполнили сравнение подгрупп пациенток с различной длительностью ответа на ИТТ по выраженности выбранных клинических и морфологических параметров, особенностей лечения и частоты нежелательных явлений. Установлено, что у имевших длительность ВБП >9,7 мес по сравнению с теми, у кого
прогрессирование развилось ранее указанного срока, чаще отмечались следующие особенности:
— частичный регресс опухоли как максимальный ответ на ИТТ: 62,5 % против 7,14 % (р = 0,011);
— большая длительность ответа: мВБП 15,11 ± 1,10 мес против 4,47 ± 0,57 мес (р = 0,00007);
— отсутствие очагов в тазовых и/или парааортальных ЛУ: 89 % против 50 % (р = 0,069) и 89 % против 47 % (р = 0,048) соответственно.
При этом у пациенток с прогрессированием до 9,7 мес чаще регистрировалась стабилизация как максимальный ответ на ИТТ — 78,6 % против 37,5 % (р = 0,072).
Важно подчеркнуть, что отсутствие случаев полного ответа на ИТТ может быть связано с особенностями исследуемой выборки: преобладанием больных с ГГГ—ГУ стадиями процесса, высокой степенью злокачественности поражения, особенностями предшествующего лечения и т. д. Тем не менее итоги исследования могут свидетельствовать об удовлетворительной эффективности ИТТ при прогрессирующем РЭ и взаимосвязи ее результата с рядом кли-нико-морфологических параметров. Особый интерес вызывает установление неблагоприятного влияния метастатического поражения ЛУ (парааортальных и/или тазовых) на эффективность лечения. Этот факт, вероятно, подтверждает значимость морфологической и функциональной полноценности иммунной системы для реализации терапевтических эффектов рассматриваемого метода.
Выводы
Иммунотаргетная терапия может рассматриваться в качестве одной из потенциально перспективных терапевтических опций при прогрессирующем РЭ. Очевидно, что с увеличением периода наблюдения
0
0
2
4
6
показатель мВБП может измениться. Дальнейшие исследования в этом направлении должны быть связаны с поиском надежных критериев, на основании которых
можно будет с большей уверенностью выделить среди больных РЭ категорию тех, кому данная терапия принесет наибольшую пользу.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Endometrial cancer statistics. Available at: https://www.wcrf.org/ cancer-trends/endometrial-cancer-statistics/html.
2. Morice P., Leary A., Creutzberg C. et al. Endometrial cancer. Lancet 2016;387(10023):1094-108. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00130-0
3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63(1):11-30. DOI: 10.3322/caac.21166
4. Creasman W.T., Odicino F., Maisonneuve P. et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S105-43. DOI: 10.1016/S0020-7292(06)60031-3
5. Bosse T., Nout R.A., McAlpine J.N. et al. Molecular classification of grade 3 endometrioid endometrial cancers identifies distinct prognostic subgroups. Am J Surg Pathol 2018;42(5):561—8. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001020
6. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C., Schultz N. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497(7447):67-73. DOI: 10.1038/ nature12113. Erratum in: Nature 2013;500(7461):242.
7. Matei D., Filiaci V., Randall M.E. et al. Adjuvant chemotherapy plus radiation for locally advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2019;380(24):2317-26. DOI: 10.1056/NEJMoa1813181
8. De Boer S.M., Powell M.E., Mileshkin L. et al. PORTEC study group. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(3):295-309. DOI: 10.1016/ S1470-2045(18)30079-2. Erratum in: Lancet Oncol 2018;19(4):e184.
9. Abu-Rustum N., Yashar C., Arend R. et al. Uterine Neoplasms, Version 1.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2023;21(2):181-209. DOI: 10.6004/ jnccn.2023.0006
10. Garcia A.A., Blessing J.A., Nolte S. et al. Gynecologic Oncology Group. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: a study by the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2008;111(1):22—6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.06.013
11. Harries M., Gore M. Part II: chemotherapy for epithelial ovarian cancer-treatment of recurrent disease. Lancet Oncol 2002;3(9):537-45. DOI: 10.1016/s1470-2045(02)00847-1
12. McMeekin S., Dizon D., Barter J. et al. Phase III randomized trial of second-line ixabepilone versus paclitaxel or
doxorubicin in women with advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol 2015;138(1):18-23. DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.04.026
13. Karamurzin Y., Rutgers J.K.L. DNA mismatch repair deficiency in endometrial carcinoma. Int J Gynecol Pathol 2009;28(3):239—55. DOI: 10.1097/PGP.0b013e31818d8fe6
14. Keytruda® (pembrolizumab) injection, for intravenous use. 11/2020 Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ, USA, 2020. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2020/125514s066lbl.pdf.
15. Makker V., Taylor M.H., Aghajanian C. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer.
J Clin Oncol 2020;38(26):2981-92. DOI: 10.1200/JCO.19.02627
16. O'Malley D.M., Bariani G.M., Cassier P.A. et al. Pembrolizumab in patients with microsatellite instability-high advanced endometrial
cancer: results from the KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 2022;40(7):752-61. DOI: 10.1200/jc0.21.01874
17. Dobrzycka B., Terlikowski S.J., Kwiatkowski M. et al. Prognostic significance of VEGF and its receptors in endometrioid endometrial cancer. Ginekol Pol 2010;81(6):422-5.
18. Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Turley H. et al. Tumour and angiogenesis research group. phosphorylated KDR expression in endometrial cancer cells relates to HIFlalpha/VEGF pathway and unfavourable prognosis. Mod Pathol 2006;19(5):701-7.
19. Vergote I., Teneriello M., Powell M.A. et al. A phase II trial
of lenvatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer: Angiopoietin-2 as a predictive marker for clinical outcomes. J Clin Oncol 2013;31:(Suppl 15):5520. DOI: 10.1200/jco.2013. 31.15_suppl.5520
20. Makker V., Aghajanian C., Cohn A.L. et al. A phase Ib/II study of lenvatinib and pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): Long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol 2023;41(5):974-9. DOI: 10.1200/ JCO.22.01021
21. Arora S., Balasubramaniam S., Zhang W. et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab plus lenvatinib for endometrial carcinoma, a collaborative international review under Project Orbis. Clin Cancer Res 2020;26(19):5062-7. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-19-3979
22. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б. Опыт применения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в реальной клинической практике у больной с распространенным раком эндометрия. Сибирский онкологический журнал 2021;20(1):162-8. DOI: 10.21294/1814-4861-2021-20-1162-168
Churuksaeva O.N., Kolomiets L.A., Villert A.B. Real clinical experience of using lenvatinib plus pembrolizumab in a patient with advanced endometrial cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2021;20(1):162-8. (In Russ.). DOI: 10.21294/1814-4861-2021-20-1-162-168
23. Кедрова А.Г., Беришвили А.И., Греян Т.А. Ленватиниб и пем-бролизумаб у больных распространенным раком тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;(3):72-80. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80
Kedrova A.G., Berishvilli A.I., Greyan T.A. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2020;(3):72-80. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80
24. Румянцев А.А. Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: обзор литературы и клинический случай. Медицинский совет 2021;(20):124-8.
DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128 Rumyantsev А.А. Lenvatinib plus pembrolizumab in treatment of metastatic endometrial cancer: Literature review and clinical practice. Meditsinskiy sovet = Medical Advice 2021;(20):124-8. (In Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128
25. Makker V., Taylor M.H., Oaknin A. et al. Characterization and management of adverse reactions in patients with advanced endometrial carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab. Oncologist 2021;26(9):e1599-608. DOI: 10.1002/onco.13883
CT
о
0
01
va
26. Цхай В.О., Коломиец Л.А., Стахеева М.Н. и др. Иммунотаргет-ная терапия прогрессирующего рака эндометрия. В сб.: Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины: сборник материалов конгресса молодых ученых, Томск, 26— 27 мая 2022 г. Томск: Национальный исследовательский Томский государственный университет, 2022. С. 250—253. Available at: http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/2022_young.pdf. Tskhay V.O., Kolomiets L.A., Stakheeva M.N. et al. Immuno-targeted therapy of progressive endometrial cancer. In: Current
issues in basic and clinical medicine: proceedings of the conference of young scientists, May 26—27, 2022. Tomsk: National Research Tomsk State University, 2022. Pp. 250—253. Available at: http://tnimc.ru/upload/publications/proceedings/ 2022_young.pdf.
27. Makker V., Colombo N., Casado Herraez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437-48. DOI: 10.1056/ NEJMoa2108330
Вклад авторов
Л.А. Коломиец: разработка дизайна исследования, обзор публикаций на тему статьи, обработка клинического материала, создание иллюстраций, написание и редактирование статьи, одобрение окончательного варианта статьи; М.Н. Стахеева: статистическая обработка результатов, предоставление и обработка клинического материала;
О.Н. Чуруксаева, А.Б. Виллерт, А.Л. Чернышова, В.Г. Сисакян, Н.М. Чернорубашкина, В.Н. Журман, А.А. Гречкина, Е.Н. Александрова, Н.Э. Мусаева, О.В. Дидук, Н.А. Булыгина, Д.А. Пятина, И.Л. Образ, А.В. Кречетова, М.А. Данилова, М.А. Ходжахова, А.А. Мальцева, Н.А. Ермак: предоставление и обработка клинического материала. Authors' contributions
L.A. Kolomiets: development of study design, review of publications on the topic of the paper, processing of clinical material, creation of illustrations,
writing and editing the aricle, approval of the final version of the aricle;
M.N. Stakheeva: statistical processing of results, providing and processing of clinical material;
O.N. Churuksaeva, A.B. Villert, A.L. Chernyshova, V.G. Sisakyan, N.M. Chernorubashkina, V.N. Zhurman, A.A. Grechkina, E.N. Aleksandrova, N.E. Musaeva, O.V. Diduk, N.A. Bulygina, D.A. Pyatina, I.L. Obraz, A.V. Krechetova, M.A. Danilova. M.A. Khodzhakova, A.A. Maltseva, N.A. Ermak: providing and processing of clinical material.
ORCID авторов / ORCID of authors
Л.А. Коломиец / L.A. Kolomiets: https://orcid.org/0000-0002-6854-8940 М.Н. Стахеева / M.N. Stakheeva: https://orcid.org/0000-0003-0601-2240 О.Н. Чуруксаева / O.N. Churuksaeva: https://orcid.org/0000-0003-3439-8830 А.Б. Виллерт / A.B. Villert: https://orcid.org/0000-0002-2773-1917 А.Л. Чернышова/ A.L. Chernyshova: https://orcid.org/0000-0002-8194-2811
Конфликт интересов. Л.А. Коломиец получила гонорар от ООО «Эйсай». Conflict of interest. L.A. Kolomiets has received a honorarium from LLC "Eisai".
Финансирование. Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
Funding. This publication has been prepared with the financial support of Eisai. The authors are solely responsible for the content of the publication and editorial decisions.
CT
о
0 u
01
va
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук».
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the Biomedical Ethics Committee of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences.
Статья поступила: 05.06.2023. Принята к публикации: 14.07.2023. Article submitted: 05.06.2023. Accepted for publication: 14.07.2023.
