CC BY
134
Гинекология
Клинико-морфологические особенности стероидно-клеточных опухолей яичников
Е.В. Черепанова, К.П. Лактионов, О.А. Анурова, А.И. Зотиков
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Екатерина Викторовна Черепанова katerinochka-k@rambler.ru
Стероидно-клеточные опухоли яичников — редкие, необычные новообразования. Единой тактики ведения пациенток с данной патологией в настоящее время не существует. В статье представлен обзор литературы, касающийся клинико-морфологических характеристик, прогностических факторов, диагностики и особенностей лечения больных со стероидно-клеточными опухолями яичников.
Ключевые слова: ^ероидно-клеточные опухоли яичников, вирилизация, гормонопродуцирующие опухоли
The clinical and morphological features of ovarian steroid cell tumors
E.V. Cherepanova, K.P. Laktionov, O.A. Anurova, A.I. Zotikov
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Ovarian steroid cell tumors are rare, unusual neoplasms. There is now no unified management tactics for patients with this path ology. The paper reviews the literature on the clinical and morphological characteristics, prognostic factors, diagnosis, and treatme nt in patients with ovarian steroid cell tumors.
Key words: ovarian steroid cell tumors, virilization, hormone-producing tumors
Стероидно-клеточные опухоли яичников — это редкие новообразования стромы и/или полового тяжа, составляющие 0,1 % всех опухолей яичников [1]. Они состоят всецело или преимущественно (> 90 %) из клеток, похожих на клетки, секретирующие стероидные гормоны [2]. Впервые гистопатологический термин «стероидно-клеточная опухоль яичника» был предложен в 1979 г. M.C. Hayes и R.E. Scully. До этого данные опухоли назывались липидно-клеточными или липоидно-клеточными, так как полагали, что в опухолевых клетках содержится большое количество липидов. Однако в 25 % случаев отмечается незначительное содержание липидов либо их полное отсутствие. В связи с этим Всемирной организацией здравоохранения был принят термин «стероидно-клеточная опухоль», который отражает как морфологические признаки неопластических клеток, так и их способность к синтезу стероидных гормонов [1—5].
В литературе можно встретить и другие синонимы этих опухолей — адреналоподобная опухоль, маскули-новобластома, лютеома, гипернефроидная опухоль и опухоль добавочного надпочечника, которые отражают возможный источник происхождения из зачатков надпочечников, мигрировавших в малый таз вместе с яичниками. Эти выводы были сделаны на основании наличия в опухолевой ткани мРНК Р450с21 и Р450с11, характерных для тканей надпочечникового происхождения. Существует и другая теория, согласно которой стероидно-клеточные опухоли возникают из стромы яичника. Однако как надпочечниковые, так и яичнико-
вые стероиднопродуцирующие клетки образуются из клеток примитивной мезенхимы, и когда клетки становятся неопластическими, описанные гены становятся функциональными в результате последовательной активации ферментных систем. Таким образом, опухоли яичников могут обладать свойствами, характерными для опухолей коры надпочечников [6—8].
Стероидно-клеточные опухоли яичников чаще встречаются у пациенток репродуктивного возраста, главным образом в III—IV декадах жизни, и крайне редко — у женщин в постменопаузе и детей [9]. Клиническая картина в основном обусловлена гормональной активностью данных новообразований. В 75—90 % случаев отмечают симптомы вирилизации, которые связаны с избыточным уровнем андрогенов: огрубление голоса, атрофия молочных желез, гирсутизм, увеличение мышечной массы, бесплодие и клитеромега-лия. Признаки эстрогенной манифестации в виде менометроррагий, гиперплазии эндометрия или изо-сексуального преждевременного полового созревания наблюдаются в 6—23 %, а клиника синдрома Кушинга — в 5—10 % случаев. В редких случаях стероидноклеточные опухоли проявляются вздутием живота или дискомфортом и болью в этой области. В литературе описаны также случаи ренинсекретирующих опухолей, сопровождающихся вторичной полицитемией. Имеются данные и о редких сочетаниях вирилизации с гипотиреозом и вторичной гиперлипидемией или эритроцитозом, гиперкальциемией, асцитом и секрецией альдостерона, а S.A. Mastrolia et al. [10] описыва-
ют случай стероидно-клеточной опухоли, сопровождающейся повышенным уровнем СА-125 [3, 10—15].
Стероидно-клеточные опухоли подразделяют на 3 подтипа в зависимости от клеточного источника: стро-мальная лютеома, опухоль из клеток Лейдига и стероидно-клеточная опухоль без определенной специфики. Последний вариант — самый распространенный и составляет 60 % случаев. Стромальная лютеома — это, как правило, небольшое образование, ограниченное стромой яичника и не содержащее кристаллов Рейнке, которые представляют округлые эозинофильные образования. Основной контингент пациенток с данной патологией — женщины в постменопа узе. Для стромальных лютеом более характерна секреция эстрогенов. Опухоль из клеток Лейдига состоит из клеток Лейдига с наличием кристаллов Рейнке. Средний возраст пациенток с данной патологией составляет 58 лет, однако эти опухоли могут развиваться и у молодых женщин и детей. В зависимости от локализации данные новообразования подразделяют на хилюсно-кле-точные и нехилюсные. Т ак, опухоли из клеток Лейдига хилюсно-клеточного типа возникают в области ворот яичника, а нехилюсные исходят из его стромы. Стероидно-клеточные опухоли без определенной специфики включают случаи крупных стромальных лютеом или опухолей из клеток Лейдига, в которых не выявляются кристаллы Рейнке. Стромальная лютеома и опухоль из клеток Лейдига — это доброкачественные новообразования, в то время как 25—43 % стероидноклеточных опухолей б ез определенной специфики являются клинически злокачественными [5, 9, 16].
Макроскопически стероидно-клеточные опухоли обычно солидные, иногда дольчатые, хорошо отграниченные, односторонние (двусторонние — в 5—6 % наблюдений) образования желтого, красноватого или коричневого цвета, участки некроза и кровоизлияний редки, размеры варьируют от 0,5 до 45 см в диаметре. При морфологическом исследовании установлено, что стромальная лютеома состоит из лютеинизированных стромальных клеток, которые чаще всего расположены диффузно, но могут формировать гнезда или тяжи. Цитоплазма клеток бледная или эозинофильная, ядра умеренные, митозы редки. Большинство случаев связано со стромальным гипертекозом в опухолево-измененном и/или контралатеральном яичнике. Дегенеративные изменения в стромальной лютеоме могут иметь место в резуль тате образования пространств, похожих на сосуды или железы. Не содержит кристаллы Рейнке. Хилюсно-клеточные опухоли из клеток Лейдига состоят из клеток с обильной цитоплазмой, обычно эозинофильной (но может быть и светлой), с большим количеством липидов. Характерно наличие кристаллов Рейнке, которые ча сто удается выявить только после тщательных исследований; в редких случаях они могут быть многочисленными. Часто встре-
чаются пигмент липофусцин и гиперплазия смежных «ненеопластических» хилюсных клеток с немиелино-выми нервными волокнами. Диагноз хилюсно-кле-точной опухоли из клеток Лейдига может быть поставлен и в отсутствие кристаллов Рей нке, только лишь при наличии гиперплазии хилюсных клеток вместе с немиелиновыми нервными волокнами. Митозы редки, иногда встречается ядерная атипия. Нехилюсные опухоли из клеток Лейдига состоят из стероидных клеток без явно выраженных липидов и окружены яичниковой стромой, в которой часто имеется стромаль-ный гипертекоз. Клетки Лейдига содержат кристаллы Рейнке и нередко — пигмент липофусцин. Стероидноклеточные опухоли без определенной специфики обычно состоят из скоплений полигональных клеток с эозинофильной, гранулярной или вакуолизирован-ной цитоплазмой. Могут встречаться липофусцин, участки кровоизлияний и некрозов, ядерная атипия или значительное количество фигур митоза. При специальном окрашивании в цитоплазме выявляются липиды. Редко в опухоли содержится значительное количество фиброзной стромы [2, 9, 11, 16, 17].
С учетом редкой встречаемости стероидно-клеточных опухолей яичников следует дифференцировать их от новообразований со сходной клинико-морфологической картиной, которые включают богатую липидами опухоль из клеток Сертоли, лютеому беременности и оксифильные варианты ряда других опухолей яичников, такие как струма яичника, светлоклеточная карцинома, карциноид, метастазы меланомы, гепато-целлюлярного и почечно-клеточного рака [2, 9]. Лю-теома беременности представляет собой большое красно-коричневое опухолевидное образование, состоящее из стероидных клеток, которые не содержат липиды. Почти всегда она выявляется во время III триместра беременности у повторнородящих и подвергается инволюции в послеродовом периоде. В половине наблюдений эти образования множественные и в 2/3 — двусторонние. Иногда на основании данных рутинной микроскопии бывает трудно поставить диагноз, и в таких случаях необходимо проведение имму-ногистохимического исследования. Так, стромальная лютеома и стероидно-клеточная опухоль без определенной специфики окрашиваются на альфа-ингибин, виментин, цитокератины, а опухоли из клеток Лейдига, помимо этого, могут окрашиваться на актин, CD 68, десмин, эпителиальный мембранный антиген, кальретинин и белок S-100 [2, 4, 9, 18].
Диагностика стероидно-клеточных опухолей яичников основывается на клинических, биохимических и визуализирующих методах исследования. Клиническая диагностика во многом обусловлена гормональной активностью опухолей, которая, как правило, манифестируется вирилизирующими или феминизирующими симптомами. До 80 % вирилизирующих
Гинекология
Гинекология
опухолей яичников определяется при бимануальном ректовагинальном исследовании. В случае непальпи-руемых новообразований используется трансвагинальное ультразвуковое исследование. Demidov et al. описывают сонографические характеристики 5 случаев опухолей из клеток Лейдига. Все они были солидными, наибольший размер в диаметре не превышал 3 см, а при допплер-исследовании отмечалась умеренная или обильная васкуляризация [19—22].
При распространенном процессе в арсенал диагностических исследований включают компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную (МРТ) томографию. КТ-и МРТ-характеристики стероидно-клеточных опухолей зависят от количества липидного компонента и фиброзной стромы. Однако при МРТ наблюдается у силенная интенсивность сигнала, отражающая гиперваскуляри-зацию стероидно-клеточных опухолей. Гипоинтенсив-ные дольчатые стенки характеризуют наличие липидного компонента. Использование химического отклонения может быть полезным для определения внутриклеточных липидов [23, 24].
В литературе имеются данные о применении в диагностике стероидно-клеточных опухолей сцинтигра-фии с 75Se-селенохолестеролом, 1311-альдостеролом, 1311-йодохолестеролом [1, 5]. Опухоли, размеры которых составляют < 2 см, как правило, не выявляются с помощью визуализирующих методов, таких как ультрасонография, КТ или МРТ. В подобных случаях прибегают к селективной венозной катетеризации. Sorensen et al. полагают, что для установления источника гиперандрогении необходима дву сторонняя катетеризация яичниковых и надпочечниковых вен, но из-за анатомических сложностей возможность катетеризации всех 4 сосудов составляет только 27—45 % [22, 25].
У пациенток с гормонально-активными стероидноклеточными опухолями следует определять сывороточные уровни тестостерона, андростендиона, дегидроэпи-андростерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, кортизола, которые используют не только с целью установления источника гиперандрогении, но и для осуществления контроля за эффективностью лечения.
Подход к лечению больных с данной патологией должен быть индивидуальным и основываться на данных о стадии заболевания, патоморфологии опухоли и необходимости сохранения фертильности. Основным методом лечения остается хирургическое вмешательство. Для молодых пациенток, заинтересованных в сохранении фертильности, оптимальный объем оперативного вмешательства включает одностороннюю аднексэктомию со срочным гистологическим исследованием (частота двустороннего поражения яичников составляет только 6 %), удаление большого сальника, ретроперитонеальную лимфаденэктомию, смывы и биопсию брюшины. Однако в этих случаях после
операции необходимо тщательное наблюдение за больными. У пожилых пациенток целесообразно выполнение экстирпации матки с придатками и удаление большого сальника [1, 26].
При наличии злокачественных стероидно-клеточных опухолей после операции обычно необходимо проведение химиотерапии, которую также применяют при рецидивах и диссеминированном процессе. Среди использованных режимов химиотерапии описаны схемы, которые применяют при эпителиальных и герми-ногенных опухолях яичников. Однако из-за редкой встречаемости стероидно-клеточных опухолей и их ранней диагностики эффективность химио- и лучевой терапии до конца не выяснена [1, 26].
Pascale, Pugeat и Roberts полагают, что секреция андрогенов в вирилизирующих опухолях яичников не автономна, а, по-видимому, зависит от продолжительной стимуляции гонадотропинами [7]. Imai et al. описали непосредственное супрессивное действие агонистов гонадотропного рилизинг-гормона на стероидогенез в яичниках. На моделях крыс Lux-Lantos et al. ясно продемонстрировали, что агонисты гонадотропного рилизинг-гормона ингибируют рост опухоли, уменьшают объем уже сформировавшегося новообразования и блокируют синтез стероидов в опухолях с экспрессией рецепторов гонадотропного рилизинг-гормона. Imai et al. полагают, что повышенный уровень F as-лиганда в опухолях с экспрессией рецепторов гонадотропного рилизинг-гормона может стимули ровать апоптоз посредством воздействия на внутриопухолевые Fas-позитивные клетки. Этим, вероятно, и объясняется анти-пролиферативное действие аналогов гонадотропного рилизинг-гормона, применение которых в настоящее время остается экспериментальным методом лечения и используется при рецидивах и в неоперабельных случаях. Тем не менее, в дальнейшем с учетом особенностей природы, биологии и поведения стероидно-кле точных опухолей золотым стандартом лечения пациенток с данной патологией может стать не хирургическое, а консервативное лечение [26, 27].
В большинстве случаев стероидно-клеточные опухоли — доброкачественные или низкой степени злокачественности образования. При этом морфологически доброкачественные опухоли могут быть клинически злокачественными. В 20 % случаев встречаются метастазы, которые обычно локализуются в пределах брюшной полости, но в литературе описаны и отдаленные метастазы. Hayes и Scully выделили 5 признаков, ассоциированных с высокой степенью злокачественности: наличие > 2 митозов, существование участков некроза, размеры > 7 см в диаметре, наличие кровоизлияний и II или III степень ядерной атипии [26].
Таким образом, стероидно-клеточные опухоли — это редкие и необычные новообразования, имею-
щие характерные клинико-морфологические особенности. Они обладают гормональной активностью, которая может сопровождаться как андрогенной, так и эстрогенной манифестацией. В настоящее время единой тактики лечения стероидно-клеточных опухолей не существует. Место химио- и лучевой терапии остается не совсем понятным из-за редкой
встречаемости и раннего выявления этих опухолей. В ряде работ отмечено супрессивное действие аналогов гонадотропного рилизинг-гормона на сте-роидогенез и рост опухоли. В дальнейшем основным видом терапии пациенток с данной патологией может стать не хирургическое, а консервативное лечение.
1. Young T.K., Sang W.K., Bo S.Y. et al.
An ovarian steroid cell tumor causing virilization and massive ascites. Yonsei Med J 2007;48(1):142—6.
2. Tavassoli F.A., Devilee P. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARS Press, 2003; p. 152-6.
3. Sharma P.K., Joshi S. NJOG 2009;4(1):52-4.
4. Geisler J.P., Geisler H.E., Manahan K.J. et al. Genetics of steroid cell tumors of the ovary. CME J Gynecol Oncol 2003;8:167-9.
5. Shilo S., Krausz Y., Reinus C. et al.
The use of 75Se-Selenocholestrol SPECT
in the localization of steroid-secreting tumor. IMAJ 2001;3:455-6.
6. Haji A.G., Sharma S., Babu M. et al. Androgen secreting steroid cell tumor of the ovary in a young lactating women with acute onset of severe hyperandrogenism: a case report and review of literature. J Med Case Report 2007;1:182.
7. Saleem A., Mirza J., Masood K.U. A case of virilizing ovarian tumor (lipoid cell tumor of ovary). Pakistan J Med Res 2002;41(2).
8. Lin C.J., Jorge A.L., Latronico A.C. et al. Origin of an ovarian steroid cell tumor causing isosexual pseudoprecocious puberty demonstrated by the expression of adrenal steroidogenic enzymes and adrenocorticotropin receptor. J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(3):1211 —4.
9. Esheba G.E. Ovary, sex cord stromal tumors. www.emedicine.medscape.com
10. Mastrolia S.A., Alvares-Arguelles H., Carballo J. et al. Steroid cell tumor (NOS) of
ЛИТЕРАТУРА
the ovary associated to high levels of CA-125. www.resources.metapress.com
11. Liu A-X., Sun J., Shao W-Q. et al. Steroid cell tumors, not otherwise specified (NOS), in an accessory ovary: a case report and literature review. Gynecol Oncol 2005;97(1):260—2.
12. Vulink A.J.E., Vermes I., Kuijper P. et al. Steroid cell tumor not otherwise specified during pregnancy: a case report and diagnostic work-up for virilization in a pregnant patient. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;112(2):221—7.
13. Salim S., Shantha G.P.S., Patel A.D. et al. Virilizing ovarian steroid cell tumor in 40 year old South Indian female: a case report. Cases J 2009;2: 7521.
14. Merino M.J. VM106 Interesting ovarian tumors. College of American Pathologists, 2004.
15. Tsai H.-J., Chen S.-C., Wei H.-Y. et al. Hypothyroidism and hyperlipidemia with a virilizing ovarian steroid cell tumor, not otherwise specified. Gynecol Endocrinol 2007;23(2):69—71.
16. Young R.L., Scully R.T. Sex cord-stromal, steroid cell, and germ cell tumors of the ovary. www.glowm.com
17. Chao D.-G., Lee W-H., Shaw K.-P. et al. Unique case of androgen-producing hilus cell tumor of the ovary. J Med Sci 1998;18(5):332—8.
18. Amneus S., Malaika W., Sathima N. Pathologic quiz case: a rare tumor of the ovary — pathologic diagnosis: steroid cell tumor, not otherwise specified.www.findarticles.com
19. Sanz O.A., Martinez P.R., Guarch R.T
et al. Bilateral Leydig cell tumour of the ovary:
A rare cause of virilization in postmenopausal patient. Maturitas 2007;57(2):214—6.
20. Olt G., Mortel R. Hormone-producing tumors of the ovary. Endocrine-Related Cancer 1997;4:447-57.
21. Ali F.S.M., Stanaway S.E.R.S.,
Zakhour H.D. et al. A case of hirsutism due to bilateral diffuse ovarian Leydig cell hyperplasia in a post-menopausal woman.
Eur J Intern Med 2003;14(7):432-3.
22. Ozgun M.T., Batukan C., Turkyilmaz C. et al. Selective ovarian vein sampling can be crucial to localize a Leydig cell tumor:
An unusual case in a postmenopausal woman. Maturitas 2008;61(3):278-80.
23. Saida T., Tanaka Y., Minami M. Steroid cell tumor of ovary, not otherwise specified: CT and MR findings. www.ajronline.org
24. Jung S.E., Rha S.E., Mun Lee J. et al. CT and MRI findings of sex cord-stromal tumor of the ovary. AJR 2005;185:207-15.
25. Nishiyama S., Hirota Y., Udagawa Y. et al. Efficacy of selective venous catheterization in localizing a small androgen-producing tumor in ovary. Med Sci Monit 2008;14(2):9—12.
26. Haji A.G., Sharma S., Babu M. et al. Androgen secreting steroid cell tumor of the ovary in a young lactating women with acute onset of severe hyperandrogenism: a case report and review of literature. J Med Case Report 2007;1:182.
27. Powell J.L., Dulaney D.P., Shiro B.C. Androgen-secreting steroid cell tumor of the ovary: case report. South Med J 2000;93(12). www.medscape.com
Гинекология
