CC BY
109
оригинальные исследования
113
© З. Ш. Азамова 1,
М. В. Куропатенко 2, С. А. Сельков ;
А. В. Селютин 3, Н. А. Татарова 1
1 Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова;
2 НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург;
3 НИИ акушерства и гинекологии
им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ НЕМАТОДОЗОВ И ЛЯМБЛИОЗА
■ Представлен краткий обзор, демонстрирующий актуальность изучения влияния распространенных паразитозов на состояние здоровья женщин в период беременности.
В ходе собственного исследования определена частота выявления нематодозов и лямблиоза у беременных женщин на современном этапе. Проведен сравнительный анализ клинико-иммунологических данных и паразитологического статуса 198 женщин детородного возраста, в том числе 136 беременных.
■ Ключевые слова: паразитозы как фактор риска акушерской патологии; энтеробиоз; аскаридоз; токсокароз; лямблиоз; аллергическая симптоматика; гельминтно-протозойные инвазии; цитокины; иммунный статус беременных
Введение
На организм современной беременной женщины, особенно жительницы мегаполиса, влияет большое число неблагоприятных факторов. Антропогенные изменения экологии окружающей среды, информационные перегрузки, социальные стрессы и многие другие воздействия могут стать причиной неблагополучного течения беременности. Поэтому выявление факторов акушерского и перинатального риска и поиск путей минимизации их эффектов является одной из важных задач в ходе реализации подпрограммы «Здоровое поколение» федеральной целевой программы «Дети России».
К хорошо изученным факторам, отягощающим течение беременности, относятся инфекционные заболевания матери. Наличие у беременной женщины очагов инфекции принято расценивать как фактор риска акушерской и перинатальной патологии. Однако в современных исследованиях убедительно доказано, что нарушение нормального хода беременности и развития плода зависит не столько от наличия инфекции, сколько от степени выраженности и направленности изменений в иммунном гомеостазе матери, вызванных хронической инфекцией [21]. На сегодня достаточно подробно изучены иммунологические сдвиги у беременных женщин с наличием вирусных заболеваний и заболеваний, передающихся половым путем [10, 13]. Меньшее число работ касается оценки иммунного статуса беременных при обсеменении условно-патогенной флорой и заражении простейшими [2, 3]. Работы по оценке влияния на течение и исходы беременности иммунологических изменений, спровоцированных распространенными нематодозами и лямблиозом, крайне малочисленны.
Между тем, гельминтно-протозойные инфекции человека — непременный фактор среды его обитания. В Российской Федерации, согласно официальной статистике, ежегодно регистрируется 1,5 млн больных паразитарными инвазиями, а обращаемость по поводу этих болезней за период с 1991 по 2001 год увеличилась в 1,5 раза [16]. По частоте регистрации на первом месте на всей территории России стоит энтеробиоз (свыше 700 000 зараженных в год), на втором месте — аскаридоз (от 60 000 до 100 000 больных в год). В последние десятилетия неуклонно возрастает выявляе-мость токсокароза — нематодоза, вызываемого личинками собачьей аскариды и имеющего практически пов семестное распространение [18]. Расчетное число больных токсокаро-
зом на территории РФ составляет 380 на 100 000 населения [9].
Среди простейших наиболее распространенным является лямблиоз. По статистике ВОЗ (2002), ежегодно в мире лямблиозом заражаются 200 млн человек. На территории России в 2001-2004 годах уровень заболеваемости населения лямблиозом составлял около 80-85 на 100 000 населения [14], а по данным Козлова С. С. (2005), ежегодно регистрируется около 150 000 случаев лямблиоза [8]. Самый высокий уровень лямблиоза в течение многих лет наблюдается в Санкт-Петербурге.
Распространенность паразитозов среди беременных активно изучалась во второй половине XX века. Так, Даянов Ф. Г. (1967) выявил инвазию гельминтами у 16 % беременных женщин, в том числе у 14 % были обнаружены аскариды и у 2 % острицы [4]. В 70-х годах XX века Л. М. Богатыревой-Панченко в ходе изучения влияния гельминтозов на течение беременности и родовой акт инвазия аскаридами была выявлена у 35,2 % беременных женщин, острицы обнаружены у 12,2 % [1]. По данным Я. Rodriguez-Garcia (2002), при обследовании 207 беременных женщин у 38,2 % был выявлен лямблиоз, у 13,9 % аскаридоз, при этом 26 % инвазированных женщин имели смешанный вид инвазии лямблиозом в сочетании с нематодо-зом. [24].
В работах разных лет, касающихся оценки распространенности токсокароза, показано, что серопозитивные пробы у женщин встречаются значительно чаще, чем у мужчин [3, 9]. Анализ соматического здоровья взрослого населения, проведенный Т. А. Гасановой (2004) [3], показал, что среди женщин с нарушением репродуктивной функции или с отягощенным акушерским анамнезом имеется высокая пораженность токсокарозом. По мнению автора, нередкая локализация личинок токсокар в яичниках, надпочечниках и в тканях матки может быть фактором риска формирования женского бесплодия и перинатальной патологии.
Большое внимание в работах прошлых лет уделялось оценке влияния паразитозов на особенности клинического течения беременности и родов. Так, было показано, что среди женщин с патологическим течением беременности инвазированность в 2-2,5 раза превышает инвазированность женщин с нормальным течением беременности. Согласно результатам различных исследований, а также по данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, у большинства беременных с гельминтно-протозойными инфекциями возникает симптомокомплекс, сходный с ранним токсикозом беременных (тошнота, рвота, слюнотечение) [4, 19]. Со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем отмечаются более частые жало-
бы на головные боли, головокружения, слабость, нарушения сна. Вегетотропное влияние нематодо-зов, особенно аскаридоза, приводит к устойчивой артериальной гипотонии на протяжении всей беременности [1, 6]. У инвазированных беременных чаще отмечаются симптомы нарушения функций ЖКТ (метеоризм, боли в эпигастрии, неустойчивые стул и аппетит). Диспепсические расстройства остаются стабильными на протяжении всей беременности и не купируются терапией, применяемой для лечения ранних токсикозов [1, 4, 6]. У женщин с паразитозами в период беременности частота изменений со стороны кожных покровов (зуд, высыпания, сухость, экземоподобные изменения) в 2 и более раз выше, чем у здоровых [6, 19]. Характерно наличие гипохромной анемии у большинства инвазированных беременных (в 40-55 % случаев), а также частых кровотечений неясной этиологии в раннем послеродовом периоде [4, 6].
Роль лямблий в возникновении патологического течения беременности и в нарушениях питания и созревания плода показана во многих исследованиях. Лямблиоз у беременных сопровождается приступами метеоризма, болью в эпигастрии и неустойчивым стулом [14]. Кроме того, наблюдаются признаки интоксикации, похожие на ранний токсикоз, астеновегетативные реакции с преобладанием тоскливого, угнетенного состояния психики, аллергические проявления со стороны кожи и респираторных органов, синдром раздраженного кишечника и гиповитаминоз [5, 25]. Однако все клинические проявления лямблиоза, как правило, не имеют четких патогномоничных признаков и расцениваются у беременных как проявления акушерской или другой соматической патологии.
Несмотря на широкую распространенность среди населения паразитарных инфекций и очевидность их негативного влияния на клиническое течение беременности, вопросы, касающиеся связей между наличием паразитоза у беременной женщины и частотой аллергических проявлений в период беременности, освещены слабо. Даже при нынешнем развитии лабораторно-диагности-ческих возможностей и прогрессе в иммунологии влияние гельминтно-протозойных инфекций на иммунологический статус беременных женщин по-прежнему остается мало изученным.
Из исследований паразитологов и иммунологов, посвященных взаимоотношениям в системе паразит — хозяин, известно, что острая стадия паразитозов сопровождается активным иммунным ответом в организме хозяина и имеет сходную клиническую картину, независимо от вида инвазионного агента. При паразитозах наблюдаются 1§Е-опосредованное воспаление, активация фагоцито-
за, пролиферация эозинофилов, цитотоксическое действие, усиление активности бокаловидных клеток, то есть каскад реакций, направленных на гибель и элиминацию паразита [8, 14]. Паразитарные антигены несут эпитопы, индуцирующие продукцию ^Е, пролиферацию и дифференциров-ку эозинофилов, продукцию CD4+ клетками 1Ь-4, 1Ь-5, Т№-а, то есть стимулирующие активность ^2 популяции. Вместе с тем, паразитарные антигены способны индуцировать выработку ЮТ-у, то есть активировать популяцию ТЫ [11].
Антипаразитарный ответ сопровождается повышенной выработкой 1^Е при первичном инва-зировании и выработкой специфических IgG при хроническом и/или повторном инвазировании [12]. Именно иммуноглобулины класса G проникают трансплацентарно, и их повышенное содержание при паразитозах матери может иметь наибольшее значение с точки зрения негативного влияния на плод [23].
Для гельминтно-протозойных инфекций характерна аллергическая симптоматика, которая является следствием сенсибилизации организма экскреторно-секреторными продуктами метаболизма и соматическими антигенами паразитов. Антипаразитарный ответ характеризуется слабой специфичностью, что обусловлено главным образом гетерогенностью паразитарного антигенного комплекса [7]. Это является одним из проявлений множества механизмов, выработанных паразитарными агентами с целью своего выживания в ходе коэволюции взаимоотношений в системе хозяин — паразит. Мимикрия осуществляется не только на иммунном уровне, но и на уровне всего организма: в клинической картине гельминтно-протозойных заболеваний отсутствуют яркие специфические проявления и симптомы. Как инвазированные, так и неинвазированные беременные демонстрируют идентичную симптоматику раннего токсикоза. В основе редких форм гестоза (кожный зуд, астматические проявления) могут лежать разнообразные причины, в том числе и нематодоз или лямблиоз у беременной женщины [19, 22, 23].
Основное внимание современных исследователей, рассматривающих изменения иммунного статуса беременных при протозоонозах, касается таких возбудителей, как токсоплазмоз, амебиаз, малярийный плазмодий. Указания на взаимосвязь инвазии лямблиями и изменения иммунного статуса беременных и новорожденного встречаются крайне редко. Так, Я. Lascuram-Ledesma et а1. (1993) было показано, что в 15 % случаев в пуповинной крови от матерей, страдающих лямблиозом, обнаруживались специфические антилямблиозные иммуноглобулины класса IgG [25].
Аллергологический статус беременных женщин в многочисленных работах изучается в связи с наличием в их анамнезе аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит или в связи с наличием различных инфекций, передающихся половым путем. Работ, посвященных выявлению причинно-следственной связи между аллергическими симптомами в организме беременной женщины и рассматриваемыми гельминтно-протозой-ными инфекциями, недостаточно.
Таким образом, широкая распространенность аскаридоза, энтеробиоза, токсокароза и лямб-лиоза среди населения, более высокая поражен-ность гельминтозами и лямблиозом беременных женщин, несомненность негативного влияния гельминтно-протозойных инфекций на течение беременности и недостаточность сведений об аллергических и иммунных изменениях у беременных с паразитозами побудили нас провести оценку состояния проблемы на современном этапе.
Материал и методы
Обследование беременных и наблюдение в динамике осуществлялось на базе родильного дома № 17 и женской консультации № 39 Санкт-Петербурга, иммунологическое обследование проводилось на базе централизованной иммунологической лаборатории Калининского района ГУЗа «Детская государственная поликлиника № 76» и иммунологической лаборатории НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН. Обследование проводилось с письменного добровольного согласия женщин.
В исследование были включены беременные женщины, обратившиеся на прием в женскую консультацию, и женщины, поступившие на лечение в дородовое отделение. Всего было обследовано 202 женщины репродуктивного возраста. Все они прошли паразитологический скрининг с целью выявления нематодозов (энтеробиоза, аскаридоза, токсокароза) и лямблиоза. В основную группу вошли 140 женщин, которые были беременны на момент начала проведения исследования. В группу контроля по распространенности изучаемых паразитозов вошли 62 женщины, которые не были беременны в период исследования.
Для изучения особенностей влияния гельмин-тно-протозойных инфекций на течение беременности при обследовании беременных женщин были использованы классические клинико-лабо-раторные и акушерские методы, а также методы, направленные на определение аллергологическо-го статуса и диагностику паразитозов. При сборе анамнеза особое внимание уделялось выявлению симптомов аллергизации и встречаемости факто-
ров риска заражения антропонозами. Эти же задачи ставились нами при разработке специальной анкеты для беременных женщин.
По результатам клинико-лабораторных исследований в двух группах сравнивались частота ане-мизации, содержание белка, уровень трансаминаз, концентрация железа, фосфора и кальция в крови, уровень эозинофилии и другие показатели, изменения которых описаны при нематодозах и лямблиозе.
Оценка аллергического статуса женщин изучаемой группы базировалась на совокупности клинических данных и результатов исследования сыворотки крови методом иммуноферментного анализа (ИФА):
• определение уровня общего иммуноглобулина Е твердофазным ИФА-методом с набором реагентов «IgE общий ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Век-тор-Бест», Новосибирск);
• определение уровня специфических иммуноглобулинов Е к смеси бытовых аллергенов (Dermatophagoides pteronyssimus + Dermatophagoides farinae + эпителий кошки и эпителий собаки) методом двухстадийного «capture»-варианта ИФА с набором реагентов C. A. R. L. A. System (Radim, Италия). Дополнительно определяли уровень общего иммуноглобулина Е во влагалищном секрете. Получение и подготовка вагинального секрета (ВС) для иммунологического анализа осуществлялись по оригинальной методике: ВС из передне- и заднебокового свода влагалища собирали при помощи ложки Фолькмана (в объеме 1-2 ложки), помещали в стерильную центрифужную пробирку с 0,5-1 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия, тщательно перемешивали и после центрифугирования в течение 60 минут в содержимом пробирки определяли уровень IgE твердофазным методом ИФА с набором реагентов C. A. R. L. A. System (Radim, Италия).
В сыворотке крови 50 (24,8 %) женщин детородного возраста определяли содержание ряда цитокинов (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИФНу, ФНОа) методом BDTM Cytometric Bead Array (CBA) с использованием набора Human Th1/Th2 Cytokine Kit при помощи цитофлуориметра FACScan и программного обеспечения BDTM CellQuest и BDTM CBA Software (BD Biosciences, США).
С целью выявления гельминтно-протозойного инвазирования проводилось паразитологическое обследование всех беременных рутинным методом определения яиц гельминтов и цист лямблий в фекалиях. Кроме того, с целью повышения вероятности выявления инвазий 30 (14,9 %) женщин были обследованы с использованием консерванта Берроуза для сохранения инвазионных агентов в
исследуемом материале. Сбор фекалий осуществлялся троекратно в течение двух недель с интервалом в 4-5 дней. У 49 (35,0 %) беременных были взяты перианальные соскобы на энтеробиоз по Торгушину.
Паразитологическое исследование фекалий позволяет установить не более 30 % инвазированных, поэтому акцент в данной работе был сделан на выявлении инвазированных женщин методами серологической специфической диагностики. В сыворотке крови определялись:
• уровень суммарных антител к лямблиям методом ИФА с использованием тест-системы «Лямблия-АТ-стрип» с набором реагентов для выявления суммарных иммуноглобулинов классов А, М и G к антигенам лямблий (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск);
• уровень суммарных антител к токсокарам методом ИФА на твердофазном носителе с набором реагентов для выявления иммуноглобулинов класса G к антигенам токсокар Тиаскар-стрип (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск);
• уровень специфических иммуноглобулинов Е к антигену Ascaris lumbricoides методом двухстадийного «сарШге»-варианта ИФА с набором реагентов C. A. R. L. A. System (Radim, Италия);
• уровень общего иммуноглобулина G к антигену Ascaris lumbricoides в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с набором реагентов Аскарида-IgG-ИФА-БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов статистических программ, реализованных в Microsoft®Office Excel 2003 и Statistica-5,5. Достоверность изменений различных показателей анализировалась с помощью критерия знаков, парного критерия Вилкоксона (T), метода сравнения средних величин, парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различия определяли доверительным интервалом более 95 %. Качественные показатели при статистическом анализе выражались в виде процентной частоты (Q) с расчетом ошибки процентной частоты (± q).
Результаты и их обсуждение Распространенность гельминтно-протозойных инфекций
В группе небеременных женщин в 24,2 ± 5,4 % случаев (15 человек) был выявлен тот или иной вид изучаемых в работе гельминтно-протозойных инвазий. В группе беременных нематодозы и/или лямблиоз были выявлены у 30,7 ± 3,9 % женщин (43 человека). Полученная частота инвазирования среди обследованных женщин детородного воз-
раста является достаточно высокой, однако это полностью соответствует литературным данным и данным ВОЗ. Наблюдалась тенденция к более частой встречаемости нематодозов и смешанного инвазирования лямблиозом в сочетании с нема-тодозами в группе инвазированных беременных женщин (29,3 ± 1,4 % и 24,4 ± 1,4 %) по сравнению с небеременными женщинами с инвазиями (26,7 ± 2,6 % и 20,0 ± 2,6 %). Физиологическое течение беременности сопровождается перестройкой в иммунной системе женщины, затрагивающей и клеточный, и гуморальный иммунитет [10]. С начала беременности и на всем ее протяжении абсолютное количество Т-клеток и их основных разновидностей (СD4 и СD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество Т-клеток в крови повышается [17]. Эти изменения отражают общую иммуносупрессию в материнском организме в период беременности и могут сопровождаться активацией латентных и обострением хронических соматических и инфекционных заболеваний матери, с одной стороны. С другой стороны, сдвиг в сторону ^2-типа иммунного ответа при нормальной беременности делает женщин более уязвимыми для паразитарных инфекций [15]. Фактически беременные женщины представляют собой группу риска по гельминтно-протозойным заболеваниям, и более частое выявление у них не-матодозов и лямблиоза закономерно и объяснимо, а более частые инвазии беременных аскаридами и энтеробиозом связаны также с особенностями путей заражения и биологией гельминтов. Анализ однородности сравниваемых групп
В итоге анализа данных анкетирования, анамнеза и оценки соматического здоровья женщин из числа входящих в основную группу были исключены беременные, страдающие тяжелыми формами экстрагенитальных заболеваний, туберкулезом, гепатитом, ВИЧ-инфицированные и наркозависимые. После исключения из исследования 4 человек все беременные женщины были разделены на две группы: 1-я — инвазированные (42 человека), 2-я — неинвазированные (94 человека). В целом группы 1 и 2 были однородны по таким показателям, как средний возраст, рост и вес женщин в момент начала исследования, средний возраст начала менархе и начала половой жизни. Были замужем или состояли в гражданском браке и имели средний уровень достатка 87,2 ± 2,6 % женщин в обеих группах. У 52,5 ± 4,3 % было высшее или неполное высшее образование. В 60,5 ± 1,2 и 56,7 ± 0,7 % семей женщин первой и второй групп содержались кошки и/или собаки. Регулярно употребляли кофе и курили в период данной беременности 19,5 ± 1,45 % и 19,6 ± 0,84 % женщин. В обеих группах было сходное распределение
по частоте групп крови, при этом 75,7 ± 1,1 % и 68,7 ± 0,35 % женщин были Rh-положительны-ми. Практически с одинаковой частотой в обеих группах встречались: гемотрансфузии в анамнезе, травмы, сменная работа с нарушением суточных ритмов. При анализе причин выявленных иммунологических изменений в сравниваемых группах учитывались частота воспалительных гинекологических заболеваний в анамнезе: 37,5 ± 1,3 % и 34,1 ± 0,68 % и заболеваемость уреа- и микоплаз-мозом: 45,7 ± 1,4 % и 38,7 ± 0,8 %.
Различной была частота проживания женщин в многонаселенных и коммунальных квартирах или в общежитии: инвазированные беременные в 2 раза чаще проживали в условиях, когда возможно контактно-бытовое заражение гельминтозами или лямблиозом от соседей. Беременные женщины 1-й группы несколько реже имели профессиональные вредности и чаще регулярно занимались спортом или физкультурой и до, и во время настоящей беременности. Перенесенный гепатит в два раза чаще встречался в анамнезе женщин первой группы, при этом в 80 % случаев это были беременные с лямблиозом. Таким образом, анализ наличия смешивающих факторов, могущих исказить дальнейшие результаты, показал, что в целом группы были однородными, а выявленные различия были учтены при поиске корреляционных связей в ходе анализа полученных результатов. Данные соматического и акушерского анамнеза
В группе инвазированных беременных чаще, чем у неинвазированных отмечались жалобы на тошноту (52,5 ± 1,2 % и 46,1 ± 0,5 %) и слюнотечение (12,5 ± 1,5 % и 3,4 ± 1,03 %) в I триместре беременности. Во второй половине беременности тошнота и рвота наблюдались в обеих группах с одинаковой частотой. В изучаемых группах имелись различия в частоте распространенности отеков. Так, во II триместре отеки ног встречались у 16,0 ± 1,5 % инвазированных беременных, а отеки ног и рук — у 5,0 ± 1,6 %. Отеки аналогичной локализации в группе неинвазированных беременных встречались в 13,8 ± 0,95 % и 3,5 ± 1,05 % случаев соответственно. В III триместре отеки ног встречались со сходной частотой в первой и во второй группах (44,7 ± 1,3 % и 46,7 ± 0,6 %), а отеки ног и рук несколько чаще встречались среди неинвазированных (7,9 ± 1,6 % и 13,3 ± 1,04 %, p < 0,01). Наличие тяжелых отеков с распространенной локализацией было отмечено во второй половине беременности только у неинвазирован-ных беременных (2,7 ± 1,1 %). Отечный синдром в совокупности с гипертонией и другими клиническими признаками расценивались во второй половине беременности как поздний гестоз легкой или
45,0 -| 40,0 -35,0 -
25,0 20,0 ----15,0 10,0 ----5,0
0,0 -I—
о/0 I П ш триместр
□ неинвазированные Б О инвазированные Б
Рис. 1. Частота гипотонии в двух группах беременных по триместрам (* — р < 0,05)
средней степени тяжести, который у инвазиро-ванных беременных встречался реже. Так, в первой группе преэклампсия была диагностирована у 12,8 ± 1,5 % беременных, а во второй группе у
23.3 ± 0,8 % женщин. Этот результат совпадает с литературными данными, согласно которым у женщин, больных гельминтозами, тяжелые гесто-зы второй половины беременности встречаются редко [1, 6].
До беременности 77,9 ± 3,9 % женщин обеих групп имели нормальное артериальное давление (АД) в диапазоне 120/80-110/70 мм Щ, склонность к гипотонии (АД < 90/60 мм Б^) встречалась со сходной частотой (19 ± 1,4 % и
17.4 ± 0,9 %). В период беременности динамика АД по триместрам была однотипной в обеих группах, однако у инвазированных беременных имелась устойчивая тенденция к более частой гипотонии (рис. 1).
Склонность к пониженному давлению — типичная жалоба инвазированных пациенток, связанная с вегетотропным влиянием, характерным для гельминтозов [6]. Этим же влиянием могут объясняться более частые жалобы инвазиро-ванных женщин на слабость, головокружения и повторяющиеся головные боли в течение всей беременности. Последнее может быть связано с интоксикацией, возникающей вследствие поступления в кровь продуктов жизнедеятельности паразитов. Кроме того, аскариды, острицы и лямблии, располагаясь в просвете кишечника в разных его отделах, вызывают нарушения процессов пищеварения, что приводит к эндогенной интоксикации. Мы не выявили четкой зависимости между установленными ранее гастроэнтерологическими диагнозами и инвазированнос-тью беременных, однако у беременных первой группы в 1,5 раза чаще отмечался неустойчивый стул с чередованием запоров и поносов, в 3 раза
чаще изменчивый или повышенный аппетит и в 2,5 раза чаще жалобы на метеоризм и боли в разных отделах живота.
Согласно литературным данным, при гель-минтно-протозойных инфекциях наблюдается протеинурия и гипопротеинемия [1, 5]. Среди инвазированных женщин протеинурия встречалась в 1,8 раза чаще во II и в 1,6 раза — в III триместрах. Несмотря на меньшую частоту преэклампсии, наблюдалась тенденция к более высокому содержанию белка в моче у инвазированных беременных (0,21 ± 0,08 г/л и 0,15 ± 0,02 г/л во II триместре; 0,40 ± 0,13 г/л и 0,04 ± 0,01 г/л в III триместре; p < 0,05). Причина такого несоответствия, вероятно, связана с характерной для гельминтозов повышенной проницаемостью капилляров. Сывороточный уровень белка у большинства женщин обследуемой группы находился в пределах нормы, однако у инвазированных беременных имелась отчетливая тенденция к ги-попротеинемии в первой половине беременности: 58,7 ± 18,1 г/л (первая группа) и 69,2 ± 4,0 г/л (вторая группа). Такая же закономерность прослеживалась при сравнении сывороточного уровня железа, кальция и фосфора, содержание которых в течение всей беременности у инвазированных было статистически значимо ниже.
В работах прошлых лет многократно описана железодефицитная анемия при гельминтозах. На современном этапе, когда разнообразное и полноценное питание общедоступно, мы выявили, что показатели клинического анализа крови были в пределах нормы, но была отмечена тенденция к снижению содержания эритроцитов и гемоглобина у беременных с гельминтно-протозойными инфекциями.
При пересчете процента эозинофилов в абсолютное количество клеток в 1 микролитре уровень содержания эозинофилов оказался в пределах нормы (до 400 кл/мкл) у всех женщин, однако на протяжении всей беременности в первой группе он был статистически значимо выше, чем во второй, и более 150 кл/мкл.
По таким показателям, как содержание в крови трансаминаз, билирубина, креатинина, щелочной фосфатазы, увеличение СОЭ, наличие лейкоцитоза и воспалительного сдвига лейкоцитарной формулы различия между первой и второй группами наблюдались на уровне тенденций, но не имели статистической значимости. Аллерго-иммунологический статус
Особое внимание в ходе данного исследования было обращено на прояснение аллергологи-ческого анамнеза и наличие аллергологической симптоматики в период настоящей беременности. В группе инвазированных женщин в спектре эти-
Рис. 2. Частота выявления значимых аллергенов у беременных
Примечание: в % указана частота выявления значимых аллергенов и этиологических факторов обострения: А — пищевые, В — эпидермально-бытовые, С — пыльцевые, Б — паторецепторные; у инвазиро-ванных (I группа) и неинвазированных беременных (II группа) (* — при непараметрическом сравнении А, В, С Т-критерием Вилкоксона, р < 0,05)
ологических факторов, контакт с которыми провоцирует появление аллергических симптомов со стороны кожи и/или дыхательной системы, статистически значимо чаще встречались указания на пищевые, эпидермально-бытовые и пыльцевые аллергены (рис. 2).
Сравнение результатов проб с микстом эпидер-мально-бытовых аллергенов показало, что в группе инвазированных пробы, превышающие диагностический порог (0,5 единиц оптической плотности), встречались в 1,6 раза чаще, при этом их средний уровень в 1-й группе составил 17,11 ± 1,3 ед., а во 2-й группе — 9,51 ± 0,9 ед. (р < 0,01). Данный результат важен не только с точки зрения ухудшения состояния здоровья матери, но, главным образом, как значимый фактор риска перинатальной патологии. При наличии выраженной сенсибилизации в организме инвазированной беременной женщины возможно формирование внутриутробной сенсибилизации плода [17].
Содержание в сыворотке общего иммуноглобулина Е в количестве, превышающем 100 МЕ/мл, встречалось у 31,0 ± 1,34 % женщин первой группы и у 21,3 ± 0,8 % во второй группе. Средние значения уровня ^Е были таковы: в 1-й группе 230,5 ± 3,0 МЕ/мл, во 2-й группе 192 ± 1,7 МЕ/мл (р < 0,001). Присутствие ^Е в ВС определялось у инвазированных беременных в 2 раза чаще, чем при отсутствии инвазий. Как показывают многочисленные современные исследования, наличие аллергической патологии у матери чаще, чем наличие таковой у отца, сопровождается появлением
аналогичной патологии у ребенка [13, 20]. Одним из объяснений этого феномена является эпигенетический иммунный импринтинг в период внутриутробного развития: сывороточный репертуар антител матери воспроизводится в собственном репертуаре антител плода, тем самым определяя особенности формирования его иммунной системы и иммунологический фенотип новорожденного [10]. Если гипериммуноглобулинемия Е присутствует в организме беременной женщины, то такое состояние может быть повторено в сывороточном репертуаре антител плода, что, в свою очередь, может сопровождаться активацией ^2-типа иммунного ответа [13]. Исходя из этого, можно считать гельминтно-протозойные инфекции матери фактором риска рождения ребенка с атопическим фенотипом и готовностью к аллергии с первых дней жизни.
У 50 (25 %) обследованных женщин детородного возраста определялся уровень цитокинов ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИФНу и ФНОа и частота их наличия в сыворотке крови. Для сравнительного анализа полученных результатов в группе неинвазированных беременных в отдельную подгруппу были выделены женщины, у которых в ходе ИФА-диагностики в сыворотке определялись пограничные значения суммарного уровня антител к лямблиям. Эти беременные рассматривались не как больные лямблиозом, а как лямб-лионосительницы. Клиническая симптоматика, сходная с картиной лямблиоза, у них отсутствовала. Таким образом, мы сравнивали частоту выявления (табл. 1) и уровень содержания (табл. 2) того или иного цитокина в крови у инвазирован-ных беременных, у беременных, сомнительных по лямблиозу, у неинвазированных беременных и у инвазированных небеременных женщин.
Согласно данным, представленным в таблице 1, исследуемые цитокины определялись во всех группах, однако частота их выявления существенно различалась. Так, цитокины, продуцируемые преимущественно ^2-лимфоцитами (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10), определялись у всех беременных с гель-минтно-протозойной инфекцией, у небеременных с инвазиями и у сомнительных по лямблиозу частота их наличия была ниже. Реже всех проаллер-гические цитокины выявлялись в группе неинвазированных беременных. Учитывая основные функции этих цитокинов, их появление при инвазиях закономерно. ИЛ4 — повышает уровень продукции ^Е, тем самым способствуя развитию аллергических реакций, ИЛ5 — ростовой и диффе-ренцировочный фактор эозинофилов, способствует вовлечению их в воспалительные реакции и в антипаразитарную защиту, ИЛ10 способствует развитию гуморальной составляющей иммунного
Таблица 1
Частота выявления цитокинов типов иммунного ответа
' ----^^^ Цитокины Группы " ----------- ИЛ4 ИЛ5 ИЛ10 ИЛ2 ИФНу ФНОа
Q ± q, % Q ± q, % Q ± q, % Q ± q, % Q ± q, % Q ± q, %
1 Инвазированные беременные 100,0 ± 5,0 100,0 ± 5,0 100,0 ± 5,0 20,0 ± 3,9 100,0 ± 5,0 40,0 ± 2,2
2 Сомнительные по лямблиозу беременные 60,0 ± 1,5 80,0 ± 2,6 90,0 ± 3,0 40,0 ± 1,5 50,0 ± 1,5 20,0 ± 2,6
3 Неинвазированные беременные 42,9 ± 1,5 71,4 ± 2,7 71,4 ± 2,7 28,6 ± 2,7 14,3 ± 3,5 42,9 ± 1,5
4 Инвазированные небеременные 60,0 ± 2,2 60,0 ± 2,2 100,0 ± 5,0 20,0 ± 3,9 10,0 ± 5,0 20,0 ± 3,9
Р Р12 < 0,001 Pj з < 0,001 Pj_4 < 0,001 p2 3 < 0,001 Р^ < 0,001 Р1-2 < 0,001 Р12 < 0,001 Р1-3 < 0,001 Р2-3 < 0,05 Р2-4 < 0,001 Р3-4 < 0,01 Р1-3 < 0,001 Р2 3 < 0,001 Р^ < 0,001 Р12 < 0,001 Р1-2 < 0,01 Р2-4 < 0,001 Р1-2 < 0,001 Р12 < 0,001 Р13 < 0,001 Р2-4 < 0,001 Р2 3 < 0,001 Р^ < 0,001
Таблица 2 Уровень содержания цитокинов в сыворотке
^^^^^^^^ Цитокины Группа ^^^^^^^^ ИЛ4 ИЛ5 ИЛ10 ИЛ2 ИФНу ФНОа
M ± m, МЕ/мл M ± m, МЕ/мл M ± m, МЕ/мл M ± m, МЕ/мл M ± m, МЕ/мл M ± m, МЕ/мл
1 Инвазированные беременные 2,54 ± 0,05 2,09 ± 0,09 2,90 ± 0,03 0,51 ± 0,2 69,20 ± 6,36 0,94 ± 0,39
2 Сомнительные по лямблиозу беременные 1,50 ± 0,16 1,40 ± 0,19 2,88 ± 0,02 1,11 ± 0,29 31,64 ± 0,03 0,39 ± 0,35
3 Неинвазированные беременные 1,18 ± 0,14 1,26 ± 0,12 2,46 ± 0,04 0,79 ± 0,23 10,34 ± 0,02 0,85 ± 0,21
4 Инвазированные небеременные 1,37 ± 0,23 1,03 ± 0,35 3,22 ± 0,02 0,70 ± 0,51 8,69 ± 2,56 0,69 ± 0,52
р Р13 < 0,001 Р1-3 < 0,01 Р13 < 0,01 Р1_4 < 0,01 Р13 < 0,001 Р1-3 < 0,001 Р23 < 0,001 Р^ < 0,001 Р^ < 0,001 Р1-2 < 0,1 Р13 < 0,001 Р14 < 0,001 Р14 < 0,001 Р23 < 0,001 -
ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.
Цитокины ИЛ2 и ИФНу обычно находятся в оппозиционном соотношении. Именно такое распределение частоты их выявления мы наблюдали в трех изучаемых группах: у всех инвазированных беременных определялся тот или иной уровень выработки ИФНу, и только у 20 % — ИЛ2. В группах неинвазированных беременных и инвазированных небеременных женщин ИЛ2 определялся в 2 раза чаще, чем ИФНу. У женщин, сомнительных по лям-блиозу, оба цитокина встречались со сходной частотой. Полученные данные свидетельствуют о том, что паразитарные инфекции в период беременности индуцируют активацию продукции цитокинов лимфоцитами как 1Ъ2-, так и ТЫ-популяций.
Среди беременных женщин самые высокие значения содержания ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИФНу и ФНОа (так же, как и частота их выявления) наблюдались у инвазированных (см. табл. 2). Обращает на себя внимание то, что при гельминтно-протозойных инфекциях у беременных женщин содержание ИЛ4,
ИЛ5 в два раза выше и уровень ФНОа в 1,5 раза выше, чем у небеременных. Минимальные значения ^2-цитокинов определялись у неинвазированных беременных. Содержание ИФНу у женщин первой группы было в 8 раз выше, чем у инвазиро-ванных небеременных и в 2 раза выше, чем у сомнительных по лямблиозу.
Сравнение частоты выявления и содержания в сыворотке крови перечисленных цитокинов в группах инвазированных и неинвазированных беременных, а также в группах инвазированных беременных и небеременных женщин позволяет с уверенностью утверждать, что распространенные гельминтно-протозойные инфекции (нематодозы и лямблиоз) являются фактором, вызывающим в материнском организме существенные иммунологические сдвиги. Избыточная активация ТЫ- и ^2-популяций лимфоцитов, наряду с интоксикацией и сенсибилизацией, неизбежно должна оказывать неблагоприятное действие на процессы внутриутробного формирования и созревания плода и его иммунной системы.
Выводы и практические рекомендации
Проведенное исследование продемонстрировало, что гельминтно-протозойные инфекции сегодня так же, как и полвека назад, встречаются более чем у 25 % женщин детородного возраста. При этом среди беременных пораженность распространенными нематодозами и лямблиозом выше, чем таковая среди небеременных женщин. Анализ клинической картины течения беременности при наличии в организме женщины паразитарного заболевания показал, что проявления раннего токсикоза, жалобы на головокружение, головные боли, слабость, отеки конечностей, гипотонию, боли в животе, метеоризм, неустойчивые стул и аппетит у инвазированных беременных встречаются чаще. Оценка результатов лабораторных показателей позволяет говорить о более частом снижении до нижних границ нормы количества клеток красной крови, белка и микроэлементов в сыворотке, с одновременной тенденцией к эозинофилии, наличию протеинурии, повышению СОЭ, трансами-наз и щелочной фосфатазы. Однако в отличие от данных прошлых лет современное течение гель-минтно-протозойных инфекций характеризуется наличием слабо выраженных неспецифических проявлений, которые не позволяют диагностировать инвазию. Крайне редко бывает информативным и рутинное исследование фекалий на яйца гельминтов (выявляемость менее 30 %).
На современном этапе основные особенности течения беременности на фоне гельминтно-прото-зойных инфекций касаются изменений в аллерго-иммунологическом статусе матери. При подробном опросе у инвазированных беременных чаще встречаются указания на признаки пищевой и эпидермально-бытовой сенсибилизации, что подтверждается аналогичными результатами серологических проб. У них также чаще обнаруживается гипериммуноглобулинемия Е, эозинофилия выше 150 кл/мкл, повышенная продукция ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИФНу и ФНОа.
Анализ полученных данных позволяет говорить о том, что, несмотря на такую же, как и прежде, высокую распространенность паразито-зов, клиническая картина течения нематодозов и лямблиоза у беременных на современном этапе более стертая, зато отчетливо выражены сенсибилизация и индукция ^2-типа иммунного ответа. Антипаразитарный ответ на гельминтно-прото-зойные инфекции у беременных женщин развивается иначе, чем у небеременных, и имеет ряд особенностей. Наблюдается более выраженная активация одновременно и гуморального, и клеточного иммунитета.
Имеется достаточно оснований считать гельминтно-протозойные инфекции значимым фак-
тором риска акушерской и перинатальной патологии [22, 23]. Изменения в иммунной системе матери, связанные с антипаразитарным ответом, могут оказывать существенное влияние на формирование иммунной системы плода и приводить к рождению потомства с ^2-фенотипом и с готовностью к аллергии с первых дней жизни. Для предотвращения этого целесообразно внедрить на этапе планирования семьи и на ранних сроках беременности проведение паразитоло-гического скрининга методами серологической диагностики с последующим назначением этио-патогенетической терапии в случае выявления инвазий. К сожалению, на сегодня отсутствуют четкие, научно обоснованные рекомендации по лечению инвазированных беременных, а мнения специалистов по этому вопросу разноречивы [1, 5, 11]. Для разработки тактики ведения беременности в случае заражения гельминтами или лямблиями с учетом сроков беременности, вида инвазии, соматического здоровья женщины, клинической симптоматики и особенностей материнского иммунного статуса необходимы дальнейшие исследования.
Литература
1. Богатырева-Панченко Л. М. Влияние гельминтозов на течение беременности, родовой акт, плод: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Харьков, 1972. — 15 с.
2. Боровкова Е. И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Боровкова Е. И., Сидорова И. С. // Акуш. и гин. — 2005. — № 2. — С. 20-24.
3. Гасанова Т. А. Микробиоценозы при воспалительных заболеваниях репродуктивных органов женщин и перинатальной патологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Саратов, 2006. — 47 с.
4. Даянов Ф. В. Аскаридоз беременных и его лечение: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Горький, 1967. — 24 с.
5. Журавлева Т. В. Изучение иммунологических показателей у больных лямблиозом / Журавлева Т.В., Долгушин И. И., Гаврин Т. В. // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 220-223.
6. КазарянЛ. Г. Беременность и аскаридоз: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Ереван, 1971. — 25 с.
7. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / Под ред. А. В. Караулова. — М.: МИА, 2002. — 651 с.
8. Козлов С. С. Руководство и атлас по паразитологии / Козлов С. С., Лобзин Ю. В. — СПб.: ТЕССА, 2005. — 1438 с.
9. Лысенко А. Я. Токсокароз: учебное пособие / Лысенко А. Я., Авдюхина Т. И., Константинова Т. Н., Рыбак Е. А. — М.: ЦОЛИУВ, 1996. — 39 с.
10. МатвиенкоН. А. Система мать-плацента-плод при высоком риске внутриутробного инфицирования: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 24 с.
11. Озерецковская Н. Н. Органная патология в острой стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ / Озерецковская Н. Н. // Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 2000. — № 3. — С. 3-8.
12. Озерецковская Н. Н. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ / Озерецковская Н. Н // Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 2000. — № 4. — С. 9-14.
13. Полетаев А. Б. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного (профилактика нарушений с точки зрения иммунолога) / Полетаев А. Б., Будыкина Т. С., Морозов С. Г., Абросимова А. А. // Аллергология и иммунология. — 2001. — Том 2, № 1. — С. 110-116.
14. Руководство по инфекционным болезням с атласом инфекционной патологии / Под ред. Ю. В. Лобзина, С. С. Козлова, А. Н. Ускова. — СПб.: Феникс, 2001. — 932 с.
15. Сельков С. А. Плацентарные макрофаги / Сельков С. А., Павлов О. В. — М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. — 185 с.
16. Сергиев В. П. Инфекционные болезни на рубеже веков / Сергиев В. П., Филатов Н. Н. — М.: Наука, 2006. — 571 с.
17. Сухих Г. Т. Иммунология беременности / Сухих Г. Т., Вань-ко Л. В. — М.: Издательство РАМН, 2003. — 398 с.
18. ТумольскаяН. И. Токсокароз: современный подход / Тумоль-ская Н. И. // Лечащий врач. — 1998. — № 3. — С. 38-41.
19. Шехтман М. М.Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Шехтман М. М. — М.: Триада-Х, 2003. — 814 с.
20. Cookson W. Genetics and genomics of asthma and allergic diseases / W. Cookson. // Immunol. Rev. — 2002. — Vol. 190. — P. 195-206.
21. Cronise K. Maternal urinary tract infection alters water maze performance in the offspring / Cronise K., Kelly S. J. // Neurotoxicol. Teratol. — 2001. — Vol. 23, N 4. — P. 373-379.
22. Paalangara R. Intestinal exposure to a parasite antigen in utero depresses cellular and cytokine responses of the mucosal
immune system / Paalangara R., McClure S., McCullagh P. // Vet. Immunol. Immunopathol. — 2003. — Vol. 93, N 3-4. — P. 91-105.
23. Prenatal immune priming with helminth infections: parasite-specific cellular reactivity and Th1 and Th2 cytokine responses in neonates / Pit D. S., Polderman A. M., Schulz-Key H. [et al.] // Allergy. — 2000. — Vol. 55. — P. 732-739.
24. Prevalence and risk factors have contacted intestinal parasitoses in pregnant women and their attitude to weight at a birth of the baby / Rodriguez-Garcia R., Rodriguez-Guzman L. M., Sanchez-Maldonado M. I. [et al.] // Jinaecol. Obstet. Meh. — 2002. — Vol. 70. — P. 338-343.
25. Prevalence of antibodies against Giardia lamblia in whey of a umbilical cord and in parent peripheral blood / Lascurain-Ledesma R., Mora-Jaen M. E., Acosta-Altamirano [et al.] // The baby of Hospital of Median Bol. Meh. — 1993. — Vol. 50, N 1. — P. 27-31.
Статья представлена О. Н. Аржановой НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
clinical and immunological features of pregnant women suffering by widespread nematodosises and giardiasis
Azamova Z. Sh., Kuropatenko M. V., Selkov S. A., Selutin A. V., Tatarova N. A.
■ Summary: Revision ofliterature data on parasitosises prevalence among pregnant women is here. In own research a modern level of Nematodosises and Giardiasis among infested pregnant women was determined. 198 reproductive women, including 136 pregnant, were screening clinically, allergologically, immunologically and parasitologically.
■ Key words: obstetric and perinatal risk factors; Nematodosis; Giardiasis; hook worms; parasitology and pregnancy; cytokines
