Клинико-лабораторная характеристика вариантов хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа

Климонтов Вадим Валерьевич; Корбут Антон Иванович; Фазуллина Ольга Николаевна; Виноградов Илья Викторович; Романов Вячеслав Витальевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОМ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск 2ООО «МБС-Технология», Новосибирск

ОБОСНОВАНИЕ. Растущий объем данных указывает на увеличение распространенности нормоальбуминурического варианта хронической болезни почек (НА-ХБП) у больных сахарным диабетом 2 типа (ЗД2), при этом доля альбуми-нурического варианта снижается.

ЦЕЛЬ. Определить клинические и лабораторные параметры, ассоциированные с различными вариантами ХБП, у больных ^2.

МЕТОДЫ. В наблюдательное одноцентровое одномоментное исследование включены 3б0 больных ^2 продолжительностью не менее 10 лет. Пациенты с соотношением альбумин!креатинин мочи (AKM) <3 мг!ммоль и расчетной скоростью клубочковой фильтрации (^Ф) >б0 мл!мин!1,73 м2 вошли в группу ^2 без ХБП (n=89). Больные с AKM <3 мг!ммоль и ^Ф <б0 мл!мин!1,73 м2 сформировали группу НА-ХБП (n=111). Больные с ^Ф >б0 мл!мин!1,73 м2 и AKM >3 мг/ммоль были отнесены в группу альбуминурии c сохранной функцией почек (А-ХБП-, n=87). Пациенты с CKФ <б0 мл!мин!1,73 м2 и AKM >3 мг!ммоль сформировали группу альбуминурической ХБП (А-ХБП+, n=73). Mо-чевая экскреция белков щелевой диафрагмы подоцитов (нефрина, подоцина) и основного домена WAP-типа, стабилизированного четырьмя дисульфидными связями-2 (WFDC-2), рассматриваемого как маркер тубулоинтерсти-циального фиброза, определялась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и сравнивалась со здоровым контролем (n=20).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Наличие НА-ХБП было ассоциировано с возрастом >6S лет (p=0,0001), длительностью ^2 >1S лет (p=0,0009), женским полом (p=0,04), приемом диуретика (p=0,000S). Факторами риска А-ХБП- оказались мужской пол (p=0,01), курение (p=0,01), индекс «талия-бедра» >1 (p=0,01) и концентрация HbA1c >8,0% (p=0,00S). C А-ХБП+ были связаны длительность 0Д2 >1S лет (p=0,01) и применение дигидропиридиновых антагонистов кальция (p=0,01). При CД2 экскреция нефрина и подоцина увеличивалась (все p<0,001 в сравнении с контролем), особенно у больных с повышенной альбуминурией (p<0,01 в сравнении с группой НА-ХБП). Экскреция WFDC-2 увеличивалась у мужчин всех «диабетических» групп (p<0,0S в сравнении с контролем) и у женщин со сниженной ^Ф (p<0,0S в сравнении с контролем либо НА-ХБП).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Варианты ХБП при ^2 гетерогенны по клиническим и лабораторным характеристикам. Изменения экскреции нефрина и подоцина указывают на ассоциацию альбуминурических вариантов с повреждением подоцитов. ^ижение ^Ф у женщин с ^2 связано с увеличением мочевой экскреции маркера тубулоинтерстициального фиброза WFDC-2.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: шхарный диабет;хроническая болезнь почек; подоциты; альбуминурия; скорость клубочковой фильтрации

CLINICAL AND LABORATORY CHARACTERISTICS OF THE PATTERNS OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES

'Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia 2MBU Technology Ltd., Novosibirsk, Russia

BACKGROUND: A growing body of evidence demonstrates increasing prevalence of normoalbuminuric chronic kidney disease (NA-CKD) in subjects with type 2 diabetes (T2D), while proportion of albuminuric pattern is decreasing.

AIMS: To determine the clinical and laboratory parameters associated with different patterns of CKD in patients with T2D.

METHODS: This observational, single-center, cross-sectional study included 360 patients withT2D duration >10 years. Patients with urinary albumin/creatinine ratio (UACR) <3 mg/mmol and estimated glomerular filtration rate (eGFR) >60 ml/min/1.73 m2

were classified as no-CKD group (n=89). Patients with UACR <3 mg/mmol and eGFR <60 ml/min/1.73 m2 formed NA-CKD group (n=111). Individuals with eGFR >60 ml/min/1.73 m2 and UACR mg/mmol >3 were recorded as albuminuric with preserved renal function (A-CKD-, n=87). Patients with eGFR <60 ml/min/1.73 m2 and UACR mg/mmol >3 mg/mmol were considered as albuminuric CKD group (A-CKD+, n=73). Urinary nephrin and podocin, the podocyte injury markers, and whey acidic protein four-disulfide core domain protein 2 (WFDC-2), a marker of tubulointerstitial involvement, was assessed by ELISA and compared to control (20 non-diabetic subjects).

RESULTS: Age >65 years (p=0.0001), duration of T2D >15 years (p=0.0009), female sex (p=0.04), and therapy with diuretics (p=0.0005) were found as risk factors for NA-CKD. The risk factors for A-CKD were male sex (p=0.01), smoking (p=0.01), waist-to-hip ratio >1 (p=0.01) and HbA1c levels >8% (p=0.005). The duration of T2D >15 years (p=0.01) and the use of dihydropyridine calcium channel blockers (p=0.01) were associated with A-CKD+. In T2D groups, the urinary excretion of nephrin and podocin was increased (all p<0.001), more markedly in albuminuric individuals (p<0.01 vs. NA-CKD). WFDC-2 excretion was increased in men from all diabetic groups (p<0.05) and in women with decreased eGFR only (p<0.05 vs. the control and NA-CKD).

CONCLUSIONS: The CKD patterns in T2D are heterogeneous according to their clinical and laboratory characteristics. The changes in the excretion of nephrin and podocin indicate the association of albuminuric patterns with podocyte injury. A decrease in eGFR in women with T2D is associated with an increase in urinary excretion of WFDC-2, tubulointerstitial fibrosis marker.

KEYWORDS: diabetes; chronic kidney disease; podocytes; albuminuria; glomerular filtration rate

Сахарный диабет (СД) - ведущая причина хронической болезни почек (ХБП) в странах с индустриальной и постиндустриальной экономикой. Несмотря на то что распространенность ХБП среди взрослых больных СД остается стабильно высокой, наблюдается тенденция к изменению ее естественного течения. Эта тенденция состоит в снижении распространенности повышенной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) и в увеличении числа больных, у которых снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) развивается без предшествующего или сопутствующего повышения альбуминурии [1]. Данная тенденция наиболее выражена при СД 2 типа (СД2). По обобщенным данным, доля нормоальбуминурического варианта ХБП (НА-ХБП) среди больных СД2 с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 варьирует от 43 до 71% [2] [собств.]. Увеличение распространенности НА-ХБП связывают с широким применением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, повышением эффективности сахароснижающей, антигипертензивной и гиполи-пидемической терапии, отказом от курения. Нарастающая популярность агонистов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4) и глюкозо-натриевого котранспортера (НГЛТ-2), оказывающих глюкозонезависимый антиальбуминурический эффект, также рассматривается как одна из причин снижения распространенности альбуминурии среди больных СД2 [2, 3].

Факторы риска и механизмы развития разных вариантов течения ХБП при СД2 в настоящее время мало изучены. Показано, что вариант ХБП с повышением альбуминурии ассоциирован с типичными морфологическими изменениями почечных клубочков, в то время как при нормоальбуминурическом варианте изменения интер-стиция и артериолосклероз могут преобладать над признаками гломерулопатии [4]. В связи с этим актуальными задачами являются поиск и оценка диагностического значения биомаркеров гломерулярных и тубулоинтерстици-альных изменений при разных вариантах течения ХБП.

ЦЕЛЬ

Определить клинические и лабораторные параметры, ассоциированные с различными вариантами ХБП, у больных СД2.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Наблюдательное одноцентровое одномоментное (поперечное) исследование. Схема исследования представлена на рис. 1.

Критерии соответствия

Критерии включения: мужчины и женщины, больные СД2; длительность СД не менее 10 лет с момента постановки диагноза; терапия препаратами метформина, сульфонилмочевины и/или инсулина.

Критерии исключения: ХБП недиабетического генеза; заместительная почечная терапия; инфекция мочевыво-дящих путей на момент включения в исследование; наличие злокачественных новообразований и системных аутоиммунных заболеваний в анамнезе; терапия ингибиторами ДПП-4, агонистами рецептора ГПП-1 и/или ингибиторами НГЛТ-2 в течение 3 мес до момента включения в исследование; кетоацидоз, гиперосмолярное состояние; соблюдение высокобелковой диеты на момент включения в течение 3 мес до момента включения в исследование.

Условия проведения исследования

Набор пациентов осуществлялся в условиях клиники НИИКЭЛ - филиала ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск).

Описание медицинского вмешательства

Обследование больных проводилось в соответствии с актуальной версией Алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным СД [5].

Основной исход исследования

Определение варианта ХБП проводилось на основании соотношения ЭАМ и СКФ.

В ходе исследования регистрировались показатели, отражающие качество контроля СД, осложнения СД и ассоциированные состояния: диабетическая ретинопатия, лазерная коагуляция сетчатки в анамнезе, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклероз артерий нижних конечностей, перенесенное острое

Анализ критериев включения и исключения

Больные СД2 длительностью >10 лет N=506

Оценка рСКФ и АКМ, распределение на подгруппы

Анализ клинических факторов риска

Определение мочевой экскреции нефрина и подоцина

Определение мочевой экскреции WFDC-2

ХБП-N=89

щ

N =35

■

щ

N =20

НА-ХБП N=111

щ

N= 35

щ

N= 20

А-ХБП+ N=73

щ

N= 35

щ

Щ

N= 20

Определение мочевой экскреции нефрина, подоцина и WFDC-2

Лица без ожирения, СД и сердечно-сосудистых заболеваний (контроль без СД) N=20

Рис. 1. Дизайн исследования (схема). Условные обозначения: ХБП- - больные СД2 без ХБП; НА-ХБП - нормоальбуминурический вариант ХБП; А-ХБП- - альбуминурия без снижения СКФ; А-ХБП+ - альбуминурический вариант ХБП; СД2 - сахарный диабет 2 типа; WFDC-2 - основной домен WAP-типа; стабилизированного четырьмя дисульфидными связями-2; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; АКМ - соотношение

альбумин/креатинин мочи.

нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Оценивались также выраженность нарушений липидного и пу-ринового обмена, изменения гемограммы и гемостаза.

Выраженность дисфункции подоцитов оценивалась с помощью мочевой экскреции нефрина и подоцина -белков щелевой диафрагмы подоцитов. Экскреция этих белков используется как маркер дисфункции и повреждения гломерулярного фильтра [6, 7]. Выраженность ту-булоинтерстициального фиброза оценивалась с помощью мочевой экскреции основного домена WAP-типа, стабилизированного четырьмя дисульфидными связя-ми-2 (WFDC-2), известного также как эпидидимальный белок человека 4 типа (НЕ-4). В почках WFDC-2 экспрес-сируется в основном миофибробластами [8], фокальная и низкая экспрессия WFDC-2 обнаруживается в дисталь-ных извитых канальцах [9].

Анализ в подгруппах

Распределение участников исследования по группам проводилось на основании результатов расчета СКФ

и соотношения альбумин/креатинин мочи (АКМ). Лица с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 и АКМ <3,0 мг/ммоль составили группу СД без признаков ХБП (СД без ХБП). Участники исследования с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и АКМ <3,0 мг/ммоль вошли в группу НА-ХБП. Больные СД2 с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 и АКМ >3,0 мг/ммоль были отнесены в группу изолированной альбуминурии (А-ХБП-). Пациенты с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и АКМ >3,0 мг/ммоль сформировали группу альбуминурической ХБП (А-ХБП+). Принципы распределения участников исследования на группы суммированы в табл. 1.

Для определения мочевой экскреции нефрина и подоцина в группах больных СД2 сформированы подгруппы из 35 человек, сопоставимые по возрасту, полу и характеристикам сахароснижающей терапии. Для определения мочевой экскреции WFDC-2 в группах больных СД2 без ХБП, НА-ХБП и А-ХБП+ сформированы подгруппы по 20 человек, соотносимых по возрасту, полу и характеристикам сахароснижаю-щей терапии.

Таблица 1. Распределение участников исследования на группы

Параметр СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 СКФ <60 мл/мин/1,73 м2

АКМ <3,0 мг/ммоль СД без ХБП N=89 НА-ХБП N=111 N=200

АКМ >3,0 мг/ммоль A-ХБП-N=87 А-ХБП+ N=73 N=160

N=176 N=184 N=360

Примечания: СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ХБП - хрониче* креатинин мочи

Для оценки мочевой экскреции нефрина, подоцина и WFDC-2 у здоровых лиц была сформирована контрольная группа из 13 женщин и 7 мужчин, не имеющих СД, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимая по возрасту и полу с ранее отобранными подгруппами для определения мочевой экскреции маркеров у больных СД. Мочевая экскреция указанных маркеров была определена у всех представителей контрольной группы.

Методы регистрации исходов

Концентрацию креатинина в крови, концентрацию креатинина и альбумина в утренней порции мочи определяли фотоколориметрическим методом на биохимическом анализаторе Beckman Coulter AU480 (США). Расчет СКФ проводился по формуле CKD-EPI (2009). Экскрецию альбумина соотносили с концентрацией креатинина с расчетом соотношения АКМ.

Концентрацию гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и мочевой кислоты определяли на биохимическом анализаторе Beckman Coulter AU480 (США). Общий анализ крови выполнялся на гематологическом анализаторе Analyticon Biotechnologies AG (Германия). Концентрацию фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и Д-димера определяли с помощью анализатора Instrumentation Laboratory (США).

Образцы разовой порции утренней мочи для исследования биомаркеров центрифугировались, суперна-тант хранился при -80 °С. Концентрация нефрина, подоцина и WFDC-2 в моче определялась с помощью ИФА с использованием тест-систем Cloud-Clone Corp. (США), в соответствии с инструкциями производителя. Для последующего анализа полученные результаты нормированы на уровень креатинина в моче.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом НИИКЭЛ - филиала ИЦиГ СО РАН, протокол № 88 от 22.11.2012 г.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Использовались ранее описанные методы расчета размера выборки [10]. Расчет размера выборки проведен с учетом заданных параметров: уровень значимости а=0,05, необходимая мощность исследования 1-в=90%.

Методы статистического анализа данных. Для анализа результатов использовался пакет статистиче-

я болезнь почек, СД - сахарный диабет, АКМ - соотношение альбумин/

ских программ Statistics версии 12.0 (Dell, США). Количественные данные представлены как медианы (нижние квартили; верхние квартили). Частотные признаки представлены как проценты. Нормальность распределения определялась по критерию Колмогорова-Смирнова. Поскольку значимая часть количественных данных не имела нормального распределения, для анализа статистической достоверности различий между группами по непрерывным признакам использовался непараметрический медианный критерий. Анализ статистической достоверности различий между группами по качественным признакам проводился с использованием критерия х2. Статистически достоверными различия признавались при значении p менее 0,05. Для оценки вклада исследованных количественных и качественных факторов в снижение СКФ и развитие альбуминурии использовался метод логистической регрессии. Вклад фактора признавался значимым, если стандартное отклонение коэффициента в не превышало коэффициент в и значение p было менее 0,05. Для оценки значимости исследованных факторов проводился расчет отношения шансов, а также 95% доверительного интервала и значения p с помощью программы MedCalc версия 18.11.6 (MedCalc Software, Бельгия). Влияние фактора признавалось достоверным при расположении границ 95% доверительного интервала по одну сторону от значения 1,0 и значении p менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Обследовано 506 больных СД2, соответствующих критериям включения. После учета критериев исключения, в анализ включены 360 пациентов. Клиническая характеристика групп больных представлена в табл. 2. Доля женщин была наибольшей в группе НА-ХБП (p=0,04 в сравнении с группой СД без ХБП), доля мужчин - в группе А-ХБП- (p<0,001 в сравнении с группой СД без ХБП). Больные со снижением СКФ (группы НА-ХБП и А-ХБП+) были старше лиц из групп СД без ХБП и А-ХБП- (p<0,05). Масса тела была наибольшей в группе А-ХБП- и наименьшей - в группе НА-ХБП. Лица группы НА-ХБП и А-ХБП+ имели наибольшую длительность СД и наибольшую длительность инсулинотерапии, в то время как наибольшая частота использования инсулина зафиксирована в группе А-ХБП+. Группа НА-ХБП характеризовалась наименьшим значением индекса «талия-бедра». Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе чаще регистрировался в группах лиц, имеющих альбуминурию (А-ХБП-и А-ХБП+), в то время как ОНМК - в группах больных со снижением СКФ (НА-ХБП и А-ХБП+). Более высокая

Таблица 2. Клинико-анамнестические характеристики исследованных групп больных сахарным диабетом

Параметр СД безХБП НА-ХБП А-ХБП- А-ХБП+

Ы, человек 89 111 87 73

М/Ж, % 22,5/77,5 11,7/88,3*###§§ 51,9/48,1***§§ 30,1/69,9##

Возраст, годы 64 [58; 67] 68 [64; 73]*###§§§ 63 [59; 68]§§§ 67 [61; 77]*##

Масса тела, кг 88 [75; 95] 82 [75; 95]* 90,5 [79; 100] 88 [78; 100,5]

ИМТ, кг/м2 33,4 [28,7; 36,9] 32,6 [29,4; 37,2] 33,6 [30,1; 38,2] 33,4 [30,0; 36,8]

Окружность талии, см 106 [98; 116] 105,5 [98; 115] 117 [104,5; 125,5] 109 [102; 117]

Индекс «талия-бедра» 0,97 [0,94; 1,03] 0,94 [0,89; 0,99]###§§ 1,04 [0,97; 1,11]* 0,98 [0,95; 1,07]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Курение, % 7,1 5,8 20,9* 4,1

Длительность СД, годы 15 [12; 19] 18 [15; 25]***# 15 [13; 20] 18 [14; 22]*

Метформин, % 68,5 57,7 64,4 58,9

Препараты сульфонилмочевины, % 32,6 27,9§ 24,1 13,7**

Инсулин, % 83,1 84,7§ 87,5 95,9*

Продолжительность инсулинотерапии, годы 6 [4; 10] 10 [7; 13]***### 6 [3; 10] 8 [3; 11]

Доза инсулина, Ед/сут 52 [36; 72] 46 [34; 62]§ 56 [40; 78] 60 [42; 74]

Доза инсулина, Ед/кг массы тела хсут 0,60 [0,40; 0,80] 0,55 [0,40; 0,70] 0,60 [0,40; 0,80] 0,63 [0,45; 0,90]

Диабетическая ретинопатия, % 69,3 66,7 74,7 78,1

Лазерная коагуляция сетчатки, % 18,0 17,1 17,2 24,7

Диабетическая автономная нейропатия, % 70,8 76,4 65,1 74,0

ИБС, % 46,1 52,3 52,9 56,2

ХСН ФК III—IV (ЫУНЛ) 5,62 6,31 12,6 5,48

Инфаркт миокарда в анамнезе 7,87 17,1 23,0** 23,3**

ОНМК в анамнезе 6,74 11,7* 5,75 15,1*

Атеросклероз артерий нижних конечностей 67,4 75,7 67,8 78,1*

Артериальная гипертензия, % 95,5 100 98,9 100

Блокаторы РАС, % 75,3 83,8 79,3 83,6

Антагонисты кальция, % 30,3 34,2§ 39,1 49,3*

Диуретики, % 40,4 65,8*#§ 43,7 47,9

Аспирин, % 51,7 70,3**# 57,5§ 78,1**##

Статины, % 31,5 53,2**# 35,6§ 53,4**##

Примечания (здесь, в табл. 3 и на рис. 2 и 3): * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении с СД без ХБП; 1 - p<0,05; " - p<0,01;

111 - p<0,001 в сравнении в группой A-ХБП-; § - p<0,05; 55 - p<0,01; 555 - p<0,001 в сравнении с группой А-ХБП+ (критерий х2 для дискретных признаков

и непараметрический медианный критерий для непрерывных параметров); значения абсолютных величин приведены в виде Mediana [Q25; Q75].

распространенность атеросклероза артерии нижних конечностей отмечена в группе А-ХБП+ в сравнении с группой СД без ХБП (р=0,03). Наибольшая частота использования диуретиков отмечена в группе НА-ХБП, блокаторов медленных кальциевых каналов (нифедипи-на, амлодипина) - в группе А-ХБП+.

Наихудший контроль гликемии наблюдался в группе А-ХБП- (табл. 3). Группа НА-ХБП характеризовалась наименьшим значением ИЬД и наибольшими значениями

1с

концентрации ЛПВП. Все группы больных СД с тем или иным вариантом ХБП характеризовались более высоким уровнем мочевой кислоты и повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в сравнении с больными

без ХБП. Наименьший уровень гемоглобина наблюдался в группе НА-ХБП, наименьшее содержание эритроцитов - в группах НА-ХБП и А-ХБП+. Кроме того, группа А-ХБП- характеризовалась достоверно увеличенным уровнем растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) плазмы в сравнении с группой СД без ХБП.

Основные результаты исследования

Отношения шансов факторов риска для различных форм ХБП представлены в табл. 4. Возраст >65 лет, длительность СД >15 лет, женский пол и использование диуретиков были ассоциированы с НА-ХБП. Мужской пол, курение, соотношение окружности талии к бедрам >1,0,

Таблица 3. Лабораторные характеристики исследованных групп больных сахарным диабетом

Параметр СД безХБП НА-ХБП А-ХБП- А-ХБП+

рСКФ ОФ-ЕР! мл/мин/1,73 м2 77 [69; 87] 52 [46; 56]***### 72 [66; 84]§§§ 51 [46; 56]***###

АКМ, мг/ммоль 0,5 [0,3; 0,9] 0,7 [0,4; 1,0]###sss 8,25 [4,8; 36,7]*** 11,4 [5,6; 42,1]***

НЬА1, % 1с' 8,4 [7,5; 10,13] 8,11 [7,19; 9,51]### 9,66 [8,47; 11,16]**§ 1 8,57 [7,53; 9,80]

Общий холестерин, ммоль/л 5,11 [4,5; 5,92] 5,09 [4,31; 6,04] 4,85 [4,07; 6,01] 5,28 [4,10; 6,40]

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,32 [2,65; 3,925] 3,21 [2,52; 4,02] 3,09 [2,53; 3,79] 3,175 [2,45; 4,13]

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,19 [1,03; 1,41] 1,31 [1,10; 1,54]## 1,17 [0,96; 1,32] 1,15 [1,00; 1,42]

Триглицериды, ммоль/л 1,60 [1,25; 2,22] 1,62 [1,14; 2,36] 1,77 [1,21; 2,93] 1,79 [1,29;2,83]

Мочевая кислота, мкмоль/л 279 [218; 349] 327 [269; 381]* 324 [276; 376]* 349 [272; 390]*

Гемоглобин, г/л 137 [130; 144] 129 [123; 140]**# 138 [126; 147] 133 [123; 143]

Эритроциты, х1012 /л 4,75 [4,45; 4,95] 4,54 [4,17; 4,80]*# 4,72 [4,46; 5,09]§ 4,49 [4,13; 4,86]**

Лейкоциты, х109 /л 6,54 [5,69; 8,04] 6,65 [5,70; 7,84] 6,57 [5,33; 7,88] 6,93 [5,72; 8,04]

Тромбоциты, х109 /л 238 [199; 270] 234 [195; 270] 233 [191; 281] 229 [189; 273]

СОЭ, мм/ч 16,5 [10; 23] 22 [15; 31]** 22,5 [15,5; 29,5]** 23 [18; 33]***

РФМК, мг/дл 5,5 [3,5; 15,0] 12 [7; 16,0] 14 [8; 23,0]* 12,5 [7,0; 21,0]

Фибриноген, г/л 4,4 [3,9; 5,5] 4,4 [3,9; 5,1] 4,5 [3,8; 5,7] 4,1 [3,7; 5,1]

Д-димер, нг/мл 263 [235; 303] 287 [239; 351] 271 [232; 304] 290 [254; 363]

Примечания: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении с СД без ХБП; ' - p<0,05; " - p<0,01; "' - p<0,001 в сравнении в группой A-ХБП-, § - p<0,05; 55 - p<0,01; 555 - p<0,001 в сравнении с группой А-ХБП+ (критерий х2 для дискретных признаков и непараметрический медианный критерий для непрерывных параметров); значения абсолютных величин приведены в виде Mediana [Q25; Q75].

Таблица 4. Факторы риска различных вариантов хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа

Фактор риска ВариантХБП

НА-ХБП А-ХБП- А-ХБП+

Возраст 65 лет и старше 3,16 (1,76;5,70) p=0,0001 1,00 (0,55;1,80) p=0,99 1,76 (0,94;3,28) p=0,08

Продолжительность СД 15 лет и более 2,81 (1,53;5,17) p=0,0009 1,63 (0,89;3,01) p=0,12 2,32 (1,19;4,53) p=0,01

Мужской пол 0,50 (0,24;1,05) p=0,07 2,32 (1,20;2,48) p=0,01 1,49 (0,74;3,01) p=0,24

Женский пол 2,19 (1,02;4,69) p=0,04 0,43 (0,22;0,83) p=0,01 0,67 (0,33;1,36) p=0,24

Курение 0,81 (0,25;2,60) p=0,72 3,49 (1,31;9,28) p=0,01 0,56 (0,13;2,34) p=0,43

Индекс «талия-бедра» >1,0 0,61 (0,22;1,65) p=0,32 3,64 (1,32;9,99) p=0,01 1,53 (0,57;4,10) p=0,40

НЬА >8,0% 1с 0,68 (0,38;1,20) p=0,18 2,67 (1,35;5,27) p=0,005 1,10 (0,58;2,09) p=0,76

НЬА <7,0% 1с 1,26 (0,62;2,55) p=0,52 0,53 (0,22;1,27) p=0,15 0,81 (0,35;1,87) p=0,62

Прием диуретиков 2,80 (1,56;5,00) p=0,0005 1,10 (0,60;2,00) p=0,76 1,30 (0,70;2,44) p=0,41

Прием блокаторов медленных кальциевых каналов 1,20 (0,66;2,17) p=0,56 1,47 (0,79;2,75) p=0,22 2,23 (1,17;4,25) p=0,01

Примечания: данные представлены как отношение шансов, 95% доверительный интервал, значение р.

Таблица 5. Логистическая регрессионная модель вероятности выявления расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/минх1,73 м2

Параметр Коэффициент ß 95% доверительный интервал Р

Константа -3,5742 -6,1459; -1,0025 0,006

Возраст, годы +0,0751 0,0413; 0,1089 0,00001

НЬА1, % 1с -0,2277 -0,3645; -0,0908 0,001

Женский пол (1 или 0) +0,2277 0,0051; 0,5743 0,046

Использование диуретика (1 или 0) -0,2521 -0,4895; -0,0143 0,04

Примечания: площадь под кривой В0С= =0,7441, значение p для KS-статистики =2х10-11

Таблица 6. Логистическая регрессионная модель вероятности выявления альбуминурии >3,0 мг/ммоль

Параметр Коэффициент ß 95% доверительный интервал Р

Константа -8,1206 -13,1599; -3,0813 0,002

Индекс «талия-бедра» +5,1228 0,3920; 9,8535 0,03

НЬА1, % 1с +0,3570 0,1169; 0,5971 0,004

Мужской пол (1 ог 0) +0,6725 0,1920; 1,1531 0,006

Примечания: площадь под кривой В0С=0,7612, значение р для КБ-статистики =0,00004

НЬА1с >8% значимо увеличили риск А-ХБП-. Длительность СД >15 лет и применение дигидропиридиновых антагонистов кальция были связаны с картиной А-ХБП+.

По данным логистического многофакторного анализа, значимыми факторами для снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 являлись возраст, величина НЬА1с, женский пол и использование диуретика (табл. 5). Вероятность повышения альбуминурии увеличивали такие факторы, как индекс «талия-бедра», величина НЬА1с и мужской пол (табл. 6).

Контрольная группа характеризовалась следовым уровнем мочевой экскреции нефрина и низким уровнем экскреции подоцина (рис. 2). Повышенный уровень мочевой экскреции нефрина отмечался как в группе СД

без ХБП (р=0,0005 в сравнении контролем без СД), так и в группе НА-ХБП (р=0,0003 в сравнении контролем без СД). Группы больных СД без ХБП и НА-ХБП не различались по уровню мочевой экскреции нефрина и подоцина. В группе А-ХБП- медиана мочевой экскреции нефрина и подоцина была выше в 1,97 (р=0,001) и 1,81 раза (р=0,006) по сравнению с группой СД без ХБП и в 2,91 и 2,30 раза (р=0,000003, р=0,0003 соответственно) в сравнении с группой НА-ХБП. Группа А-ХБП+ характеризовалась повышенным уровнем экскреции нефрина с мочой в 1,77 раза по сравнению с больными СД без ХБП (р=0,04) и в 2,59 раза по сравнению с контролем без СД (р=0,00007). У лиц с А-ХБП+ уровень экскреции подоцина в моче увеличился в 2,27 раза по сравнению с группой

50

40

30

20

10

Контроль Без ХБП НА-ХБП А-ХБП- А-ХБП+ ■ Медиана ■ 025-075

£ 600

о

500

■f 400

о S

ГС 300 н

е р

и ^

m

200

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

100

Б ***###§§§

■ ##§ ■ §§

*** ■ ***

■

Контроль Без ХБП НА-ХБП А-ХБП- А-ХБП+ ■ Медиана ■ 025-075

Рис. 2. Уровень мочевой экскреции нефрина (А) и подоцина (Б) у больных сахарным диабетом 2 типа: *** - р<0,001 в сравнении с контролем без сахарного диабета; 111 - р<0,001 в сравнении с группой сахарного диабета без хронической болезни почек; § - р<0,05; 555 - р<0,001 в сравнении с группой с нормоальбуминурическим вариантом хронической болезни почек (непараметрический медианный критерий).

0

400

350

с 300

1 250

0 S

^ 200 2

1

и

Q 150

100

Контроль СД без ХБП без СД

е р

m

50

Медиана

Q25-Q75

Контроль без СД

СД без ХБП НА-ХБП ■ Медиана

А-ХБП+ I Q25-Q75

Рис. 3. Уровень мочевой экскреции \\РРС-2 у мужчин (А) и женщин (Б) с сахарным диабетом 2 типа: * - р<0,05; *** — р<0,001 в сравнении с контролем безсахарного диабета; * — р<0,05 в сравнении с группой сахарного диабета без хронической болезни почек (непараметрический

медианный критерий).

СД без ХБП (р=0,002) и в 2,9 раза по сравнению с НА-ХБП (р=0,00007). Группы Л-ХБП— и Л-ХБП+ не различались по уровню мочевой экскреции нефрина и подоцина.

Концентрация \РРС-2 в моче у мужчин была в 9,2 раза выше, чем у женщин (р<0,000001, рис. 3). Мужчины из группы СД без ХБП, НА-ХБП и А-ХБП+ характеризовались повышением уровня \РРС-2 в 2,17, 3,45 и 3,09 раза соответственно по сравнению с контролем без СД (р=0,04, р=0,01 и р=0,009 соответственно). У женщин \РРС-2 был увеличен в группах НА-ХБП и Л-ХБП+ в 7,12 и 11,2 раза по сравнению с контрольной группой (р=0,01 и р=0,0007 соответственно), при этом не было различий между пациентами с СД без ХБП и контролем.

Экскреция нефрина и подоцина положительно коррелировала с величиной АКМ (г=0,47, р=0,000001 и г=0,43, р=0,00001 соответственно). У женщин мочевая экскреция \РРС-2 демонстрировала положительные корреляции с АКМ и отрицательные — с СКФ (г=0,54, р=0,002 и г=—0,5, р=0,001 соответственно). Экскреция нефрина также положительно коррелировала с возрастом (г=0,27, р=0,0007), длительностью СД (г=0,31, р=0,0002), величиной СОЭ (г=0,21, р=0,02) и концентрацией РФМК плазмы (г=0,37, р=0,001). Экскреция подоцина показала связь с возрастом (г=0,27, р=0,0004). У мужчин \РРС-2 положительно коррелировал с ИМТ и индексом «талия-бедра» (г=0,52, р=0,01 и г=0,53, р=0,04 соответственно). Экскреция \РРС-2 не коррелировала с экскрецией нефрина и подоцина. Не обнаружено связи между исследованными маркерами и НЬЛ1с.

Нежелательные явления

В течение исследования нежелательных явлений не зарегистрировано.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В данной работе нами показана гетерогенность вариантов ХБП у больных СД2 по клиническим и лабораторным характеристикам. Факторами риска НА-ХБП оказались женский пол, возраст старше 65 лет, длитель-

ность заболевания 15 лет и более, а также прием диуретиков, факторами риска повышенной альбуминурии без снижения СКФ — мужской пол, курение, значение индекса «талия-бедра» >1, величина НЬЛ1с более 8%. Альбуминурический вариант ХБП был ассоциирован с длительностью СД >15 лет и приемом дигидропири-диновых антагонистов кальция. Нами также показано, что повышение альбуминурии у больных СД2 сопряжено с увеличением мочевой экскреции белков щелевой диафрагмы подоцитов (нефрина, подоцина), вне зависимости от фильтрационной функции почек. Снижение СКФ у женщин с СД2 связано с увеличением мочевой экскреции маркера тубулоинтерстициального фиброза \РРС-2 (НЕ-4).

Обсуждение основного результата исследования

В настоящем исследовании впервые проведен анализ клинических факторов риска в сочетании с исследованием мочевой экскреции нефрина, подоцина и \РРС-2 у больных с длительным течением СД2 и различными вариантами ХБП. По результатам исследования выявлены как общие, так и различные факторы риска для разных вариантов.

Факторы риска НА-ХБП. Нами показано, что возраст старше 65 лет является фактором риска как альбумину-рического, так и нормоальбуминурического варианта ХБП. Это может быть обусловлено общей тенденцией к снижению СКФ в пожилом возрасте [11], обратной зависимостью СКФ от возраста при расчете по формуле СКР-ЕР!, а также большей длительностью СД в этих группах. Кроме того, в группе НА-ХБП преобладали женщины, для которых формула CKD-EPI дает меньшие значения СКФ, чем для мужчин, при равном уровне креатинина.

По нашим данным, длительность СД 15 лет и более увеличивает риск развития НА-ХБП и А-ХБП+, т.е. в большей степени влияет на СКФ, чем на альбуминурию.

В нашей выборке больных женский пол являлся фактором риска выявления НА-ХБП, что согласуется с данными других исследователей [12]. Как уже отмечалось, формула CKD-EPI дает меньшие значения СКФ для женщин. При исследовании СКФ в отдельно взятых нефронах раз-

0

личий между мужчинами и женщинами не выявляется, но интегральная СКФ у женщин оказывается ниже за счет меньшего количества нефронов в почке [13].

Доля больных, принимающих диуретики, оказалась наибольшей в группе НА-ХБП. Причинно-следственные связи между приемом диуретиков и ХБП требуют осторожной интерпретации. С одной стороны, диуретики могут оказывать негативный эффект на тубуло-интерстиций почек, вызывая метаболический ацидоз [14], активацию ренин-ангиотензиновой системы [15] или гипокалиемию [16]. Причиной снижения СКФ могут быть более частые эпизоды снижения артериального давления (АД) и преренального острого почечного повреждения на фоне одновременного применения диуретиков с другими гипотензивными препаратами, особенно блокаторами медленных кальциевых каналов [17]. С другой стороны, большая частота применения диуретиков в группе больных со сниженной СКФ может объясняться более выраженной артериальной гипертензией, отечным синдромом или сердечной недостаточностью, которые возникли еще до начала диуретической терапии.

Факторы риска повышения альбуминурии без снижения СКФ. Данный вариант ХБП чаще встречался у мужчин. В логистическом регрессионном анализе мужской пол был достоверным фактором риска альбуминурии. Наличие альбуминурии у мужчин, больных СД2, может быть ассоциировано с большей распространенностью курения. На экспериментальной модели ХБП показан фи-брогенный эффект табачного дыма в почках [18]. Другие возможные механизмы заключаются в активации симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, увеличении АД, изменении внутриклубочковой гемодинамики, про-грессировании атеросклеротических изменений и активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне курения [19].

Ожидаемым фактором риска повышения альбуминурии оказался неудовлетворительный контроль гликемии. Альбуминурический эффект гипергликемии связывают с накоплением конечных продуктов глики-рования, активацией протеинкиназы С, ЫР-кВ, усилением синтеза фиброгенных и провоспалительных факторов [20], дисфункцией гломерулярного эндотелия и подоцитопатией [21].

Еще одним фактором риска изолированного повышения альбуминурии, выявленным в нашем исследовании, оказался индекс «талия-бедра». Механизмы появления альбуминурии при абдоминальном ожирении включают гиперпродукцию провоспалительных и фиброген-ных цитокинов, оксидативный стресс, дисбаланс адипо-кинов [22]. На фоне гиперинсулинемии при нарушении сигнального пути инсулинового рецептора в почке нарушается регуляция экспрессии нефрина в подоцитах, что вносит вклад в развитие альбуминурии [23].

Факторы риска альбуминурического варианта ХБП. В нашем исследовании данный вариант ХБП был ассоциирован с длительностью СД2 более 15 лет и приемом блокаторов медленных кальциевых каналов. Если эффект длительности заболевания на риск развития ХБП вполне закономерен, связь с приемом дигидропириди-нов заслуживает обсуждения. С одной стороны, здесь возможна комбинация факторов, аналогичных для

диуретиков, а именно, исходно более тяжелая артериальная гипертензия, использование нескольких гипотензивных препаратов, что приводит к большей частоте эпизодов артериальной гипотензии и преренального острого почечного повреждения. Вместе с тем описаны расширение приносящей артериолы клубочка и формирование внутриклубочковой гипертензии на фоне приема наиболее широко применяемых блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа нифедипина [24] и амлодипина [25].

Мочевая экскреция нефрина и подоцина при разных вариантах ХБП. В нашем исследовании экскреция нефрина и подоцина — белков щелевой диафрагмы подоци-тов — была увеличена у больных с длительностью СД2 более 10 лет и коррелировала с величиной АКМ. Повышение экскреции этих молекул может отражать более выраженные изменения подоцитов при альбуминуриче-ском варианте ХБП. Кроме того, повышенная экскреция нефрина и подоцина может быть признаком подоциту-рии, т.е. отрыва подоцитов от гломерулярной базальной мембраны и их выделения с мочой. Корреляция между этими маркерами и содержанием подоцитов в моче при СД была показана ранее [26].

Мочевая экскреция WFDC-2 при разных вариантах ХБП. Нами впервые показано, что мочевая экскреция \РРС-2 у мужчин значительно выше, чем у женщин. Найденные различия можно объяснить следующим образом. У мужчин \РРС-2 экспрессируется в эпителиальных клетках эпидидимального и семенного протоков и железистого эпителия предстательной железы, связанных с мочевыводящими путями. Напротив, у женщин экспрессия \РРС-2 была обнаружена в маточных трубах, эндометрии и шейных и бартолиновых железах [9], изолированных от мочевыводящих путей.

Экскреция \РРС-2 показала разный характер взаимосвязи с ХБП у мужчин и женщин. У мужчин с СД выделение \РРС-2 с мочой увеличивалось во всех группах, независимо от наличия и варианта ХБП. В то же время у женщин экскреция \РРС-2 была повышена только в группах со снижением СКФ, при этом наблюдались обратная корреляция с величиной СКФ и прямая корреляция с АКМ. Экскреция \РРС-2 с мочой не была связана с мочевой экскрецией нефрина и подоцина. Эти данные могут соответствовать предыдущим морфологическим исследованиям, в которых показана более тесная связь СКФ с поражением тубулоинтерстиция, но не клубочков почек [27, 28]. Полученные данные указывают на возможность использования \РРС-2 в качестве маркера ХБП при СД у женщин. Диагностическое значение экскреции \РРС-2 у мужчин требует дальнейшего изучения на больших выборках пациентов.

Ограничения исследования

Одномоментный дизайн не позволяет судить о причинно-следственных взаимосвязях между исследованными признаками. Вариабельность величин СКФ и АКМ могла послужить источником ошибок при классификации больных на группы. Набор пациентов в одном клиническом центре и относительно небольшой размер выборки могли привести к смещению данных исследования биомаркеров относительно общей популяции больных СД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном исследовании показаны различия вариантов ХБП у больных СД2 продолжительностью 10 лет и более по клиническим факторам риска и лабораторным характеристикам. Развитие НА-ХБП у больных СД2 ассоциировано с женским полом, пожилым возрастом, большей продолжительностью СД и приемом диуретика; выявление альбуминурии без снижения СКФ - с мужским полом, курением, абдоминальным ожирением и недостаточным контролем гликемии; выявление альбуминурической ХБП - с длительным анамнезом СД2 и приемом блокато-ров медленных кальциевых каналов. Следует заметить, что многие из выявленных факторов риска являются модифицируемыми, что важно с точки зрения нефропро-текции. В нашем исследовании также показано, что у лиц с СД2 мочевая экскреция белков щелевой диафрагмы подоцитов нефрина и подоцина ассоциирована с повышением альбуминурии, в то время как экскреция маркера тубулоинтерстициального фиброза WFDC-2 ассоциирована с СД как таковым (у мужчин) или со снижением почечной функции (у женщин). Различный характер изменений указанных биомаркеров при разных вариантах ХБП дает дополнительные основания предполагать, что в основе этих вариантов лежат разные патогенетические механизмы. Более выраженное увеличение мочевой экскреции нефрина и подоцина у больных СД2 с повышенной экскрецией альбумина с мочой в сравнении с пациентами

без ХБП и больными с НА-ХБП позволяет предполагать, что альбуминурические варианты ХБП при СД2 ассоциированы с более выраженной степенью повреждения по-доцитов. Увеличение мочевой экскреции WFDC-2 у женщин с СД2 и снижением СКФ, очевидно, свидетельствует о более выраженных тубулоинтерстициальных изменениях в почках. Установление значимости исследованных биомаркеров как предикторов разных вариантов течения ХБП - задача для будущих исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Климонтов В.В. - концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов, написание текста; Корбут А.И. -сбор, анализ и статистическая обработка материала, написание текста; Фазуллина О.Н. - формирование базы данных; Виноградов И.В., Романов В.В. - исследование биомаркеров в моче. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical Manifestations of Kidney Disease Among US Adults With Diabetes, 1988-2014. JAMA. 2016;316(6):602-610. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.10924

2. Klimontov VV, Korbut AI. Albuminuric and non-albuminuric patterns of chronic kidney disease in type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(1):474—479. doi: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.11.014

3. Marshall SM. Natural history and clinical characteristics of CKD in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Adv Chronic Kidney Dis. 2014;21(3):267-272. doi: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2014.03.007

4. Ekinci EI, Jerums G, Skene A, et al. Renal structure in normoalbuminuric and albuminuric patients with type 2 diabetes and impaired renal function. Diabetes Care. 2013;36(11):3620-3626. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-2572

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 8-й вып. // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1S. — C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov

AY. 8th ed. Diabetes Milletus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/DM20171S8

6. Щукина А.А., Бобкова И.Н., Шестакова М.В., и др. Экскреция с мочой маркеров повреждения подоцитов у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). — 2015. — Т. 87. — №10. — С. 62-66. [Shchukina AA, Bobkova IN, Shestakova MV, et al. Urinary excretion of markers for podocyte injury in patients with diabetes mellitus. TerArkh. 2015;87(10):62-66. (In Russ).]

doi: https://doi.org/10.17116/terarkh2015871062-66

7. Hintsa S, Dube L, Abay M, et al. Determinants of diabetic nephropathy in Ayder Referral Hospital, Northern Ethiopia: a case-control study. PLoS One. 2017;12(4):e0173566.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173566

8. Wang L, Sun Y, Cai X, Fu G. The diagnostic value of human epididymis protein 4 as a novel biomarker in patients with renal dysfunction. Int Urol Nephrol. 2018;50(11):2043-2048. doi: https://doi.org/10.1007/s11255-018-1930-x

9. Karlsen NS, Karlsen MA, Hogdall CK, Hogdall EV. HE4 tissue expression and serum HE4 levels in healthy individuals and patients with benign or malignant tumors: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(1 1):2285-2295.

doi: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-14-0447

10. Койчубеков Б.К., Сорокина М.А., Мхитарян К.Э. Определение размера выборки при планировании научного исследования // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2014. — №4. — С. 71-74. [Koichubekov BK, Sorokina MA, Mkhitaryan XE. Sample size determination in planning of scientific research. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2014;(4):71-74.

(In Russ).]

11. Hommos MS, Glassock RJ, Rule AD. Structural and functional changes in human kidneys with healthy aging. J Am Soc Nephrol. 2017;28(10):2838-2844. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017040421

12. Boronat M, García-Cantón C, Quevedo V, et al. Non-albuminuric renal disease among subjects with advanced stages of chronic kidney failure related to type 2 diabetes mellitus. Ren Fail. 2014;36(2):166-170. doi: https://doi.org/10.3109/0886022X.2013.835266

13. Denic A, Mathew J, Lerman LO, et al. Single-Nephron glomerular filtration rate in healthy adults. N Engl J Med. 2017;376(24):2349-2357. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614329

14. Maruta Y, Hasegawa T, Yamakoshi E, et al. Association between serum Na-Cl level and renal function decline in chronic kidney disease: results from the chronic kidney disease Japan cohort (CKD-JAC) study. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):215-222. doi: https://doi.org/10.1007/s10157-018-1631-x

15. Oppermann M, Hansen PB, Castrop H, Schnermann J. Vasodilatation of afferent arterioles and paradoxical increase of renal vascular resistance by furosemide in mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293(1):F279-287. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00073.2007

16. Kieneker LM, Eisenga MF, Joosten MM, et al. Plasma potassium, diuretic use and risk of developing chronic kidney disease in a predominantly white population. PLoS One. 2017;12(3):e0174686. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174686

17. Khan YH, Sarriff A, Adnan AS, et al. Chronic kidney disease, fluid overload and diuretics: a complicated triangle. PLoSOne. 2016;11(7):e0159335.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159335

18. Rezonzew G, Chumley P, Feng W, et al. Nicotine exposure and the progression of chronic kidney disease: role of the a7-nicotinic acetylcholine receptor. Am J Physiol Renal Physiol. 2012;303(2):F304-312. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00661.2011

19. Orth SR, Viedt C, Ritz E. Adverse effects of smoking in the renal patient. Tohoku J Exp Med. 2001;194(1):1-15. doi: https://doi.org/10.1620/tjem.194.1

20. MacIsaac RJ, Jerums G, Ekinci EI. Effects of glycaemic management on diabetic kidney disease. World J Diabetes. 2017;8(5):172-186. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v8.i5.172

21. Xin W, Li Z, Xu Y, et al. Autophagy protects human podocytes from high glucose-induced injury by preventing insulin resistance. Metabolism. 2016;65(9):1307-1315.

doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.05.015

22. Lin WY, Pi-Sunyer FX, Liu CS, et al. Central obesity and albuminuria: both cross-sectional and longitudinal studies in Chinese. PLoS One. 2012;7(12):e47960. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047960

23. Nistala R, Whaley-Connell A. Resistance to insulin and kidney disease in the cardiorenal metabolic syndrome; role for angiotensin II. Mol Cell Endocrinol. 2013;378(1-2):53-58. doi: https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.02.005

24. Hayashi K, Wakino S, Sugano N, et al. Ca2+ channel subtypes and pharmacology in the kidney. CircRes. 2007;100(3):342-353. doi: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000256155.31133.49

25. Ott C, Schneider MP, Raff U, et al. Effects of manidipine vs. amlodipine on intrarenal haemodynamics in patients with arterial hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(1):129-135. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04336.x

26. Petrica L, Vlad M, Vlad A, et al. Podocyturia parallels proximal tubule dysfunction in type 2 diabetes mellitus patients independently of albuminuria and renal function decline: A cross-sectional study. J Diabetes Complications. 2017;31(9):1444-1450. doi: https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2017.01.007

27. Okada T, Nagao T, Matsumoto H, et al. Histological predictors for renal prognosis in diabetic nephropathy in diabetes mellitus type 2 patients with overt proteinuria. Nephrology (Carlton). 2012;17(1):68-75. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2011.01525.x

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

28. Afroz T, Sagar R, Reddy S, et al. Clinical and histological correlation of diabetic nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017;28(4):836-841.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Климонтов Вадим Валерьевич, д.м.н., проф. РАН [Vadim V. Klimontov, PhD, MD]; адрес:

Россия, 630060, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2 [address: 2, Timakov Street, 630060, Novosibirsk, Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5407-8722; eLibrary SPIN: 1734-4030; e-mail: [email protected]

Корбут Антон Иванович [Anton I. Korbut, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3502-5892; eLibrary SPIN: 6313-6018; e-mail: [email protected].

Фазуллина Ольга Николаевна [Olga N. Fazullina, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5868-579X; e-Library SPIN: 6055-5870; e-mail: [email protected]

Виноградов Илья Викторович [Ilya V. Vinogradov]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1499-0995; eLibrary SPIN: 2872-9584; e-mail: [email protected]

Романов Вячеслав Витальевич, к.м.н. [Vyacheslav V. Romanov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1953-2536; eLibrary SPIN: 3553-5042; e-mail: [email protected]

ЦИТИРОВАТЬ:

Климонтов В.В., Корбут А.И., Фазуллина О.Н., Виноградов И.В., Романов В.В. Клинико-лабораторная характеристика вариантов хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 515-525. doi: https://doi.org/10.14341/DM10277

TO CITE THIS ARTICLE:

Klimontov VV, Korbut AI, Fazullina ON, Vinogradov IV, Romanov VV. Clinical and laboratory characteristics of the patterns of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. Diabetes Mellitus. 2019;22(6):515-525. doi: https://doi.org/10.14341/DM10277

Clinical and laboratory characteristics of the patterns of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes

Текст научной работы на тему «Клинико-лабораторная характеристика вариантов хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа»