CC BY
38
Оригинальная статья
С.О. Ключников1, А.П. Продеус2, И.А. Снимщикова3
1 Российский государственный медицинский университет, Москва
2 ВКНЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, Москва
3 Медицинский институт Орловского государственного университета
Клинико-иммунологические обоснования целесообразности применения p-каротина у детей дошкольного возраста
Контактная информация:
Ключников Сергей Олегович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней № 3 РГМУ им. Н.И. Пирогова Адрес: 125008, Москва, Б. Академическая, д. 28, тел.: (495) 153-37-53 Статья поступила: 23.12.2009 г., принята к печати: 01.02.2010 г.
В статье приведены результаты наблюдения за детьми дошкольного возраста, у которых в комплексе оздоровительных мероприятий использовался препарат р-каротина Веторон. Специальное иммунологическое обследование показало, что препарат не оказывает специфического стимулирующего влияния на иммунную систему детей в возрасте от 3 до 6 лет. Однако целесообразность его применения в качестве неспецифического средства для профилактики респираторных заболеваний подтверждается повышением продукции интерферона у, вероятно, вследствие неспецифической активации или модуляции МК клеток.
Ключевые слова: дети, р-каротин, интерферон.
32
В исследованиях, выполненных в 2007-2009 гг., было показано, что в Москве дети дошкольного возраста в амбулаторных условиях подвергаются чрезмерной и часто нерациональной лекарственной нагрузке [1]. Наиболее популярными (скорее, даже лидерами) в перечне назначаемых участковыми
педиатрами лекарственных средств являются антибактериальные, антигистаминные и иммуномодулирующие препараты [1]. Наряду с целым рядом организационно-юридических и методических аспектов особую актуальность приобретает безопасность применяемых препаратов. Поэтому необходимы научные доказа-
S.O. Klyuchnikov1, A.P. Prodeus2, I.A. Snimshchikova3
1 Russian State Medical University, Moscow
2 Russian Clinical Scientific Center of Children's Oncology, Hematology and Immunology, Moscow
3 Medical Institute, Orel State University
Clinical and immunological substantiation of ^-carotene use in pre-school children
The article presents the results of an observation of pre-school children, treated with fi-carotene (Vetoron) in complex of sanitary measures. Special immunological examination showed that the medication has not specific stimulating influence on immune system in children 3-6 years old. The advisability of its administration as a non-specific medication for the prophylaxis of respiratory diseases is confirmed by the increase of y-interferon production, probably due to non-specific activation or modulation of NK-cells.
Key words: children, fi-carotene, interferon.
тельства целесообразности применения средств, оказывающих комплексное влияние на организм ребенка, в связи с чем уменьшается риск избыточной лекарственной нагрузки.
Определенный интерес могут представлять вещества природного происхождения, например p-каротин. За последние два десятилетия накоплены убедительные данные о том, что, проявляя иммуномодулирующую и антиоксидантную активность, комплексные препараты, содержащие p-каротин, витамин С и водорастворимый витамин Е (Веторон и Веторон-Е), оказывают также противовоспалительное и адаптогенное действие, способствуют нормализации липидного обмена и более быстрой регенерации поврежденных слизистых оболочек. Показано, что применение в течение одного месяца у часто болеющих детей в дозе 0,5 мг 2% раствора p-каротина способствовало двукратному снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов и достоверному повышению антиоксидантной активности плазмы крови [2]. Указанные биохимические изменения сопровождались существенным улучшением клинических характеристик у детей (самочувствие, функциональное состояние, сон, аппетит) при сокращении длительности и кратности заболеваний. Сходные клинические наблюдения были получены и сотрудниками НИИ гриппа РАМН, которые показали, что среди детей, принимавших препараты p-каротина, не только снижается заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), но и сокращается продолжительность заболевания, уменьшается выраженность клинической симптоматики, значительно реже развиваются осложнения [3].
Д. Б. Утешев пришел к заключению, что p-каротин проявляет себя как «истинный» иммуностимулятор, повышающий иммунный потенциал организма, независимо от вида антигенов при первичном и вторичном экспериментальном иммунодефиците [4]. Автором установлено дозозависимое антианафилактическое действие при местном применении, противоаллергическое и противовоспалительное — при ингаляционном введении. Механизмы фармакологического эффекта могут быть связаны с антипролиферативной и проапоптотической активностью in vitro в отношении лимфоцитов и торможением функциональной активности тромбоцитов. Сочетанное применение p-каротина и аскорбиновой кислоты позволяет в 2 раза снизить потребность в анти-гистаминных препаратах у детей, страдающих атопическим дерматитом. При этом предупреждается повышение аллергенспецифического и общего иммуноглобулина Е, снижается аллергенспецифическая назальная и кожная реактивность, наблюдается оптимизация процессов перекисного окисления липидов [5]. Более того, наряду с достижением баланса в клеточном звене иммунитета на фоне приема препарата p-каротина у детей раннего возраста, даже при тяжелых формах атопического дерматита, отмечена тенденция к сокращению средней продолжительности рецидивов, а при повторных курсах лечения — достоверное снижение индекса SCORAD [6]. Целью настоящего исследования явилось изучение дополнительных преимуществ применения витаминного комплекса, содержащего p-каротин, витамин С и водорастворимый витамин Е, у детей дошкольного возраста.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Наблюдали 45 детей (26 девочек и 19 мальчиков) в возрасте от 3 до 6 лет (средний возраст 4,6 ± 2,0 года). Дети были объединены в 2 группы: 1-я (основная) — 25 детей, получавших Веторон (АКВИОН, Россия); 2-я (группа сравнения) — 20 детей, у которых какие-либо иммунотропные препараты не применялись.
Проводили тщательное динамическое клиническое наблюдение, при котором учитывали общее состояние, жалобы, аппетит, характер сна, признаки астенизации и др. Всем детям исходно и через 21 день было проведено специальное иммунологическое исследование. Витаминный препарат применяли в возрастной дозе по 0,1 мл (3-4 капли) однократно в течение 21 дня. Из исследования были исключены 6 детей 1-й группы (2 ребенка перенесли ОРВИ, 4 детей забрали родители до завершения программы в связи с отъездом из города в отпускной период) и 4 ребенка из 2-й группы (1 ребенок перенес ОРВИ; З детей забрали родители). После первичного анализа уровня иммуноглобулинов из исследования также были исключены в каждой группе по 1 ребенку, имеющему значительные отклонения лабораторных показателей от нормальных значений (состояния, по предварительным данным, отнесенные к иммунодефицитным). Специальное исследование позволило провести комплексный анализ состояния иммунной системы детей. В частности, определяли концентрации иммуноглобулинов А, М и G (методом радиальной иммунодиффузии по Манчини), а также уровни интерлейкинов (ИЛ) 1р, ИЛ 4, ИЛ 6, фактора некроза опухоли (ФНО) а и интерферона (ИФН) 7 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (набор реагентов ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Исследование фенотипа клеток в периферической крови проводили методом проточной цитофлюорометрии, при этом определяли число CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ и CD16+ лимфоцитов.
Статистический анализ результатов исследования выполнен с помощью программы В^1а1 (AnalystSoft, США). Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартная ошибка. Проверка гипотез о равенстве средних двух независимых групп проводилась с помощью Г-критерия Стьюдента, при сравнении значений количественных признаков до и после назначения витаминного препарата — Г-критерия Стьюдента для связанных выборок. Частоты дискретных признаков в независимых группах сравнивались с помощью критерия Пирсона х2. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинико-анамнестических характеристик показал, что преобладающее большинство детей относятся ко 2-й диспансерной группе здоровья. Выявлено всего 4 (из 45) практически здоровых ребенка — 1-я диспансерная группа здоровья. Структура хронических заболеваний детей представлена в табл. 1. У большинства детей имелось сочетание различных патологических состояний. Обращает на себя внимание, что лишь немногие дети состояли на диспансерном учете у специалистов и получали профилактическое и другое лечение.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1
Оригинальная статья
Патологические состояния и заболевания 1 группа 2 группа
Увеличение аденоидных вегетаций 1-11 степени 36 30
Гипертрофия миндалин 1-11 степени 28 25
Функциональные изменения сердечно-сосудистой системы 44 25
Патология ЖКТ (дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастрит, реактивные изменения поджелудочной железы) 24 10
Патология мочевыводящей системы (хронический цистит, дисметаболическая нефропатия) 8 10
Патология костно-мышечной системы (нарушение осанки, плоско-вальгусные стопы) 32 30
Часто болеющие дети 40 35
Энурез 12 20
Атопический дерматит 16 15
Бронхиальная астма 4 -
Лекарственная аллергия (к антибиотикам, витаминам группы В и др.) 12 10
34
По итогам клинического наблюдения у большинства детей в обеих группах отмечена положительная динамика клинических признаков: улучшались сон, аппетит; зафиксирована минимизация астенических признаков. Статистически значимых различий по частоте указанных признаков между группами отмечено не было, так как всем детям в летний период проводили оздоровительные мероприятия, в той или иной мере положительно влияющие на организм. При этом необходимо учитывать субъективный характер перечисленных выше признаков, особенно у детей в возрасте 3-6 лет.
У детей основной группы и группы сравнения отсутствовали статистически значимые различия в динамике уровня иммуноглобулинов, что объясняется, главным образом, относительно большим диапазоном колебаний индивидуальных значений. Можно говорить лишь о некоторой тенденции увеличения уровня ^ (с 0,94 до 1,04 г/л), что вполне согласуется с литературными данными о влиянии иммуномодулирющих средств на абсолютные показатели уровня иммуноглобулинов [7, 8]. Тем не менее определение их содержания позволяет исключить детей с первичными иммунодефицитными состояниями и выраженными вторичными нарушениями иммунной системы. Классическая программа объективной оценки состояния иммунитета включает обязательное цитофлюорометри-ческое определение CD-антигенов лимфоцитов периферической крови и является «золотым стандартом» обследования больных с первичными иммунодефицитными состояниями, в том числе: Т клеток ^3+), Т хелперов ^4+), Т киллеров ^8+), NK клеток (CD16+/CD56+), В лимфоцитов (CD 19+, CD20+, CD72+).
Результаты выполненного в начале исследования фено-типирования клеток свидетельствовали об отсутствии среди детей пациентов с серьезными нарушениями иммунной системы (первичными или вторичными иммунодефицитными состояниями), за исключением двух указанных выше случаев. При этом необходимо признать,
что применение препарата p-каротина не привело в последующем к каким-либо принципиальным сдвигам в уровне лимфоцитов периферической крови. Обсуждая данный аспект, важно принимать во внимание, что реакции иммунной защиты многократно «эшелонированы» и дублированы. Поэтому при ослаблении отдельного звена данный процесс зачастую не проявляется какими-либо клиническими признаками и, вероятно, не имеет непосредственного значения для организма в целом, так как компенсируется другими звеньями [9].
До сих пор в иммунологии не появилось надежных способов прогнозирования направления и темпов развития иммунного ответа и его эффективности на уровне целостного организма [9, 10]. Мы вынуждены согласиться с мнением ведущих экспертов об отсутствии четкого параллелизма между сдвигами в отдельно анализируемых звеньях иммунитета (in vitro) и целостным иммунным ответом организма (in vivo), что неоднократно доказывалось в работах последних лет. В частности, сходные с нашими данными получены результаты при исследовании влияния растительного биогенного стимулятора эхинацеи на показатели клеточного иммунитета у детей [11].
Результаты проведенных нами специальных иммунологических исследований по определению уровня цитокинов в сыворотке крови представлены в табл. 2.
Несмотря на выявленные отклонения в уровне цитокинов у отдельных детей, статистически значимых изменений большинства изученных показателей в группах исследования выявлено не было. Отсутствие выраженного влияния p-каротина на цитокиновый обмен неоднократно продемонстрирован как в отечественных, так и в зарубежных публикациях [2, 12, 13]. Кроме того, ранее было установлено, что возникающие при каких-либо условиях «минорные» нарушения могут хорошо компенсироваться другими звеньями иммунитета. Поэтому повышенная восприимчивость к инфекциям развивается
реклама
Показатель Исходно, пг/мл Через 21 день, пг/мл
1 группа 2 группа 1 группа 2 группа
ИЛ 1р 53 ± 6 56 ± 7 36 ± 8 45 ± 8
ИЛ 4 30 ± 4 28 ± 4 26 ± 4 27 ± 3
ИЛ 6 7 ± 2 8 ± 3 6 ± 2 7 ± 4
ФНО а 45 ± 6 48 ± 6 41 ± 5 46 ± 6
ИФН 7 24 ± 4 25 ± 6 32 ± 5* 27 ± 5
Примечание.
* р < 0,01 — по сравнению с исходным значением.
лишь при действии дополнительных неблагоприятных факторов, например социально-гигиенических. По мнению ведущих специалистов-иммунологов, большинство выявляемых «минорных» нарушений весьма нестойкие [14, 15]. И вряд ли стоит их относить именно к нарушениям системы.
При этом нужно признать, что наблюдаемое на фоне терапии препаратом р-каротина одновременное увеличение содержания ИФН 7, а также некоторая тенденция
к снижению уровня ИЛ 4 и ФНО а может рассматриваться при некоторых допущениях как переключение иммунного ответа ТИ2-типа на ТИ1-тип. Возможности реализации таких функциональных трансформаций чаще выявляются у детей при заболеваниях, сопровождающихся значительным напряжением иммунной системы и доминированием аллергических механизмов (бронхиальная астма, дермо-респираторный синдром и др.). В наших наблюдениях такие проявления (отяго-
Укрепляет иммунитет
Оригинальная статья
щенный аллергологический анамнез, атопические состояния, лекарственная аллергия) встречались примерно у каждого 3-го ребенка (28%).
Исходная концентрация ИЛ 1р у детей варьировала в диапазоне от 1,15 до 5,36 пг/мл и не различалась в группах сравнения (р > 0,05). Однако анализ в подгруппах показал, что у детей, подверженных частым простудным заболеваниям, количество ИЛ 1р было несколько выше, чем у их редко болеющих сверстников. После терапии зарегистрировано снижение этого показателя, но только в группе, получавшей препарат р-каротина, — с 53 ± 6 пг/мл (исходно) до 36 ± 8 пг/мл (после лечения; р < 0,05).
С учетом существенной роли системы ИФН в противовирусной защите организма вполне обоснованными выглядят предположения, что одним из факторов, определяющих высокую частоту ОРВИ у часто болеющих детей, является нарушение у них процесса продукции ИФН. Об этом могут свидетельствовать данные о динамике концентрации ИНФ 7. Так, например, если в основной группе отмечено повышение уровня этого цитокина, то в группе сравнения изменения показателя оставались в пределах статистической ошибки (табл. 2). Индивидуальный анализ результатов свидетельствует о том, что повышение и (или) нормализация исследуе-
мых иммунологических показателей наблюдается, как правило, у детей с исходно более низким уровнем, что позволяет предполагать наличие иммуномодулирующего эффекта у изучаемого препарата. Подтверждение именно иммуномодулирующего эффекта р-каротина было показано как в отечественных, так и в зарубежных публикациях [3, 13, 16].
Таким образом, по результатам комплексной клиникоиммунологической оценки эффективности препарата Веторон можно отметить, что при его применении в качестве неспецифического средства для профилактики респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста нет необходимости проведения дополнительных исследований состояния иммунной системы. Витаминный комплекс не оказывает специфического стимулирующего влияния на иммунную систему детей в возрасте от 3 до 6 лет. Эффект витаминного препарата, предположительно, реализуется путем неспецифической активации, возможно модуляции, NK клеток, обусловливая, в конечном итоге, повышение продукции ИФН 7. Препарат не вызывает побочных эффектов и может применяться даже у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, атопическими заболеваниями и лекарственной аллергией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ключников С. О., Барсукова М. В., Суюндукова А. С. и др. «Лекарственная нагрузка» у детей в амбулаторных условиях // Вестник РГМУ Специальный выпуск. 2008. С. 182-183.
2. Плаксин В. А. Влияние синтетического р-каротина на клиникоиммунологические параметры часто болеющих детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Архангельск, 1998. 23 с.
3. Погабало А. В. Иммунотропная активность природного карнитин-токоферолового комплекса: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. 25 с.
4. Угешев Д. Б. Изучение влияния бета-каротина на некоторые звенья иммунного воспаления в эксперименте: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Купавна, 1999. 46 с.
5. Данилычева И. В. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика специфической иммунотерапии поллинозов водно-солевыми аллергенами из пыльцы тимофеевки в сочетании с бета-каротином и аскорбиновой кислотой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997. 23 с.
6. Веркович Н. В. Иммунал и Веторон в комплексной терапии детей первых трех лет жизни, больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000. 22 с.
7. Романюк Ф. П., Калинина Н. М., Жерносеков И. И. Эффективность иммуномодулятора Деринат у детей, подверженных частым респираторным инфекциям // Современная педиатрия. 2009. Т. 1, № 23. С. 49-52.
8. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Нагиева Ф. Г. и др. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулятора ИРС19 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями // Педиатрическая фармакология. 2003. Т. 1, № 2. С. 15-19.
9. Козлов И. Г. Ренессанс иммуностимулирующей терапии // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2GG8. № 2. С. 4-13.
1G. Иммунокорррекция в педиатрии. Открытые дискуссии по актуальным проблемам в педиатрии. Дискуссия № 3 (26.1G.2GG6) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2GG7. № 6. С. 95-1G6.
11. Сенцова Т. Б. Иммуномодуляторы в общеврачебной практике // Consilium Medicum. Педиатрия. 2GG6. Т. 8, № 1G. С. 16-19.
12. Janeway C., Bottomly K., Babich J. et al. Quantitative variation in Ia antigen expression plays a central role in immune regulation // Immunology Today. 1984. № 5. R 99-1G4.
13. Santos M., Gaziano J. M., Leka L. S. et al. Beta-carotene-induced enhancement of natural killer cell activity in elderly men: an investigation of the role of cytokines // Am. J. Clin. Nutr. 1998. V. 68, № 1. R 164-17G.
14. Ковальчук Л. В. Иммунотерапия в педиатрической практике. Лекции по педиатрии / Под ред. В. Ф. Демина, С. О. Ключникова, Г. А. Самсыгиной, О. В. Зайцевой. М.: РГМУ, 2GG5. Т. 5. С. 292-312.
15. Ярцев М. И., Яковлева К. П., Плахтиенко М. В. Клиниколабораторная оценка иммунитета у детей и подходы к иммуномодулирующей терапии // Consilium Medicum. Педиатрия. 2GG6. Т. 8, № 1. С. 9-15.
16. Vujanovic N.L., Nagashima S. Nonsecretory apoptotic killing by human NK cells // J. Immunol. 1996. V. 157. R 1117-1126.
