CC BY
70
УДК 618.3-008.6-06
DOI: 10.14529/hsm170106
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ КАК ВЕРОЯТНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ПРЕЭКЛАМПСИИ С РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ МАНИФЕСТАЦИЕЙ
Е.Г. Сюндюкова1, Б.И. Медведев1, С.Л. Сашенков1, И.Ю. Мельников1,
2 11 Е.В. Кулавский2, М.А. Иваночкина, Ю.В. Фартунина'
1 Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, 2Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа
Цель. Выявление особенностей клинико-лабораторных показателей при раннем (до 34 недель гестации) и позднем начале преэклампсии. Материал и методы. Проведено исследование (сочетание проспективного и «случай-контроль») 105 женщин с поздней (начало после 34 недель) и 76 с ранней преэклампсией, изучены исходы беременности, динамика гематологических и иммуно-биохимических показателей крови. Результаты. Нами не выявлены ассоциации поздней преэклампсии с «материнским вкладом» (ожирение, хроническая артериальная гипертензия или болезнь почек). Беременность при ранней преэклам-псии часто была индуцированной по программе вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодной, сопровождалась тяжелой формой преэклампсии и плацентарными нарушениями, была сопряжена с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью. При ранней преэклампсии развивалась анемия с перераспределительным дефицитом железа и неадекватной продукцией эритропоэтина, наблюдались провоспалительная перестройка лейкоформулы и липидограммы с нарастанием маркеров системного воспаления (индекс Кальф-Калифа, hs С-реактивный белок), значительное снижение количества изначально относительно повышенных тромбоцитов, увеличение показателей функциональных проб печени, снижение уровня общего белка крови с нарастанием показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина), изменение электролитного статуса (относительные гипернатрии калиемия, гипокальциемия). Заключение. Эффективными клинико-лабораторными предикторами ранней преэклампсии в первом триместре оказались показатель ЭПО менее 10,75 ммоль/л (специфичность 86,2 %, чувствительность 71,4 %, точность 78,8 %); показатель КАэпо менее 0,770 (специфичность 72,4 %, чувствительность 71,4 %, точность 71,9 %), что указывает на вероятное участие эритропоэтина в патогенезе развития ранней преэк-лампсии.
Ключевые слова: преэклампсия ранняя и поздняя, клинико-лабораторные показатели крови, эритропоэтин.
Введение. Согласно современным представлениям, преэклампсия (ПЭ) с ранней (до 34 недель) и поздней манифестацией имеет разные этиопатогенетические предпосылки. Предполагается, что поздняя ПЭ, чаще умеренная, как правило, ассоциирована с метаболическим синдромом матери, нормальным кровотоком при допплерометрии и нормальной массой новорожденного при рождении. Большее медико-социальное значение имеет ранняя ПЭ, что обусловлено тяжестью ее проявлений, ограничениями по времени пролонгирования беременности, высокой перинатальной и материнской заболеваемостью и смертностью. Ее формирование связывают с недостаточной перфузией плаценты, дисбалансом уровня ангиогенных и антиангиоген-ных факторов [1, 4]. До настоящего времени
не существует полноценного клиническо-лабораторного метода прогнозирования ПЭ, поэтому изучение особенностей клинико-лабораторных показателей при ПЭ, в зависимости от сроков ее дебюта, представляет несомненный клинический интерес.
Целью исследования является выявление особенностей клинико-лабораторных показателей при ранней и поздней ПЭ.
Материал и методы. Проведено исследование (сочетание проспективного и «случай-контроль») 181 женщины, течение беременности которых осложнилось ПЭ разной степени тяжести [1]. Критериями включения женщин в исследование явились: наличие ПЭ, информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: туберкулез, тяжелая соматическая патология, психи-
ческие заболевания, наркомания. План исследования соответствует законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ. Изучены исходы беременности и родов, динамика клинико-лабо-раторных показателей крови беременных женщин.
В зависимости от срока гестации, на котором был установлен диагноз ПЭ, выделены: 1-я группа - 105 женщин с поздним дебютом ПЭ на сроке 36,72 ± 0,18 недель; 2-я группа -76 пациенток с ранним началом ПЭ на сроке 30,17 ± 0,30 недель (рр_п < 0,001). Средний возраст женщин 1-й группы составил 29,33 ± ± 0,53 лет, 2-й группы - 30,54 ± 0,63.
Гематологические исследования: определение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита, СОЭ, подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов общепринятыми методами. Дополнительно рассчитывались цветовой показатель, средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), индекс лейкоцитарной интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ). Иммунобио-химические методы: билирубин общий - колориметрический метод (Вектор - Бест, Россия); АЛТ, АСТ, Y-ГТП, щелочная фосфатаза (ЩФ) - кинетический метод (Human, Германия); белок общий - колориметрический метод (Human, Германия); креатинин - кинетический метод (Вектор - Бест, Россия); мочевина - кинетический ферментативный уреазный метод (Human, Германия); триглицериды (ТГ), холестерин общий, липопротеины высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) - колориметрический ферментативный энзиматический метод (Human, Германия); Ь8СРБ - иммунотур-бидиметрический метод (DiaSys, Германия); сывороточное железо (СЖ) - колориметрический метод (Randox, United Kingdom); ферри-тин сыворотки (ФС) - иммунотурбидиметри-ческий тест DiaSys (Germany); эритропоэтин (ЭПО) сыворотки - твердофазный иммуно-ферментный анализ с использованием анализатора IMMULITE 2000 EPO (DPC, США). Рассчитывался коэффициент адекватности продукции ЭПО (КАэпо - отношение логарифма наблюдаемого ЭПО сыворотки к логарифму предполагаемого ЭПО, в норме КАэпо 0,8-1,2) [7]. Ультразвуковое и допплеромет-
рическое исследование фетоплацентарного комплекса проводилось на ультразвуковых системах М5 (Mindrai, КНР), Sonoace Pico и Sonoace 8800 (Medison, Южная Корея).
Статистические расчеты (SPSS Statistica for Windows 17.0): для оценки различий между группами использованы критерии Манна-Уитни, Хи-квадрат Пирсона, отношение правдоподобия, линейно-линейная связь; критерий рангов Уилкоксона применен для оценки динамики переменных в группах; с целью выявления предикторов ПЭ использован ROC-анализ с построением ROC-кривой. Значимость различий определялась при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Статистически значимых особенностей семейного соматического анамнеза, структуры экстрагенитальной патологии (хроническая артериальная гипертензия (ХАГ), избыточная масса тела/ожирение, заболевания почек), первичного осмотра беременных (индекс массы тела (ИМТ), систолическое и диасто-лическое артериальное давление) у женщин с ранней и поздней ПЭ нами не установлено. Пациентки с ранней ПЭ (89,5 %) достоверно чаще состояли в законном браке по сравнению с женщинами 1-й группы (76,2 %). Масса тела при рождении у этих женщин (3203,3 ± ± 59,78 г) была значимо меньше, чем при поздней ПЭ. Достоверных отличий по возрасту, уровню образования не выявлено. Беременные с ранней ПЭ несколько чаще по сравнению с женщинами 1-й группы в анамнезе имели роды (51,3 %), нередко преждевременные - 9,2 %, а также случаи операций кесарево сечение (21,1 %) и ПЭ (14,5 %). Миома матки в прошлом беременных с ранней ПЭ встречалась несколько чаще (р < 0,05), чем в группе с поздней ПЭ (8,6 %). У женщин 2-й группы (17,1 %) часто регистрировались случаи бесплодия (1-я группа - 8,6 %), что обусловило высокий процент индуцированных вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ) настоящих беременностей (9,2 %). Согласно данным ряда авторов [4], поздняя ПЭ обычно связана с инсулиноре-зистентностью, ожирением, ХАГ или болезнью почек матери. Однако A. Aksornphusita-phong и др. (2013) установили, что семейный анамнез по сахарному диабету и ожирению является фактором риска как ранней, так и поздней ПЭ; семейная история по ХАГ была выявлена у женщин с поздней ПЭ, а наличие ХАГ является фактором риска только ранней
ПЭ [11]. Ь.С. Рооп и др. (2010) установили, что предиктором ранней ПЭ было использование ВРТ (стимуляция овуляции) [12].
Число случаев многоплодных беременностей (часто индуцированных по программе ВРТ) во 2-й группе (11,8 %) статистически значимо было выше в сравнении с 1-й группой (2,9 %). Более половины случаев ранней ПЭ (57,9 %) имели тяжелую степень, что оказалось достоверно больше, чем при дебюте ПЭ после 34 недель (13,3 %). Значимо более высокий процент случаев плацентарной недостаточности при ранней ПЭ (75,0 %) в сравнении с 1-й группой (45,7 %) был сопряжен с ее суб- и декомпенсированными формами с НМПК 2-3 степени и/или СЗРП 2-3 степени (15,8 и 17,1 % соответственно). Во 2-й группе зарегистрировано 2 (26,0 %о) случая антенатальной гибели плода. Описанные плацентарные нарушения согласуются с популярной гипотезой о связи ранней ПЭ с ишемией плаценты [4]. При ранней ПЭ число преждевременных родов (63,2 %) было достоверно выше, чем в 1-й группе (7,6 %). Более половины преждевременных родов во 2-й группе оказались ранними и сверхранними (23,7 и 9,2 % соответственно), в 1-й группе таких случаев не зарегистрировано. Обращает внимание высокая частота операций кесарева сечения в группе женщин с ранней ПЭ (78,9 %; р < 0,001), основным показанием для оперативного ро-доразрешения стала тяжелая ПЭ.
Масса (2260,81 ± 93,31 г), рост (44,93 ± ± 0,67 см), оценка по шкале Апгар на 1-й минуте (5,40 ± 0,22 баллов) и 5-й минуте (6,22 ± ± 0,20 баллов) у новорожденных от матерей с ранней ПЭ были достоверно (рр-п < 0,001) меньше, чем в 1-й группе (3253,33 ± 60,09 г; 50,74 ± 0,30 см; 7,03 ± 0,08 и 7,85 ± 0,08 баллов соответственно). Достоверные отличия получены по частоте гипотрофии (55,8 %) и асфиксии новорожденных (64,3 %), в том числе тяжелой степени (19,6 %). Перинатальная смертность при ранней ПЭ составила 46,5 %о, при поздней - 9,3 %о. Результаты исходов беременности при ранней ПЭ совпадают с данными современной литературы [1, 4].
При анализе клинико-лабораторных показателей (см. таблицу) установлено, что при ПЭ со второго триместра достоверно снизилось количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрит с развитием в третьем триместре во 2-й группе нормоцитарной нормохромной анемии. При поздней ПЭ отмечено снижение
ФС и СЖ (в третьем триместре ниже нормы). Во 2-й группе со второго триместра уровень СЖ также снизился (ниже нормы), однако показатель ФС не изменился и в третьем триместре был выше, чем в 1-й группе. Таким образом, при ранней ПЭ формируется так называемый перераспределительный дефицит железа с развитием анемического синдрома с признаками анемии при хронических заболеваниях [10]. Схожие изменения показателей красной крови зарегистрированы при развитии у беременных анемии, ассоциированной с ПЭ [9].
Показатели ЭПО и КАэпо (см. таблицу) в 1-й группе достоверно увеличились (в пределах нормы при беременности). При ранней ПЭ уровень ЭПО также значимо увеличивался, однако в первом и третьем триместрах был ниже, чем в 1-й группе. КАэпо в первом триместре был менее 0,8, достоверная динамика этого показателя во время беременности отсутствовала, КАэпо был меньше, чем в 1-й группе. Случаи неадекватной продукции ЭПО выявлены у 85,7 % женщин 2-й группы в первом триместре, 57,1 % - во втором, 68,2 % -в третьем, что имело отличия от аналогичных показателей в 1-й группе (55,2; 34,5; 11,6 % соответственно). Описанные особенности эритропоэтинового статуса свидетельствует о неадекватной продукции ЭПО у данной категории пациенток с ранним сроком беременности. Аналогичные изменения нами описаны при тяжелой ПЭ [3, 5], которая достаточно часто ассоциирована с ранней манифестацией. Согласно данным литературы [4], для раннего начала ПЭ характерно повреждение плаценты, связанное с недостаточной ее перфузией и снижением концентрации в крови ангиоген-ных факторов роста. Значительным ангиоге-незстимулирующим эффектом обладает ЭПО [2, 6], поэтому нельзя исключить его участие в процессах формирования плаценты и патогенезе развития ПЭ, вероятно, ее ранней формы [13]. Научных исследований, посвященных изучению динамики уровня ЭПО при беременности, осложненной ранней и поздней ПЭ, нами не выявлено. Мы предполагаем, что уменьшение уровня ЭПО с ранних сроков гестации приводит к снижению системных плейотропных протективных эффектов ЭПО, что может быть одной из причин развития ранней тяжелой ПЭ. Согласно данным литературы, ЭПО обладает антиапоптическим эффектом по отношению к клеткам эндотелия,
О)
о
Гематологические, иммуно-биохимические показатели беременных с ранней и поздней ПЭ, М±т Hematologic, immuno-biochemical indicators in pregnant women with early and late РЕ, M ± m
Показатель Indicator 1-я группа (n = 105) 1 group (n = 105) 2-я группа (n = 76) 2 group (n = 76)
n 1 n 2 n 3 n 1 n 2 n 3
Эритроциты, хЮ12/л 43 4,11 ±0,05 43 3,76 ± 0,05 43 3,75 ± 0,06 23 4,06 ±0,10 22 3,82 ± 0,08 23 3,54 ± 0,06
Red blood cells, х 1012/L pnl_2< 0,001 Pm-3< 0,001 Ppl_2=0,01 рр1_з< 0,001; рр2_з = 0,003
Гемоглобин, г/л 43 123,44 ± 1,64 43 114,16 ±2,00 43 112,86 ±2,38 23 119,04 ±2,71 22 113,50 ± 1,63 23 107,39 ±2,53
Hemoglobin, g/L pnl_2< 0,001 Pm-3< 0,001 pDl_2 = 0,023 PDI-3 = 0,005
Тромбоциты, хЮ9/л 43 206,67 ± 5,59 43 191,16 ±3,26 43 175,63 ±4,03 23 254,30 ± 11,14 22 207,77 ± 7,28 23 167,57 ±5,98
Platelets, х Ю9/Ь Pm-2 = 0,015 Pm-3< 0,001 рп2_з< 0,001 Рр-п< 0,001 Ppl_2< 0,001 pD_n = 0,040 рр1_з< 0,001; рр2_з< 0,001
Лейкоциты, хЮ9/л 43 7,44 ± 0,26 43 8,42 ± 0,36 43 8,88 ±0,33 23 8,80 ± 0,45 22 10,03 ±0,43 23 9,66 ±0,37
White blood cells, х109/1 pnl_2= 0,002 рп1_з< 0,001 Pp_n= 0,009 Ppl_2= 0,049
pD_n= 0,009
Палочкоядериые 43 3,21 ±0,54 43 3,51 ±0,39 43 3,74 ±0,30 23 3,11 ±0,43 22 4,59 ± 0,92 23 5,00 ± 0,44
гранулоциты, % Stab granulocytes, % рп1_з = 0,014 рр1_з= 0,006; Pp_n= 0,010
Лимфоциты, % 43 21,59 ±0,83 43 18,16 ±0,54 43 17,46 ±0,48 23 20,71 ± 1,17 22 18,18 ±0,57 23 17,15 ±0,79
Lymphocytes,% pnl_2< 0,001 Pni-3< 0,001 pDl_2= 0,047 pDl_3= 0,018
Моноциты, % 43 5,68 ± 0,27 43 4,58 ±0,18 43 4,63 ± 0,25 23 4,69 ± 0,38 22 5,04 ± 0,36 23 4,66 ± 0,28
Monocytes, % pnl_2= 0,002 рп1_з = 0,004
ЛИИ 43 4,54 ± 0,42 43 5,14 ±0,37 43 5,91 ±0,35 23 4,21 ±0,46 22 5,70 ±0,38 23 6,59 ± 0,58
Leucocyte index рп1_з = 0,016 Ppl_2= 0,025 рр1_з= 0,003
of intoxication
Билирубин, мкмоль/л 43 14,08 ± 0,60 43 14,59 ±0,38 48 15,12 ±0,22 23 12,08 ± 0,62 23 13,18 ±0,48 47 15,82 ±0,27
Bilirubin, |umol/L рп1_з = 0,032 pD_n= 0,027 pD-n= 0,011 pDl_3 = 0,001; Pd2_3= 0,001
Щелочная фосфатаза, Ед. 32 167,59 ± 13,05 33 193,61 ± 7,64 43 299,89 ± 13,18 13 175,38 ±21,87 14 227,29 ± 22,50 22 352,86 ± 19,80
Alkaline phosphatase, U pnl_2= 0,025 Pm-3< 0,001 рп2_з< 0,001 Pp_n = 0,037 рр1_з = 0,005; рр2_з= 0,001 pD_n= 0,032
Общий белок, г/л 43 74,63 ± 0,57 43 69,07 ± 0,69 43 66,81 ±0,69 23 71,02 ±0,99 66,55 ± 1,02 64,66 ± 1,05
Total protein, g/L pnl_2< 0,001 Pm-3< 0,001 рп2_з = 0,001 Pp_n= 0,004 Ppl_2< 0,001 Ppi-3< 0,001
Мочевина, мкмоль/л 41 4,61 ±0,16 4,63 ±0,17 48 4,72 ±0,14 22 4,55 ±0,14 22 4,89 ±0,13 47 5,03 ±0,14
Urea, |umol/L Ppl_2= 0,006 рр1_з< 0,001; рр2_з= 0,040 pD_n= 0,046
Креатинин, мкмоль/л 41 81,89 ± 1,06 43 81,53 ±2,09 48 83,17 ±0,98 21 80,49 ± 1,82 22 84,37 ± 1,20 48 87,49 ± 0,93
Creatinine, |umol/L Ppl_2= 0,046 ppi_3< 0,001; pp2_3= 0,012 pD_n= 0,001
Натрий, ммоль/л 34 135,57 ±0,59 36 135,83 ± 0,70 43 136,35 ± 0,49 15 139,20 ± 1,85 18 138,89 ±0,87 22 139,19± 1,17
Sodium, mmol/L pD_n= 0,056 pD-n= 0,019 pD-n= 0,014
7s S
-C
CD
О ^
Ш ÏÛ
Cl)
0 □
CD ■Ö S 2 CD z
H
Ш
s Ö"
1
Ш ÏÛ
s
CD
Ш
и
ш ->i з
3 С/>
о -о ' о л
-О
-О S
ф
СЛ о.
Т1 2
о> з"
О Ф
_, и Г1 (В х
^ О Z = ю О . "О . н
Р ^
Li
о>
Кальций, ммоль/л Calcium, mmol/L 30 2,54 ± 0,03 30 2,51 ±0,02 рп1_2= 0,024 43 2,50 ±0,01 8 2,57 ± 0,02 6 2,55 ± 0,02 22 2,38 ± 0,03 Рр1_з= 0,039; рр2_3= 0,038 Р„-„< 0,001
hs-СРБ, мг/л hs-CRP, mg/L 29 4,48 ± 0,58 29 5,43 ± 0,48 Рп,-2 =0,041 43 6,01 ±0,43 Рп1-з = 0,01 7 6,17 ± 1,29 6 7,45 ± 1,30 22 8,58 ±0,85 Рр1_з= 0,028 р„_п= 0,005
Триглицериды, ммоль/л Triglycerides, mmol/L 29 1,11 ±0,08 29 1,63 ±0,10 Рп|-2< 0,001 43 2,70 ±0,14 Рп,-з< 0,001 рп2_3< 0,001 7 1,37 ± 0,16 6 2,14 ±0,29 Рр1_2= 0,027 21 3,82 ±0,21 рр1_з= 0,028; Рр2_з= 0,028 р0-„< 0,001
Общий холестерин, ммоль/л "otal cholesterol, mmol/L 30 4,86 ±0,14 30 6,00 ±0,17 Рп1-2< 0,001 43 6,84 ±0,14 Рш-з< 0,001 рп2_з = 0,001 8 5,42 ± 0,30 8 6,85 ± 0,34 Рр1_2= 0,028 Р„-„= 0,049 21 7,26 ±0,31 Рр 1-з= 0,018
ЛПНП, ммоль/л LDL, mmol/L 29 2,73 ± 0,08 29 3,57 ±0,17 рп1_,< 0,001 43 4,01 ±0,12 Р„,-з< 0,001 Рп2-з= 0,017 7 3,64 ± 0,33 РР-„ = 0,010 6 4,26 ± 0,46 21 4,06 ±0,21
ЛПОНП, ммоль/л VLDL, mmol/L 29 0,51 ±0,04 29 0,75 ± 0,05 Рп|-2< 0,001 43 1,21 ±0,07 Рп,-з< 0,001 Рп2_з< 0,001 7 0,63 ± 0,08 6 0,97 ±0,13 Рр1_2= 0,027 21 1,73 ±0,09 Рр1_з= 0,028; Рр2_з= 0,028 р0-„< 0,001
Сывороточное железо, мкмоль/л Serum iron, nmol/L 31 16,93 ± 1,21 29 12,89 ±0,96 Рп,-2=0,01 43 8,04 ± 0,45 Рп,-з< 0,001 рп2_з< 0,001 7 13,06 ± 1,69 6 10,62 ±2,22 рр1_2= 0,046 21 8,41 ± 0,90 Рр1_з= 0,046
Ферритин, мкг/л Ferritin, g/1 29 31,22 ±4,68 29 13,94 ±2,69 Рп1_,< 0,001 43 15,25 ± 1,64 Р„,-з< 0,001 7 22,44 ± 6,27 6 18,22 ± 7,18 21 23,70 ± 4,06 р0-„= 0,023
ЭПО, мМЕ/мл ЕРО, mU/mL 29 19,08 ±2,61 29 27,18 ±3,41 рп1_2< 0,001 43 48,39 ±5,82 Р„1-з< 0,001 Рп2_з = 0,002 7 12,60 ± 1,94 РР_п= 0,036 6 21,75 ±4,82 рР1_2= 0,028 21 34,52 ± 7,25 Рр1_з= 0,028 рв-п= 0,011
Коэффициент ЭПО ОЕРО/РЕРО ratio 29 0,86 ± 0,03 29 0,88 ± 0,03 43 1,01 ±0,03 Рш-з = 0,018 Рп2_з = 0,056 7 0,74 ± 0,03 Рр_п = 0,048 6 0,80 ± 0,07 21 0,83 ± 0,03 РР-п< 0,001
X ?
§
№ а>
m
п
о а а о а о а
(Л
is
£> Е о
X §
а О Ьэ
§
§ *
а «
0
1
X
(Г
5
с
X
I
i s> «л
¡1
О 5
атз С X
§ Е
3 о ■S 9
Примечание. Для оценки динамики показателей в группе использован критерий Вилкоксона, значимость различий при рп1_3; Для сравнительного анализа показателей между группами использован критерий Манна-Уитни рр_п< 0,05.
Note. Assessment changes in group indicators involved the Wilcoxon test, significance of differences at Рпг-з; Pni-г; Рп2-з < 0.05. Comparative between the groups was based on the Mann-Whitney U test pp_n< 0.05.
Pnl-2; Pn2-3 < 0,05. analysis of indicators
a s
тз s>
2 I
§ I
s> с
о о
С Го
с с
вызывает активацию эндотелиальной КО-син-тетазы и предотвращает ангиоспазм, уменьшает КО-токсичность и обладает прямым ан-тиоксидантным эффектом [6, 15]. В печени и почках ЭПО снижает уровень окислительного стресса, воспаления и тканевую альтерацию [2, 6, 14]. Нейропротективное действие ЭПО обусловлено антиапоптозными, противовоспалительными, антиокислительными, анти-нейротоксичными, нейротрофическими эффектами, защитой белого вещества головного мозга от отека [2, 15].
С целью изучения возможности использования показателя ЭПО в качестве предиктора ранней ПЭ использован ЯОС-анализ (рис. 1, 2). Площадь под ЯОС-кривой по показателю «ЭПО, мМЕ/мл» (см. рис. 1) составила 0,759 ± 0,109 (95 % ДИ 0,545...0,973), р = 0,036, что свидетельствует о возможности использования теста в практической деятельности [16]. Точкой разделения, соответствующей максимальным показателям чувствительности и специфичности для прогноза тяжелой ПЭ, было значение менее 10,75 ммоль/л (специфичность 86,2 %, чувствительность 71,4 %, точность 78,8 %). Площадь под ЯОС-кривой по показателю «КАэпо» (рис. 2) составила 0,729 ± 0,082 (95 % ДИ 0,549.0,909), р = 0,049, что свидетельствует о возможности использования теста в практической деятельности [16]. Точкой разделения было значение менее 0,770 (специфичность 72,4 %, чувствительность 71,4 %, точность 71,9 %).
Количество тромбоцитов (см. таблицу) при ранней ПЭ в первом и втором триместрах было выше, чем в 1-й группе, что, вероятно, связано с повышением на ранних сроках содержания тромбопоэтина [8]. В дальнейшем отмечено достоверное снижение числа этих клеток.
Число лейкоцитов в обеих группах (см. таблицу) увеличивалось в динамике беременности, но при ранней ПЭ в каждом триместре было выше, чем при поздней ПЭ. К третьему триместру в 1-й и 2-й группах отмечена про-воспалительная перестройка лейкоформулы с увеличением процента палочкоядерных ней-трофилов (достоверно больше при ранней ПЭ) и снижением содержания лимфоцитов и моноцитов. Кроме того, в динамике беременности зарегистрировано значимое увеличение показателей ЛИИ, СОЭ и Ь8СРБ (больше при ранней ПЭ). Провоспалительные параметры липидограммы (ТГ, общий холестерин, ЛПНП, ЛПОНП, коэффициент атерогенности) в каждой группе в динамике беременности достоверно увеличивались, но при ранней ПЭ более выраженно. Такие изменения соответствуют данным литературы о развитии системного воспаления (ССВО) при ПЭ [1], однако ССВО, согласно результатам исследования, большее значение имеет в патогенезе ранней ПЭ в сравнении с поздней.
У женщин обеих групп выявлено увеличение уровня билирубина и ЩФ (см. таблицу), однако при ранней ПЭ показатель билирубина
ROC Curve ROC Curve
1 - Specificity 1 . Specificity
Рис. 1. Кривая ROC для показателя «ЭПО, мМЕ/мл» рИс. 2. Кривая ROC для показателя «КАэпо» Fig. 1. ROC curve for "EPO mlU/mL" indicator Fig. 2. ROC curve for "OEPO/PEPO" indicator
в первом и втором триместрах беременности был ниже, а ЩФ со второго триместра выше, чем в 1-й группе. При ранней и поздней ПЭ со второго триместра зарегистрировано снижение уровня общего белка крови (больше во 2-й группе). Креатинин и мочевина достоверно увеличивались при ранней ПЭ, что свидетельствует о почечной дисфункции / недостаточности и является маркером тяжелой ПЭ [1, 8]. При ПЭ отмечены увеличение уровня калия и снижение кальция, динамика показателя натрия крови отсутствовала. Однако при ранней ПЭ уровень натрия со второго триместра был значимо выше, а кальция в третьем триместре ниже, чем в 1-й группе.
Заключение. В результате исследования не выявлены ассоциации поздней ПЭ с «материнским вкладом» (ожирение, ХАГ, болезнь почек). Беременность при ранней ПЭ часто была индуцированной ВРТ, многоплодной, сопровождалась тяжелой формой ПЭ и плацентарными нарушениями, была сопряжена с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью. В динамике беременности, осложненной ранней ПЭ, развивается анемия с перераспределительным дефицитом железа и неадекватной продукцией ЭПО, что, вероятно, связано с нарушением его почечной и, возможно, плацентарной продукции. Мы предполагаем, что неадекватно низкая продукция ЭПО при ранней ПЭ отражает развитие полиорганной недостаточности, что, вероятно, способствует развитию тяжелой ПЭ, при которой снижается цитопротективное действие этого гормона на органы-мишени (эндотелий, печень, почки, ЦНС). Показатель ЭПО менее 10,75 ммоль/л (специфичность 86,2 %, чувствительность 71,4 %, точность 78,8 %) и КАэпо менее 0,770 (специфичность 72,4 %, чувствительность 71,4 %, точность 71,9 %) оказались эффективными клинико-лаборатор-ными предикторами ранней ПЭ в первом триместре, что указывает на вероятное участие ЭПО в патогенезе развития ранней ПЭ. При ранней ПЭ наблюдается провоспалитель-ная перестройка показателей лейкоформулы и липидограммы с нарастанием маркеров системного воспаления (ЛИИ, Ь8СРБ), значительное снижение количества изначально относительно повышенных тромбоцитов, увеличение показателей функциональных проб печени, снижение уровня общего белка крови с нарастанием показателей азотистого обмена (креа-тинин, мочевина), изменение электролитного статуса (относительные гипернатри- и калие-
мия, гипокальциемия), что указывает на участие системного воспаления в патогенезе формирования ранней ПЭ и, вероятно, свидетельствует о первичной печеночно-почечной дисфункции / недостаточности, которые являются маркерами тяжелой ПЭ.
Литература
1. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). - М., 2016. - 72 с.
2. Захаров, Ю.М. Цитопротективные функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Клин. нефрология. - 2009. - № 1. - С. 16-21.
3. Значение эритропоэтина в патогенезе развития преэклампсии / Б.И. Медведев, Е.Г. Сюндюкова, С.Л. Сашенков и др. / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -
2014. - Т. 13, № 4. - С. 35-41.
4. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З. С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Е.А. Коган и др. //Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 25-31.
5. Медведев, Б.И. Эритропоэтин сыворотки крови и его плацентарная экспрессия при беременности, осложнившейся преэк-лампсией / Б.И. Медведев, Е.Г. Сюндюкова, С.Л. Сашенков // Акушерство и гинекология. -
2015. - № 10. - С. 47-53.
6. Плейотропные эффекты эритропоэти-на при хронической почечной недостаточности / М.В. Осиков, В.Ю. Ахматов, Л.Ф. Те-лешева и др. // Фундамент. исследования. -2013. - № 7. - С. 218-224.
7. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий /
A.Г. Румянцев, Е. Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. -М.: Медицина, 2003. - 448 с.
8. Сухих, Г. Т. Преэклампсия: рук. /Г. Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М. : ГЕОТАР-медиа, 2010. - 576 с.
9. Сюндюкова, Е.Г. Исходы беременности и родов у женщин с гестозом и анемией / Е.Г. Сюндюкова, Б.И. Медведев, С.Л. Сашен-ков // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 2. - С. 24-29.
10. Типовые изменения эритроцитов при хроническом воспалении / Е.А. Степовая,
B. В. Новицкий, Н.В. Рязанцева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2004. -Т. 137, № 1. - С. 66-70.
11. Aksornphusitaphong, A. Risk factors of
early and late onset pre-eclampsia / A. Aksorn-phusitaphong, V. Phupong // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2013. - Vol. 39, no. 3. - P. 627-631.
12. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia / L. C. Poon, N. Maiz, C. Valencia et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 33, no. 1. - P. 23-33.
13. Human placental hypoxia-inducible fac-tor-1alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo / S. Zamu-dio, Y. Wu, F. Ietta et al. / Am J Pathol. - 2007. -Vol. 170, no. 6. - P. 2171-2179.
14. Protective effects of erythropoietin on
endotoxin-related organ injury in rats. / X.J. Li, G.X. Zhang, N. Sun et al. / Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2013. - Vol. 33, no. 5. -P. 680-686.
15. Santhanam, A.V. Erythropoietin increases bioavailability of tetrahydrobiopterin and protects cerebral microvasculature against oxidative stress induced by eNOS uncoupling / A.V. Santhanam, L.V. d'Uscio, Z.S. Katusic // J Neurochem. - 2014. - Vol. 131, no. 4. -P. 521-529.
16. Swets, J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems / J.A. Swets // Science. - 1988. -No. 240. - P. 1285-1293.
Сюндюкова Елена Геннадьевна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, seg269@mail.ru.
Медведев Борис Иванович, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, sea-gull6@yandex.ru.
Сашенков Сергей Львович, доктор медицинских наук, профессор, и.о. заведующего кафедрой нормальной физиологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, sashensl@yandex.ru.
Мельников Игорь Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры нормальной физиологии, Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, nositel@mail.ru.
Кулавский Евгений Васильевич, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии института дополнительного профессионального образования, Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа, v.a.kulavsky@mail.ru.
Иваночкина Марина Александровна, врач физиотерапевт, Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, ivan0628@yandex.ru.
Фартунина Юлия Вадимовна, ординатор кафедры акушерства и гинекологии, ЮжноУральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, _fluffy13@mail.ru.
Поступила в редакцию 16 декабря 2016 г.
DOI: 10.14529/hsm170106
CLINICO-LABORATORIAL BLOOD INDICES AS POSSIBLE PREDICTORS OF PREECLAMPSIA WITH EARLY AND LATE MANIFISTATION
E.G. Syundyukova1, seg269@mail.ru, B.I. Medvedev1, sea-gull6@yandex.ru, S.L. Sashenkov1, sashensl@yandex.ru, I.Yu. Melnikov1, nositel@mail.ru, E.V. Kulavsky2, v.a.kulavsky@mail.ru, M.A. Ivanochkina1, ivan0628@yandex.ru, Yu.V. Fartunina1, _fluffy13@mail.ru
1South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation, 2Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation
Aim. To reveal the characteristics of clinico-laboratorial indices in early (to 34 gestation weeks) and late preeclampsia onset. Material and methods. We performed the investigation (combination of prospective and case-control study) of 105 women with late preeclampsia (the onset after 34 weeks) and of 76 women with early one; we also studied pregnancy outcomes and dynamics of hematological and immune-biochemical blood indices. Results. We did not reveal any associations of late preeclampsia with "maternal contribution" (obesity, chronic arterial hypertension, or kidney disease). In case of early preeclampsia the pregnancy was often induced upon ART-programme, was multiple and accompanied by severe form of preeclampsia and placental disturbances, it was also conjugated with high perinatal morbidity and mortality. Anemia with relative iron deficiency and inadequate erythropoietin production developed in early preec-lampsia. We also observed proinflammatory restructuring of differential blood cell count and lipid profile with increase of system inflammation markers (Kalf-Kalifa index, hs C-reactive protein), considerable reduction of initially relatively increased platelet levels, growth of liver function test indicators, decrease of total blood protein level accompanied by increase of nitrogen metabolism (creatinine, urea), and changes in electrolyte status (relative hypernatremia and hyperka-lemia, hypocalcemia). Conclusion. Effective clinico-laboratorial predictors of early preeclampsia in the first trimester appeared to be erythropoietin (EPO) production less than 10.75 mmol/L (specificity 86.2%, sensibility 71.4%, accuracy 78.8%); OEPO/PEPO ratio (observed EPO value to predicted EPO value ratio) less than 0.770 (specificity 72.4%, sensibility 71.4%, accuracy 71.9%), which suggests possible erythropoietin participation in pathogenesis of early preeclampsia.
Keywords: early and late preeclampsia, clinico-laboratorial blood indices, erythropoietin.
References
1. Gipertenzivnye rasstroystva vo vremya beremennosti, v rodakh i poslerodovom pe-riode. Preek-lampsiya. Eklampsiya: Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya) [Hypertensive Disorders in Pregnancy, During Childbirth and the Postpartum Period. Preeclampsia. Eclampsia]. Moscow, 2016. 72 p.
2. Zakharov Yu.M. [Cytoprotective Function of Erythropoietin]. Klinicheskaya nefrologiya [Clinical Nephrology], 2009, no. 1, pp. 16-21. (in Russ.)
3. Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. [The Value of Erythropoietin in the Pathogenesis of Pre-Eclampsia]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Questions Gynaecology, Obstetrics and Perinatology], 2014, vol. 13, no. 4, pp. 35-41. (in Russ.)
4. Khodzhaeva Z.S., Shmakov R.G., Kogan E.A. [Clinical and Anamnestic Features, Placenta and Placental Bed at Early and Late Preeclampsia]. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology], 2015, no. 4, pp. 25-31 (in Russ.).
5. Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. [Erythropoietin Serum and Placental Expression in Pregnancies Complicated by Preeclampsia]. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology], 2015, no. 10, pp. 47-53. (in Russ.)
6. Osikov M.V., Akhmatov V.Yu., Telesheva L.F. [Pleiotropic Effects of Erythropoietin in Patients with Chronic Renal Failure]. Fundamental'nye issledovaniya [Basic Research], 2013, no. 7, pp. 218-224. (in Russ.)
7. Rumyantsev A.G., Morshchakova E.F., Pavlov A.D. Eritropoetin v diagnostike, profilaktike i le-chenii anemiy [Erythropoietin in the Diagnosis, Prevention and Treatment of Anemia]. Moscow, Medicine Publ., 2003. 448 p.
8. Sukhikh G.T., Murashko L.E. Preeklampsiya: rukovodstvo [Preeclampsia. A Guide]. Moscow, GEOTAR Media Publ., 2010. 576 p.
9. Syundyukova E.G., Medvedev B.I., Sashenkov S.L. [The Outcomes of Pregnancy and Childbirth in Women with Preeclampsia and Anemia]. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology], 2012, no. 2, pp. 24-29. (in Russ.)
10. Stepovaya E.A., Novitskiy V.V., Ryazantseva N.V. [Typical Changes in Red Blood Cells in Chronic Inflammation]. Byulliten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Byulliten Experimental Biology and Medicine], 2004, vol. 137, no. 1, pp. 66-70. (in Russ.)
11. Aksornphusitaphong A., Phupong V. Risk Factors of Early and Late Onset Pre-Eclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2013, vol. 39, no. 3, pp. 627-631. DOI: 10.1111/j.1447-0756.2012.02010.x
12. Poon L.C., Maiz N., Valencia C. First-Trimester Maternal Serum Pregnancy-Associated Plasma Protein-A and Pre-Eclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2009, vol. 33, no. 1, pp. 23-33. DOI: 10.1002/uog.6280
13. Zamudio S., Wu Y., Ietta F. Human Placental Hypoxia-Inducible Factor-1Alpha Expression Correlates with Clinical Outcomes in Chronic Hypoxia in Vivo. Am J Pathol., 2007, vol. 170, no. 6, pp. 2171-2179. DOI: 10.2353/ajpath.2007.061185
14. Li X.J., Zhang G.X., Sun N. Protective Effects of Erythropoietin on Endotoxin-Related Organ Injury in Rats. Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci., 2013, vol. 33, no. 5, pp. 680-686. DOI: 10.1007/s11596-013-1180-1
15. Santhanam A.V., d'Uscio L.V., Katusic Z.S. Erythropoietin Increases Bioavailability of Tetra-hydrobiopterin and Protects Cerebral Microvasculature Against Oxidative Stress Induced by eNOS Uncoupling. JNeurochem, 2014, vol. 131, no. 4, pp. 521-529. DOI: 10.1111/jnc.12824
16. Swets J.A. Measuring the Accuracy of Diagnostic Systems. Science, 1988, no. 240, pp. 1285-1293. DOI: 10.1126/science.3287615
Received 16 December 2016
ОБРАЗЕЦ ЦИТИРОВАНИЯ
Клинико-лабораторные показатели крови как вероятные предикторы преэклампсии с ранней и поздней манифестацией / Е.Г. Сюндюкова, Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков и др. // Человек. Спорт. Медицина. -2017. - Т. 17, № 1. - С. 57-66. БО1: 10.14529/hsm170106
FOR CITATION
Syundyukova E.G., Medvedev B.I., Sashenkov S.L., Melnikov I.Yu., Kulavsky E.V., Ivanochkina M.A., Far-tunina Yu.V. Clinico-Laboratorial Blood Indices as Possible Predictors of Preeclampsia with Early and Late Ma-nifistation. Human. Sport. Medicine, 2017, vol. 17, no. 1, pp. 57-66. (in Russ.) DOI: 10.14529/hsm170106
