Клинико-лабораторные показатели беременных с антифосфолипидным синдромом при комплексной терапии с применением внутривенного иммуноглобулина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

АКУШЕРСТВОí ГИНЕКОЛОГИЯ ! РЕПРОДУКЦИЯ]

ISSN 2313-7347

"IT

к

1

с л х о

я а я л

Е

ф

О

ю

© Линников В.И., 2015

DOI: 10.17749/2070-4968.2015.9.3.011-016

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ БЕРЕМЕННЫХ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ВНУТРИВЕННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА

Линников В.И.

Городской центр планирования семьи и репродукции, Одесса, Украина Медико-генетический центр «ГерМедТех», Одесса, Украина

Резюме

Цель работы - изучить клинико-лабораторные показатели влияния препарата внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при комплексной терапии беременных с синдромом потери плода, обусловленным антифосфолипидным синдром (АФС). Материалы и методы. В исследование были включены 63 беременные с синдромом потери плода, обусловленным АФС. В зависимости от проводимой терапии они были разделены на две группы. Пациентки I группы (n=35) получали антикоагулянтную, антиагрегантную и антиоксидантную терапию. Беременные II группы (n=28), помимо традиционной терапии, получали ВВИГ. Лабораторные исследования включали определение волчаночного антикоагулянта, концентрации антикардиолипиновых антител, антител кß2-гликопротеину, аннек-сину V, протромбину. Диагностика тромбофилического состояния крови включала определение агрегации тромбоцитов, выявление молекулярных маркеров тромбофилии - ТАТ (фрагментов тромбин-антитромбин), D-димера (полимеризации тромбина). Оценивали содержание субпопуляционных иммунокомпетентных клеток, а также количество регуляторных Treg-клеток. Результаты исследования. В группе пациенток, получавших ВВИГ, отмечено снижение уровня антифосфолипидных антител, маркеров тромбофилии, уменьшение частоты осложнений беременности и улучшение перинатальных показателей. Заключение. Выявлено, что иммуномоделирующий эффект препарата, вероятно, связан с его позитивным влиянием на функцию Т-регуляторных лимфоцитов.

Ключевые слова

Антифосфолипидный синдром, система гемостаза, синдром потери плода, внутривенный иммуноглобулин, иммунокомпетентные лимфоциты.

Статья поступила: 07.08.2015 г.; в доработанном виде: 17.08.2015 г.; принята к печати: 19.09.2015 г. Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.

Для цитирования

Линников В.И. Клинико-лабораторные показатели беременных с антифосфолипидным синдромом при комплексной терапии с применением внутривенного иммуноглобулина. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015; 3: 11-16.

CLINICAL LABORATORY INDICATORS OF PREGNANT WITH ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME IN COMPLEX THERAPY WITH USING INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN

Linnikov V.I.

City Center for Family Planning and Reproduction, Odessa, Ukraine Medical Genetics Center "GerMedTeh", Odessa, Ukraine Summary

Objective: to study clinical and laboratory indicators of influence of intravenous immunoglobulin (IV-Ig) in complex therapy of pregnant women with syndrome of fetal loss syndrome. Materials and methods. Study included 63 pregnant women with fetal loss syndrome caused by APS. They were divided into 2 groups depending on therapy. The patients in group I (n=35) - received anticoagulant, antiplatelet and antioxidant therapy. The patients in group II (n=28), in addition to conventional treatment received IV-Ig. Laboratory studies included determination of antiphospholipid antibodies lupus anticoagulant, concentration of anticardiolipin antibody, antibodies to p2-glycoprotein, annexin V, phrotrombin. Diagnosis of blood thrombophilia included determination of aggregate platelet function, molecular markers of thrombophilia - TAT (fragments of thrombin-antithrombin), D-dimer (fibrin polymerization). Evaluated the content of the main subpopulations of immune cells in the peripheral blood, the absolute and relative abundance of cells with the phenotype CD3 + (T-lymphocytes). Results. The results of laboratory and clinical studies of the IV-Ig in the treatment of fetal loss syndrome, which is caused by antiphospholipid syndrome. In the group of pregnant women who received therapy IV-Ig, marked decrease in levels antiphospholipid antibodies, markers of thrombophilia, reducing the frequency of pregnancy complications and improve perinatal indicators. Conclusion. It is noted that immune-modulating effect is probably related to its positive impact on the function of T-regulatory lymphocytes.

Key words

Antiphospholipid syndrome, hemostasis system, fetal loss syndrome, inravenous immunoglobulin, immunocompetent lymphocytes.

Received: 07.08.2015; in the revised form: 17.08.2015; accepted: 19.09.2015. Conflict of interests

The author declared that they do not have anything to disclosure regarding funding or conflict of interests with respect to this manuscript.

For citation

Linnikov V.I. Clinical laboratory indicators of pregnant with antiphospholipid syndrome in complex therapy with using intravenous immunoglobulin. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction. 2015; 3: 11-16 (in Russian).

Corresponding author

Address: Novoselskogo str., 68/2, of. 101, Odessa, Ukraine, 65039. E-mail address: germedtech@gmail.com (Linnikov V.).

"Г"

к

1

IS Л X о

я а я л

Е

Ф О

ю

ш

Q.

К S

и

* £

S я

х а

о w

а

® a

s e

S N

0 ©

¡е

м £ к

1 > £ а 5 ° § о

И ■

л з

с "i

о ^

о .!2

s £

g |

4 £

0 .£

1 is

is т

x о

w с

5 с

а я

ф . -

а ю

с en

а* ^

I "?

■ №

3 *

и <®

I i*"

I ■:

-д с

а. »

Введение

Антифосфолипидный синдром (АФС) по праву называют синдромом-хамелеоном. При участии различных молекулярных механизмов и взаимодействий развивается целый спектр клинических проявлений.

АФС является системным заболеванием и может проявляться одним или одновременно несколькими признаками со стороны различных систем органов -вплоть до развития так называемой катастрофической формы АФС, характеризующейся острой полиорганной недостаточностью, напоминающей таковую при ДВС-синдроме с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, поражением ЦНС, инфарктами миокарда, надпочечной недостаточностью и пр. [1].

Антифосфолипидные антитела оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функ-

цию естественных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, активируя тромбоцитарное звено гемостаза и прокоагулянтные факторы. Сочетание тромбо-тических и нетромботических эффектов, включая активацию локального воспалительного ответа, влияние на трофобласт и характеристики эмбриона, приводят к развитию характерной клинической картины - целому спектру тромботических осложнений в артериальных и венозных сосудах, в системе микроциркуляции по типу ангиопатии, а также к репродуктивным потерям и тяжелым поздним акушерским осложнениям, таким как гестоз, преэк-лампсия, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП).

Изучение антифосфолипидного синдрома невозможно без междисциплинарного подхода. В настоя-

Н

г £

о Ф

я а

X м

S i

2 т

0 >

■ 5 =

ш *

* £

I- о

1 i

S 5

а &

Ф с

М ф

I- а

® л

х 0

а о ;

S I

х*

IS X _

щее время к изучению АФС привлечены клиницисты всех специальностей. Настало время применить эти знания при трактовке разнообразной клиники АФС, изучении критических состояний, рецидивирующих тромбозов и акушерских осложнений.

В этиопатогенезе АФС и обусловленного им синдрома потери плода (СПП) остается много недостаточно изученных вопросов. В последние годы появились исследовательские работы, которые свидетельствуют о важнейшей роли нарушений функции иммунной системы в развитии этой патологии [1-5,13].

Однако необходимо заметить, что в настоящее время нет определенных терапевтических рекомендаций в отношении иммунной терапии АФС. Большое внимание исследователи уделяют иммуносупрессии глюкокортикоидами (при определенном негативном влиянии их на физиологическое течение гестации и непосредственно на плод), а также применению препаратов иммуноглобулинов. Обсуждаются возможности пассивной иммунной терапии путем внутривенного введения иммуноглобулинов (ВВИГ). Имеются сообщения о ее эффективности при невынашивании беременности [7,13,14].

Среди наиболее эффективных иммуномоделирую-щих лекарственных средств, используемых в различных областях медицины, важное место занимают препараты для внутривенного введения. Положительный эффект терапии иммуноглобулинами отражен в ряде рандомизированных клинических исследований [12,15].

В последние годы внимание исследователей привлекает изучение естественных регуляторных Т-лимфоци-тов (Тгед), которые могут играть важную роль в индукции толерантности к аллоантигенам плода [4,6]. Данные последних лет о способности Тгед-клеток ингибировать цитотоксическую активность Сй8+ Т-лимфоцитов [11] и натуральных киллеров (1\1К-клеток) [14,16] позволяют рассматривать Тгед-клетки в качестве основных претендентов на роль клеток, контролирующих иммунный баланс в системе «мать - плод», а также предположить их участие в патогенезе АФС при беременности. Однако такого рода сообщения в доступной нам литературе практически отсутствуют.

Цель настоящего исследования - изучить клинико-лабораторные показатели влияния препарата ВВИГ на течение беременности и ее исход у беременных с СПП, обусловленным АФС.

раствора 25 мл) внутривенно капельно, 1 раз в неделю, 3 недели подряд в первом и втором триместрах.

Препарат не оказывает тератогенного влияния, имеет двойную вирусинактивацию и отвечает требованиям ВОЗ в отношении внутривенных иммуноглобулинов.

В контрольную группу вошли 25 беременных с физиологическим течением беременности.

По срокам беременности, данным акушерского и гинекологического анамнеза, соматической патологии группы были сопоставимы.

Лабораторные исследования антифосфолипидных антител включали определение волчаночного антикоагулянта, концентрации антикардиолипиновых, анти-фосфатидилсериновых антител, антител к протеину, аннексину V, протромбину.

Диагностика тромбофилического состояния крови включала определение агрегации тромбоцитов: степень и скорость индукции ристомицином, АДФ в концентрации 2 мкМ, выявление концентрации растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), молекулярных маркеров тромбофилии - ТАТ (фрагментов тромбин-антитромбин), D-димера (полимеризация фибрина).

Оценивали также содержание основных субпопуля-ционных иммунокомпетентных клеток в периферической крови обследуемых беременных с использованием метода проточной цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре FACSCanto II (Beckton Dickinson, США). Определяли с помощью стандартных наборов абсолютное и относительное содержание лимфоцитов с фенотипом CD3+ (Т-лимфоцитов), CD3+ CD4+ (Т-хелперов), CD3+ CD8+ (цитотоксических Т-лимфо-цитов), CD16+ CD56+ (NK-клеток). Оценивали также количество регуляторных Тгед-клеток, которые обладают способностью подавлять специфическую пролиферацию и эффекторные функции лимфоцитов. Для определения Тгед-мононуклеары периферической крови, выделенные на градиенте плотности, окрашивали специфическими антителами к CD3, CD4, CD5, CD25, CD127; Тгед-клетки определяли по фенотипу CD3+ CD4+ CD25 High, CD127 Low [3].

Определение состояния системы гемостаза, уровней антител, иммунологические исследования были проведены до начала лечения, а затем, в конце третьего триместра беременности, - молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ и D-димер - ежемесячно.

"Г"

к

1

с л X о

я а я л

Е

Ф О

ю

Материалы и методы

С целью решения поставленной задачи нами были включены в исследование 63 беременных с СПП, обусловленным АФС. В зависимости от проводимой терапии они были разделены на две группы.

В группе I (п=35) пациентки получали традиционную антикоагулянтную, антиагрегантную и антиоксидантную терапию. Пациентки II группы (п=28), помимо традиционной терапии, получали препарат из группы ВВИГ -иммуноглобулин человека нормальный жидкий для внутривенного введения - в курсовой дозе 200 мл (5%

Результаты и их обсуждение

При сравнении показателей гемостазиограммы до начала лечения у беременных с СПП, обусловленным АФС, и беременных контрольной группы отмечалась активизация тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза: нарастание максимальной агрегации (Тма) тромбоцитов при стимуляции АДФ в концентрации 2 мкМ, что сопровождалось появлением гиперфункциональных нетипичных агрегатограмм в 100% наблюдений и достоверно значимым, по сравнению с контрольной группой, снижением общего коли-

чества тромбоцитов, что свидетельствовало об активации системы гемостаза (см. табл. 1).

В периферической крови различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток доля Тгед-клеток была значительно выше от общего количества С04+-лимфоцитов у беременных с СПП и АФС. Значение данного показателя было достоверно (р<0,05) ниже, чем у беременных с физиологической гестацией (см. табл. 1). Существенных различий не было отмечено в группах обследованных по содержанию 003+ и 004+, Т-лимфоцитов. В то же время было установлено достоверное (р<0,05) повышение содержания 0019+ клеток, несколько больший уровень С08+ Т-лимфоци-тов. Оценка содержания С016+/С056+ (1\1К-клеток) межгрупповых отличий не выявила.

После проведенных двух курсов иммунотерапии в первом и втором триместрах беременности сравнивали лабораторные показатели беременных I и II групп с контрольной группой (см. табл. 2).

Оценка показателей гемостазиограммы у обследуемых пациенток выявила ряд отличий, прежде всего, в тромбоцитарном звене. Показатели приобрели значения, характерные для физиологической гестации. При этом необходимо отметить, что нормализация этих показателей быстрее происходила у обследуемых беременных II группы: количество тромбоцитов -280,3±20,5 и 310,6±19,6 тыс.; степень агрегации -69,3±3,8 и 64,7±2,1%; скорость агрегации - 68,5±4,5 и 64,4±2,1%/мин соответственно. Маркеры тромбофи-лии также приобретали нормальные показатели по

Показатель Контрольная группа (п=25) I группа (n=35) II группа (n=28)

Тромбоциты, тыс. 310,5±24,6 138,5±21,2* 129,0±29,6*

Степень агрегации, % 62,7±4,6 91,5±5,7* 94,8±5,9*

Скорость агрегации, %/мин 69,8±3,4 99,5±4,6* 93,3±3,7*

РКМФ, мг/% 4,5±0,5 21,3±1,3* 20,9±1,4*

ТАТ, мкг/мл 2,2±0,5 5,6±0,4* 5,1±0,7*

D-димер, мкг/мл 0,40±0,08 1,70±0,07* 1,80±0,04*

АФА (кардиолипиновые антитела), г/л 2,8±1,9 20,4±4,9* 22,7±4,7*

АТ к ß2-гликопротеину, МЕ/мл 14,7±3,5 40,3±5,5* 44,8±4,9*

АТ к протромбину, МЕ/мл 3,9±1,8 7,9±1,9* 9,7±1,5*

АЕ к анексину V, МЕ/мл 1,7±0,9 3,9±0,6* 4,1±0,7*

CD3+, % 74,5±5,9 73,7±8,8 75,3±6,9

CD4 Т-хелперы, % 45,9±4,9 47,7±4,7 46,6±4,8

CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты), % 26,4±1,5 35,4±1,2* 34,5±3,2*

CD19+ (B-лимфоциты), % 9,9±0,7 6,9±1,2* 17,1±0,9*

CD16+, CD56+ (NK-клетки), % 7,9±0,7 8,3±0,8 6,59±0,91*

Treg-клетки 8,1±1,1 3,25 ±0,29* 3,76±0,47*

"Г"

к

1

с л х о

я а я л

Е

ф

О

ю

ш

Q.

К S

и

* S

S я

х а

о w

O.S

а «"

® а

5 в

S N

0 © X ш

м £ R

1 > £ а 5 °

а о

И ■

л з

Е "t

О ^

О .!2

!S £

g!

4 .¡2

0 .Е

Ü S

я т

х о

w е

5 Ё

а я

ф . -

а ю

е еп

а* ^

1

■ №

3 *

и »

I f""

I ■:

Ti Е

а. »

И

5 £

О Ф

я a

X ев

S i

* т

0 >

■ ¡5

= ^

ш =

* I

I- о

1 ^

S i

a &

Ф Е

М ф

I- а

® л

х 0

а о ;

S I

I I

х*

Я X

-EÜ.

Таблица 1. Показатели гемостазиограммы, уровней антител и иммунограммы у беременных до начала лечения. * р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

Показатель Контрольная группа (n=25) I группа (n=35) II группа (n=28)

Тромбоциты, тыс 325,6±8,8 280,0±20,5* 310,0±19±6

Степень агрегации, % 58,6±4,3 69,3±2,3* 64,7±2,1

Скорость агрегации, %/мин 61,5±3,2 68,5±3,3* 64,4±2,1

РКМФ, мг/% 4,7±0,5 5,4±0,8 4,8±0,6

ТАТ, мкг/мл 2,9±0,3 3,5±0,32 3,1±0,2

D-димер^кг/мл 0,70±0,08 0,80±0,04 0,70±0,07

АФА (кардиолипиновые антитела), г/л 2,6±0,8 8,1±1,2* 3,3±0,8

АТ к ß2-гликопротеину, МЕ/мл 13,7±3,5 22,6±2,4* 15,4±1,6

АТ к протромбину, МЕ/мл 3,8±1,6 6,5±1,4* 3,1±1,1

АТ к анексину V, МЕ/мл 1,9±0,8 3,4±0,9* 2,1±0,9

СD3+, % 76,1±3,2 74,8±4,3 73,9±5,2

CD4+ (T-хелперы), % 44,8±3,6 45,4±5,1 46,4±4,2

CD8+ (цитотоксические Т лимфоциты), % 25,9±3,8 34,2±2,7* 26,6±2,2

CD19+ (В-лимфоциты), % 9,4±0,7 15,4±1,4* 10,2±1,2

CD16+, CD56+ (NK-клетки), % 8,2±1,4 10,1±0,9* 8,9±1,2

Treg-клетки 6,46±0,83 3,63±0,76* 6,17±1,42

Таблица 2. Показатели гемостазиограммы, уровней антител иммунограммы в третьем триместре беременности после проведенной терапии.

* р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

отношению к контрольной группе быстрее у беременных II группы: РКМФ - 5,4±0,8 и 4,8±0,6 мг/%; ТАТ -3,50±0,32 и 3,10±0,20 мкг/мл; й-димер - 0,80±0,04 и 0,70±0,07 мкг/мл соответственно.

Как видно из таблицы 2, если уровень АФА в I группе беременных составил 8,1±1,2 г/л, то у беременных II группы, получавших терапию ВВИГ, значение показателя было значительно меньше (р<0,05) - 3,3±0,8 г/л. Уровень антител к р2-гликопротеину был достоверно (р<0,05) меньше - 15,4±1,6 МЕ/мл по сравнению с беременными I группы - 22,6±2,40 МЕ/мл. Таким образом, лечение ВВИГ приводило к троекратному снижению уровня этих антител. Уровень антител к аннексину V до начала лечения ВВИГ во II группе составил 4,2±0,7 МЕ/мл, а после проведенной терапии достоверно (р<0,05) снизился до 2,1±0,9 МЕ/мл. Также достоверно (р<0,05) снизился уровень антител к протромбину - с 9,7±1,5 до 3,1±1,1 МЕ/мл. У обследуемых беременных I группы обнаруживался волчаночный антикоагулянт, тогда как у пациенток II группы он не определялся.

Как представлено в таблице 2, после проведенного лечения было отмечено изменение уровня Тгед-клеток у женщин, получивших ВВИГ, - его уровень возрос практически до такового в контрольной группе -6,17±1,42%, в то время как у беременных I группы количество этих клеток оставалось прежним - 3,63±0,76%.

Существенных различий не было отмечено в группах обследованных беременных по содержанию в периферической крови Сй3+ и Сй4+ Т-лимфоцитов. В то же время применение ВВИГ способствовало нормализации уровня В-лимфоцитов: их содержание у пациенток II группы снизилось до 10,2±1,2% и было по-прежнему достоверно (р<0,05) ниже такового в I группе беременных 15,4±1,4%. Отмечено было также выраженное снижение уровня Сй8+ цитотоксических Т-лимфоцитов - 26,6±2,2%. Последнее было достоверно (р<0,05) ниже такового у пациенток I группы -34,2±2,7%. Оценка содержания С016+/С056+ (1\1К-клеток) выявила, что после лечения ВВИГ было зарегистрировано повышение содержания этих лимфоцитов у беременных до 10,9±1,2%, что было достоверно (р<0,05) выше соответствующего значения в I группе обследуемых - 8,1±1,2%.

Оценка частоты и характера осложнений течения беременности у обследуемых женщин показала, что в первом и втором триместрах угроза прерывания беременности была отмечена у 9 (25,7%) беременных I группы, а у беременных II группы достоверно (р<0,05) реже - у 4 (14,3%).

Наиболее частыми осложнениями в третьем триместре беременности являлись угроза преждевременных родов, плацентарная недостаточность. Отличия в структуре осложнений в группах обследуемых беременных были достоверными. Так, в 5 (14,2%) случаях у беременных I группы отмечалась угроза преждевременных родов, значение этого показателя было достоверно (р<0,05) выше, чем во II группе, где угроза преждевременных родов была лишь у 2 (7,1%)

пациенток. Достоверно (р<0,05) чаще - в 9 (25,7%) случаях - у пациенток, которым проводили традиционную антикоагулянтную и антиагрегантную терапию, чем во II группе - 3 (10,7%), проявлялось нарушение маточно-плацентарного кровотока.

Оценка новорожденных по шкале Апгар показала, что значение показателя 8-9 баллов было отмечено у 85,7% новорожденных у II группы обследуемых и у 77,1% - I группы.

Полученные данные свидетельствуют, что терапия ВВИГ существенно влияет на течение беременности и родов у женщин с СПП, обусловленным наличием АФС, снижая частоту осложнений и улучшая перинатальные исходы. В ряде исследований было показано, что с помощью активной и пассивной иммунотерапии во многих случаях удается предотвратить у беременных с СПП и АФС тромбофилические осложнения, вызванные антифосфолипидными антителами [17]. Полученные нами данные согласуются с этими исследованиями: отмечены нормализация показателей системы гемостаза, значительное снижение уровней антифосфолипидных антител у пациенток, которые получали ВВИГ. По-видимому, состояние свертывающей системы крови у беременных опосредовано иммуномодулирующим и противовоспалительным действием ВВИГ. Полагают, что в основе этих механизмов действия лежат следующие процессы:

- воздействие на иммунную систему с помощью идиотипических антител, содержащихся в этих препаратах;

- уменьшение выработки аутоантител в результате подавления активности В-клеток;

- нейтрализация аутоантител и аутоантигенов;

- частичное восстановление иммунного баланса;

- влияние на активность эндотелия;

- подавление воспалительных реакций за счет кратковременной ретикулоэндотелиальной блокады рецепторов и уменьшения высвобождения воспалительных медиаторов;

- уменьшение образования новых или элиминирование имеющихся осложнений иммунных комплексов [8-10].

По современным представлениям, в большинстве этих процессов участвуют Тгед-клетки, что подтвердили и наши исследования. Было установлено, что применение препарата ВВИГ способствовало нормализации баланса иммунокомпетентных клеток в периферической крови обследованных беременных, в частности продемонстрировано увеличение уровня Тгед-клеток.

В ряде исследований показано, что применение иммуноглобулинов более эффективно у женщин с СПП, так как именно у них чаще определяется высокий уровень \1К-клеток [12].

По мнению В.М. Сидельниковой (2005), показание для введения препаратов иммуноглобулинов определяется высоким уровнем лейкоцитоза со сдвигом формулы крови влево, повышенным уровнем \1К-клеток в периферической крови и повышенным

"Г"

к

1

с л X о

я а я л

Е

Ф О

ю

уровнем провоспалительных цитокинов в крови или в слизи цервикального канала [5].

Заключение

Полученные результаты, по нашему мнению, свидетельствуют о том, что одним из вероятных механизмов нормализирующего действия ВВИГ является нормализация уровня Т-регуляторных лимфоцитов у беремен-

ных с СПП и АФС. Таким образом, подтверждение клинической эффективности используемого препарата служит основанием для дальнейшего изучения механизмов взаимодействия иммунокомпетентных клеток, которые, очевидно, лежат в основе выявленных эффектов улучшения показателей гестационного процесса, родов и послеродового периода у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Литература:

1. 1У1акацария A.q., Бицадзе B^., Хизроева Д.Х., 1У1акацария H.A., Яшенина E.B. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител. Практическая медицина. 2012; 5: 9-20.

2. 1У1акацария A.q., Бицадзе Bß. Тромбофилия и противотромботическая терапия в акушерской практике. M. 2003; 904 с.

3. 1У1акацария A.q., Бицадзе B^., Баймуратова C.M., Долгушина H.B., Юдаева Л.^, Хизроева Д.Х., Aкиньшина C.B. Aнтифосфолипид-ный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. M. 2013; 485 с.

4. Cельков A.B., Cелютин A.B. 1У1етоды определения содержания Т-регуляторных клеток в периферической крови. Лабораторная диагностика. 2008; 4: 19-21.

5. Мельникова B.M. Привычная потеря беременности. M. 2005; 304-307.

6. Ярилин A.A., Донецкова Ф.Д. Регуляторные Т-клетки, зависимые от фактора FOXp3, и перспективы их изучения при беременности. Rus J. Immunol. 2005; 9: 149-152.

References:

1. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh., Makatsariya N.A., Yashenina E.V. Prak-ticheskaya meditsina. 2012; 5: 9-20.

2. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. Thrombophilia and antithrombotic therapy in obstetric practice [Trombofiliya i protivotromboticheskaya terapiya vakusherskoipraktike (in Russian)]. Moscow. 2003; 904 s.

3. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baimuratova S.M., Dolgushina N.V., Yudaeva L.S., Khizroeva D.Kh., Akin'shina S.V. Antiphospholipid syndrome - the immune thrombophilia in obstetrics and gynecology [Antifosfolipidnyi sindrom - immunnaya trombofiliya v akusher-stve iginekologii (in Russian)]. Moscow. 2013; 485 s.

4. Sel'kov A.V., Selyutin A.V. Laboratornaya diag-nostika. 2008; 4: 19-21.

5. Sidel'nikova V.M. The usual pregnancy loss [Privychnaya poterya beremennosti (in Russian)]. Moscow. 2005; 304-307.

6. Yarilin A.A., Donetskova F.D. Regulyatornye T-kletki, zavisimye ot faktora FOXp3, i perspe-

7. Branch D.W., Peaceman A.M., Silver R.K. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (1): 122-127.

8. Carp H., Sapir T., Shoenfeld Y. Inravenous immunoglobulin and recurrent pregnancy loss. Clin. Rev. Allegy Immunol. 2005; 29 (3): 327-332.

9. Coulam C.D., Roussev R.G. Correlation of NK cell activation and inhibition markers with NK cytoxicity among women experiencing immu-nologic implantation failure after in vitro feril-ization and embryotransfer. J. Ass. Reprod. Genet. 2003; 20: 58-62.

10. Guerin L.R. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Human Reproduction Update. 2009; 15 (5): 535-571.

11. Chen M.L., Pittet M.J., Gorelik Regulatry I. T-cells suppress tumor-specific CD8 T-cell cytotoxity through TGF-b signals in vivo. Proc. Nath. Acaci. Sci USA. 2005; 102: 409-424.

12. Christiansen O.D. A randomized, double-blind,

ktivy ikh izucheniya pri beremennosti. Rus J. Immunol. 2005; 9: 149-152.

7. Branch D.W., Peaceman A.M., Silver R.K. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (1): 122-127.

8. Carp H., Sapir T., Shoenfeld Y. Inravenous immunoglobulin and recurrent pregnancy loss. Clin. Rev. Allegy Immunol. 2005; 29 (3): 327-332.

9. Coulam C.D., Roussev R.G. Correlation of NK cell activation and inhibition markers with NK cytoxicity among women experiencing immu-nologic implantation failure after in vitro feril-ization and embryotransfer. J. Ass. Reprod. Genet. 2003; 20: 58-62.

10. Guerin L.R. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Human Reproduction Update. 2009; 15 (5): 535-571.

11. Chen M.L., Pittet M.J., Gorelik Regulatry I. T-cells suppress tumor-specific CD8 T-cell cytotoxity through TGF-b signals in vivo. Proc. Nath. Acaci. Sci USA. 2005; 102: 409-424.

placebo-controlled trial of intravenous immu-noglobulin in the prevention of recurrent miscarnage evidence for a therapeutic effect in women with secondry recurrent miscamage. Hum. Reprod. 2002; 17: 809-816.

13. Shoenfeld Y., Kutz U. IVIG therapy in autoim-munity and related disorders our experience with a large cohort of patients. Autoimmunity. 2005; 38 (2): 123-137.

14. Stricker R.B., Stenleitner A., Winger E.E. Intravenous immunoglobulin therapy for immuno-logic abortion. Clin. Appl. Rev. 2002; 43: 187-199.

15. Stephenson M. Inravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial. M. Stephenson. Hum. Reprod. 2010; 25 (9): 2203-1209.

16. Tzronkowski P., Szit E., Mysliwska E. CD4+ CD25+ T-regulatory cells ingibit human cyto-toxic activity of CTL and NK-cells in humans -impact of immunosensence. Clin. Immunol. 2006; 119: 307-312.

17. Triolo G. IVIG in pregnancy. Lupus. 2004; 13 (9): 731-736.

12. Christiansen O.D. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immu-noglobulin in the prevention of recurrent miscarnage evidence for a therapeutic effect in women with secondry recurrent miscamage. Hum. Reprod. 2002; 17: 809-816.

13. Shoenfeld Y., Kutz U. IVIG therapy in autoim-munity and related disorders our experience with a large cohort of patients. Autoimmunity. 2005; 38 (2): 123-137.

14. Stricker R.B., Stenleitner A., Winger E.E. Intravenous immunoglobulin therapy for immuno-logic abortion. Clin. Appl. Rev. 2002; 43: 187-199.

15. Stephenson M. Inravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial. M. Stephenson. Hum. Reprod. 2010; 25 (9): 2203-1209.

16. Tzronkowski P., Szit E., Mysliwska E. CD4+ CD25+ T-regulatory cells ingibit human cyto-toxic activity of CTL and NK-cells in humans -impact of immunosensence. Clin. Immunol. 2006; 119: 307-312.

17. Triolo G. IVIG in pregnancy. Lupus. 2004; 13 (9): 731-736.

Сведения об авторах:

Линников Валерий Иванович - д.м.н., профессор, научный консультант медико-генетического центра «ГерМедТех». Адрес: ул. Новосельского, 68/2, оф. 101, г. Одесса, Украина, 65039. Тел.: +380679169105. E-mail: germedtech@gmail.com.

About the authors:

Linnikov Valerii Ivanovich - MD, professor, Senior scientific consultant, Medical Genetic Center «GerMedTech». Address: Novoselskogo str., 68/2, of. 101, Odessa, Ukraine, 65039. Tel.: +38 (067) 916-91-05. E-mail: germedtech@gmail.com.

"Г"

к

1

is а х о

я а я а

Е

«

О

ю

ш а

к S

M

* Ï

s я

а а

о w

2s a «

® a 5 в

S N

0 © X «

м £ к

1 > £ а 5 ° § о

И ■

л з е "t о ^

о .!2 s £

g i « £

0 .=

1 S

is т X о w e

ï È а «

« . -a m e en

a* ^

I X?

■ №

3 *

M <®

•t" I f""

I ■:

-Д E

a v

H s t

u « <s a X и

S Í

2 T

о >

« 5 =

ш S * £

H о í É s ï

a a

« E

M ф

t- a

® n X 0

a о ;

s S

¡I

X*

IS X

-EÜ.