CC BY
19
medical news of north caucasus
2021. Vоl. 16. Iss. 3
© Коллектив авторов, 2021 УДК 616.34-008.1-07
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16063 ISSN - 2073-8137
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА
Т. А. Тихонова \ И. В. Козлова \ И. М. Кветной 2, Э. А. Федотов 3, Ю. С. Крылова 2
1 Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, Российская Федерация
2 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии, Российская Федерация
3 ООО «Медицинский Di Центр», Энгельс, Российская Федерация
CLINICAL AND LABORATORY MARKERS FOR DIFFERENT VARIANTS OF THE COURSE OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME
Tikhonova T. A. 1, Kozlova I. V. 1, Kvetnoj I. M. 2, Fedotov E. A. 3, Krylova Yu. S. 2
1 V. I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Federation
2 Saint Petersburg Institute of Phthisiopulmonology, Russian Federation
3 «Medical Di Center» LLC, Engels, Russian Federation
Цель исследования - выявление маркеров различных вариантов течения синдрома раздраженного кишечника (СРК). У 148 пациентов с диагнозом СРК проведены фиброколоноскопия, биопсия, общеморфологические, иммуно-гистохимические, морфометрические исследования колобиоптатов с определением площади экспрессии и оптической плотности колоноцитов, иммунопозитивных к мотилину и сиртуину-1, определены генотипы полиморфных маркеров к5743836 и к352140 гена методом полимеразной цепной реакции. При рефрактерном варианте СРК выявлены хроническое неспецифическое воспаление в сочетании с признаками очаговой атрофии слизистой оболочки толстой кишки. Установлены изменения площади экспрессии и оптической плотности мотилин- и сиртуин-1-позитивных колоноцитов, наиболее значимые изменения - при рефрактерном варианте заболевания. Различные ва-
рианты течения СРК были ассоциированы с разной частотой генотипов полиморфных маркеров rs352140, rs5743836 гена TLR9. При рефрактерном варианте СРК чаще встречались гомозиготные генотипы полиморфных маркеров.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, терапевтическая рефрактерность, колоноциты, иммуно-позитивность к мотилину, сиртуину-1, полиморфизмы генов Toll-подобных рецепторов
The aim of the study was to identify markers of various variants of the course of irritable bowel syndrome (IBS). In 148 patients with a confirmed diagnosis of IBS, fibrocolonoscopy, biopsy, general morphological, immunohistochemical, and mor-phometric studies of colobioptats were performed to determine the expression area and optical density of colonocytes immunopositive to motilin and sirtuin-1, and the genotypes of polymorphic markers rs5743836 and rs352140 of the TLR9 gene were determined by polymerase chain reaction. In the refractory variant of IBS, chronic nonspecific mucosal inflammation was detected in combination with signs of focal atrophy of the colon mucosa. Changes in the area of expression and optical density of motilin- and sirtuin-1-positive colonocytes were found, the most significant changes were in the refractory variant of the disease. Different variants of the course of IBS were associated with different frequencies of genotypes of polymorphic markers rs352140, rs5743836 of the TLR9 gene. In refractory IBS, homozygous genotypes of polymorphic markers were more common.
Keywords: irritable bowel syndrome, refractoriness to treatment, colonocytes, immunopositivity to motilin, sirtuin-1, Toll-like receptor genes polymorphism
Для цитирования: Тихонова Т. А., Козлова И. В., Кветной И. М., Федотов Э. А., Крылова Ю. С. КЛИНИКО-ЛАБО-РАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021;16(3):267-272. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16063
For citation: Tikhonova T. A., Kozlova I. V., Kvetnoj I. M., Fedotov E. A., Krylova Yu. S. CLINICAL AND LABORATORY MARKERS FOR DIFFERENT VARIANTS OF THE COURSE OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME. Medical News of North Caucasus. 2021;16(3):267-272. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16063 (In Russ.)
ДЭС - диффузная эндокринная система
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
РГА - Российская гастроэнтерологическая ассоциация
СОТК - слизистая оболочка толстой кишки
СРК - синдром раздраженного кишечника
СРК-д - синдром раздраженного кишечника с диареей
СРК-з - синдром раздраженного кишечника с запором
Синдром раздраженного кишечника (СРК) - актуальная медицинская проблема, социально-экономическое бремя которой определяется растущей распространенностью заболевания в популяции, значительными затратами на лечение, низким качеством жизни пациентов [1, 2].
Опубликованы данные о количественных изменениях показателей компонентов диффузной эндокринной системы (ДЭС) [3, 4]. Единичные наблюдения посвящены гастроэнтерологическим эффектам сиртуина-1, его способности регулировать колонизационную резистентность слизистой оболочки ЖКТ [5, 6], однако показатели оптической плотности и площади экспрессии сиртуин-1-позитивных колоноцитов при СРК не изучались. Отсутствуют данные о связи количественных показателей плотности мотилин- и сиртуин-позитивных колоноцитов с вариантами течения СРК.
Внимание клиницистов привлекают полиморфизмы генов То11-подобных рецепторов (ТLRs) при различных заболеваниях: аллергических, онкологических, аутоиммунных [7-10]. Отдельные публикации посвящены экспрессии TLR2 и TLR4 при СРК [7, 11].
Пациенты с СРК зачастую попадают в категорию «трудных больных», резистентных к лечению. О терапевтической рефрактерности СРК косвенно свидетельствуют рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации коло-проктологов России (2017), в которых отмечено, что эффект от терапии достигается в среднем у 30 % пациентов, а стойкая ремиссия - лишь у 10 %. В связи с этим клинические рекомендации указывают на невозможность прогнозирования варианта течения СРК [12]. Данные о клинико-лабораторных маркерах, показателях оптической плотности колоноцитов, им-
СРКн - нерефрактерный вариант СРКр - рефрактерный вариант
Rs - полиморфизмы по референсному сиквенсу человека SNP-Single Nucleotide Polymorphism - однонуклеотидный полиморфизм
TLR (TLRs) - Toll-like receptors - Toll-подобные рецепторы
мунопозитивных к мотилину и сиртуину-1, полиморфных маркерах т352140, т5743836 гена в сопоставлении с вариантами течения СРК отсутствуют.
Цель: определить клинические, лабораторные маркеры при разных вариантах течения СРК.
Материал и методы. Исследование проводилось в период с 2013 по 2018 г. на клинических базах кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии Саратовского ГМУ им. В. И. Разумовского. Исследование было одобрено комитетом по этике Саратовского государственного медицинского университета.
СРК диагностировали с учетом рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России [12].
Критерии включения в исследование: подтвержденный диагноз СРК, возраст от 18 до 45 лет, письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании, высокий уровень компла-ентности по данным опросника Мориски - Грина [13].
Критерии исключения: пациенты в возрасте старше 45 лет, наличие «симптомов тревоги», сопутствующие острые и обострение хронических соматических заболеваний, опухоли, кишечные инфекции и инвазии, воспалительные заболевания, дивертику-лярная болезнь кишечника, микроскопический колит, лактазодефицитная и глютеновая энтеропатии, аномалии развития кишечника, прием антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, антипаразитарных средств за 12 недель до включения в исследование, беременность и лактация, воспалительные заболевания органов малого таза, недостаточная приверженность к терапии, указание на лечение и наблюдение у психиатра, употребление в прошлом психоактивных веществ, отказ пациента от сотрудничества.
MEDicAL NEws of NoRTH cAucAsus
2021. Vоl. 16. Iss. 3
В исследование были включены 148 пациентов: 47 мужчин и 101 женщина (соотношение женщин и мужчин 2,2:1). Средний возраст пациентов 29,89±8,43 года. Группу контроля составили 36 здоровых добровольцев (14 мужчин и 22 женщины), проходивших профилактическое обследование в рамках скрининга патологии ЖКТ. Средний возраст в группе контроля 25,75±4,02 года.
Выполнено одномоментное нерандомизированное исследование. Вариант течения СРК определялся клинически и ретроспективно с учетом анамнеза, а также по результатам анализа медицинской документации.
При нерефрактерном варианте СРК (СРКн) общая продолжительность симптомов в течение 12 месяцев до актуального обращения к врачу составила 78 (77; 89) дней, или 11,14 (11,00; 12,71) недели, наблюдался положительный эффект от терапии, назначенной в соответствии с клиническими рекомендациями РГА.
При рефрактерном СРК (СРКр) общая продолжительность симптомов в течение 12 месяцев до актуального обращения к врачу составила 187 (99; 196) дней, или 26,71 (14,14; 28,00) недели. Эффективность терапии, назначенной в соответствии с клиническими рекомендациями РГА, при достаточной приверженности пациентов к лечению была низкой [12, 14, 15].
Включенным в исследование выполнена колоно-скопия с биопсией из ректосигмоидного соединения с использованием колоноскопов «Olympus CF, type EL» и «Pentax FG-24V» (Япония) и набора инструментов к ним. Наряду с общеморфологическим анализом (окраска гематоксилином, эозином, световая микроскопия по общепринятой методике) проведены иммуногистохимические, морфометрические исследования колобиоптатов. Топография колобиопсии определена с учетом опубликованных данных о значительной концентрации соответствующих колоно-цитов в данном участке толстой кишки [3].
Анализ площади экспрессии и оптической плотности колоноцитов, иммунопозитивных к мотилину и сиртуину-1, иммуногистохимическим и морфоме-трическим методами был проведен у 101 пациента. Использованы наборы Anti-motilin (PA5-76926) Th.Fi. Sc. 1:100, 4 Anti-SIRT1 antibody [E104] (ab32441) abcam 1:150) (Великобритания). Морфометрические и иммуногистохимические исследования выполнены на базе Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д. О. Отта» (Санкт-Петербург).
Генотипы полиморфных маркеров rs5743836 и rs352140 гена TLR9 определены методом полиме-разной цепной реакции с использованием реактивов из наборов «SNP-экспресс» производства ООО НПФ «Литех» (Россия) в лаборатории ООО «Медицинский Di Центр». Применяли наборы реактивов для выявления полиморфизма rs5743836 (T-1237C) в гене TLR9 (кат. № 01267-50); полиморфизма rs352140 (G2848A) в гене TLR9 (кат. № 01306-50) [16].
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Microsoft Office Excel 2013, Statistica 6.0 (США). Для сравнения средних значений в независимых группах с нормальным распределением использовался непарный критерий Стьюдента. Если распределение данных хотя бы в одной группе отличалось от нормального, то для сравнения медиан использовался непараметрический критерий Манна - Уитни. При сравнении трех и более независимых групп с асимметричным распределением данных применяли критерий Краскела - Уоллиса.
При сравнении независимых групп номинальных данных использовался критерий хи-квадрат (х2) Пирсона. При малом числе наблюдений (менее 5) использовался точный критерий Фишера. Для выявления взаимосвязи между количественными факторами использовался коэффициент корреляции Спирмена. Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным вариантам генов проверяли на соответствие равновесию Харди - Вайнберга с помощью критерия х2. Порогом статистической значимости принималась вероятность 0,05 и 0,01 [16].
Результаты и обсуждение. СРКн был диагностирован у 41 (27,7 %) пациента. 18 (43,9 %) пациентов имели СРКн с диареей (СРКн-д): 6 (33,3 %) мужчин, 12 (66,7 %) женщин. У 23 (56,1 %) пациентов диагностировали СРКн с запором (СРКн-з): 7 (30,4 %) мужчин, 16 (69,6 %) женщин. Общая продолжительность болезни при СРКн составила 5 (5; 6) лет.
Рефрактерный вариант течения СРК (СРКр) был диагностирован у 107 (72,3 %) пациентов. Из них 29 (27,1 %) пациентов имели СРКр с диареей (СРКр-д): 10 (34,5 %) мужчин, 19 (65,5 %) женщин. У 78 (72,9 %) пациентов диагностировали СРКр с запорами (СРКр-з): 24 (30,8 %) мужчины, 54 (69,2 %) женщины. Общая продолжительность болезни при СРКр составила 7 (7; 9) лет и была больше, чем при СРКн (р=0,0001).
При СРК-н возраст дебюта заболевания составил 25,88±4,23 года. При СРК-р отмечен более ранний дебют заболевания - в возрасте 21,72±6,48 года (р<0,05).
Хроническое неспецифическое воспаление СОТК (отек слизистой оболочки, полнокровие сосудов ми-кроциркуляторного русла, очаговая лимфоплазмо-цитарная, нейтрофильная инфильтрация) было выявлено в биоптатах у 14 (34,1 %) пациентов с СРКн и 65 (60,7 %) пациентов с СРКр, очаговая атрофия - у 2 (4,9 %) пациентов с СРКн и 23 (21,5 %) пациентов с СРКр.
Частота воспалительных изменений при СРКн-д (10 пациентов - 55,6 %) и СРКр-д (18 пациентов -62,1 %) была сходной (х2=0,20, р=0,6583). Атрофиче-ские изменения при СРКр-д (16 пациентов - 55,2 %) встречались чаще в сравнении с СРКн-д (1 пациент -5,6 %) (р=0,0005).
У пациентов с СРКр-з неспецифическое воспаление СОТК (47 пациентов - 60,3 %) регистрировалось чаще, чем при с СРКн-з (4 пациентов - 17,4 %) (р=0,0017). Частота атрофических изменений была сопоставима в группах с СРКн-з (1 пациент - 4,3 %), СРКр-з (7 пациентов - 9,0 %) (р=0,6785) и в группе контроля (р=0,4162).
Полученные результаты подтверждают опубликованные данные о наличии при СРК воспаления СОТК [1, 2, 12, 17], которое в нашем исследовании чаще отмечалось при рефрактерном варианте течения болезни с диареей.
Результаты иммуногистохимического и морфоме-трического исследования компонентов ДЭС толстой кишки при различных вариантах СРК представлены в таблице 1.
Показатели площади экспрессии мотилин-по-зитивных колоноцитов были снижены при СРК-з, повышены - при СРК-д. Максимальные изменения наблюдались при рефрактерном варианте течения заболевания. Выявленные особенности компонентов ДЭС во многом определяются биологическими эффектами мотилина, его участием в регуляции моторики и висцеральной чувствительности [18-20].
Нами впервые при СРК проведено исследование площади экспрессии сиртуин-1-позитивных колоно-цитов. Показатели площади экспрессии и оптической плотности сиртуин-1-позитивных колоноцитов при
СРК-д были снижены в сравнении с СРК-з и с группой контроля. Минимальные значения указанных показателей обнаружены при СРКр-д.
Таблица 1
Площадь экспрессии и оптическая плотность колоноцитов, иммунопозитивных к мотилину и сиртуину-1, при разных вариантах течения синдрома раздраженного кишечника
Вариант течения СРК Мотилин-позитивные колоноциты Сиртуин-1-позитивные колоноциты
Площадь экспрессии M±sd Оптическая плотность M±sd или Ме (Р25; Р75) Площадь экспрессии M±sd Оптическая плотность M±sd или Ме (Р25; Р75)
СРКн-з (п = 16) 7,40±1,46# 0,2263±0,0120 # 9,85±1,15 0,25 (0,24; 0,26) #
СРКр-з (п = 53) 5,34±1,46 #, *, ** 0,18 (0,17; 0,19) #, *, ** 10,86±2,37 ** 0,25 (0,23; 0,26) #, **
СРКн-д (п = 12) 11,67±1,21# 0,3508±0,0090 # 7,60±0,73# 0,1808±0,0131#
СРКр-д (п = 20) 13,28±1,68 #, * 0,3885±0,0109 #' * 6,36±0,90 #, * 0,14 (0,12; 0,15) #, *
Группа контроля (п = 10) 9,14±0,92 0,2918±0,0146 9,15±1,28 0,23±0,0108
Примечание: СРКн-д - нерефрактерный СРК с диареей; СРКн-з - нерефрактерный СРК с запором; СРКр-д - рефрактерный СРК с диареей; СРКр-з - рефрактерный СРК с запором;
# - различия с показателями группы контроля (р<0,05);
* - различия с показателем в группе нерефрактерных пациентов с тем же клиническим вариантом СРК (р<0,05); ** - различия с показателем в группе рефрактерных пациентов с другим клиническим вариантом СРК (р<0,05).
Выявлены отрицательные корреляционные связи площади экспрессии сиртуин-1-позитивных клеток с признаками хронического воспаления СОТК (полнокровие сосудов микроциркуляторного русла г=-0,4736, р=0,0000, очаговая лимфоцитарная инфильтрация г=-0,4367, р=0,0000, очаговая ней-трофильная инфильтрация г=-0,5765, р=0,0000), атрофией (атрофия крипт г=-0,4864, р=0,0000) СОТК.
Описанные изменения во многом отражают роль сиртуина-1 в нарушениях барьерной функции толстой кишки [6, 20].
Нами впервые исследована частота однонуклеотид-ных полиморфизмов (SNPs) ге352140, ^5743836 гена при СРК (табл. 2). Для всех изученных генетических полиморфизмов распределение частот генотипов и аллелей в группах пациентов с СРК и группе контроля соответствовало равновесию Харди - Вайнберга [9, 21].
Таблица 2
Генотипы однонуклеотидных полиморфизмов ге352140 ^2848А), ^5743836 (Т-1237С) гена ^М-подобного рецептора 9 при различных вариантах синдрома раздраженного кишечника
SNP Ге-но-типы СРКн-д абс. число (%) n = 18 X2 (Р) (df=1) СРКн-з абс. число (%) n= 23 X2 (Р) (df=1) СРКр-д абс. число (%) n = 29 X2 (Р) (df=1) СРКр-з абс. число (%) n=78 X2 (Р) (df=1) Группа контроля абс. число (%) n = 36
TLR9 G2848A
в/в 5 (27,8) 1,53 (0,2155) 4 (17,4) 0,13 (0,7152) 13 (44,8) # 7,68 (0,0056) 11 (14,1) 0,00 (0,9756) 5 (13,9)
о А/А 4 (22,2) # 4,58 (0,0323) 11 (47,8) 0,14 (0,7106) 5 (17,2) # 8,71 (0,0032) 34 (43,6) 0,84 (0,3606) 19 (52,8)
S2 в/А 9 (50,0) 1,40 (0,2363) 8 (34,8) 0,01 (0,9087) 11 (37,9) 0,15 (0,7000) 33 (42,3) 0,83 (0,3622) 12 (33,3)
TLR9 T-1237C
ю со t/T 3 (16,7) 0,33 (0,6328) 8 (34,8) 1,12 (0,2899) 4 (13,8) 0,76 (0,3839) 38 (48,7) # 7,18 (0,0074) 8 (22,2)
C/C 8 (44,4) 1,50 (0,2207) 6 (26,1) 0,02 (0,8867) 14 (48,3) # 2,90 (0,0487) 9 (11,6) # 4,68 (0,0306) 10 (27,8)
S2 T/C 7 (38,9) 0,60 (0,4402) 9 (39,1) 0,67 (0,4137) 11 (37,9) 0,95 (0,3305) 31 (39,7) 1,06 (0,3038) 18 (50)
Примечание. # - различия с показателями группы контроля (р<0,05).
MEDicAL NEws of NoRTH cAucAsus
2021. Vоl. 16. Iss. 3
При изучении частоты полиморфного маркера rs352140 гена TLR9 наибольшая статистическая значимость результатов наблюдалась у пациентов с рефрактерным течением СРК. Была выявлена ассоциация гомозиготного генотипа G/G с СРКр-д (p<0,05) и (при меньшей статистической значимости) с СРКн-д (p<0,5). Генотип А/А при СРКн-д и СРКр-д встречался реже, чем в группе контроля (p<0,05). Известно, что TLR9 взаимодействует с нуклеиновыми кислотами бактерий и вирусов; гиперактивация его провоцирует развитие чрезмерного воспалительного ответа [7, 21, 22]. Вероятно, аллель G полиморфизма rs352140 гена TLR9 ассоциирована с высокой активностью рецептора, у гомозиготных носителей предрасполагает к рефрактерному течению СРК с диареей.
При изучении частоты полиморфного маркера rs5743836 гена TLR9 наиболее значимые результаты получены при СРКр. Генотип С/С встречался чаще
Были обнаружены различия морфометрических параметров мотилин- и сиртуин-1-позитивных ко-лоноцитов у носителей различных генотипов полиморфного маркера rs352140 (G2848A) гена TLR9.
Вероятно, количественная плотность определенных компонентов ДЭС при СРК может быть детерминирована генетически.
Заключение. Результаты исследования позволили отнести к предикторам рефрактерного течения СРК: возраст дебюта болезни до 22 лет, женский пол, длительность анамнеза в течение года до актуального обращения к врачу - 187 (99; 196) дней, или 26,71 (14,14;28,00) недели, хроническое неспецифическое воспаление (СРКр-д, СРКр-з) и очаговую атрофию слизистой оболочки толстой кишки (преимущественно СРКр-д), разнонаправленные
Литература/References
1. Holtmann G., Shah A., Morrison M. Pathophysiology of functional gastrointestinal disorders: a holistic overview. Dig. Dis. 2017;35(l):5-13. https://doi.org/10.1159/000485409
2. Holtmann G. J., Ford A. C., Talley N. J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2016;1:133-146.
https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30023-1
3. Bellono N. W., Bayrer J. R., Leitch D. B., Castro J., Zhang C. [et al.]. Enterochromaffin cells are gut chemosensors that couple to sensory neural pathways. Cell. 2017;170(1):185-198.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.034
при СРКр-д (р<0,05) и СРКн-д (р<0,5), чем в группе контроля. Генотип Т/Т был ассоциирован с СРКр-з (р<0,05) и СРКн-з (р<0,5). Возможно, у носителей гомозиготного генотипа С/С экзогенные факторы (дисбактериоз, пищевые аллергены) провоцируют персистенцию воспалительного ответа, приводя к рефрактерному течению СРК-д.
Полученные данные свидетельствуют о возможных генетических предпосылках вариантов течения СРК. Вместе с тем очевидно, что вероятность проявления эффектов гена зависит от разнообразных межгенных и ген-средовых взаимодействий [8, 9, 11, 21, 22].
Нами изучены показатели площади экспрессии и оптической плотности мотилин- и сиртуин-1-позитивных колоноцитов у пациентов с СРК, имеющих различные генотипы полиморфного маркера ^352140 гена ^ (табл. 3).
изменения площади экспрессии и оптической плотности колоноцитов, иммунопозитивных к мотилину (повышение при СРКр-д, снижение при СРКр-з) и сиртуину-1 (снижение при СРКр-д). Рефрактерный вариант течения СРК ассоциирован с генотипами полиморфных маркеров rs352140, rs5743836 гена TLR9. Выявлены различия количественных показателей мотилин- и сиртуин-1-позитивных колоноцитов у пациентов с сРк, имеющих разные генотипы SNP rs352140 (G2848A) гена TLR9, что позволяет предполагать генетическую предрасположенность к формированию стойких регуляторных нарушений кишечника с последующим развитием рефрактерного варианта течения заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
4. Hardeland R. Melatonin and inflammation-Story of a double-edged blade. J. Pineal.Res. 2018;65(4):e12525. https://doi.org/10.1111/jpi.12525
5. Yao X., Chen W., Liu J., Liu H., Zhan J. Y. [et al.]. Deep vein thrombosis is modulated by inflammation regulated via Sirtuin 1/NF-kB signalling pathway in a rat model. Thromb. Haemost. 2019;119(3):421-430. https://doi.org/10.1055/s-0038-1676987
6. Hwang J. W., Yao H., Caito S., Sundar I. K., Rahman I. Redox regulation of SIRT1 in inflammation and cellular senescence. Free Radic. Biol. Med. 2013;61:95-110. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.015
Таблица 3
Показатели компонентов диффузной эндокринной системы у пациентов с СРК, имеющих различные генотипы однонуклеотидного полиморфизма ге352140 (G2848A) гена ^М-подобного рецептора 9
Показатели компонентов диффузной эндокринной системы Генотипы полиморфного маркера rs352140 гена TLR9 Критерий Краскела -Уоллиса
G/G А/А G/А Н (2; 101) р
Площадь экспрессии мотилин-позитивных колоноцитов (M±sd) 10,05±3,7278 6,385 (2,190; 14,550) 7,941 (3,250; 15,220) 14,52* 0,0007
Оптическая плотность мотилин-позитивных колоноцитов (M±sd) 0,293 (0,170; 0,400) 0,222 (0,170; 0,390) 0,251 (0,170; 0,400) 7,49* 0,0236
Площадь экспрессии сиртуин-1-позитивных колоноцитов (M±sd) 7,947 (5,380; 14,890) 10,738 (5,380; 15,210) 10,122 (5,380; 15,210) 12,98* 0,0015
Оптическая плотность сиртуин-1-позитивных колоноцитов (M±sd) 0,199 (0,130; 0,270) 0,240 (0,130; 0,280) 0,224 (0,130; 0,280) 6,33* 0,0422
* Значимость различий p<0,05.
7. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors. Curr. Protoc. Immunol. 2015;109:14.12.1-14.12.10. https://doi.org/10.1002/0471142735.im1412s109
8. Mukherjee S., Huda S., Sinha Babu S. P. Toll-like receptor polymorphism in host immune response to infectious diseases: a review. Scand. J. Immunol. 2019;90(1):e12771. https://doi.org/10.1111/sji.12771
9. de la Fuente S., Citores M. J., Lucena J. L., Muñoz P., Cu-ervas-Mons V. TLR9-1486C/T polymorphism is associated with hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation. Biomark. Med. 2019;13(12):995-1004. https://doi.org/10.2217/bmm-2019-0030
10. Liu C., Han C., Liu J. The role of Toll-like receptors in on-cotherapy. Oncol. Res. 2019;27(8):965-978. https://doi.org/10.3727/096504019X15498329881440
11. Kordjazy N., Haj-Mirzaian A., Rohani M. M., Gelfand E. W., Rezaei N. [et al.]. Role of toll-like receptors in inflammatory bowel disease. Pharmacol. Res. 2018;129:204-215. https://doi.org/10.1016Zj.phrs.2017.11.017
12. Ивашкин В. Т., Шелыгин Ю. А., Баранская Е. К., Бе-лоусова Е. А., Бениашвили А. Г. [и др.]. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2017;27(5):76-93. [Ivashkin V. T., Shely-gin Yu. A., Baranskaya Ye. K., Belousova Ye. A., Beniash-vili A. G. [et al.]. Diagnosis and treatment of the irritable bowel syndrome: clinical guidelines of the Russian gastroenterological association and Russian association of colo-proctology. Rossijskijzhurnalgastrojenterologii, gepatologii i koloproktologii. - Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(5):76-93. (In Russ.)]. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-5-76-93
13. Morisky D. E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med. Care. 1986;24(1):67-74. https://doi.org/10.1097/00005650-198601000-00007
14. Masuy I., Pannemans J., Tack J. Irritable bowel syndrome: diagnosis and management. Minerva Gastroenterol. Di-etol. 2020;66(2):136-150. https://doi.org/10.23736/S1121-421X.19.02640-0
15. Lackner J. M., Jaccard J., Keefer L., Brenner D. M., Firth R. S. [et al.]. Improvement in gastrointestinal symptoms after cognitive behavior therapy for refractory irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2018;155(1):47-57. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.03.063
16. Xue H., Peng H., Li J., Li M., Lu S. TLR9 rs352140 polymorphism contributes to a decreased risk of bacterial meningitis: evidence from a meta-analysis. Epidemiol. Infect. 2020;148:e294.
https://doi.org/10.1017/S0950268820002666
17. Ng Q. X., Soh A. Y. S., Loke W., Lim D. Y., Yeo W. S. The role of inflammation in irritable bowel syndrome (IBS). J. Inflamm. Res. 2018;11:345-349. https://doi.org/10.2147/JIR.S174982
18. Deloose E., Verbeure W., Depoortere I., Tack J. Motilin: from gastric motility stimulation to hunger signalling. Nat. Rev. Endocrinol. 2019;15(4):238-250. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0155-0
19. Sanger G. J., Broad J., Callaghan B., Furness J. B. Ghrelin and motilin control systems in gi physiology and therapeutics. Handb. Exp. Pharmacol. 2017;239:379-416. https://doi.org/10.1007/164_2016_104
20. Козлова И. В., Тихонова Т. А., Крылова Ю. С. Рефрактерный вариант синдрома раздраженного кишечника: психологические характеристики пациентов и мор-фометрические особенности компонентов диффузной эндокринной системы. Терапия. 2019;3(29):26-31. [Kozlova I. V., Tikhonova T. A., Krylova Yu. S. Refractory irritable bowel syndrome in adults: psychological characteristics, morphometric aspects of the diffuse endocrine system. Terapija. - Therapy. 2019;3(29):26-31. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18565/therapy.2019.3.26-31
21. Тихонова Т. А., Козлова И. В., Федотов Э. А. Генетические и психологические предпосылки к возникновению рефрактерного варианта синдрома раздраженного кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;2:68-74. [Tikhonova T. A., Kozlova I. V., Fedotov E. A. Genetic and psychological prerequisites for development of refractory variant of irritable bowel syndrome. Jeksperimen-tal'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. - Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;2:68-74. (In Russ.)]. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-162-2-68-74
22. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: past, present, and future. Int. Immunopharma-col. 2018;59:391-412.
https://doi.org/10.1016Zj.intimp.2018.03.002
Сведения об авторах:
Тихонова Татьяна Андреевна, кандидат медицинских наук,
ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии;
тел.: 89271575271; e-mail: jdipisma@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0981-1083
Козлова Ирина Вадимовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой; тел.: 89272770901; e-mail kozlova@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-5056-4504
Кветной Игорь Моисеевич, заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор, руководитель Центра молекулярной биомедицины; тел.: 89119278414; e-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7302-5581
Федотов Эдуард Анатольевич, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией; тел.: 89053848437; e-mail: eduard_fedotov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3563-5535
Крылова Юлия Сергеевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины;
тел.: 89213029570; e-mail: emerald2008@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8698-7904
