CC BY
53
УДК 618.19-006.6
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА ПЕДЖЕТА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2007г. Е.М. Непомнящая, Р.Н. Салатов, В.В. Курилкина
Neoadjuvant autohemochemotherapy at Paget's breast cancer produces morphologically verified positive clinical effect. Some peculiarities of immunohistochemical behaviour of removed tumours have been revealed.
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место и является одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных образований. В России в 2002 г. от рака молочной железы умерли 22,1 тыс. женщин. За период с 1995 по 2002 г. прирост показателей смертности от рака молочной железы составил 6,2 % [1]. Основная причина смерти таких больных - метастази-рование новообразований.
Одной из форм РМЖ, сопровождающегося поражением соска и ареолы молочной железы, является рак Педжета молочной железы (РПМЖ), составляющий до 5 % РМЖ. РПМЖ - это внутрипротоковый эпидермотропный РМЖ, возникающий в устье выводных млечных протоков соска. Клинические проявления заключаются в экзематозном поражении ареолы и соска, серозно-гемморрагическом отделяемом из соска молочной железы, а также инфильтрирующим протоковым раком в ткани молочной железы.
На поздних стадиях РПМЖ наблюдаются изъязвление кожи сосково-ареолярного комплекса, втяже-ние соска или его уплощение (результат роста подлежащей опухоли) [2]. Наиболее часто болезнь Педжета соска выявляется у женщин старше 50 лет.
Болезнь Педжета характеризуется экземоподобным поражением соска и протоковым раком молочной железы [3, 4]. При гистологическом исследовании в эпидермисе соска или ареолы определяются крупные (значительно крупнее эпителия эпидермиса) клетки с выраженной эозинофильной светлой цитоплазмой (клетки Педжета). Ядра этих клеток полиморфны, иногда пикнотичны. Клетки Педжета могут располагаться в базальном слое эпидермиса, иногда на разных его уровнях, но могут лежать и изолированно друг от друга в отдельных скоплениях [4], обнаруживаются в выводных протоках и придатках кожи.
Болезнь Педжета соска почти всегда сочетается с протоковым инфильтрирующим или неинфильтри-рующим раком молочной железы. Опухолевый узел инфильтрирующего или неинфильтрирующего про-токового рака может локализоваться в любом квадранте молочной железы, исходить из протоков и не иметь связи с соском или ареолой. Выявляемые в эпидермисе клетки Педжета служат маркером расположенной в глубине ткани молочной железы карциномы. В связи с этим при обнаружении в соске клеток Педжета необходима мастэктомия, даже если клинически карцинома в молочной железе не выявляется.
Особое место в прогнозе раннего рака и выборе адекватной терапии отводится поиску молекулярных маркеров. В число маркеров входят онкогены и про-тоонкогены, онкобелки, факторы роста и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормо-нозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные взаимодействия, что отражено в таблице [5].
Определение молекулярных маркеров при РМЖ имеет значение для:
- выявления группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащими адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям;
- оценки чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализации схем адъювантного лечения больных с распространенным процессом.
Из указанных факторов применение в клинике нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогена и прогестерона), а в последние годы - онкогена HER-2 neu (c-erbB-2). Этот маркер определяет возможность злокачественного течения рака молочной железы.
Гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, имеют более благоприятное течение и прогноз, чем у больных с рецептоотрицательными опухолями независимо от проводимого адъювантного лечения [5, 6].
Опухоли ЭР+ чаще являются высокодифференци-рованными формами РМЖ, низкодифференцирован-ные формы РМЖ характеризуются, как правило, отсутствием рецепторов гормонов. Однако абсолютных данных о такой зависимости не выявлено. Рецептор-ный статус имеет принципиальное значение как предсказательный фактор и учитывается при назначении гормоно- и химиотерапии, и в меньшей степени является прогностическим фактором [3].
Обнаружение гиперэкспрессии онкопротеина HER-2/neu (c-erbB-2) в клетках Педжета позволило выдвинуть гипотезу о наличии хемотаксического фактора, который секретируется эпидермальными керати-ноцитами, стимулируя клетки Педжета и распространение их по эпидермису. Онкопротеин c-erbB-2 гипер-экспрессируется приблизительно в 20 % случаев ин-вазивного РМЖ, в 50 - протокового рака in situ и в 90-100 - РПМЖ. При HER-2/neu позитивной опухоли частота поражения периферических лимфатических узлов чаще, чем при HER-2/neu-отрицательной
Основные маркеры рака молочной железы
Биологическое значение Молекулярно-биологические маркеры
Показатели эндокринной гормональной чувствительности Рецепторы стероидных гормонов: РЭ, РП, РА
Показатели активности ауто/паракринной регуляции пролиферации Факторы роста и их рецепторы: РЭФР и его лиганды: ЭФР, а-ТФР, амфирегулин и др. БЕР2\пеи и др. рецепторы семейства с-егЪ рецепторы ИФР-1. Рецепторы соматостатина
Ферменты и белки, участвующие в передаче митогенных сигналов: рецепторные тирозинкиназы, МАП-киназы, ФИЗК, Ак-1, ОгЪ2 и др.
Показатели метастатической и инвазивной активности Компоненты системы активации плазминогена: иРА, РАН, рецептор иРА, РАМ, 1РА
Металлопротеазы и их ингибиторы
Другие протеолитические ферменты ( катепсин Б, строелизин и др.)
Интегрины
Показатели неоангиогенеза ФРЭС(УЕОЕ)А и его рецепторы Ш-1 и Ак-1
УЕОЕ С и его рецептор 1И-4
Другие ангиогенные факторы: ФРФ, тимидинфосфорилаза, ФНО, интерлейкины и др.
Регуляторы апоптоза Супрессорные гены и их продукты: р53, ген ретинобластомы
Проапоптотические факторы: Ъс1-2, Ба8-рецептор и Ба8-лиганд
Показатели, не имеющие чётко выраженной биологической роли при РМЖ Белок рБ2
Онкогены с-тус, т1;-2 и др.
опухолях, амплификация гена и гиперэкспрессия HER-2/neu коррелируют с большим объемом опухоли, анеуплоидностью, уровнем пролиферативной активности клеток, мутацией р53 и многими другими биологическими маркерами опухолевого роста, что также ассоциируется с укорочением безрецидивного периода и периода общей выживаемости.
Опухоль с гиперэкспрессией HER-2/neu менее чувствительна к некоторым химиопрепаратам, в то же время отмечается повышенная чувствительность к антрациклинам. Особенностью таких опухолей является сочетание гиперэкспрессии белка HER-2/neu и рецепторов к эстрогену и прогестерону, резистентность к гормонотерапии наблюдается в 5 % случаев. Корреляция между плохим прогнозом и наличием у больных гиперэкспрессии HER-2/neu определяет снижение показателей общей и безрецидивной выживаемости [5, 6].
Отдалённые результаты лечения больных данной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. В связи с этим поиск новых способов лечения больных рака Педжета является актуальным.
В 1982 г. акад. РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в РНИОИ был разработан и применен метод аутогемо-химиотерапии. Неоадъювантная аутогемохимиотера-пия (АГХТ) направлена на уменьшение размера опухоли, элиминацию субклинических очагов распространения опухоли, увеличение безрецидивного периода, а также улучшение качества и продление жизни пациентов [7].
Все вышеизложенное побудило нас к применению неоадъювантной АГХТ в комплексном лечении РПМЖ.
По предложенной методике нами было пролечено 10 больных в возрасте от 30 до 55 лет с клиническим диагнозом: рак Педжета молочной железы, ст. ПА—III Б, кл. гр. 2. Опухолевый анамнез составлял от 6 до 12 мес. После цитологической верификации всем больным был проведен 1 курс АГХТ по схеме САР, рассчитанной на 8 дней, препараты вводились в следующем режиме: доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1 и 8-й дни, 5-фторурацил из расчета 750 мг/м2 в 1 и 8-й дни лечения внутривенно капельно; циклофосфан по 200 мг/м2 с 1 по 7-й день лечения внутримышечно. После проведенной терапии в динамике отмечались уменьшение и/или исчезновение гиперемии и инфильтрации кожи ареолы, эпителизация кожной язвы, уменьшение размера опухоли. Для анализа побочных токсических проявлений химиотерапии использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979). В процессе лечения отмечено два случая лейкопении I степени (лейкоциты - 3,5-3,7*109/л), у двух пациенток был гастро-интестинальный синдром I степени. У всех пациенток встречалась аллопеция I степени. До настоящего времени все больные находятся на диспансерном наблюдении без признаков рецидивов и метастазов.
Оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии выполняли через 2 недели после последнего введения химиопрепаратов. Гистологическое исследование выявило РПМЖ. При этом во всех наблюдениях был выявлен инфильтрирующий прото-ковый рак (компонент РПМЖ). У 7 пациенток опухоль локализовалась только в молочной железе. Метастазов в лимфатических узлах не было. Гистологическое исследование позволило установить, что при неоадъю-
вантной химиотерапии на аутокрови в опухоли происходят некробиотические и дистрофические процессы, развитие десмопластической реакции, что расценивалось как проявление патоморфоза опухоли.
По степени дифференцировки раковые опухоли молочной железы были низкодифференцированными при положительной экспрессии с-егЬВ-2 и высоко- и уме-реннодифференцированными при отрицательной. Положительная экспрессия рецепторов эстрогенов и про-гестинов, маркера с-егЬВ-2 определялась в инфильтрирующем протоковом раке РПМЖ.
При определении рецепторного статуса и маркера с-егЬВ-2 у 5 пациенток рецепторы эстрогенов и прогес-тинов были отрицательны, а герцепт-тест был резко положителен.
Таким образом, анализ проведенного материала показал, что под действием неоадъювантной аутоге-мохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы отмечен отчетливый клинический эф-
фект, доказанный морфологически, а также выявлены особенности иммуногистохимического поведения опухоли.
Литература
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2005.
2. Погодина Е.М. и др. // Маммология. 2006. № 1. С. 62-70.
3. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / Под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистяковой. М., 2006.
4. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы. СПб., 2003.
5. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. // Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 1. С. 5-11.
6. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. // Маммология. 2005. № 1. С. 65-69.
7. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапии. Ростов н/Д, 2002.
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт_15 декабря 2006 г.
