CC BY
36
Клинико-лабораторные особенности пациентов с вероятным антифосфолипидным синдромом
Талако Т.М., Сорока Н.Ф.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Talako TM., Soroka N.F
Belarusian State Medical University, Minsk
Clinical and laboratory features of patients with probable antiphospholipid syndrome
Резюме. На базе 9-й городской клинической больницы и Минского консультационно-диагностического центра наблюдали 161 пациента (100 человек с верифицированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и 61 - с вероятным АФС). Группа вероятного АФС была представлена пациентами с наличием антифосфолипидных антител (АФЛА) в крови и клиническими проявлениями, не включенными в пересмотренные диагностические критерии АФС. Проведено сравнение пациентов двух групп по возрасту, полу виду и количеству одновременно выявляемых АФЛА, клиническим проявлениям, не включенным в пересмотренные диагностические критерии АФС, наличию биологической ложнопо-ложительной реакции Вассермана. Установлено, что у пациентов с вероятным АФС статистически значимо реже выявляются поражения кожи, значимо чаще - биологическая ложноположительная реакция Вассермана и антитела к кардиолипину класса IgM. Представлены лабораторные внутригрупповые особенности пациентов с вероятным АФС. Показано, что у 56,0% лиц с вероятным АФС одновременно присутствуют в крови два и более вида АФЛА, что требует тщательного наблюдения для профилактики тромбообразования в будущем. Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, антифосфолипидные антитела, тромбогенный риск.
Медицинские новости. — 2017. — №10. — С. 57—61. Summary. 161 patients (100 patients with verified antiphospholipid syndrome (APS) and 61 patients with probable APS) were observed on the basis of Minsk 9th City Clinical Hospital and Minsk Consultation and Diagnostic Center. A group of probable APS was represented by patients wtth the presence of antiphospholipid antibodies (APLA) in the blood and clinical manifestations not included in the revised diagnostic criteria of APS. The patients of the two groups were compared by age, gender, type and quantity of simultaneously detected APLA, non-criteria clinical manifestations of APS, the presence of biological false-positive Wasserman reaction. It has been established that patients with probable APS have significantly less often skin lesions and more often - the presence of the biological false-positive Wasserman reaction and antibodies to cardiolipin IgM class. Laboratory intra-group features of patients with probable APS are presented. It was shown that in 56.0% of patients with probable APS two or more types of APLA are simultaneously present in the blood, what requires careful monitoring of such patients for the prevention of thrombosis in the future. Keywords: antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid antibodies, thrombotic risk.
Meditsinskie novosti. - 2017. - N10. - P. 57-61.
Антифосфолипидный синдром (АФС), впервые описанный G.R. Hughes в 1986 году, является приобретенным тромбофилическим заболеванием и характеризуется ассоциацией тромбоза и/или патологии беременности с наличием у пациента антифосфолипидных антител (АФЛА) [2, 12, 18]. Клинический спектр АФС полиморфен, что приближает синдром к системному аутоиммунному заболеванию. АФС может быть изолированным («первичным») или ассоциированным с другими аутоиммунными заболеваниями («вторичным»), в частности с системной красной волчанкой (СКВ) [18]. Известно, что пациенты с СКВ могут продуцировать большое количество аутоантител, в том числе и основные патогенетические виды АФЛА: к кардиолипину (анти-КЛ), к р2-гликопротеину I (анти-р2-ГП I) и волчаночный антикоагулянт (ВА) [27].
По современным представлениям, АФЛА - не только серологические маркеры заболевания, но и играют важную
роль в патогенезе основных клинических проявлений АФС [2, 17]. Тем не менее, наличие АФЛА не является единственным условием возникновения тромбоза. Была предложена теория «второго удара», согласно которой необходимо воздействие дополнительных триггерных факторов для запуска процесса тромбообразования у пациентов с АФЛА [1, 16, 26]. Факторы кардиоваскулярного риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение), приобретенные факторы тромбогенного риска (курение, прием оральных контрацептивов, беременность), генетические факторы, способствующие развитию гиперкоагуляции (мутация G1691A гена, ответственного за синтез фактора V (Leiden), мутация G20210A фактора II (протромбина), дефицит антитромбина III, протеинов C и S), инфекции или хирургические вмешательства могут выступать в качестве таких триггерных факторов для «второго удара» [14, 25]. До сих пор неизвестно, значит
ли постоянное наличие АФЛА у бессимптомных носителей то, что они еще не подверглись воздействию провоцирующего тромбогенного триггера или что их АФЛА не проявляют патогенной активности [17, 25].
Носительство АФЛА нередко выявляется у пациентов с удлиненным активированным частичным тромбопластиновым временем, при скрининге лиц с СКВ или другими аутоиммунными заболеваниями, перед началом приема оральных контрацептивов у пациентов, у которых никогда не наблюдали проявления тромбоза и/ или осложнений беременности. Эти случаи представляют собой одну из нерешенных проблем в области АФС: можно ли предсказать, у кого из этих пациентов разовьется тромбоз? Есть множество клинических исследований, указывающих на то, что лица с АФС с наличием всех трех видов АФЛА (три-позитивные), особенно класса имеют высокий риск возникновения тромбозов [20-23]. Отдельные иссле-
Рисунок
Схема анализа пациентов с вероятным и верифицированным АФС
дователи указывают на то, что у пациентов с АФС, имеющих два вида АФЛА (ди-позитивные), например, анти-КЛ и анти-р2-ГП I, также высокий риск развития тромботических событий [9].
Пациенты с вероятным АФС с наличием АФЛА и тромбоцитопении, поражения клапанов сердца неинфекционного гене-за, сетчатого ливедо или нефропатии, а также бессимптомные серологически ди-и три-позитивные носители АФЛА имеют повышенный риск развития тромбозов в будущем, особенно при ассоциации с аутоиммунными заболеваниями [2, 19, 28]. В настоящее время существуют исследования, посвященные изучению риска развития верифицированного АФС у пациентов с наличием АФЛА в крови [8, 13, 19, 23]. Однако работ по сравнительному анализу пациентов с верифицированным и вероятным АФС между собой недостаточно.
Цель исследования - изучить клинико-лабораторные особенности пациентов с вероятным АФС и верифицированным АФС.
Материалы и методы
На базе 9-й городской клинической больницы и Минского консультационно-диагностического центра наблюдали 161 пациента: 100 человек с верифицированным АФС и 61 - с вероятным АФС. В группу вероятного АФС были отобраны пациенты с наличием АФЛА в крови и клиническими проявлениями АФС, не включенными в пересмотренные диагностические критерии [18]. Отдельно выделили лиц с СКВ. Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, отсутствие беременности на начало и в течение исследования, полное соответствие пересмотренным диагностическим критериям АФС (Сидней, 2006) (для группы АФС и СКВ+АФС), наличие АФЛА в крови и клинических «некритериальных» проявлений АФС (для группы вероятного АФС). СКВ диагностировали в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (1997). Дизайн исследования представлен на рисунке.
Сравнивали пациентов с верифицированным АФС и вероятным АФС по возрасту, полу, наличию АФЛА (анти-КЛ, анти-р2-ГП I, ВА), числу одновременно выявляемых АФЛА (профилю АФЛА), по «некритериальным» клиническим проявлениям АФС на
начало исследования, а также наличию биологической ложноположительной реакции Вассермана и аутоиммунных заболеваний в семье.
«Некритериальные» клинические проявления АФС, выявленные при объективном осмотре пациента врачом на начало исследования, были сгруппированы по основному пораженному органу или системе:
- кожные проявления (сетчатое ли-ведо, кожные язвы и трофические изменения, анетодермия, псевдоваскулитные поражения);
- суставные проявления (артралгии, артриты);
- неврологические проявления (эпилептические судорожные припадки, хореиформные гиперкинезы, мигрень);
- гематологические проявления -тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100х109/л в периферической крови), снижение уровня тромбоцитов ниже физиологической нормы (менее 150х109/л) [4].
Общий анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе Cell Dyn 3700 (Abbott, США). Наличие антител к анти-КЛ и анти-р2-ГП I классов IgG и IgM (Euroimmun AG, Германия) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, ВА - согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам, 2009). Результаты определения ВА не учитывали у пациентов, находящихся
на лечении антагонистами витамина К и селективными пероральными антикоагулянтами ввиду возможности получения ложноположительных результатов (22 пациента из группы АФС и 8 - из группы СКВ+АФС) [15]. Пациенты с наличием одного вида АФЛА считались монопозитивными, двух видов - ди-позитивными, трех видов - три-позитивными. К условно серонегативным лицам отнесли 11 человек с верифицированным АФС и 7 - с вероятным АФС. На момент формирования групп исследования АФЛА в крови у них отсутствовали, однако выявлялись ранее (согласно медицинской документации). В соответствии с профилем АФЛА на начало исследования пациентов относили к группе низкого тромбогенного риска (серонегативные и монопозитивные) или высокого тромбогенного риска (ди- и три-позитивные) [7].
Статистическую обработку данных проводили в лицензированной программе STATISTICA 10.0. Нормальность распределения определяли с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Данные представлены в виде медианы и квартилей (25%-75%). Различия по количественным признакам между двумя независимыми группами определяли с помощью и-теста Манна - Уитни. Различия между группами по качественным признакам оценивали с использованием критерия х2 Пирсона и точному критерию Фишера. Зависимость между качественными и количественными признаками определяли методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 10 • 9П17
Таблица 1 Характеристика пациентов с верифицированным АФС и вероятным АФС по полу, возрасту и клиническим проявлениям АФС на начало исследования
Параметр Пациенты с АФС, n=100 Пациенты с вероятным АФС, n=61 Достоверность
Женщины/всего 85/100 (85,0%) 61 (100,0%) F=0,06; р=0,001
Возраст, лет 33,5 (29,0-39,0%) 35,0 (29,0-50,0%) р=0,275
Наличие «некритериальных» проявлений АФС на начало исследования 54/100 (54,0%) 40/61 (65,6%) р=0,148
поражение кожи 32/54 (59,3%) 9/40 (22,5%) Х2=5,94; р=0,015
неврологические проявления 5/54 (9,3%) 2/40 (5,0%) р=0,711
суставные проявления 11/54 (20,4%) 12/40 (30,0%) р=0,127
снижение содержания тромбоцитов ниже физиологической нормы 19/54 (35,2%) 21/39 (53,9%) Х2=6,44; р=0,011
тромбоцитопения 4/19 (21,1%) 9/21 (42,9%) F=0,04; р=0,014
Биологическая ложноположи-тельная реакция Вассермана 7/100 (7,0%) 12/61 (19,7%) Х2=5,85; р=0,016
Аутоиммунные заболевания в семье 9/100 (9,0%) 6/61 (9,8%) р=0,860
Таблица 2 | Сравнительный анализ показателей серологической диагностики АФС на начало исследования
Параметр Пациенты с АФС, n=100 Пациенты с вероятным АФС, n=61 Достоверность
Наличие ВА 33/66 (50,0%) 25/57 (43,9%) р=0,496
Наличие анти-КЛ 1дО 33/84 (39,3%) 25/57 (43,9%) р=0,588
Наличие анти-КЛ 1дМ 24/83 (28,9%) 29/57 (50,9%) Х2=6,93; р=0,009
Наличие анти-р2-ГП I 1дЭ 40/97 (41,2%) 17/60 (28,3%) р=0,102
Наличие анти-р2-ГП I 1дМ 32/99 (32,3%) 30/61 (49,2%) р=0,225
Монопозитивность 36/87 (41,4%) 19/59 (32,2%) р=0,262
Ди-позитивность 22/87 (25,3%) 22/59 (37,3%) р=0,121
Три-позитивность 18/87 (20,7%) 11/59 (18,6%) р=0,761
Низкий тромбогенный риск 47/87 (54,0%) 26/59 (44,1%) р=0,238
Высокий тромбогенный риск 40/87 (46,0%) 33/59 (55,9%) р=0,238
Выявление оптимального значения порога тромбоцитов в крови проводили методом ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic) с использованием программы AtteStat. Оценку вероятности возникновения события рассчитывали по отношению шансов (ОШ) с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ). Различия считали значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Демографическая и клинико-лабора-торная характеристика пациентов групп сравнения представлена в таблицах 1-2.
В группе пациентов с вероятным АФС были только женщины. Снижение уровня тромбоцитов ниже допустимой границы (менее 150х109/л) в периферической крови, в том числе тромбоцитопения
(менее 100х109/л) значимо чаще наблюдались в группе вероятного АФС. Это можно объяснить тем, что женщины с иммунной тромбоцитопенией, у которых при скрининговом исследовании были выявлены АФЛА в крови, целенаправленно обращались за консультацией к ревматологу и становились участниками группы вероятного АФС. Удельный вес лиц с биологической ложнопо-ложительной реакцией Вассермана был значимо выше, с поражениями кожи - значимо ниже в группе вероятного АФС по сравнению с верифицированным АФС. У пациентов с вероятным АФС ОШ наличия биологической ложноположительной реакции Вассермана составило 3,25 (95% ДИ 1,20-8,79), а поражения кожи - 0,38 (95% ДИ 0,16-0,84).
Группы сравнения были сопоставимы по доле лиц, позитивных по ВА, анти-КЛ анти-р2-ГП I ^ и 1дМ и профилю АФЛА. В группе вероятного АФС значимо чаще выявлялись пациенты с наличием анти-КЛ 1дМ. ОШ наличия у пациента вероятного АФС при выявлении у него анти-КЛ 1дМ в крови - 2,55 (95% ДИ 1,26-5,15). При сравнении три-позитивных пациентов лица с наличием анти-КЛ 1дМ значимо чаще выявлялись в группе вероятного АФС, а с наличием анти-р2-ГП I ^ - в группе верифицированного АФС (р=0,009 и р=0,018 соответственно). Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что клинические проявления у пациентов с АФС более прочно связаны с АФЛА класса чем 1дМ [17].
При сравнении пациентов с вероятным АФС внутри группы выявлено, что клинические «некритериальные» проявления АФС на начало исследования, в частности, содержание тромбоцитов менее 150х109/л и биологическая ложноположительная реакция Вассермана значимо чаще выявлялись у три-позитивных пациентов, чем у монопозитивных ^=0,39, р=0,002; F=0,36, р=0,004 и F=0,24, р=0,016).
Среди наблюдавшихся пациентов отдельно были выделены лица с СКВ. Проведено сравнение показателей среди лиц с верифицированным АФС без СКВ и вероятным АФС без СКВ, а также с верифицированным АФС, ассоциированным с СКВ (АФС+СКВ), и вероятным АФС на фоне СКВ (вероятный АФС+СКВ).
Выявленные различия между показателями у пациентов с верифицированным АФС без СКВ и вероятным АФС без СКВ оказались аналогичными полученным при сравнении группы верифицированного АФС и вероятного АФС в целом: возраст пациентов, удельный вес женщин и доля лиц с уровнем тромбоцитов менее 150х109/л, в том числе с тромбоцитопе-нией, были значимо больше в группе вероятного АФС без СКВ (р=0,040, р=0,003, р=0,001, р=0,009). Поражения кожи значимо чаще определялись у пациентов с верифицированным АФС без СКВ (р=0,005). ОШ выявления поражения кожи в случае наличия у пациента вероятного АФС без СКВ -0,17 (95% ДИ 0,05-0,6). Группы были сравнимы по доле пациентов, позитивных по отдельным видам АФЛА и по профилю АФЛА.
Интересным представляется наблюдение, что пациенты с биологической ложноположительной реакцией Вассер-мана значимо чаще выявлялись в группе вероятного АФС без СКВ (х 2=6,25, р=0,012). Установлено, что такие пациенты в 4 раза более вероятно будут иметь диагноз вероятного АФС без СКВ, нежели верифицированного АФС без СКВ: ОШ=4,11 (95% ДИ 1,28-13,22).
При сравнении три-позитивных пациентов лица с наличием анти-р2-ГП I ^ значимо чаще выявлялись в группе верифицированного АФС без СКВ (р=0,020).
В сравниваемых группах были выделены лица с уровнем тромбоцитов менее 150х109/л в крови. Согласно литературным данным, пациенты с АФС с тромбоцитопенией в 2 раза чаще имеют ВА, чем пациенты без АФС [8]. В нашем исследовании поражения кожи и наличие анти-р2-ГП I ^ значимо чаще отмечались в группе верифицированного АФС без СКВ, чем вероятного АФС без СКВ ^=0,4, р=0,001 и F=0,27, р=0,009 соответственно). ОШ выявления анти-р2-ГП I ^ у пациентов с верифицированным АФС без СКВ в случае содержания тромбоцитов ниже рекомендуемой границы - 10,0 (95% ДИ 1,8-55,63).
Проведен анализ пациентов по клиническим и лабораторным показателям вероятного АФС без СКВ внутри группы. Согласно литературным данным, наличие ВА является важным фактором риска развития тромбоза у пациентов с иммунной тромбоцитопений [13, 24].
Среди пациентов с вероятным АФС без СКВ наличие «некритериальных» клинических проявлений АФС на начало исследования, в частности, содержание тромбоцитов ниже рекомендуемых значений и биологическая ложнополо-жительная реакция Вассермана, значимо чаще выявлялось у три-позитивных лиц, чем у монопозитивных ^=0,46, р=0,004; F=0,53, р=0,006 и F=0,26, р=0,046). В группе вероятного АФС без СКВ ВА, анти-КЛ !дМ и анти-р2-ГП I ^ чаще наблюдали в состоянии три-позитивности, а не по одному (р=0,003, р=0,001 и р=0,025 соответственно).
При сравнении пациентов по профилю АФЛА «некритериальные» клинические проявления АФС на начало исследования и, в частности, снижение содержания тромбоцитов ниже рекомендуемой границы, определялись значимо чаще у пациентов с профилем АФЛА высокого тромбогенного риска, чем низкого ^=0,43, р=0,001 и F=0,29, р=0,002 соответственно).
Пациенты с вероятным АФС без СКВ были разделены на ВА-позитивных и ВА-негативных. Доля лиц с АФЛА профилем высокого тромбогенного риска была значимо выше при наличии ВА ^=0,20, р=0,009). Отношение шансов наличия профиля АФЛА высокого у ВА-позитивных пациентов с вероятным АФС без СКВ - 7,07 (95% ДИ 1,68-29,83).
При проведении однофакторного дисперсионного анализа было выявлено, что профиль АФЛА оказывает влияние на уровень тромбоцитов периферической крови у пациентов с АФЛА ^=12,93, р=0,001). С учетом выявленной взаимосвязи был проведен ROC-анализ по уровню тромбоцитов и профилю АФЛА: АиС=0,82±0,10, Z=2,54, р=0,006; чувствительность - 75,0%, специфичность -79,0%. Определено пороговое значение уровня тромбоцитов в крови пациентов - 139х109/л, позволяющее выявить лиц с профилем АФЛА высокого (тромбоциты <139х109/л) и низкого тромбогенного риска (тромбоциты >139х109/л). Установлено, что вероятность наличия АФЛА-профиля высокого тромбогенного риска среди пациентов с вероятным АФС без СКВ в 11 раз выше у лиц с уровнем тромбоцитов менее или равным 139х109/л по сравнению с пациентами с уровнем тромбоцитов более 139х109/л: ОШ=11,25 (95% ДИ 2,32-54,63), F=0,29, р=0,002.
При сравнении пациентов с верифицированным АФС+СКВ и вероятным АФС+СКВ значимых различий по полу, возрасту, «некритериальным» клиническим проявлениям АФС на начало исследования и наличию отдельных видов АФЛА выявлено не было, однако доля анти-КЛ !дМ-позитивных лиц была значимо больше в группе вероятного АФС+СКВ (р=0,045).
Проведен анализ пациентов с вероятным АФС+СКВ по клиническим и лабораторным показателям внутри группы. Значимые различия выявлены среди пациентов с наличием и отсутствием анти-р2-ГП I содержание тромбоцитов в крови менее 150х109/л и наличие анти-КЛ ^ значимо чаще выявлялись среди анти-р2-ГП I ^-позитивных лиц (р=0,026 и р=0,005 соответственно).
Наблюдение проводилось от 2 до 4 лет. У 2 пациентов из группы вероятного АФС развились острое нарушение мозгового кровообращения и внутриутробная гибель морфологически нормального плода на сроке 25-26 недель гестации, что стало подтверждением диагностированного верифицированного АФС. У остальных пациентов группы вероятного АФС случаев тромбозов и/или акушерской патологии за весь период наблюдения отмечено не было.
В проведенном нами исследовании 56,0% пациентов с вероятным АФС имели профиль АФЛА высокого тромбогенного риска. Такие лица требуют тщательного наблюдения, контроля и коррекции сопутствующих кардиоваскулярных факторов риска для профилактики тромбообразо-вания [6]. Бессимптомным АФЛА-позитив-ным лицам рекомендуется проведение тромбопрофилактики низкомолекулярными гепаринами при наличии ситуаций высокого тромбогенного риска: травма, инфекционный процесс, хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, стимуляция яичников для индукции овуляции, пред- и послеродовый периоды [3]. У АФЛА-позитивных пациентов с СКВ дополнительными состояниями повышенного тромбогенного риска являются обострение СКВ, развитие нефротического синдрома и присоединение инфекции [5]. В качестве первичной тромбопрофилак-тики бессимптомным АФЛА-позитивным лицам рекомендован прием низких доз ацетилсалициловой кислоты при наличии у них профиля АФЛА высокого тромбо-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 10 •2017
60
генного риска и/или дополнительных факторов риска, сопутствующей СКВ и патологии беременности в анамнезе [10]. При наличии АФЛА в сочетании с тромбоцитопенией (клинически значимой) международными экспертами рекомендовано назначение глюкокорти-костероидных гормонов, внутривенного иммуноглобулина, ритуксимаба, при резистентности - спленэктомия, в сочетании с сетчатым ливедо - препаратов, улучшающих микроциркуляцию [11].
Выводы:
1. У пациентов с вероятным АФС статистически значимо реже выявляются поражения кожи (ОШ=0,38, 95% ДИ 0,16-0,84; х2=5,94, р=0,015) и значимо чаще - биологическая ложноположи-тельная реакция Вассермана (ОШ=3,25, 95% ДИ 1,20-8,79; х2=5,85, р=0,016) и антитела к кардиолипину класса !дМ (ОШ=2,55, 95% ДИ 1,26-5,15; х2=6,93, р=0,009).
2. Серологически три-позитивные пациенты с вероятным АФС значимо чаще имеют клинические проявления, не включенные в пересмотренные диагностические критерии АФС на начало исследования ^=0,39; р=0,002), в частности, уровень тромбоцитов периферической крови менее 150х109/л ^=0,36; р=0,004), и биологическую лож-ноположительную реакцию Вассермана ^=0,24; р=0,016).
3. Наличие волчаночного антикоагулянта и уровня тромбоцитов <139х109/л
у пациентов с вероятным АФС существенно увеличивают вероятность обнаружения профиля АФЛА высокого тромбогенного риска (ОШ=7,07, 95% ДИ 1,68-29,83 и ОШ=11,25, 95% ДИ 2,32-54,63 соответственно).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с анти-фосфолипидным синдромом. - Научное общество нефрологов России, 2015 год. - Режим доступа: http://nonr.ru. - Дата доступа - 19.08.2017.
2. Решетняк Т.М. // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №52 (1). - C.56-71.
3. Решетняк Т.М. // Российский медицинский журнал. - 2014. - №28. - Режим доступа: http://www. rmj.ru/articles/revmatologiya/Principy_diagnostiki_i_ terapii_antifosfolipidnogo_sindroma. - Дата доступа: 10.06.2017.
4. Усс А.Л. Иммунная тромбоцитопения. Практические рекомендации для врачей общей практики / А.Л. Усс, И.А. Искров, И.Ю. Лендина. - Минск, 2012. - 20 с.
5. Beitero MI// Lupus. - 2012. - Vol.21, N7. - P.751-754.
6. Beitolaccini M.L., Sanna G. Recent advances in understanding antiphospholipid syndrome. - Режим доступа: doi:10.12688/f1000research.9717.1. - Дата доступа: 17.03.2017.
7. Chatuivedi S, McCrae K.R. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2015. - P.53-60. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.53.
8. Comellas-Krrkerup L, Hernández-Molina G, Cabral A.R. // Blood. - 2010. - Vol.116, N16. -P.3058-3063.
9. Devreese K.M. // Thrombosis Res. - 2012. -Vol.130, Suppl.1. - S37-S40.
10. Dhir V, Pinto B. // J. Mahatma Gandhi Inst. Med. Sci. - 2014. - Vol.19, N1. - P.19-27.
11. Erkan D, Pierangeli S.S., et al. Antiphospholipid Syndrome: Insights and Highlights from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. New York: Springer. - 2012. - 312 p.
12. Hughes G.R., Harris N.N., Ghaiavi A.E. // J. Rheumatol. - 1986. - Vol.13, N3. - P.486-489.
13. Kim K.J., Baek I.W., Yoon C.H., et al. // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol.161, N5. - P.706-714.
14. Li J., Kim K, Barazia A, et al. // Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol.72. - P.2627-2643.
15. Martinuzzo M.E., Barrera L.H., D'adamo M.A. // Int. J. Lab. Hematol. - 2013. - Vol.36. - P.144-150.
16. Meroni P.L., Borghi M.O., Raschi E, Tedesco F // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011. -Vol.7. - P.330-339.
17. Meroni P.L., Chighizola C.B., Rovelli IF, Gerosa M. // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol.16, N2. - 209. - Режим доступа: http://arthritis-re-search.com/content/16/2/209. - Дата доступа: 15.08.2017.
18. Miyakis S, Lockshin M.D., Atsumi T., et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol.4, N2. - P.295-306.
19. Mustonen P., Lehtonen K.V., Javela K, Puu-runen M. //Lupus. - 2014. - Vol.23, N14. - P.1468-1476.
20. Pengo V., Banzato A, Bison E, et al. // Semin. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol.38. - P.322-327.
21. Pengo V., Banzato A, Denas G, et al. // Autoimmun. Rev. - 2013. - Vol.12. - P.832-834.
22. Pengo V., RuffattiA, LegnaniC, et al. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.8. - P.237-242.
23. Pengo V., RuffattiA, Legnani C, et al. // Blood. -2011. - Vol.118. - P.4714-4718.
24. Pierrot-Deseilligny Despujol C, Michel M, KhellafM., et al. // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol.142, N4. - P.638-643.
25. Roggenbuck D, Borghi M.O., Somma V, et al. II Arthritis. Res. Ther. - 2016. - Vol.18, N1. doi: 10.1186/ s13075-016-1018-x.
26. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta M.A. // Lancet. - 2010. - Vol.376. -P.1498-1509.
27. Sherer У., Gorstein A, Fritzler M.J., Shoenfeld Y // Semin. Arthritis. Rheum. - 2004. - Vol.34. - P.501-537.
28. Taraborelli M., Lazzaroni M.G., Martinazzi N., et al. // Reumatismo. - 2016. - Vol.68, N3. - P.137-143.
Поступила 20.06.2017 г.
Ü9 ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ ОНКОЛИТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНОЙ (26,4% против 5,7%). Медианы общей выживаемости между Введение противоопухолевой вакцины T-VEC непо- группами сравнения значимо не различались (23,3 мес. против сРеДственно в очаг поражения пациентам с первично не- 18,9 мес., p=0,051). Однако в подгруппе пациентов с IIIB, IIIC операбельной меланомой приводит к более длительной и IVA стадией заболевания, и тех, кому препараты вводились продолжительности опухолевого от^ а также увеличению в качестве 1-й линии терапии, общая выживаемость была общей выживаемости у пациентов с IIIB, IIIC и IVA стадиями значимо выше при введении T-VEC. заболевания. Результаты исследования были опубликованы T-VEC - талимоген лагерпарепвек новая генно-инже-в «Журнале клинической онкологии». нерная противоопухолевая вакцина, созданная на основе В клиническое исследование 3-й фазы было включено 436 вируса герпеса 1 типа. Вирус, избирательно реплицируясь пациентов с неоперабельной ^тда^ гаторью быш рад^- в опухолевой ткани, продуцирует ГМ-КСФ, способствуя раз-ны в соотношении 2:1 на две фугны. Первой группе в опухолевые витию системного противоопухолевого ответа. очаги вв°дилась вакцина TVE^ вт°р°й - фанул°цитарномакро Ожидается, что окончательное решение по утверждению фагальный фактор роста (ГМ-КСф) подкожно. Первичной целью вакцины примет FDA, однако предстоящее решение будет не про-исследования стало сравнение продолжительности опухолевого стым, так как результаты исследования основываются на сравнении ответа (П00 - процент сохранения объективного ответа на тера- t-veC с препаратом, который заведомо не являлся стандартом пию не менее 6 месяцев) в изучаемых подгруппах, вторичной - терапии меланом. Обращает на себя внимание и разные техники общей выживаемости (OS) и частоты опухолевых ответов (ЧОО). введения препаратов - непосредственно в опухоль или подкожно. Показатели П00 на фоне терапии были выше в группе Источник: Andbacka R, Kaufma H, Collichio F, et al. // вакцины T-VEC (16,3% против 2,1%, p<0,001), также как и ЧОО jco - 2015 - May 26
