CC BY
30
Є
Клинико-иммунологический мониторинг терапии сочетанных форм иерсиниозов
А. В. ГОРДЕЕЦ1, Е. Н. ЮРУСОВА1, А. Н. СМАГИНА2, С. Л. ПИСКУНОВА3
' Владивостокский государственный медицинский университет, Владивосток
2 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
3 Городская клиническая больница № 2, Владивосток
Clinicoimmunological Monitoring of Therapy in Patients with Associated Forms of Yersiniosis
A V. GORDEETS, E. N. YURUSOVA A N. SMAGINA S. L. PISKUNOVA
Vladivostok State Medical University, Vladivostok
I. P. Pavlov St.Petersburg State Medical University, St.Petersburg
Municipal Clinical Hospital No. 2, Vladivostok
Представлены особенности клинического течения и иммунологического профиля у детей с иерсиниозной инфекцией в виде моноинфекции, а также в сочетании с острыми кишечными инфекциями и вирусным гепатитом А. Проведена оценка эффективности иммунотропной терапии индуктором интерферона циклофероном и препаратом рекомбинантного интерферона у больных с вирусно-бактериальной ассоциацией (иерсиниозы + гепатит А), имеющих изначальный дисбаланс сывороточных цитокинов. Установлена зависимость клинико-лабораторной эффективности циклоферона от исходного уровня сывороточного гамма-интерферона, ИЛ-2 и ИЛ-4, что способствует уменьшению длительности гипертермии, диарейного синдрома и синдрома цитолиза, позволяя оптимизировать схему патогенетической терапии иерсиниозной микстинфекции.
Ключевые слова: uepcmuo3, мжсттфекцш, ццтокты, ццклоферон.
Characteristics of the clinical process and immunological profile in children with yersiniosis as a monoinfection or in association with acute intenstinal infections and virus hepatitis A are presented. The efficacy of the immunotropic therapy with cycloferon, an —^
interferon inductor, and recombinant interferon in the patients with the viral and bacterial association of the disease (yersiniosis + hepatitis A) and initial disbalance of the serum cytokines was estimated. Dependence of the interferon clinicolaboratory efficacy on the initial levels of serum y-interferon, IL2 and IL4, promoting shorter terms of hyperthermia, diarrhea syndrome and cytoly-sis syndrome was shown. It allowed to optimize the scheme of the pathogenetic therapy of Yersinia mixed infection.
Key words: yersiniosis, mixed infection, cytokines, cycloferon.
Введение
Иерсиниозы (псевдотуберкулёз и кишечный иерсиниоз) принадлежат к числу актуальных проблем педиатрии за счёт повсеместного их распространения, полиморфизма клинических проявлений, так как отмечается вовлечение в патологический процесс практически всех органов и систем: печени, нервной системы, сердца, почек и др. с достаточно высоким процентом неблагоприятных исходов заболевания. В последние годы отмечается тенденция к снижению вспышечной заболеваемости иерсиниозами, ростом этих инфекций в виде спорадических случаев и микстформ с другими инфекциями, что определяет большую вариабельность и тяжесть клинических проявлений.
© Коллектив авторов, 2011
Адрес для корреспонденции: 690014 Россия, г. Владивосток, пр. Острякова, 2. ВгМУ
Cмeшaнныe инфєкции Hecyr бoльшyю onac-Hocra для здopoвья бoльныx в cpaвнeнии c мoнo-инфєкциями из-за Ha^oeHM и ocoбoй peaкции oтдeльныx звєньєв пaтoгeнeзa, пocкoлькy npH ви-pycнo-бaктepиaльныx accoциaцияx для иммун-той ^стеми издаётся пapaдoкcaльнaя cитyaция включєния OTyx oппoзициoнныx фopм иммун^-ro oтвeтa.
Развитто миксіинфекций oпpeдeляeтcя в oc-нoвнoм oбщнocтью мexaнизмoв пepeдaчи вoзбy-дитєлєй пceвдoтyбepкyлёзa и кишеч^го HepcH-нтоза c вoзбyдитeлями дpyгиx инфекц^нньк зaбoлeвaний, пepeдaющиxcя эш^а^ьным щтём. В cвязи c этим и npH выто^м удєльдом вece Hep-cиниoзoв на Дальнем Bocto^ oтмeчaeтcя hx co-чeтaннoe тєчєниє c кишечными инфєкциями и виpycными гeпaтнтaми.
Цєль нacтoящeй paбoты — изучєниє ocoбeн-нocтeй клиничecкoгo тєчєния coчeтaнныx фopм иepcиниoзoв, xapaктepa hx тєчєния, пaтoгeнeзa
-е-
О
микстинфекций, обоснование лечения сочетанных форм на основе изучения цитокинового статуса.
Материал и методы
Обследован 321 больной ребёнок. У 65 детей выявлена моноиерсиниозная инфекция, у 117 больных — смешанная иерсиниозная инфекция с острыми кишечными инфекциями (ОКИ), вирусный гепатит А — у 33 детей, вирусный гепатит А с иерсиниозами — у 106, из них 60 детей в комплексном лечении получали препараты циклоферон (п=35) и виферон (п=25).
Циклоферон — раний индуктор интерферона смешанного типа — назначали в дозах: детям 4—7 лет — по 150 мг (1 таблетка), 7—10 лет — 300 мг (2 таблетки), 10—14 лет — 450 мг (3 таблетки) 1 раз в день за 30 мин до еды по базовой схеме — на 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17- и 20-й день болезни.
Виферон — препарат генноинженерного а-2-интерферо-на — назначали 10-дневными курсами ректально 2 раза в день в разовой дозе детям до 5 лет — 250000МЕ (1/2 свечи У1Гегоп-2), детям 5—11 лет — 500000 МЕ (У1Гегоп-2), старше 11 лет — 1000000 МЕ (У1Гегоп-3).
Верификация диагноза была проведена на основании специфических серологических исследований. Всем детям проводилось бактериологическое исследование для диагностики ОКИ. Анализ клиники иерсиниозов проводился в соответствии с классификацией А. В. Гордеец (1986). Применялся комплекс иммунологических исследований, позволяющих оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Определение ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и у-ИФН проводили с помощью специфических реактивов, методом сэндвич-варианта твёрдофазного иммуноферментного анализа согласно прилагаемой инструкции.
Объём выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95% при использовании соответствующих статистических методов. При обработке полученных данных использовали методы параметрической (^-критерий Стьюдента) и непараметрической (С-критерий Манна — Уитни) статистики.
Результаты и обсуждение
Клиника иерсиниозов и их сочетанных форм с ОКИ у детей. Спорадические формы иерсиниозов на современном этапе в целом имели достаточно сложную клиническую картину и характеризовались полиморфизмом высыпаний, поражением органов желудочно-кишечного тракта, печени. Отличались эти инфекции более частым токсико-аллергическим синдромом в период разгара псевдотуберкулёза: температурной реакцией, экзантемой (у больных псевдотуберкулёзом — в 94,44% случаев, у больных кишечным иерсиниозом — в 51,72% случаев) и длительным поражением печени, чаще у больных кишечным иерсииниозом (у детей с псевдотуберкулёзом — 5,53 дня, а с кишечным иерсиниозом — 8,25 дня).
При анализе клиники сочетанных форм иерсиниозов с ОКИ с моноиерсиниозной инфекцией (65 больных) выявлено следующее. Начальный период болезни при микстинфекции отличался менее выраженным токсико-аллергическим синдромом по сравнению с группой детей с моноиерсиниозной инфекцией. Повышение температуры тела отмечалось в 89,19+5,10% случаев у детей с
микстинфекцией, а с моноиерсиниозами — в 96,92+2,16% случаев. Гепатомегалия отмечалась в 8,11+4,49% случаев с микстинфекциями и в 12,31+4,07% при моноинфекции, р>0,05. Симптомы колита отмечены у 37,84% детей из группы микстинфекций и у 33 (50,77%) больных моноиерсиниозами.
В разгар болезни в группе детей с моноинфекцией экзантема наблюдалась чаще, чем у детей с микстинфекциями, остальные симптомы токси-ко-аллергического характера выявлены с одинаковой частотой. Абдоминальная боль достоверно чаще отмечена у детей с микстинфекцией (р<0,01). Гемоколит был характерен для больных с микстинфекциями, и более продолжительное поражение кишечника было у детей с микстинфекцией — 3,50+0,35 дня (в группе с моноинфекциями — 1,33+0,27 дня, р<0,001). Гепатомегалия определялась у 18,92% детей с микстинфекциями, при моноиерсиниозной инфекции — у 12,31% пациентов (р>0,05). У больных иерсиниозами с ОКИ цитолиз отмечался с нарастанием активности ферментов в 5,5 раза, а цитолиз у детей с моноиерсиниозами — с нарастанием активности трансаминаз в 3,5 раза.
Клиника сочетанных форм иерсиниозов с вирусным гепатитом А у детей. Начальный период микстинфекций ВГА с иерсиниозами отличался от моно-ВГА присутствием симптомов иерсини-озной инфекции: гипертермия (в 96,09+6,36% случаев с микстинфекциями с повышением температуры тела более 39°С, а у больных с моно-ВГА — в 51,52+8,7% случаев с повышением до 38°С, р<0,001), головная боль, экзантема, более распространённые катаральные симптомы. Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта выявлены с одинаковой частотой в начальном периоде заболевания. Абдоминальная боль у детей с микстинфекцией локализовалась в околопупочной области, по всему животу и в правом подреберье, а в группе больных с моно-ВГА
— в эпигастрии, области правого подреберья.
В разгар болезни повышение температуры тела достоверно чаще отмечено у детей, больных микстинфекциями, и гипертермия до фебрильных цифр выявлена в группе детей с микстинфекциями (43,18% случаев), чем у детей с моно-ВГА (15,15%). Проявления токсико-аллергического синдрома — экзантема, отёчность век, склерит, артралгии встретились только в группе детей при сочетанном инфицировании ВГА с иерсиниозами. Кратность стула, нарушения стула дольше сохранялись у детей с микстинфекциями (микст-ВГА — 3,21+0,11 дня, моно-ВГА — 2,86+0,08, р>0,05). Повышение активности ферментов происходило в 100% случаев в обеих группах детей в 5—8 раз и достоверно дольше сохранялось у детей с микстинфекциями — 22,16+2,36 дня (моноАНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2011, 56; 5-6
О
ВГА — 17,91+0,53 дня, р>0,05). В 43,48% случаев при сочетанном инфицировании иерсиниозами с ВГА отмечались обострения заболевания, а в 4,35% случаев — рецидивы заболевания.
Динамика цитокинов у детей с сочетанным течением иерсиниозов с острыми кишечными инфекциями. Проведённый сравнительный анализ содержания цитокинов в сыворотке крови детей с моноинфекциями иерсиниозов и микстинфек-циями иерсиниозов с ОКИ в различные периоды заболевания показал, что в начале заболевания концентрация ИЛ-4 при микстинфекции иерсиниозов с ОКИ (19,51+3,67 пг/мл) и при моно-иерсиниозах (17,20+6,21 пг/мл) была несколько выше, чем при ОКИ (10,10+3,00 пг/мл). В разгаре заболевания высокие концентрации ИЛ-4 у детей с моно- (23,32+6,54 пг/мл) и микст-иерси-ниозными (20,19+3,67 пг/мл) инфекциями обусловливали выраженность токсико-аллергических проявлений. При микстинфекции с ОКИ в начальном периоде болезни мы отмечали снижение ИЛ-2 ниже нормы (10,36+5,24 пг/мл), но концентрация его была выше, чем у детей с моноинфекциями. у-ИФН при микстинфекции с ОКИ в начальном периоде заболевания отмечался на высоких цифрах (58,21+15,52 пг/мл) по сравнению с моноинфекциями и должен был обеспечить активацию клеточного звена иммунитета. В период разгара заболевания сохранялась тенденция более выраженной стимуляции клеточного звена иммунного ответа у больных детей с иерсиниозами с ОКИ по сравнению моноинфекциями за счёт гиперпродукции ИЛ-2 (55,16+18,67 пг/мл) и у-ИФН (63,84+16,92 пг/мл). Высокие значения ИЛ-8 в начале заболевания (49,19+2,95 пг/мл) при микстинфекции должны были активировать хемотаксис и подавить синтез ^Е, индуцированный ИЛ-4. В период разгара заболевания активность хемотаксиса снижалась за счёт снижения ИЛ-8 у детей с микстинфекцией в динамике от первоначальных значений в отличие от показателей ИЛ-8 при моноинфекции. Вероятно, так проявилась несбалансированность иммунологических механизмов, что отразилось на более частом появлении обострений инфекционного процесса у детей с микст-иерсиниозными инфекциями с ОКИ (в 21,62% случаев) по сравнению с моно-иерсиниозами (в 16,92% случаев).
Динамика цитокинов у детей с сочетанным течением иерсиниозов с вирусным гепатитом А. Концентрация ИЛ-4 у детей с иерсиниозной инфекцией в начальном периоде оказалась выше, чем при моно-ВГА и при сочетанном течении ВГА с иерсиниозами (11,50+1,39 пг/мл), поэтому выраженность токси-ко-аллергического синдрома при микстинфекциях в начальном периоде заболевания была меньше, чем при моноиерсиниозах. В разгаре заболевания кон-
центрация ИЛ-4 в сыворотке крови детей с микс-тинфекциями с ВГА и ВГА была ниже, чем у детей с моноиерсиниозами. Активация клеточного звена иммунного ответа в начальном периоде при микстинфекциях происходила сильнее (высокие концентрации ИЛ-2 — 26,96+7,65 пг/мл и у-ИФН — 26,77+6,02 пг/мл), чем при моноинфекциях. Содержание ИЛ-2 при моно- и микст-иерсиниозной инфекции было ниже, чем при моно-ВГА у детей. Наиболее низкие значения у-ИФН отмечены нами в группе больных ВГА (22,34+3,54 пг/мл) по сравнению с показателями у детей с моно- (41,48+6,95 пг/мл) и микст-иерсиниозной инфекцией (39,99+8,22 пг/мл). ИЛ-8 в начальном периоде достигал наибольших значений в крови детей с микс-тинфекциями (41,44+4,56 пг/мл) по сравнению с моноиерсиниозами (29,36+3,6 пг/мл) и ВГА (13,50+4,88 пг/мл). В период разгара заболевания ИЛ-8 отмечался на повышенных цифрах во всех группах больных. А наибольших значений достигал в случаях с моно- (25,11+7,14 пг/мл) и микст-иер-синиозной инфекцией (36,06+7,72 пг/мл), обеспечивая массивную направленную миграцию в очаг воспаления, что усиливало цитокинопосредован-ное поражение органов и проявлялось обострениями инфекционного процесса (43,48%) и проявлением рецидивов (4,35% случаев).
Сравнивая динамику показателей гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа у детей, больных бактериально-бактериальными и вирусно-бактериальными инфекциями, мы определили, что в начальном периоде заболевания сочетанных бактериально-бактериальных инфекций происходила более высокая продукция у-ИФН (58,21+15,22 пг/мл) по сравнению с вирусно-бактериальными инфекциями (26,77+6,02 пг/мл). А в период разгара стимуляция клеточного звена иммунитета также происходила выражен-нее в случаях бактериально-бактериальных инфекций (ИЛ-2 — 55,16+8,67 пг/мл, у-ИФН — 63,84+16,92 пг/мл), по сравнению с вирусно-бактериальными (ИЛ-2 — 22,45+6,56 пг/мл и у-ИФН
— 39,99+8,22 пг/мл), т.е. угнетение клеточного иммунного ответа значительнее в случаях вирусно-бактериальных микстинфекций.
Динамика цитокинов в сыворотке крови у детей с сочетанным инфицированием иерсиниозами с ВГА при использовании иммунотропных средств. Группа из 60 детей, больных микстинфекцией иерсиниозов с ВГА, получали в составе комплексного лечения иммунотропные препараты. 35 детей получали индуктор интерферона (циклоферон), а 25 — рекомбинантный интерферон (виферон). По результатам лечения индуктором интерферона пациенты поделились на две подгруппы: без эффекта от индуктора интерферона (19 человек) и с положительным эффектом при применении индуктора интерферона (16 человек).
е
В подгруппе детей с микстинфекцией (19 человек), которые не ответили на терапию индуктором интерферона, на фоне высоких цифр ИЛ-4 отмечены высокие концентрации в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-8 при изначально низком содержании у-ИФН. Это вызвало дефицит клеточного звена иммунного ответа, что привело к затяжному течению заболевания. Эти дети с «неотвечаемостью» на введение индуктора, т.е. имеющие интерферон-дефицитный синдром.
В сыворотке крови детей, ответивших на терапию циклофероном (16 человек), уровень ИЛ-4 был значительно выше нормы и увеличивался в ходе инфекционного процесса, а также отмеча-литсь высокие значения ИЛ-2, у-ИФН и хемокина в начальный период заболевания. Соотношение у-ИФН/ИЛ-4 значительно снижалось в динамике заболевания за счёт специфической стимуляции гуморального иммунитета, что благоприятным образом повлияло на состояние здоровья детей и способствовало более быстрому выздоровлению.
У 25 пациентов мы применяли рекомбинантный интерферон. Его назначение способствовало снижению уровня ИЛ-4 в динамике болезни, значительному нарастанию у-ИФН, поддержанию ИЛ-2 и ИЛ-8 на высоком уровне, что обеспечило адекватную и своевременную активацию иммунитета и санацию организма при микстинфек-ции. На фоне лечения рекомбинантным интерфероном был выявлен положительный эффект у всех пациентов.
Анализ длительности клинических симптомов у детей с микстинфекцией иерсиниозов с ВГА показал, что продолжительность гипертермии на фоне базисной терапии составила 5,43+0,91 дня, при отсутствии клинического эффекта от индуктора — 8,45+0,84 дня (р<0,05), а при его наличии 2,44+0,91 дня, при применении рекомбинантного интерферона — 3,50+0,12 дня.
Экзантема при базисной терапии держалась 13,3+1,34 дня, а при отсутствии эффекта от цик-лоферона — 10,27+1,30 дня, при положительном ответе индуктора — 7,33+0,93 дня, а на фоне заместительной терапии — 5,00+0,44 дня.
Длительность катарального синдрома при базисной терапии составила 8,4+0,7 дня, при отсутствии эффекта от индуктора 10,3+1,3 дня, при положительном эффекте циклоферона — 7,3+0,9 дня, и только на фоне применения интерферона длительность катарального синдрома значимо уменьшилась до 5,0+0,4 дня.
Абдоминальная боль при базисной терапии сохранялась 4,28+0,45 дня, при отсутствии реакции на подключение индуктора — 6,17+0,72 дня, а при положительном результате — 6,75+0,84 дня, и только на фоне приёма рекомбинантного интерферона продолжительность болевого синдрома значительно уменьшилась до 2,00+0,11 дня.
Длительность диареи составила 3,21+0,11 дня у детей на базисной терапии, при отсутствии эффекта от индуктора интерферона — 3,33+0,33 дня, а при положительном — 2,50+0,28 дня и 3,50+0,92 дня — на комплексном лечении с рекомбинантным интерфероном.
Желтуха дольше всего сохранялась в подгруппе, где не было эффекта от индуктора интерферона — 16,22+0,53 дня, в остальных наблюдениях длительность синдрома значимо не различалась: при базовой терапии — 12,50+0,68 дня, в подгруппе с эффектом от индуктора — 9,50+1,34, на фоне приёма интерферона — 9,1+0,9 дня.
Гепатомегалия длительнее всего регистрировалась в группе с базовой терапией (13,12+0,73 дня) и в подгруппе без эффекта от введения циклоферона (14,63+0,61 дня).
Синдром цитолиза также был длительнее при базовой терапии (22,16++1,36 дня) и в подгруппе без эффекта от циклоферона (31,60+1,22 дня). При положительном эффекте от индуктора он продолжался 11,00+0,64 дня и при включении интерферона в комплексную терапию — 17,79+0,71 дня.
Заключение
Итак, спорадические случаи иерсиниозных инфекций (псевдотуберкулёз и кишечный иерси-ниоз) на современном этапе в целом имели достаточно сложную клиническую картину и характеризовались полиморфизмом высыпаний, малым и незначительным по тяжести поражением печени. Отличались эти инфекции более манифестным начальным периодом псевдотуберкулёза (температура, токсико-аллергический синдром) и длительным поражением печени у больных кишечным иерсиниозом.
В сыворотке крови у больных вирусным гепатитом А в сочетании с иерсиниозами был выявлен дисбаланс в системе цитокинов, что проявилось обострениями в 43,48% случаев и рецидивами — в 4,35% случаев. При эффективном применении иммунотропных препаратов обострения и рецидивы инфекционного процесса не возникали.
Выбор препаратов при изученных микстин-фекциях должен определяться уровнем цитокинов в сыворотке крови. В случае высоких концентраций у-ИФН и ИЛ-8, ИЛ-2 в
комплексном лечении показано использование циклоферона, что способствует снижению длительности клинических симптомов заболевания, прежде всего — гипертермии, диарейного синдрома, а также длительности цитолитичес-кого поражения печени. В случае изначально низкого содержания ИЛ-2, ИЛ-8 и у-ИФН в составе комплексной терапии показано применение рекомбинантного интерферона.
e
ЛИТЕРАТУРА
1. АтауллахановР. И., Гинцбург А. Л. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем. Дет инфекц 2005; 1: 11—22.
2. Бениова С. Н, Гордеец А. В. Динамическое наблюдение детей, перенёсших иерсиниозную инфекцию. Педиатрия 2002; 2: 44—48.
3. Бениова С. Н. Органные поражения у детей, больных псевдотуберкулёзом, в динамике болезни: клиника, диагностика, патогенез, исходы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук Владивосток, 2003; 46.
4. Гордеец А. В. Исходы псевдотуберкулёза у детей. Тихоокеанский мед. журн 2003; 4: 36—39.
5. Гордеец А. В., Юрусова Е. Н. Интерфероны и индукторы интерферона в лечении сочетанных форм иерсиниозов. Там же 2009; 4: 62—64.
10.
11.
Железникова Г. Ф. Роль у-интерферона в иммуннопатогенезе инфекций. Клин лаб диагностика 2008; 4: 3—8.
Оригинальные лекарственные препараты на российском рынке. Врач 2004; 5: 62—64.
Природно-очаговые заболевания у детей: учеб. пособ. / А. В. Гордеец, С. Н. Бениова. Владивосток: 2006; 152.
Учайкин В. Ф., Гордеец А. В., Бениова С. Н. Иерсиниозы у детей. М.: 2005; 144.
Юрусова Е. Н. Клинико-патогенетическая характеристика сочетанных иерсиниозных инфекций у детей: автореф. дис. ... к.м.н.
Владивосток, 2009; 22.
Fredriksson-Ahomaa M., Stolle A., Siitonen A., Korkeala H. Sporadic human Yersinia enterocolitica infections caused by bio serotype 4/03 originate mainly from pigs. J Med Microbiol 2006; 35: 3: 203—205.
-Q-
