CC BY
52
Л.Н. Рубанов, Ю.И. Ярец
клинико-лабораторная эффективность использования препаратов «куриозин» и «мидокалм» у больных с ранами
Гомельская городская клиническая больница №1,
Гомельский государственный медицинский университет
Лечение ран различного генеза принадлежит к числу наиболее острых проблем практической медицины. Важную роль в хирургическом лечении ран играет операция аутодермопластики (АДП) [12]. Одно из наиболее частых ее осложнений - лизис аутотрансплантата, частота которого по данным различных авторов составляет от 10 до 30% [11, 14]. Отторжение пересаженного кожного лоскута приводит к обнажению уже закрытых ран, потере трансплантатов, увеличению раневой поверхности за счет донорских участков, что увеличивает сроки восстановления кожных покровов из-за необходимости проведения повторной операции или длительного консервативного лечения. Факторы, влияющие на исход АДП, многочисленны и разнообразны [7]. При этом кроме чисто технических причин (недостаточная подготовка ран к операции, дефекты трансплантантов и их укладки и др.) важно общее состояние организма на момент трансплантации.
Показан положительный эффект применения в предоперационной подготовке больных с ранами препарата «Куриозин» (Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия) [15], основными компонентами которого являются гиалуроновая кислота и цинк. Пйа-луроновая кислота тесно связана с процессами пролиферации, миграции, дифференцирования, а также со степенью активности клеток эпидермиса [18]. Цинк обеспечивает активацию фагоцитоза, антимикробный эффект и входит в состав основных центров ферментов, участвующих в заживлении ран, в частности системы антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы) [19]. Описан положительный опыт использования в лечении трофических диабетических язв препарата «мидокалм» (Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия) [16], центрального миорелаксанта, способствующего усилению периферического кровотока, оказывающего анальгезирующее и местноанестезирующее действие, что сокращает сроки заживления ран.
Доказана важная роль активных форм кислорода в обеспечении процессов роста и регенерации тканей [17]. Радикалы кислорода индуцируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Продукты ПОЛ являются универсальными вторичными мессенджерами, посредством которых осуществляется регуляция проницаемости клеточных мембран и интенсификация процессов, необходимых для регенерации [6]. В целом активация ПОЛ, сбалансированная факторами системы антиоксидант-ной защиты (АОЗ), является универсальным механизмом контроля метаболического статуса организма. Однако мнения различных авторов по поводу клинической значимости показателей системы ПОЛ/АОЗ при различной патологии противоречивы. Так, по данным одних авторов, интенсивность липопероксидации является отражением степени эндогенной интоксикации организма, показывая тяжесть состояния [3, 12]. Другие авторы, напротив, указывают, что повышение содержания в крови продуктов ПОЛ может служить положительным прогностическим фактором и связано с активацией адаптационно-приспособительных реакций организма. Это продемонстрировано, в частности, для больных с заболеваниями почек и предстательной железы [4], с неврологической патологией [2], с интоксикациями
[8]. Способность изменять состояние ПОЛ также используется авторами для обоснования необходимости и подбора антиоксидантной терапии.
Цель исследования - клинико-лабораторная оценка эффективности использования препаратов «Курио-зин» и «Мидокалм» в предоперационной подготовке больных с ранами различного генеза.
материалы и методы
Обследовано 40 больных (25 мужчин, 15 женщин) в возрасте 48±19 лет с ранами различного генеза и сроков давности (от 3 до 77 суток), госпитализированных в ожоговое отделение Гомельской городской клинической больницы № 1. Среди обследованных 24 человека имели локальные ожоги тела и конечностей III А-Б - IV степеней, с площадью поражения от 0,7 до 6 %. У 12 человек раны носили посттравматический или постнекротический характер. 4 пациента имели трофические язвы вследствие тромбоза глубоких вен нижних конечностей или рубцовых изменений после травмы.
20 пациентам (основная группа) в предоперационную подготовку к АДП включили применение Курио-зина и Мидокалма. После обработки раны антисептическим раствором на раневую поверхность ежедневно в течение 5 дней наносили 0,2% раствор Куриозина из расчета 1 капля на 1 см2 (согласно инструкции по
применению). Также в течение указанного срока внутривенно вводили раствор Мидокалма по 1 мл на 200 мл физиологического раствора.
У остальных 20 пациентов (контрольная группа) указанные препараты не использовались. У них проводилась только традиционная предоперационная подготовка раны с применением антисептических растворов, мазей на полиэтиленгли-колевой основе.
Обе группы больных были сопоставимы между собой по физическому состоянию (степень риска М!), возрасту, срокам давности травмы, объему оперативного вмешательства. С учетом наличия клинических признаков готовности раны к оперативному восстановлению кожного покрова всем 40 больным была проведена операция АДП.
Эффективность дооперационной подготовки оценивали клинически, а также лабораторными методами. В плазме и эритроцитах венозной крови оценивали интенсивность ли-попероксидации по содержанию первичных - диеновых коньюгатов (ДК), вторичных - кетодиенов (КД) и конечных продуктов ПОЛ - оснований Шиффа (ОШ) спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой (пероксидация нейтральных жиров) и изопропанольной (пероксидация фосфолипидов) фазах [3, 10]. Ре-
зультаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/220 (относительное содержание ДК), Е278/220 (уровень КД) и Е400/220 (относительное содержание ОШ). Состояние системы АОЗ оценивали по активности су-пероксиддисмутазы (СОД) (ферментативный компонент) и концентрации церулоплазмина (ЦП) (неферментативный компонент) [5]. Исследования проводили в день операции, на 3-4-е и 7-9-е сутки после операции.
Для сравнения использовали соответствующие показатели 20 здоровых доноров. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS 13.0. С учетом результатов проверки на нормальность распределения использованы непараметрические методы статистики - для сравнения двух групп применялись критерий Манн-Уитни (для несвязанных выборок), критерий Вилкоксона (в связанных выборках). Для сравнения более двух выборок анализ производился с использованием модели ANOVA (однофакторного дисперсионного анализа). Результат выражали в виде среднего арифметического (X) ± стандартная ошибка среднего (т).
результаты и обсуждение
Применение Куриозина и Мидо-калма хорошо переносилось больными и не вызывало каких-либо побочных реакций или осложнений местного и общего характера. При
этом в основной группе оперативное лечение было успешным и обеспечило в 100 % случаев приживление аутодермотрансплантатов и гладкое послеоперационное течение. Лоскуты фиксировались в 1-е двое суток и приживались к концу 7-8 суток. Отмечено также, что при применении указанных препаратов уменьшалась площадь раны, предназначенной для оперативного восстановления кожного покрова, преимущественно за счет стимуляции роста краевого эпителия. После 3-4-й перевязки купировались явления перифокаль-ной гиперемии. Для гранулирующих ран были характерны более сочные и ровные грануляции. Это позволяет говорить о более быстром очищении раны и ранней готовности к оперативному лечению больных основной группы в отличие от пациентов контрольной группы, у которых подобная динамика была менее выраженной и проявлялась на 2-3 суток позже. Кроме того, у 5 больных (25%) контрольной группы (у которых до операции не применялись Куриозин и Мидокалм) послеоперационный период осложнился частичным лизисом или мумификацией пересаженного лоскута в среднем на 8±3 суток, что потребовало дополнительного консервативного лечения и повторной операции и привело к существенному увеличению сроков пребывания в стационаре. У
остальных 15 пациентов этой группы получен хороший исход операции. Однако фиксация свободного аутотрансплантата и его приживление происходили на 1-2 суток позже, чем в основной группе.
Таким образом, использование Куриозина и Мидокалма в до-операционном периоде позволяет осуществить предоперационную подготовку раны к оперативному восстановлению кожного покрова, а также обеспечивает более раннюю фиксацию и 100% приживление аутодермотрансплантата в послеоперационном периоде.
Положительные клинические результаты применения Куриозина и Мидокалма у больных с ранами до операции сопровождались изменениями показателей системы ПОЛ/ АОЗ. Установлено, что на момент поступления в стационар и до назначения вышеуказанных препаратов у всех обследованных пациентов имела место активация процессов ПОЛ (в плазме и эритроцитах наблюдалось увеличение содержания первичных, вторичных и конечных продуктов липопероксидации (р<0,001, р<0,01)), а также увеличение активности АОЗ (повышение активности СОД и содержания ЦП (р<0,01)) по сравнению со здоровыми лицами (таблица).
Как видно из таблицы, содержание продуктов липопероксидации в
плазме и эритроцитах обследованных больных превышало соответствующие показатели у здоровых лиц. Наиболее выражены различия в содержании продуктов перекисного окисления фосфолипидов, которые накапливаются в изопропанольной фазе липидного экстракта [3]. Так, содержание ДК, КД и СТ, ОШ в изопропанольном экстракте
плазмы больных (ДК п/и, КД и СТ п/и, ОШ п/и) было увеличено на 57%, 41% и 155% соответственно по сравнению с контрольной группой (р<0,001, р<0,01). Степень увеличения этих показателей в изопропанольной фазе эритроцитов (ДК э/и, КД и СТ э/и, ОШ э/и) составила 60%, 10% и 177% соответственно (р<0,001, р<0,05).
Показатели липопероксидации у больных с ранами до операции и здоровых лиц (Х±т)
Показатель Здоровые лица (п=20) Больные на момент поступления (л=40) Больные перед операцией
Все больные (п=40) основная группа (п=20) Контрольная группа (п=20)
Показатели антиоксидантной системы
ЦП (мг/л) 258±11 328±18* 360±18 370±18** 335±19**
СОД (ед. акт.) 20±0,2 25±1,1* 25±1,0 25±1,0 25±1,0
Показатели прооксидантной системы:
1. Гептановая фаза (е.и.о.)
ДК плазмы 0,666±0,014 0,720±0,02* 0,760±0,02 0,850±0,03** 0,735±0,02**
ДК эритроцитов 0,668±0,012 0,750±0,02* 0,780±0,02 0,784±0,02 0,752±0,02
КД плазмы 0,103±0,007 0,208±0,02* 0,225±0,02 0,271±0,02** 0,212±0,02**
КД эритроцитов 0,109±0,005 0,210±0,02* 0,235±0,02 0,260±0,03 0,221±0,02
ОШ плазмы 0,018±0,002 0,019±0,01 0,021±0,01 0,019±0,01 0,021±0,01
ОШ эритроцитов 0,018±0,002 0,020±0,01 0,020±0,01 0,020±0,01 0,019±0,01
2. Изопропанольная фаза (е.и.о.)
ДК плазмы 0,424±0,007 0,665±0,03* 0,675±0,02 0,776±0,03** 0,668±0,02**
ДК эритроцитов 0,427±0,008 0,679±0,03* 0,71±0,02 0,750±0,02 0,687±0,02
КД плазмы 0,216±0,002 0,304±0,01* 0,379±0,01 0,396±0,02 0,37±0,02
КД эритроцитов 0,221±0,003 0,236±0,02* 0,285±0,01 0,265±0,02 0,297±0,02
ОШ плазмы 0,022±0,002 0,054±0,01* 0,060±0,01 0,071±0,01** 0,056±0,01**
ОШ эритроцитов 0,026±0,003 0,072±0,01* 0,085±0,01 0,088±0,005 0,083±0,01
Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей у здоровых лиц (р <0,01, р <0,001), ** - достоверные различия между контрольной и основной группами (р<0,01, р<0,05).
В гептановой фазе липидного экстракта, которая содержит продукты пероксидации нейтральных липидов [3], отмечалось повышение только первичных (ДК) и промежуточных (КД и СТ), но не конечных (ОШ) продуктов ПОЛ. Их изменения наблюдались как в плазме, так и в эритроцитах больных в отличие от здоровых лиц (см. таблицу).
Наряду с выявленной нами активацией процессов липидной пе-роксидации у больных отмечалось увеличение активности АОЗ (см. таблицу). Так, содержание СОД в гемолизате эритроцитов у них на 25% превышало соответствующий показатель в контрольной группе (р<0,001). Одновременно у больных с ранами наблюдалось достоверно более высокое содержание церулоплазмина в сыворотке крови(328±18 мг/л по сравнению с 258±11 мг/л у здоровых лиц, р=0,01).
Таким образом, очевидно, что наличие локального раневого поражения сопровождается общей активацией процессов свободнорадикального окисления с накоплением продуктов ПОЛ в периферической крови и одновременной стимуляцией системы АОЗ.
Перед операцией аутодермопластики практически все показатели системы ПОЛ/АОЗ у больных в целом повысились по сравнению с состоянием на момент поступления
(р<0,01), за исключением активности СОД (см. таблицу). Однако вид дооперационной подготовки ран существенно влиял на изучаемые параметры. У больных, у которых использовались препараты «Куриозин» и «Мидокалм» (основная группа), в большей степени увеличилось содержание ДК и КД гептановой фазы экстракта плазмы, а также ДК и ОШ изопропанольной фазы экстракта плазмы по сравнению с пациентами, у которых использовалась только традиционная подготовка раны к операции (контрольная группа) (р<0,01; р<0,05). Среди показателей системы АОЗ у больных основной группы до операции содержание ЦП было выше, чем у пациентов контрольной группы (р<0,05). И в целом, как видно из таблицы, средние значения всех показателей липопероксида-ции у пациентов основной группы до операции имели тенденцию к превышению соответствующих значений контрольной группы. Изменения показателей системы ПОЛ/АОЗ у пациентов контрольной группы были не выражены и практически соответствовали значениям на момент поступления. В обеих группах среди показателей ПОЛ наиболее существенным было увеличение КД изо-пропанольной фазы экстракта плазмы (см. таблицу).
Как указывалось выше, применение Куриозина и Мидокалма в ка-
честве дооперационной подготовки раны к операции дает значительный клинический эффект, что согласуется и с результатами других исследователей [15, 16]. Учитывая сказанное, а также на основании данных различных авторов о положительном прогностическом значении показателей липопероксидации, есть основания предполагать, что полученное увеличение интермедиатов ПОЛ у пациентов основной группы является проявлением адаптационно-приспособительной реакции организма, необходимой для последующего заживления раны.
На следующем этапе работы нами проведен сравнительный анализ параметров системы ПОЛ/ АОЗ больных после операции в зависимости от особенностей предоперационной подготовки пациентов (использование Куриозина и Мидо-калма или только традиционной подготовки раны к операции).
В динамике послеоперационного периода между показателями основной и контрольной групп выявлены существенные различия. Уже на 3-4-е сутки после операции у больных основной группы, которым в качестве предоперационной подготовки назначался Куриозин и Мидокалм, нормализовались содержание ОШ изопропанольного экстракта плазмы и уровень ЦП (рис. 1). Содержание остальных по-
казателей ПОЛ и активность СОД снижались по сравнению с доопе-рационными значениями (р<0,001). Процесс шиффообразования - один из важных механизмов утилизации липоперекисей [1]. Нормализация ОШ, снижение содержания остальных продуктов липопероксидации и одновременно активности показателей системы АОЗ уже в ближайшем послеоперационном периоде у больных основной группы позволяет говорить об отсутствии дальнейшей интенсификации процессов свободнорадикального окисления и ПОЛ.
Динамика содержания изучаемых показателей в контрольной группе, в которой использовалась традиционная подготовка раны к операции, отличалась от показателей основной группы (см. рис. 1). На 3-4 сутки после операции продолжалось увеличение содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации нейтральных жиров, а также концентрации ЦП по сравнению с доопера-ционными значениями (р<0,01). При этом содержание ОШ изопропаноль-ной фазы экстракта плазмы осталось прежним на фоне незначительного снижения концентрации ДК, КД и СТ и ОШ эритроцитов этой же фазы. Увеличение этих показателей у больных контрольной группы можно расценивать как дополнительную адаптационную реакцию на оперативное вмешательство и появление
ЦП
140%
основная группа на 3-4-е сутки после операции
ДК п/и
Рис. 1. Динамика относительных показателей ПОЛ/АОЗ у больных основной и контрольной групп
Примечание: Представлена степень изменения анализируемых показателей основной группы и контрольной группы по сравнению с дооперационными значениями, принятыми за 100%. На диаграмму нанесены только достоверные изменения показателей.
Рис. 2. Степень изменения показателей системы ПОЛ/АОЗ больных на момент приживления аутодермотрансплантата и здоровых лиц
Примечание: Представлена динамика анализируемых показателей у больных в зависимости от течения послеоперационного периода по сравнению со здоровыми лицами, принятыми за 100%. На диаграмму нанесены только достоверные изменения показателей.
еще одной раны в виде донорского места, так как на 7-9-е сутки после операции их значения вернулись к дооперационным или были ниже их, за исключением нормализовавшихся ОШ в изопропанольной фазе экстракта плазмы.
Напротив, к моменту приживления лоскута (7-9-е сутки после операции) у больных, получавших Кури-озин и Мидокалм, все исследуемые показатели ПОЛ/АОЗ были достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05, р<0,01), а большинство из них достигло значений здоровых лиц (рис. 2).
Таким образом, применение растворов Куриозина и Мидокалма при локальных ожоговых и неожоговых ранах позволяет подготовить раны к оперативному восстановлению кожного покрова, а также обеспечивает более раннюю фиксацию и 100%-ное приживление аутодермотрансплантата в послеоперационном периоде, что существенно улучшает результаты аутодермопластики. У больных, в предоперационной подготовке применявших Куриозин и Ми-докалм, снижение и нормализация параметров системы ПОЛ/АОЗ после операции происходит значительно быстрее, чем у больных, у которых предоперационная подготовка раны проводилась традиционными методами. Это позволяет говорить о том, что препараты «Куриозин» и «Мидокалм»
оказывают положительное влияние на регуляцию адаптационных реакций и метаболического статуса организма. Следовательно, параметры систем ПОЛ/АОЗ можно использовать в качестве критериев оценки течения ре-паративных процессов в ране, а также для мониторинга эффективности лечения препаратами «Куриозин» и «Мидокалм» у больных с локальными ранами.
Выводы:
1. Использование препаратов «Куриозин» и «Мидокалм» в доопе-рационном периоде позволяет осуществить подготовку раны к оперативному восстановлению кожного покрова, а также значительно улучшает результаты аутодермопластики.
2. Применение препаратов «Кури-озин» и «Мидокалм» вызывает более выраженные изменениями показателей системы ПОЛ/АОЗ по сравнению с традиционной подготовкой раны, что способствует активации адаптационноприспособительных процессов.
3. Сочетанное использование препаратов «Куриозин» и «Мидо-калм» способствовало более раннему приживлению аутотрансплантата с одновременной нормализацией большинства параметров системы ПОЛ/АОЗ по сравнению с больными, у которых подготовка раны проводилась традиционными методами.
4. Параметры системы ПОЛ/АОЗ можно использовать в качестве
критериев оценки течения репара-тивных процессов в ране, а также для мониторинга эффективности лечения препаратами «Куриозин» и «Мидокалм» у больных с локальными ранами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аношина М.Ю, Перехрестенко Т.П., Яговдик М.В. // Укр. мед. журнал. - 2006. - № 6. - С. 78-82.
2. Васильева Е.М, Баканов М.И. // Клин. лабор. диагностика. - 2005. - № 2. - С. 8-12.
3. Волчегорский И.А. // Вопросы мед. химии. -1989. - № 1. - С. 127-135.
4. Волчегорский И.А, Шарапов В.Ф, Васильков А.Ю. // Клин. лабор. диагностика. - 2002. - № 1.
- С. 20-22.
5. Данилова Л.А. // Справочник по лабораторным методам исследования / под ред. Л.А. Даниловой. - СПб., 2003. - С.183-399.
6. Дубинина Е.Е. // Вопросы мед. химии. - 2001.
- №6. - С.561-581.
7. Евтеев А.А. // Комбустиология. - 2000. - № 5 [электронный ресурс]. - http// www.burn.ru
8. Кальянова Н.А. // Токсиколог. вестник. - 2002.
- № 6. - С. 18-22.
9. Кудзоев О.А. // Комбустиология. - 2001. - № 8-9 [электронный ресурс]. - http// www.burn.ru
10. Львовская Е.И. // Вопросы мед. химии. - 1991.
- Т. 37, № 4. - С. 93.
11. Малютина Н.Б. // Комбустиология. - 2002, октябрь [электронный ресурс]. - http// www.burn.ru
12. Парамонов БА // Ожоги: руководство для врачей. - СПб., 2000. - 480 с.
13. Сирота Т.В. // Вопросы мед. химии. - 1999. -№ 3. - С. 263-272.
14. Худяков В.В., Крутиков М.Г. // Комбустиология. - 2003. - № 16-17 [электронный ресурс]. -http// www.burn.ru
15. Чур Н.Н. // Мед. новости. - 2007. - № 7. - С. 66-68.
16. ШепелькевичА.П., Ромейко ДИ. // Мед. новости. - 2006. - № 3. - С. 1-4.
17. Cochrane C.G. // Molecular Aspects of Medicine.
- 1991. - Vol. 12. - P. 137-147.
18. Karen L. Goa, BenfieldP. // Drugs. - 1994. - N 3 (47). - Р. 536-566.
19. Landsdown A.B.G. // Lanset. - 1996. - Vol. 347.
- P. 706-707.
