CC BY
25
о.В. Груздева, Е.и. Паличева, о.л. Барбараш, В.В. Кашталап, Ю.А. дылева, A.A. Салахова, Е.А. Шурыгина, л.С. барбараш
Клинико-лабораторная оценка липидтранспортной функции крови у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» СО РАМН, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6, gruzov@cardio.kem.ru
УДК 616.127-005.8-07 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 15 декабря 2009 г.
© О.В. Груздева, Е.И. Паличева, О.Л. Барбараш, В.В. Кашталап, ЮА Дылева, А.А. Салахова, Е.А. Шурыгина, Л.С. Барбараш, 2010
Цель исследования - оценить показатели липидтранспортной функции крови у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ. Обследованы 69 пациентов с острым инфарктом миокарда. Лабораторное исследование включало определение общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо-А1, апо-В, ЛП(а), окислительно-модифицированных ЛПНП (о-мЛПНП) и антител к ним. У пациентов с острым ИМ выявлены повышение уровня общего ХС и ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аро-В и ЛП(а) и уменьшение ХС ЛНВП и ароА в сравнении со здоровыми лицами. Выявлен ряд тендерных особенностей: у женщин с инфарктом миокарда статистически значимое увеличение содержания общего ХС, ТАГ, ХС ЛПНП на фоне уменьшения ХС ЛПВП. У мужчин увеличен уровень апо-В, соотношение апоВ/апоА и снижено содержание апо-А. К 12-м суткам наблюдения отмечено еще большее повышение содержания ТАГ, уровня апоВ и отношения апоВ/апоА, а также о-мЛПНП и антител к ним в обеих группах наблюдения. Определение содержания отдельных ЛП позволяет оценить риск не только возникновения ИБС, но и ее осложнений. Среди целевых показателей, наиболее точно отражающих атерогенный риск - ароВ и ЛП(а). Определение концентрации апоА, апоВ, ЛП(а), а также окислительно-модифицированных ЛПНП и антител к ним дополнительно к показателям ХС ЛПНП и ХС ЛПВП расширяет возможности диагностики и снижения риска развития коронарных событий. Ключевые слова: липопротеины; атерогенный риск; инфаркт миокарда.
Как известно, гиперхолестеринемия является наиболее документированным фактором риска коронарного атеросклероза, это подтверждено многочисленными эпидемиологическими и клиническими исследованиями, установившими связь гиперхолестеринемии с коронарным атеросклерозом, частотой клинических проявлений ИБС и инфаркта миокарда [6, 7]. Результаты крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии отчетливой корреляционной зависимости между концентрацией холестерина (ХС) в крови и уровнем смертности от ИБС. Наиболее крупным исследованием такого рода является Фремингемское, МКНТ, начатое в 1948 г., анализ результатов которого продолжается до сих пор.
Вместе с тем исследования последнего десятилетия показали, что не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липид-ного обмена играют важную роль в развитии атеросклероза [2, 3, 7-10]. Данные литературы показывают, что изменение содержа-
ния как общего ХС, так и ХС липопротеинов не всегда объясняют всех случаев риска сердечно-сосудистых заболеваний: 20% всех сердечно-сосудистых событий происходит при отсутствии какого-либо из общепринятых факторов сердечно-сосудистых рисков [14]; в среднем 40% коронарных событий происходят при нормальных уровнях холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [9]; у лиц с нормальным уровнем ХС ЛПВП количество коронарных событий лишь на 30% меньше, чем у лиц с пониженными уровнями ХС ЛПВП [11]. Значительная часть коронарных событий также происходит и при нормальных уровнях холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Эти факты служат основанием для продолжения поиска новых биохимических маркеров коронарного атеросклероза.
Определенную диагностическую ценность в оценке вероятности острых коронарных событий представляет определение содержания белков - апопротеина В (Апо-В), входящего в состав ЛПНП и апоп-
ротеина А (апо-А), основного белкового компонента ЛПВП. Значимость данных показателей возрастает в случаях, когда концентрация ХС ЛПНП в норме. При увеличении содержания Апо-В пропорционально увеличивается риск развития острых коронарных событий [1, 3].
Кроме указанных липопротеинов, как независимый фактор риска развития ИБС выделяют также липопро-теид а (ЛП(а)). В литературе имеются данные о повышении уровня ЛП(а), связанного с рестенозом после ангиопластики и с прогрессированием ангиографически подтвержденных заболеваний коронарных артерий, что позволяет говорить о прогностическом значении определения уровня ЛП(а) [5]. У пациентов с рестенозами выявлен повышенный уровень ЛП(а), при этом достоверных различий по другим измерявшимся показателям, а именно ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, АпоА-1 и Апо В, не обнаружено. Согласно данным ряда исследований, гиперЛП (а) является немодифицируемым фактором риска атеросклероза и острых коронарных событий. Уровень ЛП (а) рекомендуется определять у всех пациентов с ИБС с целью возможной коррекции и проведения еще более активных профилактических и терапевтических мероприятий у данной категории больных [3]. Вместе с тем результаты недавних исследований Г.Г. Арабидзе и др. [2009] показали отсутствие достоверной взаимосвязи показателя ЛП(а) с заболеваемостью ишемической болезнью сердца, а имеющаяся некоторая взаимосвязь Л П(а) с известными факторами риска ИБС - артериальной гипертонией, диабетом, а также возрастом и полом, по мнению авторов, обладает небольшим уровнем значимости [2].
Очевидно, что одним из путей уменьшения риска острых коронарных событий является поиск и использование диагностических показателей, наиболее точно отражающих атерогенный риск, что с одной стороны, и противоречивость мнений относительно их прогностической значимости, с другой стороны, послужило основанием для выполнения данной работы.
Цель исследования - оценить показатели липидтранс-портной функции крови у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ на ЭКГ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 69 пациентов (47 мужчин и 22 женщины) с острым инфарктом миокарда (ИМ). Диагноз острого ИМ устанавливался согласно рекомендациям ВНОК 2007 на основании клинических, электрокардиографических, эхо-кардиографических и биохимических характеристик. Средний возраст мужчин составил 59,3±3,3 года, средний возраст женщин - 65,9±1,7 года. На протяжении периода наблюдения в стационаре в-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы Са2+-каналов, диуретики и нитраты применялись с одинаковой частотой у всех пациентов. Контрольную группу составили здоровые доноры (п = 33),
сопоставимые по полу и возрасту с пациентами основных групп. Взятие крови у обследуемых лиц осуществлялось из локтевой вены утром натощак, у пациентов с ИМ в 1-й и на 12-й день пребывания в стационаре. Лабораторное исследование включало определение показателей липидного спектра (общий ХС, ТАГ (триацилглице-риды), ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо-А1, апо-В, ЛП(а)) с помощью стандартных тест-систем фирмы Termo Fisher Sientific; содержание окислительно-модифицированных ЛПНП (о-мЛПНП) и антител к ним оценивали иммунофер-ментным методом с помощью наборов фирмы Biomerica и BCM Diagnostics соответственно. Статистическую обработку проводили с помощью непараметрических данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У пациентов с острым ИМ выявлены как повышение уровня общего ХС и ТАГ (в среднем на 20 и 80% соответственно в сравнении с таковыми показателями здоровых доноров), так и статистически значимое увеличение содержания ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, при этом содержание последних превышало аналогичный показатель у здоровых более чем в 2 раза (0,947±0,06 ммоль/л против 0,44±0,03 ммоль/л соответственно). Вместе с тем на фоне увеличения содержания атерогенных липопротеинов и апопротеина В выявлены достоверное снижение антиатерогенного ХС ЛПВП и тенденция к уменьшению входящего в их состав апопротеина А (рис. 1).
Наряду с общими закономерностями в характере распределения основных липидных фракций выявлен ряд тендерных особенностей: статистически значимое увеличение содержания общего холестерола, ТАГ, ХС ЛПНП на фоне уменьшения ХС ЛПВП в группе женщин, перенесших острый коронарный синдром, в то же время у мужчин отмечена лишь аналогичная тенденция в изменении данных показателей, но был достоверно увеличен уровень апоВ, соотношение апоВ/апоА и снижено содержание апо-А, компонента антиатерогенного ХС ЛПВН (рис. 2).
Анализ динамики показателей транспорта липидов не выявил отличий в содержании большинства изучаемых параметров к 12-м суткам наблюдения по отношению к таковым в первые сутки, за исключением статистически значимого повышения содержания ТАГ, уровня апо-В и отношения апоВ/апоА во всей группе обследуемых. При этом у мужчин эти изменения выражены в большей степени, а в группе женщин к 12-м суткам наблюдения отмечается достоверное повышение апо-В и тенденция к увеличению остальных изучаемых параметров (рис. 3).
Как в группе женщин, так и в группе мужчин, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) содержание ЛП(а) в первые сутки было повышено по сравнению с показателем здоровых лиц. Вместе с тем было установлено, что у мужчин к 12-м суткам содержание ЛП(а) уменьшается, в то время как у женщин наблюдается его увеличение (табл. 1).
Рис. 1.
Параметры липидтранспортной функции крови здоровых доноров и пациентов с острым ИМ.
* р<0,05 статистически значимые различия с группой контроля
Рис. 2.
Параметры липидтранспортной функции крови у здоровых мужчин и женщин и пациентов с острым ИМ.
* p<0,05 статистически значимые различия с группой контроля
б -
4 -
2 -
Здоровые доноры, n = 33 Пациенты с ОКС, n = 69
И
■
J
Здоровые мужчины, Мужчины ИМ, Здоровые женщины, Женщины ИМ, n = 17 n = 47 n = 16 n = 22
Рис. 3.
Параметры липидтранспортной функции крови мужчин и женщин с острым ИМ на 1-12-е сутки от момента развития заболевания.
* p<0,05 статистически значимые различия с первыми сутками ИМ
4 -
2 -
Мужчины, n = 47, 1-е сутки
12-е сутки
Женщины, n = 22, 1-е сутки
12-е сутки
ХС, ммоль/л ■ ТАГ, ммоль/л хс-ЛПВП, ммоль/л Ихс-ЛПНП, ммоль/л апо-А1, г/л апо-В, г/л апо-В/апоА хс-Л ПО H П, ммоль/л
0
4
2
0
б
0
У больных с ОИМ обнаружено повышение содержания нашего исследования не выявили различий в содержа-окислительно-модифицированных ЛПНП (о-мЛПНП) во нии о-мЛПНП у женщин с ИМ по сравнению со здоровыми всей группе наблюдения в среднем на 25-30%. Результаты женщинами (табл. 2). При этом у мужчин статистически
значимое повышение о-мЛПНП выявлено уже в 1-е сутки проявления ОКС, а у женщин только в 12-е сутки наблюдения в сравнении с уровнем о-мЛПНП в 1-е сутки. Уровень антител к о-мЛПНП возрастает у мужчин в 1-е сутки наблюдения, и статистически значимые различия сохраняются к 12-м суткам наблюдения как у мужчин, так и у женщин.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время накоплено достаточно много сведений о взаимосвязи коронарной патологии с высоким уровнем холестерина в крови [6, 7]. Проведенные еще в конце прошлого столетия исследования показали, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) непрерывно возрастает на всем диапазоне значений ХС [6, 10], однако корреляция между общим ХС и ИБС, по данным Фремингемского исследования, ослабевает как у мужчин, так и у женщин старше 55 лет, что, вероятно, и объясняет повышение уровня общего холестерина не у всех обследованных нами пациентов с острым инфарктом миокарда.
Помимо гиперхолестеринемии, среди множества причин сердечно-сосудистых рисков ведущее место отводится нарушениям транспорта липидов, обмену липопротеинов [1-3, 5]. Известно, что с сосудистой стенкой липиды контактируют в виде липопротеинов, которые и определяют последовательность превращений, ведущих к атеросклерозу. Исследование общего холестерина в плазме косвенно оценивает и количество липопротеинов, которые транспортируют к периферическим тканям холестерин [1,7]. Липопротеины представляют собой сферические макро-молекулярные белковые комплексы, переносящие разные липиды. Гидрофобные молекулы ТАГ и холестерина
составляют ядро липопротеинов [3]. Это ядро покрыто амфипатическими (гидрофобными и гидрофильными) фосфолипидами и протеинами - апопотеинами. Апопро-теины являются белками поверхностных слоев липопротеинов. Они не только переводят липиды в растворимую в плазме форму, но и играют ключевую роль в регуляции содержания липидов и их транспорте [7]. Апо-В100 необходим для секреции из печени липопротеинов очень низкой плотности, обмена липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП. Апо-В48 является измененной формой АпоВ100, участвующей в синтезе хиломикронов в тонком кишечнике, осуществляющих транспорт экзогенных липидов. АпоА1 является основным структурным компонентом ЛПВП [8, 9]. ЛПВП, находясь в кровотоке, активно взаимодействуют с ЛПОНП и их ремнантами, обмениваясь с ними эфирами холестерола. Изменение активности липопротеинлипазы, нарушение формирования ЛПОНП ведут к изменению уровня ЛПВП. Дислипопротеинемии проявляются либо изменением концентрации одного типа липопротеинов, либо сочетанным увеличением содержания нескольких типов липопротеинов. Доказано, что уменьшение в плазме ХС ЛПВП и увеличение ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП связано с определенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них [13] .
Однако, как показывают результаты крупных клинических исследований, изменения концентрации липопротеинов не всегда объясняют всех случаев риска сердечно-сосудистых заболеваний. Данные мета-регрессионного анализа, включавшего 108 рандомизированных испытаний, охватывавших 299 310 участников с риском сердечно-сосудистых событий показали, что простое увеличение количества циркулирующих ХС ЛПВП не уменьшает риск событий, обусловленных коро-
Таблица 1
п,„. Здоровые Мужчины ИМ Женщины ИМ Содержание ЛП(а) Пара- .......................................................................................................................................................................
у здоровых лиц и метры мужчины женщины 1-е сутки 12-е сутки 1-е сутки 12-е сутки
пациентов с ОИМ
на 1-е и 12-е сутки от ЛП,(а)' 191,0±21,0 138,5±32,8 412,55±85,7 369,27±86,9** 304,25±75,6* 523,63±146,5
, мг/л
начала заболевания ................................................................................................................................................................................................
статистически значимые различия: *p<0,05 со здоровыми донорами; **p <0,05 показателей на 1-е и 12-е сутки
Таблица 2
Здоровые Мужчины ИМ Женщины ИМ Содержание о-мЛПНП Параметры ...................................................................................................................................................................
и антител к ним мужчины женщины 1-е сутки 12-е сутки 1-е сутки 12-е сутки
у мужчин и женщин
с ОИМ на 1-е и 12-е сутки o-мЛПНП, н/г 250,16±71,3 409,48±63,8 511,47±186,6 653,61±233,2 400,84±137,4 564,99±149,8** от начала заболевания Антитела к
250,45±62,5 185,0±34,2 287,87±24,9 331,27±26,9** 329,13±43,8* 336,42±40,65**
о-мЛПНП, МЕ/мл
статистически значимые различия: * p<0,05 со здоровыми донорами; ** p <0,05 показателей на 1-е и 12-е сутки
нарной болезнью сердца, вероятность смерти от коронарной болезни сердца, равно как и их искусственное повышение лекарствами (не образом жизни) не сопровождается уменьшением данных рисков [1, 10].
Особое внимание заслуживает и тот факт, что при нормальном уровне ХС ЛПНП риск развития острых коронарных событий остается высоким. Из клинических наблюдений также известно, что у части больных с документированным атеросклерозом отсутствует гиперли-пидемия. В этих случаях определение апопротеинов сыворотки крови позволяет выявить нарушение обмена липопротеинов даже при нормальном уровне липи-дов в крови. Наиболее информативными тестами оценки атерогенных сдвигов в спектре ЛП плазмы крови являются определение в ней содержания апо-В и апо-А1, также установление соотношения между ними [1, 9].
Результаты нашего исследования показывают, что у пациентов с ОИМ определяется атерогенная дислипопроте-инемия, проявления которой есть и в период возникновения острого коронарного синдрома и, более того, усиливаются к 12-м суткам течения острого инфаркта миокарда. Выявлено, что у женщин, перенесших ОИМ, дислипидемия характеризуется увеличением основных атерогенных метаболитов: общего холестерина, ТАГ, ХС ЛПНП - на фоне уменьшения ХС ЛПВП, в то время как у мужчин в большей степени изменяется содержание апопротеинов, входящих в состав ЛП. Так, нами обнаружено увеличение содержания апо-В, соотношения апо-В/апо-А и снижение содержания апо-А. Полученные результаты свидетельствуют о диагностической значимости определения апопротеинов сыворотки крови у пациентов с острым коронарным синдромом.
В последние годы особый интерес среди исследователей в качестве предикторов коронарных рисков вызывает ЛП(а). Многочисленные ранние исследования показали, что высокий уровень высокоатерогенного и протром-ботического ЛП(а) и низкий уровень Апо-А1 - независимый фактор риска острых коронарных событий [2, 5, 9]. ЛП(а) обладает высоким сродством к внеклеточному мат-риксу и быстро накапливается в стенке сосудов. В дальнейшем белок подвергается окислению и частичному протеолизу под действием металлопротеаз (коллаге-назы, желатиназы, стромелизина - ферментов разрушения соединительной ткани), что вызывает развитие ате-роматозной бляшки и возможную последующую полную окклюзию коронарных артерий, характерную для развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Результаты определения ЛП(а) в наших исследованиях показали соответствие уровня ЛП(а) у здоровых доноров референсным значениям целевого уровня ЛП(а) <14 мг/дл [3], у пациентов с острым коронарным синдромом в первые сутки содержание ЛП(а) достоверно повышается и, согласно референсным значениям, расценивается у женщин как погранично высокий уровень - 14-30
мг/дл, у мужчин с острым коронарным синдромом уровень ЛП(а) соответствует показателям высокого риска: 31 -50 мг/дл. Следует отметить, что к 12-м суткам содержание ЛП(а) у мужчин снижается, но риск развития повторных острых коронарных событий остается высоким. В то же время у женщин к 12-м суткам наблюдения уровень ЛП(а) повышается еще больше и приближается к референсным значениям, соответствующим очень высокому риску острых коронарных событий >50 мг/дл. Современные представления о ЛП(а) позволяют отнести его к белкам острой фазы (ОФ), и как положительный реак-тант ОФ он узнает большое количество рецепторов, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток, макрофагов, фибробластов и тромбоцитов. Предполагается, что ЛП(а) способствует восстановлению поврежденных тканей сосудов, связываясь с различными компонентами стенок сосудов и субэндотелиального матрикса и повышает пролиферацию гладкомышечных клеток. Вместе с этим апопротеин (а), находящийся в составе ЛП(а), имеет домены, гомологичные доменам плазминогена и конкурирует с плазминогеном за места связывания как на фибрине, так и на эндотелиальных клетках, и тем самым вытесняет плазминоген из мест его связывания, в результате снижается образование плазмина, что в свою очередь снижает фибринолиз и ведет к повышенному тромбо-генезу. В дальнейшем это способствует отложению фибрина и холестерина в местах повреждения сосудов.
Один из наиболее вероятных механизмов, способствующих ослаблению капсулы бляшки и последующему ее разрыву, - воспалительная реакция [4]. Инфильтрация воспалительными клетками макрофагами, Т-лимфо-цитами является отличительной чертой атеросклероти-ческих бляшек, находящихся в стенозах, ответственных за обострение коронарного синдрома. Наиболее очевидный индуктор активации макрофагов и Т-лимфоци-тов в атеросклеротической бляшке - измененные, окисленные формы ЛПНП или о-мЛПНП [12, 13]. В последнее время повышение уровня плазменных о-м ЛПНП относят к факторам атеросклеротического поражения. Показано, что повышение уровня о-мЛПНП является сильным независимым предиктором рестеноза после имплантации стента у пациентов с ОИМ [13]. О-мЛПНП участвуют на всех стадиях развития атеросклероза. Когда ЛП входит в интиму сосуда, включаются механизмы ферментативного и неферментативного окисления, активируется связывание рецепторов с макрофагами, участвующими в образовании пенистых клеток.
Окисленные ЛПНП проявляют не только провоспалитель-ные и проатерогенные свойства, но и обладают высокой иммуногенностью, приводя к образованию аутоантител. Антитела к о-мЛПНП имеются и у практически здоровых лиц в пределах атеросклеротических поражений, и их количество значительно увеличивается у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [13, 15]. Среди исследователей существуют определенные раз-
ногласия оценки роли аутоантител к о-м ЛПНП: наряду с проатерогенными свойствами, указывается на их атеро-протективное действие. Последнее связано с участием этих антител в инактивации о-м ЛПНП. В ряде исследований сделаны попытки оценить потенциальную терапевтическую роль антител к ЛПНП путем активной иммунизации. Хотя эти исследования находятся на раннем этапе, они предполагают, что иммунная модуляция может привести к выработке новых подходов к лечению атеросклероза и предупреждению его осложнений. Споры вокруг клинической значимости определения уровня о-мЛПНП могут продолжаться несколько лет, но на данный момент имеются данные, что эти антитела являются потенциально патогенными и их определение можно использовать для оценки сердечно-сосудистого риска [15].
Таким образом, принятая в настоящее время ориентация на определение содержания отдельных ЛП, позволяет оценить риск не только возникновения ИБС, но и ее осложнений. Среди целевых показателей, наиболее точно отражающих атерогенный риск - аро-В и ЛП(а). Использование этих показателей дополнительно к показателям хс-ЛПНП и хс-ВЛВП расширяет возможности диагностики и снижения риска развития как острых, так и повторных коронарныхсобытий после проведенных лечебных мероп риятий. Изучен ие содержания в плазме больных ОКС окисленно-модифициро-ванных ЛПНП и антител к ним позволяет расширить представления о их роли в патогенезе атеросклероза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александров А.А. // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2010. № 2. С. 4-11.
2. Арабидзе Г.Г., Теблоев К.И, Меметов К.А., Макоева Л.Д. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. Т. 4. № 4 (приложение). C. 20.
3. Beльков В.В. // http.www/cbio.ru.modules/news/article. php?storyid = 2943
4. Грацианский Н.А. // http: athero.ru /ACS_ pathol. htm.
5. Ежов М.В.: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009.
6. Климов А.Н., Деев А.Д., Шестаков Д.Б. и др. // Кардиология. 1983. № 10. С.82-85.
7. Перова Н.В. // http: medinfa.ru /article/16/118359.
8. Теблоев К.И., Арабидзе Г.Г., Афанасьева М.И. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 4. С. 82-83.
9. Ansell B.J., Watson K.E., Fogelman A.M., Nabak M., Fonarow G.C. // Circulation. 2003. V. 108. P. 2751-2756.
10. Briel M., Ferreira-Gonzalez I., You J.J. et al. // BMJ. V. 338. P. 92.
11. Doun J.R., Clarfield M., Weis S. et al. // JAMA. 1998. V. 279 (20). P. 1615-1622.
12. Gotto A.M. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V. 12. P. 1219-1224.
13. Gounopoulos P., Merky E., Hansen L.F., Choi S.H., Tsimicas S. // Minerva Cardioangial. 2007. V. 55 (6). P. 821-837.
14. Khot U.N., Khot M.B.//JAMA. 2003. V. 290 (7). P. 898-904.
15. Virella J., Lopes-Virella M.F. // Oinical Diagnostic Laboratory Immunology. 2003. V. 10. № 4. P. 494-505.
Груздева Ольга Викторовна - кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
Паличева Елена Ивановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» СО РАМН, доцент кафедры биохимии Кемеровской государственной медицинской академии Росздрава.
Барбараш Ольга Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом мультифокального атеросклероза УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» СО РАМН, заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии Росздрава.
Кашталап Василий Васильевич - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза отдела мультифокального атеросклероза УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
Дылева Юлия Александровна - младший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
Салахова Анастасия Александровна - младший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
Шурыгина Екатерина Александровна - младший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
Барбараш Леонид Семенович - академик РАМН, директор УРАМН «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (Кемерово).
