CC BY
88
УДК 612.017.1:616-002.5:616.979.201-053.3/.7
А.Г. Петрова, С.В. Смирнова*, С.Н. Шугаева, Е.В. Москалёва
E-mail: [email protected]
клинико-иммунологические особенности туберкулеза у детей с перинатальной вич-инфекцией
ГОу ВпО «иркутский государственный медицинский университет»;
* Гу нии медицинских проблем севера сО рАМн, г красноярск
ВВЕДЕНИЕ
Россия в настоящее время относится к числу стран, в которых проблема туберкулеза и ВИЧ-инфекции стоит наиболее остро. Инфицирование микобактерия-ми туберкулеза (МБТ) смещается в младшие возрастные группы. Распространенность туберкулеза среди детей и подростков возросла за последние 15 лет более чем в 3-4 раза [3]. Туберкулез является важнейшей суперинфекцией у ВИЧ-инфицированных в России. Заболеваемость туберкулезом населения Иркутской области является высокой, и в 2007 г. она составила 136,8 на 100 000 населения, у детей в соотношении 30,3:100 000, у подростков - 45,5:100 000.
Известно, что ВИЧ-инфекция увеличивает естественную тяжесть течения туберкулеза, сочетанная инфекция приводит к более раннему развитию и прогрессированию клинически выраженных форм туберкулеза [2, 4]. Динамика заболеваемости туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в Иркутской области имеет тенденцию к росту: в 2005 г. ее показатель составлял 5,5 на 100 000 человек, в 2006 г. - 9,9, в 2007 г. возрос до 16,8.
Неутешительные прогнозы в отношении эпидемии ВИЧ-инфекции и туберкулеза подчеркивают актуальность изучения данной проблемы в детском возрасте.
Приобретенная резистентность к туберкулезу служит примером клеточного иммунитета, основными компонентами которого являются макрофаги и Т-лимфоциты [9, 10]. У взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией определены уровни СD4+-лимфоцитов, при которых многократно возрастает риск суперинфекций. В частности установлено, что туберкулез легочных локализаций начинается при абсолютном содержании CD4+-клеток менее 350 клеток в мм3 [2, 4, 10, 11]. Однако подобная зависимость у детей описана менее четко. Закономерности клинического течения ВИЧ-инфекции в сочетании с туберкулезом также изучены преимущественно у взрослых больных.
В Иркутской области по состоянию на 01.01.2008 г. на диспансерном учете состоит 170 детей с перина-26
тальной ВИЧ-инфекцией. Большинство из них (79%) находятся на стадии вторичных заболеваний, при этом преобладает стадия 4А (70 %), у 8% больных - 4Б. Стадия 4В зарегистрирована у 1,7%, с терминальной стадией болезни наблюдается 1% детей (по классификации В.И. Покровского и соавт., 2001). Определение иммунологических категорий на основе содержания CD4+- лимфоцитов (по классификации CDC, 1994) в данной группе детей выявило, что им-муносупрессия при установлении диагноза ВИЧ-инфекции отсутствует лишь у 53,4% детей, умеренная иммуносупрессия отмечается у 37,3%, выраженная иммуносупрессия - у 9,3% детей. На фоне высокой распространенности тяжелых стадий ВИЧ-инфекции и сопряженного с ними иммунодефицита сложная ситуация с заболеваемостью туберкулезом у этой категории пациентов представляется закономерной.
Цель исследования: изучить распространенность, особенности диагностики, клинического течения, иммунологических параметров, профилактики туберкулеза у детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Были проанализированы все случаи заболевания туберкулезом детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией за период с 1999 по 2007 гг. В основной группе, включавшей 15 детей, исследованы клини-ко-анамнестические данные, рентгенография легких, проба Манту, рутинные лабораторные параметры, ИФА и иммуноблот на ВИЧ, содержание CD4+-лим-фоцитов. Степень иммуносупрессии оценивали по классификации иммунологических категорий для детей с ВИЧ-инфекцией Центра контроля за заболеваниями США (CDC, 1994). Уровень CD4+-лимфо-цитов основной группы сравнивали с двумя контрольными группами, первая включала 32 ребенка с перинатальной ВИЧ-инфекцией без туберкулеза, вторая - 30 здоровых детей. Исследуемые группы не различались по возрастному и половому составу. Статистическая обработка данных проводилась с помощью прикладного пакета программ «Statisti-ca 6.0» с использованием Z-критерия и критерия Манна-Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Под нашим наблюдением находилось 15 перинатально ВИЧ-инфицированных детей, в ходе обследования которых выявлен туберкулез, что составило 8,9% от общего количества детей, перинатально инфицированных ВИЧ.
При анализе анамнестических данных установлено, что все дети, заболевшие туберкулезом, были рождены от ВИЧ-инфицированных матерей, потребителей инъекционных наркотиков. Вакциной БЦЖ-М в родильном доме были привиты 4 ребенка, у 3 из них сформировался поствакцинальный рубчик (величина прививочного знака 3-4 мм). В тесном семейном контакте с больными активным туберкулезом
бактериовыделителями находились 12 детей (80,0%), причем более половины из них (7 детей) проживали в семьях, где один из родителей умер от СПИД-ас-социированного туберкулеза. Полная трехэтапная профилактика перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку проведена лишь в одном случае. Возраст детей на момент установления диагноза туберкулеза не превышал 6 лет: до 1 года - 3 ребенка, 1-2 года - 9 детей, 3-4 года - 2 ребенка, 6 лет - 1 ребенок. Заболевание туберкулезом в подавляющем большинстве (13 детей) выявлено во время госпитализации в нетуберкулезные учреждения. Установлено, что медиана возраста ВИЧ-инфицированных детей при присоединении туберкулеза соответствовала 24 месяцам.
В клинической картине туберкулеза у всех больных наблюдались симптомы интоксикации различной степени выраженности, в ряде случаев на первый план выступали признаки бронхообструктивного синдрома. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) диагностирован у 8 больных (53,3%), у 4 из них отмечалось осложненное течение процесса (ателектаз 1 или 2 сегментов, костодиафрагмаль-ный плеврит). У 3 детей (20%) выявлен первичный туберкулезный комплекс (ПТК), причем в 2 случаях - нижнедолевой локализации, что существенно осложнило диагностику, в одном случае ПТК сочетался с туберкулезом периферических (подмышечных) лимфоузлов. У 3 детей (20%) установлен диссеминиро-ванный туберкулез легких. Диссемина-ция выявлена в ходе лечения и явилась следствием прогрессирующего течения туберкулеза. Генерализованный туберкулез был диагностирован у 2 детей.
В группе пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией на момент манифестации туберкулеза иммуносупрессия отмечалась 14 детей (93,3%), что статистически значимо больше, чем у сверстников с моноинфекцией ВИЧ - 17 (53,1%), (р<0,02). В соответствии с классификацией иммунологических категорий (ИК), доля выраженной иммуносупрессии в группе детей с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом значительно выше (р<0,01; табл. 1).
Состояние клеточного иммунитета при присоединении туберкулеза характеризовалось значительным снижением абсолютного и относительного количества СD4+-лимфоцитов, инверсией иммунорегулятор-
ного индекса в сравнении с их сверстниками с ВИЧ-инфекцией, не имеющими этой суперинфекции (р<0,001; <0,01; <0,05 соответственно; табл. 2).
Медиана абсолютного содержания CD4+-клеток, при котором произошла манифестация туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией, зарегистрирована на уровне 660 клеток в мм3, медиана относительного содержания - 16,1%. Данные показатели в этой возрастной группе детей свидетельствуют об иммуносупрес-сии, имеющей пограничный уровень между умеренной и тяжелой степенью.
В лечении туберкулеза в зависимости от клинической ситуации использовались 3-4 химиопрепарата. Побочных эффектов применения противотуберкулезных препаратов отмечено не было. Тринадцать больных получали антиретровирусную терапию (АРВТ).
Инволюция специфических изменений у ВИЧ-инфицированных детей была замедленной, на фоне
Таблица 1
Иммунологические категории у пациентов (абс., P±m %)
Иммунологическая категория ВИЧ-инфекция и туберкулез (п=15) ВИЧ-инфекция (п=32) Р
ИК1 (нет иммуносупрессии) 1 (6,7 ± 0,06%) 15 (46,9 ± 0,09%) <0,02
ИК 2 (умеренная иммуносупрессия) 8 (53,3 ± 0,13%) 16 (50,0 ± 0,09%) >0,05
ИК3 (выраженная иммуносупрессия) 6 (40,0 ± 0,13%) 1 (3,1 ± 0,03%) <0,01
Примечание: Р - достигнутый уровень значимости различий по критерию Z.
Таблица 2
Показатели CD4+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса у ВИЧ-инфицированных детей при манифестации
туберкулеза
Показатели ВИЧ- инфекция и туберкулез (п=15) ВИЧ- инфекция и туберкулез (п=15) Здоровые (п=30) Р
Ме «25^75) Ме «25^75) Ме «25^75)
1 2 3
CD4+ (%) 16,1 (12,2-22,2) 26,4 (22,9-34,4) 38,6 (33,8-42,8) Р; 2<0,001 Р23<0,001
CD4+ (109/л) 0,66 (0,49-1,04) 1,37 (0,95-2,33) 1,49 (1,07-1,89) Р; 2<0,004 Р23<0,05
CD4+/CD8+ 0,60 (0,25-1,18) 1,23 (0,96-1,48) 2,03 (1,34-2,70) Р1 2<0,05 Р12<0,05
Возраст (мес) 24,0 (12,0-34,0) 24,0 (12,0-34,5) 24,0 (12,0-34,1) Р1 2>0,05 Р12>0,05
Примечание: Р Уитни.
достигнутый уровень значимости различий по критерию Манна-
клинического улучшения рентгенологическая картина отличалась малой динамичностью. Клиническое излечение туберкулеза констатировано в 3 случаях при туберкулезе ВГЛУ. Диссеминированный туберкулез легких приобрел хроническое течение. Оба случая генерализованного туберкулеза послужили причиной смерти больных.
Летальность от туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном учете, - 1,1%. В структуре причин летальности у ВИЧ-инфицированных детей на туберкулез приходится 11,1% (2 случая генерализованного туберкулеза из 18 зарегистрированных летальных исходов).
Диагностика туберкулеза у ВИЧ-положительных детей представляет определенные трудности. При сборе анамнеза наиболее значимым является выявление источника заражения туберкулезом. Бактериологическое исследование, как правило, малоинформативно, учитывая редкость обнаружения микобактерий туберкулеза (МБТ) у детей в мокроте и других биологических жидкостях. Так, ни у одного из 14 ВИЧ-инфицированных детей, заболевших туберкулезом (случаи, диагностированные при жизни), МБТ не были выделены при многократных исследованиях. Среди детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, диагностика туберкулезной инфекции затруднена вследствие слабой или отрицательной чувствительности к туберкулину при пробе Манту с 2 ТЕ.
По нашим наблюдениям, из 15 ВИЧ-инфицированных детей, заболевших туберкулезом, у 7 детей (46,6%) в момент установления диагноза туберкулеза зарегистрированы отрицательные (5 детей) и сомнительные (2 ребенка) реакции на туберкулин при пробе Манту с 2 ТЕ. Все они проживали в семьях больных туберкулезом, у 5 детей один из родителей умер от СПИД-ассоциированного туберкулеза. Гиперер-гическая реакция на туберкулин наблюдалась у одного ребенка, причем он был единственным, получившим полную профилактику перинатальной передачи ВИЧ-инфекции. Появление сомнительных реакций на пробу Манту с 2 ТЕ у невакцинированных БЦЖ детей из перинатального контакта по ВИЧ должно, по нашему мнению, трактоваться врачами в пользу инфицирования МБТ и служить поводом тщательного обследования на туберкулез.
Методы рентгенологической диагностики занимают ведущее место в комплексном обследовании на туберкулез. При обследовании ВИЧ-позитивных детей предпочтение было отдано спиральной и муль-типланарной компьютерной томографии легких и средостения, что позволило значительно снизить процент диагностических ошибок. Во всех случаях лучевого обследования этих детей создан рентгенологический архив пациента.
Профилактика туберкулеза у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение
инфицирования МБТ и перехода инфицирования в заболевание туберкулезом.
В 1994 г. приказом Минздрава России было запрещено проводить вакцинацию БЦЖ детям из перинатального контакта по ВИЧ-инфекции до тех пор, пока не будет исключена ВИЧ-инфекция, то есть до полутора лет. Такое решение было принято в связи с повышенным риском развития осложнений вакцинации на фоне сниженного иммунитета. В настоящее время применение антиретровирусной терапии для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку снизило заболеваемость ВИЧ-инфекцией у контактных детей до 2-4% [6, 11]. ВИЧ-инфекция, как и туберкулез, распространяется среди больных наркоманией, лиц, ведущих асоциальный образ жизни. В связи с этим возрастает количество детей, не привитых вакциной БЦЖ, проживающих в контакте с больными туберкулезом. Отсутствие противотуберкулезного иммунитета у детей раннего возраста в таких ситуациях приводит к развитию осложненных форм туберкулеза. Например, до 2004 г. в Иркутской области среди невакцинированных БЦЖ детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией (21 ребенок) 5 заболели туберкулезом. В то же время из 130 случаев наблюдения вакцинированных БЦЖ-М детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, ни у одного из них не было выявлено ни осложнений вакцинации, ни заболевания туберкулезом. Учитывая неблагоприятный прогноз распространения ВИЧ-инфекции среди наркозависимых лиц, можно ожидать, что количество детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, а следовательно, и число заболевших туберкулезом среди них будет расти. Таким образом, к 2003-2004 гг. возникла ситуация, требующая пересмотра приказа, запрещающего вакцинировать контактных по ВИЧ детей.
ВОЗ рекомендует в странах с высокой распространенностью туберкулезной инфекции проводить вакцинацию БЦЖ-М детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, при отсутствии у них клинических проявлений ВИЧ-инфекции [5, 12]. При этом следует помнить, что БЦЖ противопоказана детям с манифестными стадиями ВИЧ-инфекции (клинические категории В, С по классификации CDC, 1994 г.) и/или иммунодефицитом (2-я и 3-я иммунные категории по CDC, лейкопения, лимфопения, нейт-ропения, тромбоцитопения любой степени) [5, 8].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и руководствуясь законом РФ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» от 30.03.1999 г. № 52-ФЗ, с целью профилактики заболеваемости туберкулезом среди детей, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей, издан приказ Главного управления здравоохранением Иркутской области № 502/124-п от 06.07.2004, согласно которому все дети, родившиеся у ВИЧ-инфицированных матерей, должны быть иммунизированы против туберкулеза вакциной БЦЖ-М в родильном доме по общему
графику для новорожденных. Приказ ГУЗИО № 698 от 03.07.2006 также регламентирует проведение иммунизации детей с диагнозом перинатального контакта по ВИЧ-инфекции в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок вакциной БЦЖ-М в родильном доме и в поликлинике без предварительной пробы Манту детям до 2 мес. Перед проведением вакцинации БЦЖ-М детям старше 2 мес необходимо выполнение пробы Манту, иммунограммы, консультации специалиста центра СПИД или инфекциониста, отвечающего за данный раздел работы на территории, фтизиатра (по показаниям). Таким образом, Иркутская область является одной из территорий Российской Федерации, где проводится вакцинопрофилактика против туберкулеза детям, имеющим перинатальный контакт с ВИЧ-инфекцией.
Целесообразность вакцинации БЦЖ-М детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией демонстрируют следующие факты. В Иркутской области к 2007 г. из 15 заболевших туберкулезом ВИЧ-инфицированных детей 10 (66,6%) не были привиты вакциной БЦЖ-М. Подавляющее большинство не привитых детей проживали с больными туберкулезом, выделяющими МБТ (9 детей - 90,0%), причем в более чем в половине случаев (60%) один из родителей умер от СПИД-ассоциированного туберкулеза. Осложненное либо прогрессирующее течение туберкулеза зарегистрировано у 9 из 15 детей (66,6%).
Учитывая значительную распространенность туберкулеза среди потребителей наркотических средств и, следовательно, высокую вероятность контактов с больными туберкулезом у детей из таких социально неблагополучных семей, на наш взгляд, необходимо после вакцинации БЦЖ-М изолировать новорожденных из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией на 8 недель (время выработки противотуберкулезного иммунитета), помещая их в отделения, где оказывается помощь новорожденным. Изолировать необходимо всех вакцинированных БЦЖ-М детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, что позволит избежать потенциальных контактов с больными туберкулезом в наиболее опасный для ребенка период.
Химиопрофилактика туберкулеза проводится с целью предупреждения развития заболевания у лиц, инфицированных МБТ. Вопросы о показаниях, методах и эффективности химиопрофилактики у ВИЧ-инфицированных детей остаются нерешенными до настоящего времени. Прежде всего неясны критерии отбора. Также значительные затруднения вызывает установление инфицирования МБТ в связи с резким угнетением чувствительности к туберкулину. Международные рекомендации по профилактике туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией не учитывают эпидемиологическую ситуацию в отдельных регионах мира, в том числе и в России.
По нашему мнению, с учетом высокого риска заболевания туберкулезом, химиопрофилактику
следует проводить также детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, с сомнительными реакциями на туберкулин, трактуя их в пользу инфицирования МБТ, независимо от эпидемиологического окружения ребенка, что в обычной практике не является основанием для проведения превентивного лечения.
Важным условием успешной химиопрофилакти-ки у детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией является контроль за приемом препарата. Целесообразно проводить профилактические курсы в условиях туберкулезного санатория или стационара (у детей раннего возраста).
Таким образом, накопленный нами опыт свидетельствует о значительной сложности выявления и лечения туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, важности дальнейшего совершенствования тактики ведения этой категории больных на всех этапах лечения.
Все дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией составляют группу риска по развитию у них туберкулеза вследствие частого эпидемиологического окружения высокой опасности, низкого охвата вакцинацией БЦЖ детей из перинатального контакта по ВИЧ-инфекции и развитию иммунодефицита. Ориентировочный уровень CD4+-лимфоцитов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, составляет 660 клеток в мм3, относительное содержание - 16%, и соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии.
Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса.
Диагностика туберкулеза у ВИЧ-позитивных детей представляет значительные трудности. Малоинфор-мативность бактериологического исследования, низкая или отрицательная туберкулиновая чувствительность, маскирующее влияние других бактериальных инфекций осложняют постановку диагноза туберкулеза и ухудшают прогноз у данной категории больных.
Проведенные наблюдения доказывают крайнюю необходимость принятия единого общероссийского решения о тактике химио- и вакцинопрофилактики туберкулеза у детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфицированных детей.
Вакцинацией БЦЖ/БЦЖ-М в родильном доме должны быть максимально охвачены все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, при отсутствии общих противопоказаний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блум Б.Р. Туберкулез: патогенез, защита, контроль. - М.: Медицина, 2002. - 677 с.
2. Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных // Проблемы туберкулеза. - 2005. - № 10. - С. 20-27.
3. Митинская Л.А. Туберкулез у детей. - М., 2004. -196 с.
