CC BY
31D01:10.24412/1999-6780-2020-1 -36-42 УДК 616.514
КЛИНИКО-
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ: АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГИСТРА 2018-2019 ГОДА
Бурыгина Е.В. (аспирант)*, Мельникова А.В. (студент), Козлова Я.И. (доцент), Митрофанов В.С. (зав. отд.), Фролова Е.В. (зав. лаб.), Учеваткина А.Е. (с.н.с.), Филиппова Л.В. (с.н.с., ассистент кафедры), Аак О.В. (в.н.с.), Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова: кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; кафедра медицинской микробиологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина, Санкт-Петербург, Россия
Медико-социальное значение хронической крапивницы (ХК) обусловлено широкой распространенностью, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, выраженным снижением качества жизни пациентов и высоким уровнем затрат на лечение. В статье представлен анализ регистра больных, которые проходили обследование и лечение в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова в течение 2018-2019 гг. Хронической крапивницей болели преимущественно женщины (84%), средний возраст пациентов - 45 лет. Самая распространенная форма - хроническая спонтанная крапивница выявлена у 81% больных. Частота индуцируемой крапивницы составила 19%: симптоматический дермографизм - 8%, холинергиче-ская - 4%, индуцируемая холодом - 4%, крапивница от давления - 3%, сочетание двух и более форм крапивницы - 15%. Наиболее распространенная сопутствующая патология - заболевания ЖКТ (69%) и щитовидной железы (30%). Тест с аутоло-гичной сывороткой был положительным у 29 больных (32%). Непрямой тест активации базофилов in vitro - перспективный метод диагностики хронической аутоиммунной крапивницы, который в комплексе с тестом с аутосывороткой позволяет
* Контактное лицо: Бурыгина Екатерина Васильевна, e-mail: [email protected]
определить дальнейшую терапевтическую тактику.
Учитывая гетерогенность хронической крапивницы, изучение клинико-иммунологических характеристик больных является актуальной задачей и способствует назначению адекватной терапии в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Ключевые слова: хроническая крапивница, хроническая спонтанная крапивница, аутоиммунная крапивница, проба с аутосывороткой
CLINICAL AND
IMMUNOLOGICAL FEATURES OF THE PATIENTS WITH CHRONIC URTICARIA: ANALYSIS OF THE REGISTER DATA 2018-2019
Burygina E.V. (postgraduate student), Melnikova A.V. (student), Kozlova Y.I. (associate professor), Mitrofanov V.S. (head of the clinical department), Frolova Е.V. (head of the laboratory), Uchevatkina А.Е. (senior scientific collaborator), Filippova L.V. (senior scientific collaborator, assistant of the department), Aak O.V. (leading scientific collaborator), Klimko N.N. (head of the department)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Department of Clinical Mycology, Allergy and Immunology; Department of Medical Microbiology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology, St. Petersburg, Russia
Medical and social significance of chronic urticaria (CU) is conditioned by its wide distribution and development mainly in able-bodied persons, impaired quality of patientslife and high costs for treatment. The article presents the analysis of the register of the patients who underwent examination and were treated at the Mycological Clinic of the NWSMU named after I.I. Mechnikov in 2018-2019 yy. Chronic urticaria was predominantly revealed in women (84%), median age of patients - 45 years. The most common form of CU was chronic spontaneous urticaria which was diagnosed in 81% of patients. The frequency of chronic inducible urticaria was 19%: symptomatic dermographism - 8%, cholinergic urticaria - 4%, cold urticaria - 4%, pressure urticarial - 3%, coexistence of two or more forms of urticaria - 23% of patients. The most common concomitant pathology were gastrointestinal diseases
36
(69%) and thyroid diseases (30%). Autologous serum skin test was positive in 29 patients (32%). Indirect ba-sophil activation test in vitro is a promising method for the diagnosis of chronic autoimmune urticaria, which in combination with an autosurf test allows determining further therapeutic tactics.
Regarding on CU heterogeneity, the investigation of clinical and immunological features of the patients is a crucial taskwhich can help with adequate treatment according to actual clinical recommendations.
Key words: chronic urticaria, chronic spontaneous urticaria, autoimmuneurticaria, autologous serum skin test
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая крапивница (ХК) - заболевание, которое характеризуется появлением волдырей и/или ангиоотеков, сохраняющихся до 24 часов в течение 6 недель и более [1, 2]. ХК нарушает сон, дневную активность и психоэмоциональное состояние пациентов.
Хроническая крапивница поражает до 1% населения в общей популяции по всему миру [3]. В настоящее время эксперты отмечают тенденцию к увеличению распространенности этого заболевания [4]. Дебют ХК чаще наблюдают в возрасте от 30 до 50 лет, преимущественно у женщин [3]. В большинстве случаев средняя продолжительность заболевания составляет 2-5 лет [5], однако у 10-20% пациентов зудящие уртикарные высыпания сохраняются на многие годы [6, 7]. Таким образом, ХК поражает лиц трудоспособного возраста, значительно снижая качество жизни [2, 3].
Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы не имеют различий, стратегия лечения ХК различной этиологии и патогенеза существенно варьирует. Хроническую крапивницу могут индуцировать физические триггеры, различные хронические бактериальные и вирусные инфекции, аллергены [1, 2, 5]. Среди основных патогенетических механизмов ХК выделяют накопление функциональных гиста-мин-либерирующих аутоантител. Для аутоиммунной хронической крапивницы характерно тяжелое, длительное течение, резистентность к антигистаминным препаратам.
Дальнейшее изучение клинико-
патогенетических особенностей заболевания позволит оптимизировать ведение больных с учетом активности, прогноза заболевания и по-
высит эффективность дифференциальной диагностики и терапии.
Цель работы - оценка клинико-иммунологической характеристики и сопутствующей патологии больных хронической крапивницей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В проспективное исследовании включили 161 больного с хронической крапивницей. Проводили сбор анамнестических данных, объективный осмотр, изучали данные направительной документации и амбулаторных карт наблюдения по месту жительства. Диагноз крапивницы устанавливали согласно критериям федеральных клинических рекомендаций (Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов - РААКИ, 2018) [8] и международных согласительных документов EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии/Европейская глобальная сеть по аллергии и бронхиальной астме/Европейский дерматологический форум/Всемирная организация по аллергии) 2018 г. [1].
Лабораторное обследование включало общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (билирубин, функциональные пробы печени, креатинин, мочевина, глюкоза), определение ревматоидного фактора и С-реактивный белок. Выполняли исследование сыворотки крови на ВИЧ, и иббл;. устанавливали уровень гормонов щитовидной железы ТТГ, Т3, Т4, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Кроме того, больным проводили специфическое аллергологическое обследование: определяли уровень общего 1;Е в сыворотке крови (иммуноферментный анализ, «Полигност» Россия). При необходимости выявляли уровень специфических 1§;Е к бытовым, пыльцевым, эпидермальным и грибковым аллергенам (иммуноферментный анализ с использованием панели биотинилированных аллергенов «Алкор-Био», Россия). По показаниям проводили инструментальные методы изучения: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, фиброга-стродуоденоскопию. В случае выявления сопутствующей патологии больного направляли на консультацию врачей-специалистов: эндокринолога, гастроэнтеролога, ревматолога, гинеколога и оториноларинголога.
При подозрении на наличие физической формы хронической крапивницы использовали стандартные провокационные тесты: холодо-вую аппликационную пробу, определение ур-тикарного дермагрофизма и пробу с физической нагрузкой. Для диагностики аутоиммунной формы хронической крапивницы проводили тест с аутологичной сывороткой крови.
Изучение активации базофилов осуществляли методом проточной цитометрии с использованием набора Allerginicity kit (Beckman Coulter, США). Идентификацию степени активации базофилов определяли по количеству клеток с высокой экспрессией CD203c. Подсчитывали индекс стимуляции (ИС) как отношение активированных базофилов донора после инкубации с сывороткой крови пациента к числу ба-зофилов, инкубированных с сывороткой другого здорового донора.
Для определения активности крапивницы и оценки эффективности терапии применяли бальную систему Urticaria Activity Score 7 (UAS 7), согласно которой пациенты каждые 24 часа в течение 7 последовательных дней проводили суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество волдырей и интенсивность зуда).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Больные крапивницей обращаются за медицинской помощью не только к аллергологам-иммунологам, но и к дерматологам, терапевтам, педиатрам и врачам других специальностей. Остается актуальной проблема оптимизации терапии хронической крапивницы с учетом длительности, степени тяжести заболевания и побочных эффектов применяемых препаратов.
В регистр был включен 161 больной хронической крапивницей в возрасте 18 до 85 лет. Средний возраст больных составил 45±17 лет, женщин - 136 (84%), мужчин - 25 (16%). Демографические характеристики обследованных больных совпадают с результатами других исследований [3, 4].
Согласно данным международных экспертов, большую часть больных ХК составляют больные хронической спонтанной крапивницей (ХСК), при которой триггер заболевания отсутствует [1, 2, 5]. Также выделяют хроническую индуцируемую крапивницу (ХиндК), симптомы которой возникают при воздействии холода, солнечного излучения, давления, физической
нагрузки и других провоцирующих факторов [1 2, 8].
На основании проведенного обследования установлено, что самой распространенной формой ХК у больных нашего регистра также была хроническая спонтанная крапивница, которую наблюдали у 81% обследованных. Частота индуцируемой крапивницы составила 19%: симптоматический дермографизм - 8%, холинерги-ческая - 4%, индуцируемая холодом - 4%, крапивница от давления - 3%. Сочетание двух и более форм крапивницы выявлено у 15% больных (Рис. 1).
Рис. 1. Частота форм хронической крапивницы.
Анализ данных анамнеза обследованных больных показал, что продолжительность варьировала от 0,5 до 25 лет (медиана - 6±2,5 лет). Продолжительность заболевания от 0,5 до 3 лет отмечена у 27% пациентов, от 3 до 5 лет - у 32%, более 5 лет - у 41% (Рис. 2.) У всех больных ХК течение заболевания было средней тяжести и тяжелое. Средний балл по шкале иЛБ7 при поступлении составил 24±7 балла.
Полученные результаты согласуются с данными других исследований, в которых большинство пациентов ХК отмечали уртикар-ные высыпания более пяти лет [9].
Рис. 2. Продолжительность хронической крапивницы.
Распространено мнение, что возможными триггерами ХК могут выступать псевдоаллергические реакции на пищевые продукты и лекарства, острые или хронические вирусные, бактериальные или паразитарные инфекции (например, Helicobacter pylori, гельминтозы). Поэтому выявление сопутствующих заболеваний у больных ХК имеет большое значение для идентификации возможных провокационных факторов и иммунопатогенетических механизмов развития болезни.
Среди сопутствующих заболеваний у больных ХК наиболее часто обнаруживали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (69%): дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП) - у 81 пациента (53%), желчека-менная болезнь (ЖКБ) - у 16 (10%), хронический гастрит - у 25 (16%); инфицирование Helicobacter pylori было подтверждено у 6 (4%).
Хронические заболевания ЛОР-органов (хронический фарингит, тонзиллит, синусит, вазомоторный ринит) установили у 19 человек (12%). Заболевания щитовидной железы выявили у 46 пациентов (30%): аутоиммунный ти-реоидит - у 28 (17%), узловой зоб - у 18 (12%); у 5 (3%) ранее была выполнена резекция щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания были у 9 больных ХК (6%): системная красная волчанка (СКВ) (1,3%), ревматоидный артрит (РА) (1,3%), миастения (1,3%) и витилиго (2%). В анамнезе у 4 пациентов (3%) были онкологические заболевания, а у 2 человек (1%) - хронический вирусный гепатит С.
Миастения I 1%
Ревматоидный артрит I 1%
Системная красная волчанка I 1%
Хронический вирусный гепатит I 1%
Витилиго ■ 2%
ЖКБ Ш^Ш 10% Хронические заболевания ЛОР-органов 12%
Узловой зоб ^■ 12%
Хронический гастрит ^■ 16%
Аутоиммунный тиреоидит ' * 17%
Дисфункция желчевыводящих путей ' ж 53%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
Рис. 3.Сопутствующие заболевания у больных хронической крапивницей.
Известно, что применение препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-
превращающего фермента (АПФ) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может быть триггером развития отеков и уртикарных высыпаний. Замена этих лекар-
ственных средств на препараты из других фармакологических групп является важным этапом терапии больных ХК.
Анализ данных регистра свидетельствует, что ингибиторы АПФ для лечения гипертонической болезни принимали 40 пациентов (25%), НПВП для терапии сопутствующих дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и артрозов различной локализации - 16 человек (10%).
Всем больным определяли уровень общего 1;Е в сыворотке крови, который варьировал от 1 до 4704 МЕ/мл. Повышенный уровень 1;Е выявили у 15% больных. Хотя часто при диагностике ХК многие специалисты подразумевают её аллергический генез, патогенез этого заболевания редко связан с реакцией гиперчувствительности I типа. При углубленном аллер-гологическом обследовании повышение уровней специфических 1§;Б к бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибковым аллергенам было выявлено лишь у 1% пациентов.
На сегодняшний день крапивницу считают гетерогенным заболеванием и рассматривают несколько теорий патогенеза, описывающих возможные гистамин-высвобождающие факторы. Среди основных патогенетических механизмов ХК выделяют накопление функциональных аутоантител к высоко-аффинному рецептору для 1;Е и к 1;Е на поверхности тучных клеток и базофилов [1, 2, 8, 10] и функциональные нарушения базофилов, обусловленные дефектами в сигнальных механизмах активации [11]. ХК, опосредованную накоплением функциональных гистамин-либерирующих аутоан-тител, считают аутоиммунной. В 2012 г. проблемная комиссия по номенклатуре Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии пришла к согласию, что аутоиммунную хроническую крапивницу действительно можно рассматривать как самостоятельную нозологическую форму [12]. По мнению различных авторов, аутоиммунная крапивница составляет до 45% случаев ХК [13, 14].
Для аутоиммунной крапивницы характерно более тяжелое течение. Больные часто резистентны к применению антигистаминных препаратов, в том числе и в повышенных дозах. Лечение аутоиммунной крапивницы включает применение препаратов третьей и четвертой ступени (омализумаб и циклоспорин).
Тест с аутологичной сывороткой (ТАС) является наиболее распространенным методом выявления аутореактивности, однако он прямо не подтверждает аутоиммунную природу крапивницы [1, 15]. Его можно рассматривать как метод скрининга. Отрицательный результат ТАС указывает на низкую вероятность участия аутоиммунных механизмов в патогенезе ХК [15]. Подтвердить наличие аутоантител к БсбЫа и/или ^Б возможно с помощью имму-ноферментного анализа (ИФА), теста высвобождения гистамина из базофилов и непрямого теста активации базофилов (ТАБ) [1, 12]. Коммерческие наборы для определения данных аутоантител методом ИФА в настоящее время отсутствуют, а тест высвобождения гистамина из базофилов достаточно трудоемкий и затратный. Наиболее доступным и перспективным для клинической практики является тест активации базофилов здоровых доноров под действием сыворотки больных ХК методом проточной цитометрии [16, 17].
Непрямой тест активации базофилов выполнили 26 больным ХК (медиана возраста - 42 года), у 14 из которых тест с аутосывороткой был положительным. Высокое число базофилов с активационными маркерами СБ203с установлено у 10 пациентов. Процент активированных базофилов составил 26,44±6,89%, ИС -9,56±2,94. У 12 больных ХК с отрицательной кожной пробой результаты БАТ были достоверно ниже: процент активированных базофилов составил 2,98±0,98% (р<0,001), ИС -0,72±0,11 (р=0,01). Результаты внутрикожного тестирования и положительная корреляция со степенью выраженности активации базофилов позволили у 10 человек установить аутоиммунную форму хронической крапивницы.
Основным принципом фармакологического лечения ХК является контроль и полное купирование симптомов [1, 2]. Действующие согласительные документы рекомендуют в терапии крапивницы ступенчатый подход. Лечение начинают с применения антигистаминных препаратов второго поколения в стандартных дозах. Однако у 50% пациентов симптомы заболевания могут сохраняться ссылка [13]. В настоящее время эксперты при отсутствии положительной динамики рекомендуют увеличивать дозу в четыре раза [1, 2, 8]. При этом следует увеличивать дозу одного антигистаминно-го препарата, а не добавлять другие. Эффектив-
ность оценивают в течение двух-четырех недель. Если больного на фоне проводимой терапии продолжают беспокоить уртикарные высыпания, рекомендован переход на третью ступень терапии, которая предусматривает добавление к Н1-АГ II поколения омализумаба. При неадекватном контроле симптомов на фоне терапии Н1-АГ II и омализумабом (если симптомы сохраняются в течение 6 месяцев или ранее, если симптомы нестерпимы либо в отсутствие омализумаба) возможно назначение циклоспорина А в дополнение к Н1-АГ II.
Современная концепция терапии хронической крапивницы по-прежнему предусматривает возможность назначения короткого курса (37 дней) системных глюкокортикостероидов в случае выраженного обострения заболевания [1, 8].
Всем больным после установления формы крапивницы были даны рекомендации по устранению триггеров заболевания (если возможно) и назначена терапия. На выбор препарата влияли его безопасность и эффективность, клиническая картина и тяжесть заболевания.
Большинство пациентов (61%) получали препараты второй и третьей ступени терапии. У 10% больных отметили обострение заболевания, им провели курс системных ГКС. В клинику в основном поступали больные с большой продолжительностью и высокой активностью крапивницы, лечение по месту жительства которых было неэффективным. Этим можно объяснить, что у большинства пациентов использовали препараты второй и третей ступени. Использованные для лечения ХК лекарственные средства представлены в таблице.
Таблица
Терапия больных хронической крапивницей
ВЫВОДЫ
1. Хронической крапивницей болеют преимущественно женщины (84%), средний возраст пациентов - 45 лет.
Препараты Количество пациентов
Неседативные Н1-антигистаминные препараты в стандартной дозе 48 (30%)
Неседативные Н1-антигистаминные препараты - увеличение до 2-4-кратной дозы 88 (55%)
Неседативные Н1-антигистаминные препараты + глюкокортикостероиды 16 (10%)
Омализумаб 10 (6%)
Циклоспорин А 2 (1%)
2. Самая распространенная форма - хроническая спонтанная крапивница выявлена у 81% больных. Частота индуцируемой крапивницы составила 19%: симптоматический дермографизм - 8%, холинергическая - 4%, индуцируемая холодом - 4%, крапивница от давления -3%.
3. Наиболее распространенная сопутствующая патология - заболевания ЖКТ(69%) и щитовидной железы (30%).
4. Непрямой тест активации базофилов in vitro - перспективный метод диагностики хронической аутоиммунной крапивницы, который в комплексе с тестом с аутосывороткой позволяет определить дальнейшую терапевтическую тактику.
5. Изучение клинико-иммунологических характеристик больных необходимо для выбора тактики лечения в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy Eur. J. Allergy ClinImmunol. 2018; 73: 13931414. doi: 10.1111/all.13397
2. Данилычева И.В. Новый европейский согласительный документ по диагностике и ведению хронической крапивницы. Что нового? Российский аллергологический журнал. 2018; 15 (4): 54-61. [Danili-cheva I.V. New European consensus document on the diagnosis and management of chronic urticaria. What's new? Russian Allergological Journal. 2018; 15 (4): 54-61 (In Russ)].
3. Lapi F., Cassano N., Pegoraro V., et al. Epidemiology of chronic spontaneous urticaria: results from a nationwide, population-based study in Italy. Br. J. Dermatol. 2016; 174: 996-1004. doi:10.1111/bj d.14470
4. Lee N., Lee J.D., Lee H.Y., et al. Epidemiology of chronic urticaria in Korea using the korean health insurance database, 2010-2014. Allergy Asthma Immunol. Res. 2017; 9 (5): 438-445. https://doi.org/10.4168/aair.2017.9.5.438
5. Colgecen E., Kemal O., Gul A.I., Utas S. Evaluation of etiological factors in patients with chronic urticaria. Acta Dermatovenerol. Croat. 2015; 23 (1): 36-42. PMID: 25969911
6. Saini S.S. Chronic spontaneous urticaria: etiology and pathogenesis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2014; 34 (1): 33-52. doi.org/10.1016/j.iac.2013.09.012
7. Rabelo-Filardi R., Daltro-Oliveira R., Campos R.A. Parameters associated with chronic spontaneous urticaria duration and severity: a systematic review. Int. Arch Allergy Immunol. 2013; 161 (3): 197-204. doi.org/10.1159/000346896
8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы. М.: Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2019. - 32 с. [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of urticaria. Moscow: Russian Association of allergists and clinical immunologists, 2019. - 32 p. (In Russ)].
9. Kaplan A.P. What the first 10 000 patients with chronic urticarial have taught me. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 713-720. doi.org/10.1016/j.jaci.2008.10.050
10. Rauber M.M., Pickert J., Holiangu L., et al. Functional and phenotypic analysis of basophils allows determining distinct subtypes in patients with chronic urticaria. Allergy. 2017; 72: 1904-1911. doi: 10.1111/all.13215
11. Kolkhir P., Church M.K., Weller K., et al. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: what we know and what we do not know. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 139: 1772-1781.e1. doi:10.1016/j.jaci.2016.08.050
12. Konstantinou G.N., Asero R., Ferrer M., et al. EAACI task force position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013; 68 (1): 27-36. doi.org/10.1111/all.12056
13. Kaplan A.P. Diagnosis, pathogenesis, and treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Proc. 2018; 39 (3):184-190. doi:10.2500/aap.2018.39.4121
14. Hide M., Francis D.M., Grattan C.E., et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1599-1604. doi.org/10.1056/NEJM199306033282204
15. Konstantinou G.N., Asero R., Maurer M., et al. EAACI/GA(2)LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. Allergy. 2009; 64 (9): 1256-1268. doi.org/10.1111/j.1398-9995.2009.02132.x
16. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е. и др. Тест активации базофилов для диагностики ми-когенной сенсибилизации у больных муковисцидозом. Медицинская иммунология. 2019; 21 (5): 919928. [Kozlova Ya.I., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., et al. basophil activation Test for the diagnosis of my-cogenic sensitization in patients with cystic fibrosis. Medical immunology. 2019; 21 (5): 919-928 (In Russ)].
17. Козлова Я.И., Бурыгина Е.В., Соболев А.В., Климко Н.Н. Тест активации базофилов в диагностике хронической крапивницы. Российский иммунологический журнал. 2019; 13 (4): 1482-1484. [Kozlova Ya.I., Burygina E.V., Sobolev A.V., Klimko N.N. Basophil activation test in the diagnosis of chronic urticaria. Russian Journal of Immunology. 2019; 13 (4): 1482-1484 (In Russ)].
Поступила в редакцию журнала 25.02.2020 Рецензент: А.В. Соболев
